JPH08510254A - 高用量製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、およびラノラジンは、過冷状態の液体ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸またはラノラジンを、医薬投与形態中に熱融解充填することにより、好適に、高用量経口製剤を製造できる。高用量経口医薬製剤およびそれらの製法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 高用量製剤 発明の分野 本発明は、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸およびラノラジン に関し、特にそれらの改良製剤、具体的には高用量製剤に関する。本発明は、ま た、該製剤の製法にも関する。 背景情報 ミコフェノール酸（”ＭＰＡ”）は、化学名６−（１,３−ジヒドロ−４−ヒ ドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−５−イソベンゾフラニル） −４−メチル−４−ヘキセン酸として知られており、最初、ペニシリウム・ブレ ビコンパクタムの発酵液中に見い出された弱活性抗生物質として報告されたもの で、下記の構造式を有する。 ＭＰＡおよびある種の関連化合物類、例えば、ミコフェノール酸モフェチル（Ｍ ＰＡのモルホリノエチルエステル、化学名Ｅ−６−（１,３−ジヒドロ−４−ヒ ドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−５−イソベンゾフラニル） −４−メチル−４−ヘキセン酸モルホリノエチルとして知られている）は、下記 構造式を有し： 最近、特に有利な治療的特性を有するものとして、例えば、免疫抑制剤として記 載されている。例えば、米国特許第３,８８０,９９５号；４,７２７,０６９号； ４,７５３,９３５号および４,７８６,６３７号、これらは全て本明細書に参照し て組み込んである、を参照。 ＭＰＡおよびミコフェノール酸モフェチルは、後者の改良された経口バイオア ベイラビリティー特性にもかかわらず、処置する患者および疾患状態によって変 わるが、２.０ないし３.５または４.０グラムのオーダーの（または、ＭＰＡの 場合、例えば、米国特許第３,８８０,９９５号に記載されているように、１日当 たり５.０グラムにも達する）毎日用量を必要とする。標準１号カプセル（０.４ ８cc容積）中に２５０mgを含有する、通常用量の製剤を使用すると、３.０グラ ムの毎日用量を服用する患者は、毎日１２個のカプセルを飲む必要があり、患者 の便宜およびコンプライアンスという問題が持ち上がってくる。ＭＰＡおよびミ コフェノール酸モフェチルの高用量経口製剤を提供することは、特に、それらが 比較的高い毎日用量であることから、依然として待望されている。 ラノラジンは、化学名（±）Ｎ−（２,６−ジメチルフェニル）−４−［２− ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−１−ピペラジンアセ トアミドとして知られており、例えば、不整脈、変形狭心症および運動性狭心症 、心筋梗塞を含む心臓血管疾患に対する、および心臓麻痺、心筋または骨格筋ま たは脳組織に対する低酸素性損傷および／または再潅流損傷の処置を含む肉体的 または化学的障害を被った組織の処置に対する、更には、移植時の使用に対する 、有利な治療的特性を有するものとして、米国特許第４,５６７,２６４号に記載 されている。 モルテン液またはチキソトロピー液およびペースト物を硬ゼラチンカプセルに 充填することは、常用の医薬製剤製法の問題点を減少する手法として報告されて おり、これを目的としたカプセル充填機の適用は、文献に記載されている。例え ば、ウォーカー等、“ザ・フィリング・オブ・モルテン・アンド・チキソトロピ ック・フォーミュレーションズ・イントゥ・ハード・ゼラチン・カプセルズ”、 ジャーナル・オブ・ファーマシュウティカル・ファーマコロジー、３２巻、３８ ９−３９３頁（１９８０年）；およびマックタガート等、“ザ・エバリュエーシ ョン・オブ・アン・オートマティック・システム・フォア・フィリング・リキッ ズ・イ ントゥ・ハード・ゼラチン・カプセルズ”、ジャーナル・オブ・ファーマシュウ ティカル・ファーマコロジー、３６巻、１１９−１２１頁（１９８４年）。この 製剤技術の利点は、“含量均一性の低変動、交差汚染領域の縮小をもたらす粉塵 発生の減少、固溶体または遅延放出系を用いる溶出速度の制御、低融点薬剤また は液体薬剤を処理できる能力、および自社内での製剤開発および製剤生産の可能 性”、を含むものとして記載されている（マックタガート等、１１９頁）。液体 充填硬ゼラチンカプセル製剤は、“遅延放出製剤の開発”を含み、特に“融点の 低い薬剤類、低用量であるか、または、酸素または水分に不安定な薬剤類、およ びバイオアベイラビリティー増強を必要とする薬剤類”のために提案されたもの である。コール、“リキッド−フィルド・ハード・ゼラチン・カプセルズ”、フ ァーマシュウティカル・テクノロジー、１３巻、９号、１３４−１４０頁の１３ ４頁（１９８９年）。 更に、最近、液体−ペースト充填の新しい態様が報告され、“それによって、 低レベルの賦形剤を使用しながら、同時に広範囲の薬剤放出速度を獲得する能力 を保持して、低融点熱安定性薬剤（イブプロフェン）の高充填量を達成できる” というものであった。スミス等、“ザ・フィリング・オブ・モルテン・イブプロ フェン・イントゥ・ハード・ゼラチン・カプセルズ”、インターナショナル・ジ ャーナル・オブ・ファーマシュウティックス、５９巻、１１５−１１９頁の１１ ５頁（１９９０年）。ここでは、イブプロフェン（融点７７℃）を、単独で、ま たは各種賦形剤と共に、７０−８０℃に加熱し、様々な号数のカプセルに充填し た。イブプロフェン単独のおおよその最大充填量は、４５０mg（１号）、６０５ mg（０号）、６８０mg（伸長０号）および８２５mg（００号）と報告された。 ミコフェノール酸モフェチルは、融点９５℃を有する。ＭＰＡは、融点１４１ ℃を有する。ラノラジン遊離塩基は、融点１２０℃を有する。どれも、硬ゼラチ ンカプセルの場合、カプセル自身の融解特性のため、充填温度が最高８０℃、好 ましくは６０℃以下である熱融解充填に適すると思われるような低融点薬剤では ない。驚いたことに、ミコフェノール酸モフェチルは、一度その融点以上に加熱 すると、有意に低い温度まで冷却した後一定時間液体状態を維持するという予期 せぬ特性を有することを見いだした。このような、融点以下まで冷却した後の凝 固までのかなりの遅れ（“過冷”現象）は、パール状の薬物製造において克服す べき“課題”であると報告されている（米国特許第５,１８８,８３８号参照）。 本発明では、この発見を熱融解充填に応用することにより、ミコフェノール酸 モフェチルの過冷される能力を、これまで達成できなかった高用量製剤の製造に まで及ばしめている。また、ＭＰＡが過冷される能力を示すこと、および、その 期間は、ミコフェノール酸モフェチルの場合に測定した期間よりも短いにもかか わらず、ＭＰＡの過冷期間は、これまで達成できなかった高用量製剤の製造に充 分であることも見い出した。 発明の概要 驚いたことに、ミコフェノール酸モフェチル、ＭＰＡおよびラノラジンは、過 冷状態のミコフェノール酸モフェチル、ＭＰＡまたはラノラジン液体を医薬的投 与形態に熱融解充填することにより、好便に、高用量経口製剤を製造できること を見いだした。 発明の一態様は、治療上有効量のミコフェノール酸モフェチルを含有する医薬 製剤に関し、そのミコフェノール酸モフェチルは、約９５℃以上の第一温度まで 加熱して融解させ、次いで、ミコフェノール酸モフェチルの融解状態を維持しな がら約８０℃以下の第二温度まで冷却し、その後、そのミコフェノール酸モフェ チルを該冷却融解状態にある間に医薬投与形態に充填する。好ましい実施態様で は、製剤は、クロスカルメロースナトリウムなどの崩壊剤を含む。 もう一つの態様では、本発明は、１号カプセル中に５００mg、０号カプセル中 に７５０mg、または００号カプセル中に１０００mgを含有する、ミコフェノール 酸モフェチルの高用量製剤に関する。 本発明のまた別の態様は、ＭＰＡまたはミコフェノール酸モフェチルの医薬製 剤の製法に関し：該製法は、 有効薬剤成分をその融点以上の第一温度まで加熱して、有効薬剤成分を融解さ せ； 融解させた有効薬剤成分を、その融点以下の温度、即ち、有効薬剤成分が融解 状態を維持する第二温度、まで冷却し；さらに 融解状態の有効薬剤成分を医薬投与形態に充填する： 工程を含む。好ましい一態様では、該製法は： ミコフェノール酸モフェチルを約９５℃以上の温度（好ましくは、約９５−１ ２０℃）まで加熱して、融解させ； 製剤化終了時に製剤中で崩壊剤として働くのに充分な量のクロスカルメロース ナトリウムを融解状態のミコフェノール酸モフェチルと混和し； 混和した融解状態のミコフェノール酸モフェチルとクロスカルメロースナトリ ウムを約８０℃以下の温度（好ましくは、約６０℃以下）まで冷却し；さらに、 クロスカルメロースナトリウムと混和して冷却した融解状態のミコフェノール 酸モフェチルを硬または軟カプセル中に充填する： 各工程を含む。 発明の詳細な説明 定義および一般的パラメーター 下記定義は、本明細書に本発明を記載するのに使用した様々な用語の意味およ び範囲を例示説明および定義するために記載するものである。 本発明の製剤に使用した有効薬剤成分について言及すると、“ミコフェノール 酸モフェチル”は、それらの医薬的に許容され得る塩類を含むことを意図し、“ ラノラジン”は、それらの医薬的に許容され得る塩類を含むことを意図する。 本発明の製剤に使用したカプセルの号数および容積は、シノギ（前エランコ） クオリキャップス・カプセル・テクニカル・インフォーメーション・マニュアル （Ｆ６．２００、１０頁）に記載のとおり下記である： 材料 ミコフェノール酸モフェチルは、予め参照して組み込んである、米国特許第４ ,７５３,９３５号に記載のようにして製造できる。ミコフェノール酸は、例えば 、ミズーリ州、セント・ルイスのシグマ・ケミカル・カンパニーから商業的に入 手できる。ラノラジンは、本明細書に参照して組み込んである米国特許第４,５ ６７,２６４号に記載のようにして製造できる。医薬的に許容され得る賦形剤、 硬および軟ゼラチンカプセル、セルロースカプセル（ワーナー・ランバート社か ら商業的に入手できる澱粉ベースのカプセルとしても引用される）およびカプセ ル充填機は、通常商業的に入手できる。 製剤 ミコフェノール酸モフェチル、ＭＰＡまたはラノラジンは、単独で、または医 薬的に許容され得る賦形剤および／または他の薬剤と組み合わせて、本発明の製 剤中の有効薬剤成分として使用できる。一般に、この製剤は、有効薬剤成分を約 ９０重量％ないし１００重量％、好ましくは約９５重量％ないし９６重量％含有 し、残りは、適切な医薬賦形剤、キャリアー等、好ましくは約４重量％の崩壊剤 （最も好ましくは、クロスカルメロースナトリウム）である。 通常採用される賦形剤には、例えば、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナ トリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、グリコー ル酸スターチナトリウムまたは同等物）、希釈剤（例えば、ラクトース、スクロ ース、リン酸二カルシウムまたは同等物）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグ ネシウムまたは同等物）、結合剤（例えば、澱粉、アカシアゴム、ゼラチン、ポ リビニルピロリジン、セルロースおよびそれらの誘導体類および同等物）、粘性 補助剤（例えば、セルロース）および結晶修飾補助剤（例えば、塩化ナトリウム ）がある。結晶抑制剤または毒物［ソルビトール５−７％w／wなど（例えば、本 明細書に参照して組み込んである、トーマス等、“ザ・ユース・オブ・キシリト ール・アズ・ア・キャリアー・フォア・リキッド−フィルド・ハード−ゼラチン ・カプセルズ”、ファーマシューティカル・テクノロジー・インターナショナル 、３巻、３６、３８−４０頁（１９９１年）に記載）、ヒドロキシプロピルメチ ル セルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース］を、投与形態充填に最適な所 望の期間より短い期間、例えば、有効薬剤成分が融解する前後に、過冷状態を示 す（その融解温度以下で液体状態である）有効薬剤成分に加えても良い。 本発明のミコフェノール酸モフェチル製剤は、ミコフェノール酸モフェチルの 治療上有効量を有し、そのミコフェノール酸モフェチルは、約９５℃以上の第一 温度まで加熱することにより融解させ、次いで、ミコフェノール酸モフェチルが 融解状態を維持する約８０℃以下の第二温度まで冷却し、その後、そのミコフェ ノール酸モフエチルを該冷却融解状態で、医薬投与形態、例えば、カプセル（例 えば、硬ゼラチンカプセル、軟ゼラチンカプセル、またはセルロースカプセル） または錠剤型（例えば、射出成形）に充填されている。本発明の錠剤製剤は、好 ましくは、医薬的に許容され得るコーティング剤（ペンシルバニア州、ウエスト ・ポイントのコロロン・インコーポレイテッドから商業的に入手できるオパドラ イなど）で、例えば、当該分野で常用されるスプレーコーティングまたは他のコ ーティング法により被覆されている。 好ましい実施態様では、特にカプセルの場合、この製剤は、冷却前に融解状態 のミコフェノール酸モフェチルと混和したクロスカルメロースナトリウムを、崩 壊剤として働くのに充分な量含む。 好ましい製剤は、ゼラチンカプセル内に充填されたミコフェノール酸モフェチ ル（９５−１００％w／w、最も好ましくは、９６％w／w）およびクロスカルメロ ースナトリウム（０−５％w／w、最も好ましくは、４％w／w）を含む。 製法 医薬製剤の製法は： 有効薬剤成分をその融点以上の第一温度まで加熱して、有効薬剤成分を融解さ せ； 融解した有効薬剤成分を、その融点以下の第二温度まで冷却し、この第二温度 では有効薬剤成分は、融解状態を維持しており；さらに 融解状態の有効薬剤成分を医薬投与形態に充填する； 各工程を含む。充填後は、融解状態の有効薬剤成分は、凝固するに任せる。 好ましい製法は、有効薬剤成分がミコフェノール酸モフェチルである場合： ミコフェノール酸モフェチルを約９５℃以上の温度（好ましくは、約９５ない し１２０℃）まで加熱して、融解させ； クロスカルメロースナトリウム（製剤化終了時に製剤中で崩壊剤として働くの に充分な量）を、融解したミコフェノール酸モフェチルと混和し； 混和した融解状態のミコフェノール酸モフェチルとクロスカルメロースナトリ ウムを約８０℃以下の温度（好ましくは、約６０℃以下、最も好ましくは、約３ ５ないし４５℃）まで冷却し；さらに、 クロスカルメロースナトリウムと混和して冷却した融解状態のミコフェノール 酸モフェチルを硬または軟カプセルに（好ましくは、冷却混合物の温度に調整し た温度制御充填装置を用いて）充填する； 各工程を含む。 冷却および混合速度は、個々の有効薬剤成分、製法、サイズおよび採用した装 置に合わせて最適化できる。過冷液体製剤の基礎理論は、完全に理解されていな い（例えば、下記実施例６に例示したように、特定の有効薬剤成分が、本当に過 冷を示すかどうか予測できない状態である）が、特に、大規模生産工程の場合に は、考えられる幾つかの要因には、攪拌速度（例えば、ミコフェノール酸モフェ チルの場合、攪拌時の剪断力の発生を避ける、または攪拌を全く排除するほうが 有利であり得る）、攪拌装置（例えば、オーバーヘッドまたは磁気棒）、冷却速 度、冷却温度、および充填装置温度がある。 上記本発明の方法により製造した製剤は、カプセルの固体（ぎっしり詰まった 粉末または顆粒とは全く異なる）内容物により見分け得る。例えば、ミコフェノ ール酸モフェチルは、カプセル内で冷却した場合、砕け易い固形のオフホワイト 色塊を形成する。このような固形塊の存在は、本発明および／または本発明の方 法の使用により製造した製剤の検出法である。 好ましい方法 目下、好ましい方法では、ミコフェノール酸モフェチルを約９５℃以上の温度 まで加熱して、融解させ；製剤化終了時に製剤中で崩壊剤として働くのに充分な 量のクロスカルメロースナトリウムを、融解したミコフェノール酸モフェチルと 混和し；混和した融解状態のミコフェノール酸モフェチルとクロスカルメロース ナトリウムを約８０℃以下（最も好ましくは、約６０℃以下）の温度まで冷却し ；さらに冷却したクロスカルメロースナトリウムと混和した融解状態のミコフェ ノール酸モフェチルを硬または軟カプセルに充填する。 好ましい製剤 目下、好ましいのは、ミコフェノール酸モフェチル９６％w／wとクロスカルメ ロースナトリウム４％w／wとの製剤であり、最も好ましくは、有効成分５００mg を含有する１号硬ゼラチンカプセル、有効成分７５０mgを含有する０号硬ゼラチ ンカプセル、または有効成分１０００mgを含有する００号硬ゼラチンカプセルで ある。 投与 本発明の製剤は、ＭＰＡ、ミコフェノール酸モフェチルまたはラノラジンの何 らかの経口処置法での経口投与に有用である。ヒトへの投与レベルは、まだ最終 決定されていないが、一般に、ミコフェノール酸モフェチルまたはミコフェノー ル酸の毎日用量は、約２.０から５.０グラム、好ましくは、約２.０ないし３.５ グラムである。投与される有効化合物量は、勿論、処置される対象および疾患状 態、苦痛の深刻さ、投与法および投与スケジュールおよび主治医の判断によって 変わるものである。例えば、１日当たりミコフェノール酸モフェチルを３.０グ ラム投与するための処置法は、以前は、１日に２回１号カプセル（２５０mg）を ６個摂取する必要があったが、本発明の製剤を投与する場合は、１日に２回０号 カプセル（７５０mg）を２個摂取すれば良い。 実施例 下記実施例は、当業者が、本発明をより明確に理解および実施できるように設 けたものである。これらは、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきでは なく、単に本発明を例示説明および代表するものと見なされるべきである。 実施例１ ミコフェノール酸モフェチル（５０g）を２５０mlビーカーに加え、低く設定 したホットプレート上で融解した。融解した材料を、その温度で液体状態を維持 している、４０−５０℃まで冷まし、それを２０ml使い捨て注射器内にプランジ ャーを用いて吸引した。注射器を用い、充填ノズルとしてルアー接合を使って０ 号硬ゼラチンカプセルのボディに充填した。材料を逆さまにして調剤し、ノズル を引張って充填を行った。次いで、カプセルキャップを充填ボティに取り付け、 封止したカプセルを一晩立てて置いて、高用量ミコフェノール酸モフェチルカプ セルを得た。 上記操作を用いて、ミコフェノール酸モフェチルの０号高用量カプセルを２０ ないし３０バッチ製造できる。 実施例２ 本実施例は、有効化合物としてミコフェノール酸モフェチルを含有する経口投 与用の代表的な高用量医薬製剤２.０kgバッチの製造を、例示説明するものであ る。 ミコフェノール酸モフェチル（１９２０g；９６％w／w）をジャケット巻きケ トル（jacketed kettle）に加える。温度を９５℃と１２０℃の間の温度まで上 げる。クロスカルメロースナトリウム（８０g；４％w／w）を混合しながら被覆 化ケトルに加える。混合を続けながら、温度を３５℃と４５℃の間の温度まで下 げる。冷ました混合物（７５０mg）を０号硬ゼラチンカプセル２,５００個のボ ディに充填し（少量の余りを見込んでおく）、充填装置の温度を３５℃と４５℃ の間に調整する。 実施例３ 別の投与量形態 軟カプセル 実施例１または２の操作に従い、そこで採用した硬ゼラチンカプセルの代わり に、軟ゼラチンカプセルを用い、かつ回転台充填法を用いて、対応する軟ゼラチ ンカプセル投与形態を得る。 セルロースカプセル 実施例１または２の操作に従い、そこで採用した硬ゼラチンカプセルの代わり に、セルロースカプセルを用い、かつ融解した材料を８０℃まで冷却して、対応 するセルロースカプセル投与形態を得る。 実施例４ ミコフェノール酸９０％w／w（９０g）を５００mlビーカーに加え、１４５℃ の温度でホットプレート上で融解する。融解した材料に、クロスカルメロースナ トリウム４％w／w（４g）とソルビトール６％w／w（７０％溶液、滴下）を穏や かに混合しながら加える。混合物を５０−６０℃まで冷ますが、その温度で液体 状態を維持していおり、これをプランジャーを用いて２０ml使い捨て注射器内に 吸引する。注射器を用い、充填ノズルとしてルアー接合を使って０号硬ゼラチン カプセルのボディに充填する。次いで、カプセルキャップを充填ボティに取り付 け、封止したカプセルを一晩立てて置いて、高用量ミコフェノール酸カプセルを 得た。 実施例５ 各種カプセル号数の場合の平均および最大充填量の測定 ミコフェノール酸モフェチル硬ゼラチンカプセル製剤を実施例１に記載の方法 に従って、製造し、様々な号数の硬ゼラチンカプセル内に充填した。各号数の場 合の平均（ｎ＝６）および最大充填量を計算し、下記に報告する。 本発明の製剤は、従来の製剤に含まれる、例えば、１号カプセル中ミコフェノ ール酸モフェチル２５０mg（５２０mg／cc）よりも、１カプセル当たりミコフェ ノール酸モフェチルを有意に多く含有する。 実施例６ 過冷試験 ５０mlビーカー中の鉱物油（１５ml）を、ホットプレートを用いて、試験化合 物の融点より高い、予め測定しておいた温度まで加熱する。試験化合物の試料２ −５g（室温で固体）をシンチレーションバイアル中に測り取り、そのバイアル を予め加熱しておいた鉱物油中に置く。試験化合物を融解させ、その後、シンチ レーションバイアルを鉱物油から取り出し、室温まで戻す。再結晶化を含む、試 験化合物の外観の変化および凝固までの時間を記録する。 ミコフェノール酸モフェチル（融点９５℃）を試験化合物として上記方法に採 用して、１２０℃まで加熱した場合、化合物は、室温で２時間まで液体状態を維 持した。融解するまで加熱し、０号カプセルに充填したミコフェノール酸モフェ チルは、室温条件で約１２時間貯蔵した場合、カプセル内で再結晶化して、固体 塊を形成した。 上記操作で試験し、融解するまで加熱した場合、室温まで冷ました後のミコフ ェノール酸（融点１４１℃）は、約１０分間結晶種核形成を示さず、完全な再結 晶化まで３５分間液体状態を維持した。ミコフェノール酸にソルビトール７０％ 溶液を１滴（約７％wt／wt）加えたものは、上記操作で試験し、融解するまで加 熱した場合、室温まで冷ました後に約１０分間結晶種核形成を示さず、１時間以 上液体状態を維持した。 同様にして、上記操作で試験し、１２０℃（融解）まで加熱した場合： 酢酸トレンベロン（融点９７℃）、メトカルバモール（融点９４℃）、カプト プリル（融点８７／１０４℃）、およびラノラジン（融点１２０℃）は、室温で 少なくとも２時間液体状態を維持し； ゲンフィブロジル（融点５８℃）、グエフェネシン（guaifenesin）（融点７ ９℃）、フルルビプロフェン（融点１１０℃）およびフルトアミド（融点１１２ ℃）は、約１０分間液体状態を維持し；さらに、 ナブメトン（融点８０℃）は、直ちに再結晶化した。 本発明は、それらの特定の実施態様を参照して記載してきたが、当業者には、 様々な変化を為し得ること、および発明の真の精神および範囲から離れることな く、同等物で置換し得ることが理解されるべきである。加えて、特定の状況、材 料、材料組成、操作、操作工程または数工程を本発明の目的、精神および範囲に 適応させるために多くの修飾を為すことが出来る。これらの修飾は、すべて、添 付の請求の範囲内にあることを意図してなされるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/26 7433−4Ｃ Ａ６１Ｋ 47/26 Ｊ 47/38 7433−4Ｃ 47/38 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 リー、チャールズ アメリカ合衆国94587カリフォルニア州ユ ニオン・シティー、メダリオン・ドライブ 2452番 (72)発明者 ベリー、スティーブン アメリカ合衆国95070カリフォルニア州サ ラトガ、アルゴンヌ・ドライブ13361番 (72)発明者 ジャロス、ポール・ヨセフ アメリカ合衆国94022カリフォルニア州ロ ス・アルトス、トミ・リー624番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸およびラノラジンから選 択される有効薬剤成分の治療上有効量を含んで成る医薬製剤であって、該有効薬 剤成分が、その融点以上の第一温度まで加熱され、該有効薬剤成分が融解状態を 維持するその融点以下の第二温度まで冷却され、さらに該冷却された融解状態の ままで医薬投与形態に充填されたものである、医薬製剤。 ２．該医薬投与形態がカプセルである、請求の範囲第１項記載の医薬製剤。 ３．該第二温度が該カプセルの融点より低い、請求の範囲第２項記載の医薬製 剤。 ４．医薬製剤が、更に、該有効薬剤成分と混和された第二材料を含んでおり、 該混和された有効薬剤成分と第二材料が、所望により、該第二材料の融点以上の 温度まで加熱され、該第二材料が第二有効薬剤成分または医薬的に許容され得る 賦形剤である、請求の範囲第１項記載の医薬製剤。 ５．更に、医薬的に許容され得る崩壊剤を含んで成る、請求の範囲第１項記載 の医薬製剤。 ６．該崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、請求の範囲第５項記載 の医薬製剤。 ７．該有効薬剤成分がミコフェノール酸モフェチルである、請求の範囲第６項 記載の医薬製剤。 ８．該有効薬剤成分がミコフェノール酸モフェチルである、請求の範囲第１項 記載の医薬製剤。 ９．該有効薬剤成分がミコフェノール酸である、請求の範囲第１項記載の医薬 製剤。 10．更に、結晶抑制剤を含んで成る、請求の範囲第９項記載の医薬製剤。 11．該結晶抑制剤がソルビトールである、請求の範囲第10項記載の医薬製剤。 12．ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸およびラノラジンから選 択される有効薬剤成分を含有する医薬製剤の製法であって： 有効薬剤成分をその融点以上の第一温度まで加熱して、有効薬剤成分を融解さ せ； 融解状態の有効薬剤成分を、その融点以下の第二温度まで冷却し、その第二温 度で該有効薬剤成分は融解状態を維持しており；さらに、 融解状態の有効薬剤成分を医薬投与形態に充填する： 各工程を含んで成る製法。 13．該医薬投与形態がカプセルである、請求の範囲第12項記載の製法。 14．該第二温度が該カプセルの融点よりも低い、請求の範囲第13項記載の製法 。 15．更に、第二有効薬剤成分または医薬的に許容され得る賦形剤である第二材 料を該有効薬剤成分と混合する工程を含んで成り、該融解工程が、混合した有効 薬剤成分と第二材料を少なくとも該有効薬剤成分の融点以上まで、および所望に より第二材料の融点以上の温度まで加熱することを含んで成る、請求の範囲第12 項記載の製法。 16．有効薬剤成分としてミコフェノール酸モフェチルを含有する医薬製剤の製 法であって： ミコフェノール酸モフェチルを約９５℃ないし１２０℃の温度まで加熱して、 融解させ； クロスカルメロースナトリウムを製剤化終了時に製剤中で崩壊剤として働くの に充分な量で、融解したミコフェノール酸モフェチルと混和し； 混和した融解状態のミコフェノール酸モフェチルとクロスカルメロースナトリ ウムを約８０℃以下の温度まで冷却し；さらに、 クロスカルメロースナトリウムと混和して冷却した融解状態のミコフェノール 酸モフェチルを硬または軟ゼラチンカプセル中に充填する： 各工程を含んで成る、製法。 17．混和した融解状態のミコフェノール酸モフェチルとクロスカルメロースナ トリウムを約６０℃以下の温度まで冷却する、請求の範囲第16項記載の製法。 18．ミコフェノール酸モフェチルを治療上有効量含んで成る医薬製剤であって 、該ミコフェノール酸モフェチルが約９５℃以上の第一温度まで加熱して融解さ せ、次いで、約８０℃以下の第二温度まで冷却し、その後、第二温度のままで液 体と して医薬投与形態に充填されたものである、医薬製剤。 19．１号カプセル中ミコフェノール酸モフェチル５００mg、０号カプセル中ミ コフェノール酸モフェチル７５０mg、および００号カプセル中ミコフェノール酸 モフェチル１０００mgの群から選択される、請求の範囲第18項記載の医薬製剤。