JPH08510445A

JPH08510445A - Ｇ−タンパク質機能の阻害および増殖性疾患の治療に有用な三環式スルホンアミド化合物

Info

Publication number: JPH08510445A
Application number: JP6518410A
Authority: JP
Inventors: ビショップ，ダブリュー．ロバート; ジェイ．ドール，ロナルド; ケイ．マラムス，アラン; ヌジョルジ，エフ．ジョージ; エム．ペットリン，ジョアンヌ; ジェイ．ピウィンスキー，ジョーン
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1993-10-15
Filing date: 1994-10-12
Publication date: 1996-11-05
Anticipated expiration: 2014-03-31
Also published as: ZA947969B; JP2875392B2; MY134819A; MA23355A1; ES2164717T3; EP0723539A1; HUT76057A; IL111257A0; CA2173963C; DE69429440D1; DE69429440T2; EP0723539B1; HU9600957D0; CA2173963A1; NZ275646A; ATE210653T1; WO1995010514A1; TNSN94105A1; SG43768A1; AU7970294A

Abstract

(57)【要約】式4.0の化合物：

Description

【発明の詳細な説明】Ｇ−タンパク質機能の阻害および増殖性疾患の治療に有用な三環式スルホンアミド化合物背景 1992年７月９日に刊行された国際公開WO92/11034号は、抗腫瘍剤と以下の式で表される増強剤とを同時に投与することにより、抗腫瘍剤に対して耐性である腫瘍の抗腫瘍剤に対する感受性を増大させる方法を開示している：ここで、破線は、任意の二重結合を表し；X'は、水素またはハロであり；そして、Y'は、水素、置換カルボキシレートまたは置換スルホニルである。例えば、Y' は、特に、-COOR'（ここで、R'は、C₁-C₆アルキルまたは置換アルキル、フェニル、置換フェニル、C₇-C₁₂アラルキルまたは置換アラルキル、もしくは-2、-3、または-4ピペリジルあるいはN-置換ピペリジルである）であり得る。Y'はまた、特に、SO₂R'（ここで、R'は、C₁-C₆アルキル、フェニル、置換フェニル、C₇-C₁₂ アラルキル、または置換アラルキルである）であり得る。このような増強剤の具体例としては、ロラタジンのような11-（4-ピペリジリデン）-5H-ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］ピリジンが挙げられる。オンコジーンは、細胞増殖および有糸分裂誘発の剌激を導くシグナル変換経路のタンパク質要素をしばしばコードする。培養細胞中でのオンコジーン発現は、軟寒天における細胞の増殖能力、および非形質転換細胞により示される接触阻害を欠いている密なフォーカスとしての細胞の増殖により特徴づけられる、細胞形質転換を導く。特定のオンコジーンの変異および／または過発現は、ヒトの癌に関連している場合が多い。形質転換ポテンシャルを得るために、Ras癌タンパク質の前駆体は、カルボキシル末端テトラペプチドに位置するシステイン残基のファルネシル化（farnesyl ation）に供されなければならない。そのため、この改変を触媒する酵素であるファルネシル（farnesyl）タンパク質トランスフェラーゼのインヒビターは、Ra sが形質転換に寄与する腫瘍に対する抗ガン剤として提案されている。変異した、オンコジーン形態のrasは、多くのヒトの癌においてしばしば見出され、最も顕著には、50％を超える結腸および膵臓癌において見出される（Kohlら、Scienc e，第260巻、1834-1837，1993）。ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターについての最近の目的の観点から、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有用な化合物が、当該分野で望まれている。本発明により、このような化合物が提供される。発明の要旨本発明の三環式化合物によるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害は、以前には報告されていない。従って、本発明は、本発明の三環式化合物を用いてファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法を提供する。この化合物は、（i）インビトロで、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを潜在的に阻害するが、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩは阻害しない；（ii）ファルネシル受容体であるトランスフォーミングRasの形態により誘導される表現型変化をブロックするが、ゲラニルゲラニル受容体に設計されたトランスフォーミングRasの形態によるものはブロックしない；（iii）ファルネシル受容体であるRasの細胞内プロセッシングをブロックするが、ゲラニルゲラニル受容体に設計されたRasはブロックしない；そして（iv）トランスフォーミングRasにより誘導される培地中での異常な細胞増殖をブロックする。本発明において開示される１つの化合物は、動物モデルにおいて抗腫瘍活性を有することが示されている。本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することにより、細胞（形質転換細胞を含む）の異常な増殖を阻害する方法を提供する。細胞の異常な増殖とは、正常の調節メカニズムとは独立した細胞増殖（例えば、接触阻害の損失）を意味する。これは、以下の異常な増殖を含む：（1）活性化Rasオンコジーンを発現する腫瘍細胞（腫瘍）；（2）他の遺伝子におけるオンコジーンの変異の結果としてR asタンパク質が活性化されている腫瘍細胞；および（3）異常Ras活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞。本発明に有用な化合物は、式1.0で表される化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である：ここで、ａ、ｂ、ｃ、およびｄのうちの１つは、ＮまたはNR⁹を表し、ここでR⁹は、O- 、-CH₃または-（CH₂）_nCO₂H（ここでｎは、１〜３である）であり、そして、残りのａ、ｂ、ｃ、およびｄ基は、CR¹またはCR²を表し； R¹およびR²は同一または異なり、そして各々が、独立して、Ｈ、ハロ、ベンゾトリアゾール-１イルオキシ、-CF₃、-OR¹⁰、-COR¹⁰、-SR¹⁰、-S（O）_tR¹¹（ここでｔは、０、１、または２である）、-N（R¹⁰）₂、-NO₂、-OC（O）R¹⁰、-CO₂R¹⁰ 、-OCO₂R¹¹、-CN、-NR¹⁰COOR¹¹、アルキニル、アルケニル、またはアルキルであり、このアルキルまたはアルケニル基は、ハロ、-OR¹⁰、または-CO₂R¹⁰で置換され得； R³およびR⁴は同一または異なり、そして各々が、独立して、R¹およびR²の置換基のいずれかを表し、あるいは、R³およびR⁴は共に、ベンゼン環に縮合した飽和または不飽和のC₅-C₇環（環III）を表し； R⁵、R⁶、R⁷、およびR⁸は、各々独立して、Ｈ、-CF₃、-COR¹⁰、アルキルまたはアリールであり、このアルキルまたはアリールは、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-S（O）_tR¹¹ 、-NR¹⁰COOR¹¹、-N（R¹⁰）₂、-NO₂、-COR¹⁰、-OCOR¹⁰、-OCO₂R¹¹、-CO₂R¹⁰、-OP O₃R¹⁰で置換され得るか、あるいは、R⁵、R⁶、R⁷、およびR⁸のうちの１つは、以下で定義されるＲと一緒になって-（CH₂）_r-（ここで、ｒは１〜４である）を表し、このＲは、低級アルキル、低級アルコキシ、-CF₃、またはアリールで置換され得； R¹⁰は、Ｈ、アルキルまたはアリールを表し； R¹¹は、アルキルまたはアリールを表し；Ｘは、ＮまたはＣを表し、Ｃは炭素原子11個までの二重結合を任意に含み得；破線は、任意の二重結合を表し；５位の炭素原子と６位の炭素原子との間の破線は、任意の二重結合を表し、二重結合が存在する場合には、ＡおよびＢは、独立して、-R¹⁰、-OR¹¹、-OCO₂R¹¹ または-OC（O）R¹⁰を表し、５位の炭素原子と６位の炭素原子との間に二重結合が存在しない場合には、ＡおよびＢは、各々独立して、H₂、-（OR¹¹）₂、Ｈおよびハロ、ジハロ、アルキルおよびＨ、（アルキル）₂、-Hおよび-OC（O）R¹⁰、Ｈおよび-OR¹⁰、=O、アリールおよびＨ、=NOR¹⁰または-O-（CH₂）_p-O-（ここでｐは、２、３または４である）を表し；Ｒは、以下からなる群から選択され：（1）C₁-C₄アルキル（例えば、メチル、エチル、およびブチル）；（2）R¹、R²またはC（O）OR²⁰から選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル、ここでR²⁰は、C₁-C₆アルキル（例えば、メチル）およびＨでなる群から選択される；（3）５〜10個の炭素原子を有する架橋多環式炭化水素（例えば、アダマンチル、ノルボルニル、ノルカンフォリル--すなわち、2-ノルボルナンオンおよび2-ノルボラノールから形成されるラジカル）；（4）置換された架橋多環式炭化水素、ここで、非置換の架橋多環式炭化水素は５〜10個の炭素原子を含み、置換基はC₁-C₆アルキル（例えば、メチル）でなる群から選択され、該架橋多環式炭化水素は１〜８個の置換基を有し、２つの置換基を有するものが好ましく、そして、各々の置換基は同一または異なっている（同一が好ましい）；（5）-CH₂R²¹、ここでR²¹は、アリール（例えば、フェニルまたは置換フェニル--すなわち、ハロ、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシから選択される１〜３個（好ましくは１個）の基で置換されているフェニル）、ヘテロアリール（例えば、チオフェン、チアゾール、ピリジル（例えば、3-または4-ピリジル）、またはピリジルN-オキシド（例えば、3-または4-ピリジルN-オキシド））、2-、3-または4-ピペリジルまたはN-置換ピペリジル（ここで、該N-置換ピペリジルの置換基は、C₁-C₄アルキル、アルキルカルボニルまたは-C（O）NH（R¹ ⁰ ）（ここで、R¹⁰は、Ｈまたはアルキルである）、架橋多環式炭化水素、または上記の置換架橋多環式炭化水素、例えば、であり）；（6）ヘテロアリール（例えば、チオフェン、チアゾール、ピリジル（例えば、3-または4-ピリジル）、またはピリジルN-オキシド（例えば、3-または 4-ピリジルN-オキシド））；（7）置換ヘテロアリール、ここで該置換基は、C₁-C₆アルキル（例えば、メチル）および-NHC（O）R²²（ここでR²²は、C₁-C₆アルキル（例えば、メチル）である）からなる群から選択され、例えば、であり；（8）C₂-C₆アルケニル（例えば、-CH=CH₂）；（9）ベンジル；および（10）-N（R²³）₂、ここで各々のR²³は、独立して、C₁-C₆アルキル、Ｈ、アリール（例えば、フェニルまたは置換フェニル）、2-、3-または4-ピペリジルまたはN-置換ピペリジル（ここで、該N-置換ピペリジルの置換基は、C₁-C₄アルキル、アルキルカルボニルまたは-C（O）NH（R¹⁰）（ここで、R¹⁰は、Ｈまたはアルキルである））（好ましくは、3-または4-N-置換ピペリジル（ここで窒素上の置換基は、C₁-C₄アルキル（最も好ましくはメチル）である）である）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、3-または4-ピリジル、または3-または4-ピリジルN-オキシド））であり、好ましくは、各々のR²³は、窒素に結合した水素が１つを超えないで存在するように（すなわち、好ましくは、窒素に結合した水素が０または１個存在するように）選択され、最も好ましくは、２つのR² ³ 置換基のうちの１つはＨであり、さらに好ましくは、２つのR²³置換基のうちの１つはＨであり他のR²³置換基はＨ以外である。当業者は、部分が以下のようにも表され得ることを認めるであろう：本発明はまた、本明細書に記載されるように、このような治療を必要とする哺乳類（例えば、ヒト）に有効量の三環式化合物を投与することにより、腫瘍の増殖を阻害する方法を提供する。特に、本発明は、有効量の上記化合物を投与することにより、活性化Rasオンコジーンを発現する腫瘍の増殖を阻害する方法を提供する。阻害され得る腫瘍の例としては、これらに限定されないが、肺癌（例えば、肺アデノカルシノーマ）、膵臓癌（例えば、膵臓外分泌カルシノーマのような膵臓カルシノーマ）、結腸癌（例えば、結腸アデノカルシノーマおよび結腸アデノーマのような結腸直腸カルシノーマ）、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病（AML））、甲状腺濾胞癌、骨髄形成異常症候群（MDS）、膀胱カルシノーマおよび表皮カルシノーマが挙げられる。本発明はまた、他の遺伝子におけるオンコジーン変異の結果としてRasタンパク質が異常に活性化されている--すなわち、Ras遺伝子自体は変異によりオンコジーン形態に活性化されていない--、増殖性疾患（良性および悪性の両方）を阻害する方法を提供すると考えられる。この阻害は、このような治療を必要とする哺乳類（例えば、ヒト）に、本明細書に記載される三環式化合物の有効量を投与することにより達成される。例えば、良性の増殖性疾患である神経線維腫症、またはチロシンキナーゼオンコジーン（例えば、neu,src,abl,lck,lyn,およびfyn ）の変異または過発現によりRasが活性化される腫瘍が、本明細書に記載される三環式化合物により阻害され得る。本発明の化合物は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよびオンコジーンタンパク質Rasのファルネシル化を阻害する。本発明はさらに、上述の三環式化合物の有効量を投与することにより、哺乳類（特に、ヒト）においてras ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法を提供する。ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するための本発明の化合物の患者への投与は、上述の癌の治療に有用である。本発明は、式4.0の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する：ここで、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ａ、Ｂ、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸およびＸは、式1. 0について定義した通りであり；そして R³⁰は、以下を表す：（1）C（O）OR³¹基で置換されたフェニル、ここでR³¹は、C₁-C₆アルキル（例えば、メチル）およびＨからなる群から選択される；（2）５〜10個の炭素原子を有する架橋多環式炭化水素（例えば、アダマンチル、ノルボルニル、ノルカンフォリル--すなわち、2-ノルボルナンオンおよび2-ノルボラノールから形成されるラジカル）；（3）置換された架橋多環式炭化水素、ここで、非置換の架橋多環式炭化水素は５〜10個の炭素原子を含み、置換基はC₁-C₆アルキル（例えば、メチル）でなる群から選択され、該置換架橋多環式炭化水素は１〜８個の置換基を有し、２つの置換基を有するものが好ましく、そして、各々の置換基は同一または異なっている（同一が好ましい）；（4）-CH₂R₃₂（ここで、R³²はアリール（例えば、フェニルまたは置換フェニル--すなわち、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシから選択される１〜３個（好ましくは１個）の基で置換されているフェニル）、ヘテロアリール（例えば、チオフェン、チアゾール、ピリジル（例えば、3-または4-ピリジル）、またはピリジルN-オキシド（例えば、3-または4-ピリジルN-オキシド））、 2-、3-または4-ピペリジルまたはN-置換ピペリジル（ここで、該N-置換ピペリジルの置換基は、C₁-C₄アルキル、アルキルカルボニルまたは-C（O）NH（R¹⁰）（ここで、Ｒ¹⁰は、Ｈまたはアルキルである）、架橋多環式炭化水素、または上記の置換架橋多環式炭化水素、例えば、であり）；（5）ヘテロアリール（例えば、チオフェン、チアゾール、ピリジル（例えば、3-または4-ピリジル）、またはピリジルN-オキシド（例えば、3-または 4-ピリジルN-オキシド））；（6）置換ヘテロアリール、ここで該置換基は、C₁-C₆アルキル（例えば、メチル）および-NHC（O）R²²（ここでR²²は、C₁-C₆アルキル（例えば、メチル）である）からなる群から選択され、例えば、であり；（7）C₂-C₆アルケニル（例えば、-CH=CH₂）；および（8）-N（R⁴⁰）₂、ここで各々のR⁴⁰は、独立して、Ｈ、アリール（例えば、フェニルまたは置換フェニル）、2-、3-または4-ピペリジルまたはN-置換ピペリジル（ここで、該N-置換ピペリジルの置換基は、C₁-C₄アルキル、アルキルカルボニルまたは-C（O）NH（R¹⁰）（ここで、Ｒ¹⁰は、Ｈまたはアルキルである））、およびヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、3-または4-ピリジル、または3-または4-ピリジルN-オキシド）であり、好ましくは、各々のR⁴⁰は、窒素に結合した水素が１つを超えないで存在するように（すなわち、好ましくは、窒素に結合した水素が０または１個存在するように）選択され、最も好ましくは、２つのR⁴ ⁰ 置換基のうちの１つはＨであり、さらに好ましくは、２つのR⁴⁰置換基のうちの１つはＨであり、他のR⁴⁰置換基はＨ以外であり；そしてただし、Ｒが-CH₂R³²（ここで、R³²はアリールである）を表し、そして、R¹およびR²がＨである場合には、R⁴は、C-8位置でClである。本発明の方法に有用な三環式化合物は、細胞の増殖を阻害する。理論に束縛されるものではないが、これらの化合物は、G-タンパク質機能の阻害（例えば、ra s p21イソプレニル化）を介して機能し得、従って、増殖性疾患（例えば、腫瘍の増殖および癌）の治療に有用になり得ると考えられる。理論に束縛されるものではないが、これらの化合物は、rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害し、従って、ras形質転換細胞に対して抗増殖活性を示すと考えられる。本発明の方法に有用な三環式化合物は、（1）米国特許第4,282,233号に記載されており、その開示は本明細書に参考として援用されている。本発明はまた、3-ニトロ置換化合物の製造プロセスを提供する。このプロセスは、以下の式（ここで、R¹、R²、R³、R⁴、Ａ、Ｂ、ａ、ｂ、ｄ、および破線は、式1.0について定義した通りであり；そしてR⁶⁵は、Ｈまたは-OR⁶⁶（ここでR⁶⁶は、アルキル（例えば、C₁-C₄アルキル、好ましくはエチル））を表す）の化合物１モル当量を、１モル当量のニトロ化剤（ここで、ニトロ化剤は、低温（例えば、０℃）で等モルの硝酸テトラブチルアンモニウムとトリフルオロ酢酸無水物とを混合することにより予め形成（すなわち、最初に調製）されている）と反応させること；ニトロ化剤と式1.0gの化合物との反応が、適切な非プロトン性溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、トルエンまたはテトラヒドロフラン）中で起こること；該ニトロ化剤との反応を、反応が適切な速度で進行するに十分な温度および時間で行い--すなわち、式1.0gの化合物と該ニトロ化剤との反応を初期温度０℃で行った後、反応温度を反応期間の間、約25℃に加温して--、所望の最終3-ニトロ化合物（式1.0h（下記））を得ること；を包含する。この反応は、通常、一晩進行して完了する（すなわち、この反応は、通常、約16時間進行する）。この反応は、０℃〜約25℃の温度で、約10〜約24 時間の間行われ得る。好ましくは、この反応は、最初０℃で行われ、そして温度が25℃まで加温される。この反応により、以下の3-ニトロ化合物が得られる：次いで、式1.0hの化合物は、当業者に周知の方法により、他の3-置換生成物に転換され得る。例えば、3-ニトロ化合物は、3-アミノ、3-ハロ、3-シアノ、3-アルキル、3-アリール、3-チオ、3-アリールアルキル、3-ヒドロキシル、および3- OR⁶⁷（ここでR⁶⁷は、アルキルまたはアリールである）に転換され得る。次いで、3-置換化合物は、本明細書に記載の手順により最終生成物に転換され得る。本発明はまた、上記のように式1.0gの化合物から式1.0hの化合物を生成し；次いで、式1.0hの化合物を十分な量の濃酸（例えば、濃HClまたは硫酸水溶液）に溶解して加水分解し；そして、得られる混合物を、-C（O）R⁶⁵置換基を除去（加水分解）するに十分な温度まで加熱する（例えば、加熱還流するか約100℃の温度まで加熱する）ことにより、以下の式の3-ニトロ化合物を製造するプロセスを提供する：この加水分解プロセスは、調製例28に例示されている。次いで、式1.0iの化合物は、式1.0hの化合物について上述したようにして、他の3-置換化合物に転換され得る。次いで、式1.0iの化合物は、本明細書に記載の方法により本発明の化合物に転換され得る。本発明はまた、以下の式の化合物を製造するプロセスを提供する：このプロセスは、以下の式の化合物１モル当量を、１モル当量のニトロ化剤（ここで、該ニトロ化剤は、低温（例えば、０℃）で等モル量の硝酸テトラブチルアンモニウムとトリフルオロ酢酸無水物とを混合することにより予め形成（すなわち、最初に調製）されている）と反応させること；ニトロ化剤と式1.0kの化合物との反応が、適切な非プロトン性溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、トルエンまたはテトラヒドロフラン）中で起こること；該ニトロ化剤との反応を、反応が適切な速度で進行するに十分な温度および時間で行い--すなわち、式1.0kの化合物と該ニトロ化剤との反応を初期温度０℃で行った後、反応温度を反応期間の間約25℃に加温して--、所望の最終3-ニトロ化合物（式1.0j）を得ること；を包含する。この反応は、通常、一晩進行して完了する（すなわち、この反応は、通常、約16時間進行する）。この反応は、０℃〜約25℃の温度で、約10〜約24 時間の間行われ得る。好ましくは、この反応は、最初０℃で行われ、そして温度が25℃まで加温される。式1.0jおよび1.0kにおいて、R¹、R²、R³、R⁴、Ａ、Ｂ、ａ、ｂ、ｄ、および破線は、式1.0について定義した通りである。式1.0jの化合物は、下記の方法により式1.0hの化合物に転換され得る。また、化合物1.0hについて先に議論したようにして、式1.0jの化合物は、他の3-置換化合物（ここで、置換基は、式1.0hについて先に議論した通りである）に転換され得る。式1.0jの化合物は、式1.0mの化合物に転換され得る：ここで、R⁶⁸は、Ｈまたは-COOR^a（ここでR^aは、C₁-C₃アルキル基（好ましくは、 R^aはＨ）である）である。反応手順は以下の通りである：式1.0jの化合物を、適切な溶媒（例えば、エタノールまたはメタノール）中、反応が適切な速度で進行するに適切な温度（例えば、０〜約25℃）にて、適切な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）で還元し；得られる生成物（=Oが-OHに還元されている式1.0 jの化合物）を、適切な有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエンまたはピリジン）中、反応が適切な速度で進行するに適切な温度（例えば、約−20〜約20℃、好ましくは−15℃）で、塩素化剤（例えば、塩化チオニル）と反応させ、式1.0nの化合物を生成する：そして、式1.0nの化合物を、適切な塩基（例えば、トリエチルアミンまたはN-メチルモルホリン）を含有する適切な有機溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはトルエン）中、反応が適切な速度で進行するに適切な温度（例えば、25〜約12 0℃）で、以下の式の化合物と反応させる：ここで、R⁶⁸は先に定義した通りであり、好ましくはＨである。式1.0mの化合物は、本明細書に開示される方法により本発明の化合物に転換され得る。また、式1.0hの化合物について先に議論したようにして、式1.0mの化合物は、他の3-置換化合物（ここで、置換基は、式1.0hについて先に議論した通りである）に転換され得る。本発明はまた、以下の式を有する新規な化合物（本発明の化合物の中間体として、先に議論したプロセスにより製造される）を提供する：ここで、すべての置換基は、本明細書で定義した通りである。好ましくは、本発明のプロセスの中間体化合物について、R¹およびR²はＨであり；R³はハロ、最も好ましくはC-8位置でのClであり；R⁴はＨであり；そして、C -5とC-6との間に二重結合が存在する場合には、ＡおよびＢはＨであり、C-5とC- 6との間の結合が単結合である場合には（最も好ましくは、C-5とC-6との間の結合は単結合である）、ＡおよびＢはH₂である。当業者は、環Ｉ、IIおよび／またはIIIが、本明細書に記載されるようにさらに置換され得、所望の本発明の化合物を生成し得ることを認めるであろう。このような新規な中間体化合物の例としては、以下の化合物が挙げられる：発明の詳細な説明本明細書で用いられる場合に、他に明記しなければ、以下の用語は次のように定義される： M⁺は、質量スペクトルにおける、分子の分子イオンを表す； MH⁺は、質量スペクトルにおける、分子の分子イオンおよび水素を表す；アルキル（アルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノのアルキル部分を含む）は、直鎖状または分岐状の炭素鎖を表し、１〜20個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を含む；アルカンジイル（alkanediyl）は、１〜20個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、２価の、直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を表し、２つの利用可能な結合は、同一のまたは異なる炭素原子由来であり、例えば、メチレン、エチレン、エチリデン、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CHCH₃、-CHCH₂CH₃などが挙げられる；アルケニルは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、２〜12個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状の炭素鎖を表す；アルキニルは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、２〜12個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状の炭素鎖を表す；アリール（アリールオキシのアリール部分を含む）は、６〜15個の炭素原子を含み、少なくとも１つの芳香族環（例えば、アリールはフェニル環である）を有する環状炭素基を表し、環状炭素基の置換可能で利用可能な炭素原子のすべては、可能な結合点として意図され、この環状炭素基は、１つ以上のハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、CF₃、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ-COOR¹⁰または-NO₂で任意に置換される；シクロアルキルは、３〜20個の炭素原子、好ましくは３〜７個の炭素原子の分岐したまたは分岐していない飽和環状炭素基を表す；ハロは、フロロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す；ヘテロシクロアルキルは、３〜15個の炭素原子、好ましくは４〜６個の炭素原子を含む、分岐したまたは分岐していない飽和環状炭素環を表し、この環状炭素環は、-O-、-S-または-NR¹⁰-から選択される１〜３個のヘテロ基が介在している（適切なヘテロシクロアルキル基は、2-または3-テトラヒドロフラニル、2-または3-テトラヒドロチエニル、2-、3-または4-ピペリジニル（piperidinyl）、2- または3-ピロリジニル、2-または3-ピペリジニル（piperizinyl）、2-または4- ジオキサニルなどを含む）；ヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する、任意にR³およびR⁴で置換されている環状基を表し、このヘテロ原子は環状炭素環構造に介在し、芳香族性を提供するに十分な数の非局在化したπ電子を有し、この芳香族ヘテロ環基は、好ましくは２〜14個の炭素原子を含有し、例えば、2-、3-または4-ピリジル（任意にR³およびR⁴で置換される）、ピリジル N-オキシド：（例えば、2-、3-または4-ピリジルN-オキシド（任意にR³およびR⁴で置換される））が挙げられる；そして低級アルキルは、直鎖状または分岐状の炭素鎖を表し、１〜５個の炭素原子を含む。例えば、環IおよびIIIの置換基の位置については、番号を付した以下の環構造に基づいている：例えば、式1.0において、R¹はC-3位置であり得、R²はC-4またはC-2位置であり得る。また、例えば、R⁴はC-8位置であり得、R³はC-9位置であり得る。環系に引かれた線は、示された結合が置換可能な環の炭素原子のいずれにも結合し得ることを示している。本発明の特定の化合物は、異なる異性体（例えば、鏡像異性体およびジアステレオ異性体）の形態で存在し得る。本発明は、純粋な形態および混合形態（ラセミ混合物を含む）の両方のこのような異性体すべてを意図している。エノール形もまた含まれる。本発明の特定の化合物は、非溶媒和物および溶媒和物（水和物を含む、例えば、半水和物）の形態で存在し得る。一般に、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）による溶媒和形態は、本発明の目的において非溶媒和形態と同等である。特定の三環式化合物は、本来、酸性である（例えば、カルボキシル基またはフェノール性水酸基を有する化合物）。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。このような塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、金および銀塩を包含し得る。薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、N-メチルグルカミンなど）で形成される塩もまた意図される。特定の塩基性三環式化合物もまた、薬学的に受容可能な塩（例えば、酸付加塩）を形成する。例えば、ピリド窒素原子は強酸と塩を形成し得、塩基性置換基（例えは、アミノ基）を有する化合物もまた弱酸と塩を形成し得る。塩を形成するに適切な酸の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸が挙げられる。塩は、通常の方法で、遊離塩基形態と塩を形成するに十分な量の所望の酸とを接触させることにより調製される。遊離塩基形態は、適切な希釈塩基水溶液（例えば、希水性水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウム）で塩を処理することにより再生され得る。遊離塩基形態は、それぞれの塩形態と特定の物理的特性（例えば、極性溶媒中の溶解性）において幾分異なるが、その他の点では、酸および塩基の塩は、本発明の目的においてそれぞれの遊離塩基形態と同等である。すべてのこのような酸および塩基の塩は、本発明の範囲内で薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そして、すべての酸および塩基の塩は、本発明の目的において、対応する化合物の遊離形態と同等であると考えられる。式1.0の化合物は、式1.1〜1.4の化合物を含む：ここで、置換基は上記の定義の通りである。式1.0の化合物は、以下の化合物を含む：位置"a"に窒素が位置し；R⁵、R⁶、R⁷ およびR⁸がＨであり；ＡおよびＢが共にH₂であり；５位と６位との間の結合が単結合であり；そして、ピペリジル環とシクロヘプチル環との間の結合が二重結合である--すなわち、C-11とＸとの間の結合が二重結合である--。式1.0の化合物はまた、以下の化合物を含む：ｂ、ｃおよびｄがＣであり；ａがＮであり；R¹およびR²が、各々独立して、Ｈ、ベンゾトリアゾール1-イルオキシ、C₁-C₄アルキル（例えば、CH₃）、またはハロであり（好ましくは、R¹は、C- 3位置でハロまたはC₁-C₄であり、そして、R²は、C-4位置でＨ、ベンゾトリアゾール1-イルオキシ、またはハロであり；最も好ましくは、R¹は、C-3位置でハロまたはC₁-C₄アルキルであり、そして、R²は、C-4位置でハロである）；R³およびR⁴ が、独立して、Ｈまたはハロであり（好ましくは、R⁴は、C-8位置でハロであり、そして、R³はＨであり；最も好ましくは、R⁴は、C-8位置でClである）；５位と６位との間の破線が存在せず（すなわち、C-5とC-6との間に単結合が存在し）、そしてＡおよびＢが共にH₂であるか、あるいは５位と６位との間の破線が存在し（すなわち、C-5とC-6との間に二重結合が存在し）、そしてＡおよびＢが共にＨであり；R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸の各々がＨを表し；ＸがＣを表し、Ｘに引かれた破線が二重結合を表すか、あるいはＸがＣまたはＮを表し、破線が存在せず--すなわち、C-11と炭素または窒素との間に単結合が存在し--；そして、Ｒが-CH₂R² ¹ を表し、ここでR²¹は、アリール（例えば、フェニルまたは置換フェニル--すなわち、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシから選択される１〜３個（好ましくは１個）の基で置換されているフェニル）、ヘテロアリール（例えば、チオフェン、チアゾール、ピリジル（例えば、3-または4-ピリジル）、またはピリジルN-オキシド（例えば、3-または4-ピリジルN-オキシド））、2-、3-または4-ピペリジルまたはN-置換ピペリジル（ここで、該N-置換ピペリジルの置換基は、C₁-C₄アルキル、アルキルカルボニルまたは-C（O）NH（R¹⁰）（ここで、R¹⁰ は、Ｈまたはアルキルである）である（好ましくは、3-または4-N-置換ピペリジルであり、ここで窒素上の置換基はC₁-C₄アルキル（さらに好ましくはメチル）である）。本発明に有用な好ましい化合物は、式1.5で表される：ここで、置換基は上記で定義した通りである。本発明に有用な式1.0の化合物は、式2.0で表される：ここで、Ｒは上記で定義した通りである。本発明に有用な化合物の例としては、以下が挙げられる（ただし、これらに限定されない）：ここで、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R³⁰、Ｘ、ａ、ＡおよびＢは、式4.0 について先に定義した通りである。好ましくは、式4.0の化合物について、ａはＮであり；R¹およびR²は、各々独立して、Ｈ、ベンゾトリアゾール-1イルオキシ、C₁-C₄アルキル、またはハロから選択され、最も好ましくは、R¹はC-3位置でハロ（例えば、ClまたはBr）またはC₁-C₄アルキル（より好ましくはメチル）であり、R²はC-4位置にあり、さらに好ましくは、R¹はC-3位置でハロ（例えば、ClまたはBr）またはC₁-C₄アルキル（より好ましくはメチル）であり、R²はC-4位置でハロ（例えば、ClまたはBr）であり；R³およびR⁴は、各々独立して、Ｈまたはハロから選択され、最も好ましくは、R³はＨであり、R⁴はハロであり、さらに好ましくは、R³はＨであり、R⁴はC- 8位置でハロであり、そしてとりわけ好ましくは、R³はＨであり、R⁴はC-8位置でClであり；R⁵、R⁶、R⁷、およびR⁸は各々Ｈであり；ＡおよびＢは、C-5とC-6 との間に二重結合が存在する場合には各々Ｈであり；ＡおよびＢは、C-5とC-6との間の結合が単結合である場合には各々H₂であり；そして、R³⁰は-CH₂R³²を表し、ここで、R³²はアリール（例えば、フェニルまたは置換フェニル--すなわち、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシから選択される１〜３個（好ましくは１個）の基で置換されているフェニル）、ヘテロアリール（例えば、チオフェン、チアゾール、ピリジル（例えば、3-または4-ピリジル）、またはピリジルN-オキシド（例えば、3-または4-ピリジルN-オキシド））、3-または4-ピペリジルまたはN-置換ピペリジル（ここで、該N-置換ピペリジルの置換基は、C₁-C₄ アルキル、アルキルカルボニルまたは-C（O）NH（R¹⁰）（ここで、R¹⁰は、Ｈまたはアルキルである）（好ましくは、窒素上の置換基がC₁-C₄アルキル（さらに好ましくはメチル）である3-または4-N-置換ピペリジル）であり、最も好ましくは、R³²は、3-または4-ピリジル、3-または4-ピリジルN-オキシド、あるいは3- または4-N-置換ピペリジル（ここで、該N-置換ピペリジルの窒素上の置換基は、 C₁-C₄アルキル（さらに好ましくはメチル）である）である。式4.0の化合物はまた、以下の化合物を含む：ここで、置換基は上記で定義した通りである。式4.0の化合物は、さらに以下の化合物を含む：ここで、R³⁰は上記で定義した通りである。式4.1の化合物の例としては、以下が挙げられる（ただし、これらに限定されない）：本発明はまた、以下の化合物を提供する：本発明の化合物はまた、以下の化合物を含む：ここで、R⁴⁴は、Ｈ、アルキル（例えば、メチル）、アルキルカルボニル（例えば、CH₃C（O）-）、アルコキシカルボニル（例えば、CH₃OC（O）-）または-C（O ）NHR¹⁰（ここでR¹⁰は、Ｈまたはアルキルである）であり、最も好ましくは、R⁴ ⁴ はアルキルであり、さらに好ましくは、R⁴⁴はメチルである。式400.00の化合物を生成するために、以下のプロセスが採用され得る。当業者は、式400.00の化合物の製造について記載されるプロセスが、式1.0および4.0の化合物について適用可能であることを認めるであろう。Ａ．式405.00の化合物は、塩基の存在下で式410.00の化合物と反応し、式400. 00の化合物を生成し得る：適切な塩基の代表例は、ピリジンおよびトリエチルアミン、あるいは炭酸ナトリウムのような無機塩基である。スルホニルクロライドとして上述した化合物410. 00はまた、スルホニルハライドまたはスルホン酸無水物（R-SO₂OSO₂R）であり得る。式410.00（ここでＲはR⁴²であり、R⁴²は、8.13、8.14、8.22または8.23を表す）の化合物は、溶媒（例えば、塩化メチレンまたはクロロホルム）中、塩基（例えば、ピリジンまたはトリエチルアミン）の存在下、０〜25℃の温度で、１モル当量のメタンスルホニルクロライドを用いて、アルコール（R⁴²OH）をメシレート（R⁴²OSO₂CH₃）に転換することにより調製され得る。メシレートは、溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）中、０〜50℃の温度で、NaSHと反応させることにより、チオール（R⁴²SH）に転換され得る。チオールは、酸化剤（例えば、KMnO₄または酢酸中のH₂O₂）によりスルホン酸R⁴²SO₃Hに酸化され得る。スルホン酸は、PCl₅と反応させることにより、スルホニルクロライド（R⁴²SO₂Cl）に転換され得る。式410.00（ここでＲはR⁴²であり、R⁴²は、8.18または8.19を表す）の化合物は、溶媒（例えば、塩化メチレンまたはクロロホルム）中、塩基（例えば、ピリジンまたはトリエチルアミン）の存在下、０〜25℃の温度で、アミン（R⁴²NH₂）と SO₂Cl₂とを反応させることにより調製され得る。式405.00の化合物は、例えば、酸加水分解（例えは、HCl）または塩基加水分解（例えば、KOH）を経て、対応するカルバメート415.00からCOOR^a基を開裂させることにより調製され得る：ここで、R^aは、開裂反応を阻止しない基であり、例えば、R^aは、任意に置換されるアルキル（例えば、エチル）である。あるいは、R^aの性質に依存して、当業者により決定されるように、化合物415. 00は、有機金属試薬（例えば、CH₃Li）、還元剤（例えば、酸中のZn）などにより処理され、式405.00の化合物を形成し得る。化合物415.00は、米国特許第4,282,233号および第4,335,036号に開示される方法により、以下の式420.00で示されるようなN-アルキル化合物から調製され得る。化合物420.00を化合物405.00に転換する他の方法が存在することもまた、当業者に明らかである。例えば、化合物420.00をフォンブラウン反応条件を経てBrCN で処理することによって、ニトリル420.00aが得られる。次いで、ニトリルを、水性塩基性条件または水性酸性条件下のいすれかで加水分解することにより、化合物405.00が生成される。ピペリジンまたはピペラジン環が置換されている場合には、この方法が好ましい。単結合化合物の調製式400.00の化合物（ここで、Ｘは炭素であり、そして炭素11（C-11）との結合は単結合である）は、テトラヒドロフラン中で式405.00の化合物（ここで、Ｘは炭素であり、そしてC-11との結合は二重結合である）を水素化リチウムアルミニウムで還元することによって調製され得る。最終生成物への転換は、式405.00の化合物を式400.00の化合物に転換するための上記のプロセスに従って行われ得る。二重結合化合物の調製式400.00の化合物（ここで、Ｘは、炭素11との環外二重結合を有する炭素原子である）は、上記の化合物420.00から調製され得る。式420.00の化合物は、米国特許第3,326,924号に一般的に開示されている方法によって生成され得るか、あるいは、閉環反応（ここで、所望のシクロヘプテン環は、化合物425.00を超酸で処理することによって形成される）によって調製され得る。この目的に適切な超酸は、例えば、HF/BF₃、CF₃SO₃H（トリフリック酸（triflic acid））、CF₃SO₃H /BF₃などを包含する。この反応は、CH₂Cl₂のような不活性共溶媒の非存在下または存在下で行われ得る。反応温度および反応時間は、用いられる酸によって変化する。例えば、超酸系としてHF/BF₃を用いた場合、温度は、環外二重結合へのHF 付加のような副反応を最小化するように制御され得る。このため、温度は、一般に約+5℃〜-50℃の範囲である。超酸系としてCF₃SO₃Hを用いる場合、反応は、高温（例えば、約25℃〜約150℃）および低温（ただし、このとき反応は完了まで長時間かかる）で行われ得る。一般に超酸は、過剰に、好ましくは約1.5〜約30当量の量で用いられる。式425.00のケトン化合物は、430.00の加水分解によって、例えば、式430.00のグリニャール中間体を酸水溶液（例えば、HCl水溶液）と反応させることによって形成され得る。式430.00のＩ^aは、クロロ、ブロモ、またはヨードを表す。グリニャール中間体430.00は、シアノ化合物435.00と1-アルキル-4-ハロピペリジンから調製された適切なグリニャール試薬440.00との反応によって形成される。反応は、一般に、エーテル、トルエン、またはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、一般的なグリニャール条件（例えば、約０℃〜約75℃の温度）下で行われる。あるいは、1-アルキル-4-ハロピペリジンの他の有機金属誘導体が用いられ得る。式435.00のシアノ化合物は、式445.00の第３級ブチルアミドを適切な脱水剤（例えば、POCl₃、SOCl₂、P₂O₅、ピリジン中のトルエンスルホニルクロライド、ピリジン中のオキサリルクロライドなど）で転換することによって生成される。この反応は、キシレンのような共溶媒の非存在下または存在下で行われ得る。 POCl₃のような脱水剤は、当量またはそれ以上の量、好ましくは約２〜約15当量の量で用いられる。あらゆる適切な温度および時間が、反応を実行するのに用いられ得るが、一般に熱を加えると、反応は速められる。好ましくは、反応は、還流またはその付近で行われる。式445.00のtert-ブチルアミドは、塩基の存在下で、式450.00aと450.00bとの反応によって生成され、ここで、Ｇはクロロ、ブロモ、またはヨードである。式450.00aの化合物は、対応するニトリルの加水分解によって形成され得、ここで、2-シアノ-3-ピリジンのような適切なシアノメチルピリジンは、濃硫酸または氷酢酸中の濃硫酸のような酸の中で第３級ブチル化合物と反応される。適切な第３級ブチル化合物は、t-ブチルアルコール、塩化t-ブチル、臭化t-ブチル、ヨウ化t-ブチル、イソブチレン、または加水分解条件下でシアノ化合物と反応してt-ブチルカルボキサミドを形成するあらゆる他の化合物を包含するが、これらには限定されない。反応温度は、反応物に依存して変化するが、一般に反応は、 t-ブチルアルコールを用いて約50℃〜約100℃の範囲で行われ得る。反応は、不活性溶媒を用いて行われ得るが、通常はニート（neat）で行われる。式400.00aの化合物を形成するための別のプロセスは、下記に示すように化合物455.00を直接環化することを含み得る。中間体400.00aおよび455.00は、中間体415.00の405.00への転換と同様に、405.00に転換され得る。シクロヘプテン環を形成するための環化は、強酸（例えば、トリフリック酸、ポリリン酸、HF/BF₃）を用いて成し遂げられ得、そしてエーテル、トルエンまたはTHFのような不活性溶媒中で行われ得る。温度および時間は、上記のプロセスＡにおいて記載したように、用いられる酸によって変化し得る。式455.00の化合物は、式425.00の化合物を適切なクロロホルメート（例えばエチルクロロホルメート）で処理することによって調製され得る。最も好ましくは、この反応は、トルエン、ジオキサンまたはキシレンのような適切な溶媒中、塩基（例えば、ピリジンまたはトリエチルアミン）存在下で、50〜150℃、好ましくは100〜120℃の温度範囲で行われる。式455.00の化合物を調製する第２の方法は、適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中、ピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基存在下で、式460.00の未置換ピペリジリデン化合物を適切なクロロホルメート（例えば、エチルクロロホルメート）と反応させることを含む。式460.00の化合物は、例えば塩酸水溶液を用いる酸加水分解により、または例えば水酸化カリウムを用いる塩基加水分解により、対応する式465.00のカルバメートから生成され得る。あるいは、いくつかの化合物は、R^a基の性質に依存して、カルバメート（式465.00）を有機金属試薬（例えば、メチルリチウム）または還元試薬（例えば、酸中の亜鉛）などで処理することによって調製され得る。例えば、R^aが単純なアルキル基である場合、ＣＯ₂Ｒ^aは、100℃でアルカリ性加水分解によって切断され得る。式465.00のカルバメート化合物は、クロロホルメートを用いて、好ましくはトルエンのような不活性溶媒中で約80℃まで加温することと共に処理することによって、式425.00の適切なアルキル化合物から調製され得る。他の別の方法も、上に記載したように、425.00の455.00への転換のために利用可能である（例えば、 Von Braun反応条件）。式425.00の化合物は、上記のように調製され得る。ピリジン環上の置換種々の方法が、WO88/03138号に記載されるように使用されて、ピリジン環上（すなわち、三環式系の2-、3-および／または4-位の位置）で置換される化合物を提供し得る。例えば、WO88/03138号の20-30頁に記載される環化方法によって、すでに、適切な置換基をピリジン環の適切な位置にすることが可能である。種々の置換ピリジンが文献において知られており、そしてこれらの合成に用いられ得る。あるいは、式XIXのアザケトン（WO88/03138号の27頁より）（ここで、Ｒ¹およびＲ²は両方ともＨである）は、適切に置換されたアザケトン（ここでＲ¹およびＲ²は両方ともＨでない置換基である）に転換され得る。Ｒ¹ およびＲ²両方ともＨでない置換基であることが所望される場合には、この手順が繰り返される。従って、アザケトンは、メタ-クロロペルオキシ安息香酸（MCPBA）または過酸化水素のような酸化剤と反応されて、ピリジン環の窒素がＮ-オキシドである対応する化合物を生成する：ここで、ａ'、ｂ'、ｃ'またはｄ'の１つは、Ｎ→Ｏであり、そしてその他はＣＨまたはＣＲ¹またはＣＲ²である。この反応は、通常、-15℃から還流までの温度で、より典型的には約０℃で行われる。反応は、好ましくは、MCPBAについては塩化メチレンのような不活性溶媒中、または過酸化水素については酢酸中で行われる。次いで式470.00aのアザケトンＮ-オキシドは、SO₂Cl₂またはSOCl₂のような塩素化剤と反応されて、式470.00の化合物を形成する。典型的には、この反応は、環のＮ原子に対してオルト位またはパラ位におけるClのモノ置換を生じる。ジ置換生成物を得るためには、上記の工程１および工程２を繰り返す。典型的に、得られるジ置換化合物は、ピリジン環のＮ原子に対して、オルトおよびパラのClを有する。上記の式470.00bおよび式470.00cのモノまたはジ置換化合物は、アルコキシド、アミン、アミン、チオールなどのような種々の求核試薬と反応され得る。これは、１つまたは両方のCl置換基が求核試薬により置換される化合物を生じて、式 470.00dの化合物、または容易に式470.00dに転換される化合物を与える。次いで式470.00の置換ケトンは、上記およびWO88/03138号および米国特許第3, 326,924号に記載される方法によって所望の化合物に転換される。あるいは、上記の式470.00bまたは式470.00cのCl置換アザケトンは、上記と同様な方法によって、対応する上記の式405.00の誘導体（ここでＲ¹および／またはＲ²はClである）に転換され得る。この時点で、（単数または複数の）Cl置換基は、適切な求核試薬によって置換されて、所望の置換基を与え得る。適切な求核試薬は、アルコキシド、アミン、チオールなどを包含する。この反応は、通常、上記ケトン470.00dを生成する置換反応よりも高い温度（例えば、約100℃〜約 200℃）を必要とする。これはまた、通常、密封容器にて不活性溶媒中で行われる。次いで、式405.00の化合物は、上記のように式400.00の化合物に転換される。 C5-C6-エン誘導体の調製 C-5とC-6との間に二重結合を有する式400.00の化合物は、式470.00hの化合物をSeO₂と共に酢酸中で加熱して、式470.00iの化合物を生成させることによって調製され得る。式470.00iの化合物は、すでに記載した方法に従って、最終生成物に転換され得る。ピペラジン類似物の調製三環式核のC-11と結合したピペラジン環（すなわち、式1.0、ここでＸはＮである）を有する化合物は、適切に置換された式700.00のピペラジン化合物を式70 5.00の化合物でアルキル化することによって最適合成される。式705.00の化合物は、適切に置換されたハライド（例えば、Cl、Br、またはＩ）または他の類似の脱離基（例えば、トシロキシまたはメシロキシ）を含む。反応は、通常、THFまたはトルエンのような不活性溶媒中で、必要に応じてトリエチルアミンまたは炭酸カリウムのような塩基を用いて、典型的には室温から還流の温度範囲で行われ、式710.00の化合物を生成する。この反応において、Ｒ^gはＨまたはＣＯ₂Ｒ^a（ここでＲ^aはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基である）である。化合物705.00（ここでＬはClである）の調製は、米国特許第3, 409,621号に記載の手順と類似している。当該分野で公知の方法によって、式710 .00の化合物（ここで、Ｒ^gはＣＯ₂Ｒ^aである）は、米国特許第4,826,853号に記載されるような酸または塩基加水分解によって、式710.00（ここで、Ｒ^gはＨである）に転換され得る。式710.00の化合物（ここで、Ｒ^gはＨである）は、式405 .00を式400.00に転換するために使用したプロセスによって、式400.00の化合物に転換され得る。式410.00の化合物（ここで、Ｒは3-ピリジロキシである）は、トルエン／ジクロロメタン中０℃でピリジンのような塩基の存在下で、3-ヒドロキシピリジンを過剰のホスゲンと反応させることによって調製され得る。式710.00の化合物を生成させるための別なルートは、アザケトン715.00のピペラジン700.00による還元的アミノ化によるものである。反応は、典型的は、メタノールまたはエタノールのような極性溶媒中、必要に応じて３Åモレキュラーシーブのような脱水剤の存在下で行われる。中間体シッフ塩基は、種々の還元剤（例えば、NaCNBH₃）、または触媒的水素化（例えば、P d/Ｃ上の水素）を用いることによって、式710.00の化合物に還元され得る。Ｒ^gがＣ（Ｚ）Ｒである場合には、これらは、本発明の化合物である。式1.0のピリジン環ＩのC-3位の置換基を導入する別のプロセスは、塩化メチレン中０℃から室温（約25℃）の温度で、式415.00の化合物（ここでＸが窒素である場合を除く）または式470.00dの化合物を硝酸テトラブチルアンモニウム−無水トリフルオロ酢酸でニトロ化することを含む。次いで、ニトロ基は、エタノール中の鉄粉（iron filing）、またはTHF水溶液中の粉末亜鉛−酢酸を用いて、対応するアミンに還元され得る。当業者に公知の方法によって、アミン基は、種々の置換基、例えば、ハロ、シアノ、チオ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびハロアルキルに転換され得る。式4.0の化合物（ここで、Ｒ³⁰はピリジルＮ-オキシドを表す）は、式4.0の化合物（ここで、Ｒ³⁰はピリジルである）を１モル当量の酸化剤（例えば、オキソン（oxone））と反応させることによって生成され得る。種々の求電子種もまた、対応するハロ置換ピリジン（式405.00、ここでＲ¹はハロ、好ましくはブロモまたはヨードである）からのピリジン環に付加され得る。アルキルリチウム（例えば、n-BuLi）を用いるハロ誘導体の金属交換反応によって、リチウム（lithio）誘導体が提供され、これは、次いで適切な求電子試薬（例えば、Ｒ¹Ｌなど）でクエンチされ得る。上記のプロセスにおいて、反応の際に、特定のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴などの基を保護することが、ときどき、所望および／または必要とされる。通常の保護基は、Greene，T.W.、「Protective Groups In Organic Synthesis」、John W ileyおよびSons、New York、1981に記載されるように使用可能である。例えば、表１の第１欄に列挙される基が、この表の第２欄に示されるように保護され得る。当該分野で周知の他の保護基もまた使用され得る。１つまたは複数の反応の後、保護基は標準的な手法によって除去され得る。本発明において有用な化合物を以下の調製例において例示するが、これらは開示範囲を限定することを意図していない。本発明の範囲内の別の機械論的経路（ mechanistic pathway）および類似構造は、当業者には自明であり得る。調製例１Ａ．N-（1,1-ジメチルエチル）-3-メチル-2-ピリジンカルボキサミド 2-シアノ-3-メチルピリジン（400g）をt-ブタノール（800mL）中に懸濁し、そして70℃に加熱する。濃硫酸（400mL）を45分間かけて滴下する。反応が完了するまで温度を75℃に維持し、さらに30分間維持する。この混合物を水（400mL）で希釈し、トルエン（600mL）を加え、そして濃アンモニア水でpHを10まで上げる。作業の間、温度を50〜55℃に維持する。トルエン相を分離し、そして水層を再抽出する。トルエン相を合わせ、そして水で洗浄する。トルエンを除去すると、表題化合物N-（1,1-ジメチルエチル）-3-メチル-2-ピリジンカルボキサミドがオイルとして得られ、ここから固体生成物を結晶化する。（収率97％、ガスクロマトグラフィーによる内部標準アッセイによって測定）。Ｂ．3-［2-（3-クロロフェニル）エチル］-N-（1,1-ジメチルエチル）-2-ピリジンカルボキサミド調製例１Ａの表題化合物N-（1,1-ジメチルエチル）-3-メチル-2-ピリジンカルボキサミド（31.5g）をテトラヒドロフラン（600mL）中に溶解し、そして得られる溶液を-40℃まで冷却する。温度を-40℃に維持しながら、ヘキサン中のn-ブチルリチウム（２当量）を添加する。溶液は深紫赤色になる。臭化ナトリウム（1. 6g）を加え、そして混合物を撹拌する。温度を-40℃に維持しながら、m-クロロベンジルクロライド（26.5g、0.174モル）のテトラヒドロフラン（125mL）溶液を加える。反応の完了が薄層クロマトグラフィーによって確認されるまで、反応混合物を撹拌する。色が消えるまで反応に水を加える。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、そして濃縮すると、残渣が表題化合物である。（収率92 ％、クロマトグラフィーによって示される）。Ｃ．3-［2-（3-クロロフェニル）エチル］-2-ピリジン-カルボニトリル調製例１Ｂの表題化合物である3-［2-（3-クロロフェニル）エチル］-N-（1,1 -ジメチルエチル）-2-ピリジンカルボキサミド（175g、0.554モル）のオキシ塩化リン（525mL、863g、5.63モル）溶液を加熱し、そして３時間、還流する。反応の完了を薄層クロマトグラフィーで確認する。減圧下で過剰のオキシ塩化リンをすべて除去し、そして水とイソプロパノールとの混合物によって反応をクエンチさせる。温度を30℃より低く保ちながら、50％水酸化ナトリウム水溶液を添加することによってpHを５〜７に上げる。粗生成物の結晶状スラリーを濾過し、そして水で洗浄する。湿潤ケークを熱イソプロパノール中にスラリー化し、そして０〜５℃に冷却することによって、粗生成物を精製する。生成物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、そして50℃より低い温度で乾燥して、表題化合物を得る。（収量：118g（HPLC純度95.7％）、融点72℃〜73℃、理論値の89.4％）。Ｄ．1-（メチル-4-ピペリジニル）［3-（2-（3-クロロフェニル）エチル）-2- ピリジニル］メタノン塩酸塩調製例１Ｃの表題化合物（118g、0.487モル）を乾燥テトラヒドロフラン（1.2 L）に溶解し、そしてN-メチル-ピペリジルマグネシウムクロライド（395mL、2.4 8モル/リットル、0.585モル、1.2当量）を15分間かけて加える。必要に応じて水で冷却することによって、30分間、温度を40℃〜50℃に維持する。反応の完了を薄層クロマトグラフィーによって確認する。2NのHClでpHを２より低くすることによって反応をクエンチし、そして得られる溶液を25℃で１時間撹拌する。蒸留によってテトラヒドロフランの大部分（bulk）を除去し、そして得られる溶液の pHを水酸化ナトリウム水溶液を添加することによって3.5に調節する。０〜５℃ まで冷却し、そして結晶性塩酸塩の生成物を濾別する。氷冷水によって洗浄し、恒量になるまで60℃で乾燥して、表題化合物を得る。（収量：168.2g（HPLC純度 94％）、融点183〜185℃、理論値の89％）。Ｅ．8-クロロ−11-（1-メチル-4-ピペリジリデン）-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］ピリジン上記調製例１Ｄの表題化合物（59g、0.15モル）を-35℃でフッ化水素酸（120m L、120g、6.0モル）に溶解し、そして１時間かけて、三フッ化ホウ素（44.3g、0 .66モル）を加える。反応の完了を薄層クロマトグラフィーによって確認する。氷、水、および水酸化カリウムを用いて、溶液の最終pHを10まで上げることによって反応をクエンチする。生成物をトルエンで抽出し、そして水およびブラインで洗浄する。残渣が得られるまでこのトルエン溶液を濃縮し、そして熱ヘキサン中に溶解する。不溶分を濾過によって除去し、そして濾液を濃縮して、表題化合物をオフホワイトの粉末として得る。（収量：45.7g（HPLC純度：95％）、理論値の92 ％）。別工程Ｅ：8-クロロ−11-（1-メチル-4-ピペリジリデン）-6,11-ジヒドロ-5H- ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］ピリジン上記調製例１Ｄの表題化合物（177g、0.49モル）をトリフルオロメタンスルホン酸（480ml、814.1g、5.31モル）中で、窒素下、90〜95℃で18時間反応させる。反応の完了を薄層クロマトグラフィーによって確認する。氷水によって反応を冷却かつクエンチし、炭酸バリウムによってpH６に調節する。生成物を塩化メチレンで抽出し、そして減圧下で約１リットルまで濃縮する。水で洗浄し、そして生成物を1N HCl中に抽出し、これを30gの活性炭で処理し、そしてセライトを通して濾過する。水酸化ナトリウム水溶液（50％）で濾液のpHを10に調節し、生成物を塩化メチレン中に抽出し、そして減圧下で除去して残渣を形成する。残渣を熱ヘキサンに溶解し、そして濾過して不溶分を除去する。濾液を濃縮して、表題化合物をベージュ色の粉末として得る。（収量：126g（HPLC純度80％）、理論値の65％）。Ｆ．8-クロロ-11-（1-エトキシカルボニル-4-ピペリジリデン）-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［l,2-b］ピリジン上記調製例１Ｅの表題化合物（45.6g、0.141モル）を80℃でトルエン（320mL ）に溶解し、そしてそこにエチルクロロホルメート（40.4mL、45.9g、0.423モル）を徐々に添加する。添加が完了した後、温度80℃で１時間維持し、次いでジイソプロピルエチルアミン（2.7mL、2.00g、0.016モル）および更なるエチルクロロホルメート（4.1mL、4.65g、0.0429モル）を加える。反応の完了を薄層クロマトグラフィーによってモニターする。完了したら反応を室温まで冷却し、そしてこのトルエン溶液を水で洗浄する。残渣が得られるまで有機層を濃縮し、そして熱アセトニトリル（320mL）に溶解する。14gの活性炭によって溶液を脱色する。濾過によって活性炭を除去し、そして結晶のスラリーになるまで濾液を濃縮する。この混合物を０〜５℃に冷却し、そして濾過によって生成物を単離する。冷アセトニトリルによって洗浄し、そして70℃より下で生成物を乾燥して、表題化合物を得る。（収量：42.4g（HPLC純度97.4％）、理論値の80％）。Ｇ．8-クロロ-11-（4-ピペリジリデン）-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］ピリジン調製例１Ｆの表題化合物、8-クロロ-11-（1-エトキシカルボニル-4-ピペリジリデン）-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］ピリジン（39 g、0.101モル）をエタノール（305mL）中のKOH（50g）および水（270mL）によって加水分解し、そしてアルゴン雰囲気下、64時間還流する。エタノールの一部を留去して残渣をブラインで希釈し、そして酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、そしてNa₂SO₄で乾燥する。溶媒を除去すると固体が得られ、これはトルエンから再結晶され得、白色固体として表題化合物が得られる。（収量：24.5g、77％、融点154〜155℃）。調製例２ 8-クロロ-6,11-ジヒドロ-11-（4-ピペリジニル）-5H-ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］ピリジン（生成物Ａ）および6,11-ジヒドロ-11-（4-ピペリジニル） -5H-ベンゾ［5,6］-シクロヘプタ［1,2-b］ピリジン（生成物Ｂ） 66.27g（0.21モル）の4-（8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ［5,6］シクロヘプタ（［1,2-b］ピリジン-11-イリデン）-ピペリジン（調製例１の工程Ｇの生成物）のTHF（1L）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（24.32g、0.64モル）を加え、そしてこの反応混合物を一晩、加熱還流した。次いで反応混合物を室温に冷却し、約3Lのジエチルエーテルを加え、次に、灰白色の沈澱が形成するまで飽和硫酸ナトリウムを滴下した。次いで、分離した有機層に硫酸マグネシウムを加え、そして30分間撹拌した。次いで揮発分をすべて除去し、そして得られた粗混合物を、クロマトグラフにかけた（シリカゲルカラム、アンモニアで飽和したメタノールを10％含む塩化メチレンで溶出）。得られた物質は、所望の化合物と脱クロロ化合物の両方を含んでいた。HPLCで逆相カラムを用いて40％メタノール −水で溶出して分離すると白色固体として所望の化合物が得られた（生成物Aの融点＝95.2〜96.1℃、生成物Bの融点＝145.1〜145.7℃）。調製例３エチル4-（8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ［5,6］シクロヘプタ（［1,2-b］ピリジン-11-イル）-1-ピペリジン-カルボキシレート 8-クロロ-6,11-ジヒドロ-11-（4-ピペリジニル）-5H-ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］ピリジン（調製例２の生成物）（4.18g、13mmo1）をトルエン（17 5mL）に溶解した。次いでエチルクロロホルメート（11.6g、110mmol、10.2mL）を加え、そしてこの反応混合物を約120℃まで一晩加熱した。揮発分をすべてストリップして除き、そして粗生成物をシリカゲルカラムで50％酢酸エチル−ヘキサンで溶出して精製し、表題化合物を白色固体（MH⁺385）として得た。調製例４Ａ．4-（8-クロロ-3-ニトロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［ 1,2-b］ピリジン-11-イリデン）-1-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル硝酸テトラブチルアンモニウム（4.98g、16.3mmol）をジクロロメタン（20mL ）に溶解し、そして次に無水トリフルオロ酢酸（3.12g、14.9mmol、2.1mL）を加えた。この溶液を０℃に冷却し、そして次に、これもまた０℃に冷却した4-（8- クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］ピリジン-11-イリデン）-1-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル（5.69g、14.9mmol）の塩化メチレン（35m L）溶液に、（カニューレによって（by cannulation））添加した。この反応混合物を０℃で３時間撹拌し、そして次に、一晩室温（25℃）に置いた。次いでこの反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（60mL）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して半固体の物質を得た。これをシリカゲルでクロマトグラフにかけ、最初に10％の酢酸エチル−ヘキサン、次に20％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出した。有機溶媒を除去し、表題化合物を収率44％で淡黄色固体として得た。融点＝90.4〜91.0℃、MH⁺428。Ｂ．4-（8-クロロ-3-アミノ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［ 1,2-b］ピリジン-11-イリデン）-1-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル調製例４Ａの表題化合物（5.99g、14mmol）を85％エタノール水溶液に溶解した。この溶液に、鉄粉（7.01g、125.57mmol）および塩化カルシウム（0.69g、6. 29mmol）を加え、そしてこの反応混合物を16時間還流した。この反応混合物をセライト床を通して熱時濾過し、そしてセライトを熱エタノール（700mL）で洗浄した。このエタノール溶液を活性炭（2.4g）で脱色し、そして次にセライトを通して濾過した。次いでエタノールをロータリーエバポレーターで除去し、表題化合物を収率100％でオフホワイトの固体として得た。融点＝102.4〜103.1℃、MH⁺ 398。Ｃ．4-（8-クロロ-3-ブロモ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［ 1,2-b］ピリジン-11-イリデン）-1-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル調製例４Ｂの表題化合物（3.00g、7.60mmol）を臭化水素酸（48％、30mL）に溶解した。この反応混合物を-5℃に冷却し（氷-エチレングリコール浴）、そして臭素（2mL）を滴下した。反応混合物を-5℃で15分間撹拌した。水（15mL）に溶解した亜硝酸ナトリウム（1.57g、22.8mmol）を反応混合物にゆっくりと加えた。次いで反応混合物を45分間撹拌し、そして40％NaOHでpH約10まで上げてクエンチした。次いで水相を酢酸エチル（３×100mL）で抽出した。合わせた酢酸エチル画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして次に濃縮して表題化合物を収率83％で淡褐色固体として得た。融点＝146〜148℃、MH+463。調製例５ 4-（8-クロロ-3-ニトロ-5,6-ジヒドロ-11-（4-ピペリジリデン）-11H-ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2-b］ピリジン調製例４Ａの表題化合物（10.0g、mmol）を、濃HCl（250mL）に溶解し、100℃ で16時間加熱することによって加水分解した。冷却した酸性混合物を1M NaOH（9 50mL）で中和した。この混合物を塩化メチレンで抽出した。後者を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃縮によって表題化合物が収率99％の固体として得られた。MH+358。実施例１ 4−［8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ-［5,6］-シクロヘプタ-［1,2-b］- ピリジン-11-イリデン］-1-［フェニルメチルスルホニル］-ピペリジン 0.8g（5.79mmol）の無水炭酸カリウムを20mLのトルエンに懸濁し、そして0.5g （1.61mmol）の4-［8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ-［5,6］-シクロペンタ［1,2-b］-ピリジン-11-イリデン］-ピペリジン（４05.10）および0.31g（1.62m mol）のベンジルスルホニルクロライドを加える。この混合物を25℃で２日間撹拌し、次いで固形分を濾過した。濾過ケークをジクロロメタンで洗浄し、そして次に濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてこの濾液を減圧下で濃縮した。得られる残渣をメタノール、およびアンモニアで飽和したジクロロメタン（8:92）を用いてシリカゲルでクロマトグラフにかけ、表題化合物を白色固体として得る。マススペクトルM⁺＝46 5。化合物405.10は化合物405.00についての上記の手順に従って、得られ得る。実施例１と同様の方法で、表２の化合物を調製する。表２のＲ欄のかっこ内の番号は、特定のＲについて生成された化合物2.0を意味する。実施例２ 4-［8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ-［5,6］-シクロヘプタ-［1,2-b］-ピリジン-11-イリデン］-1-［2-カルボキシフェニルスルホニル］-ピペリジン 0.065g（0.013mmol）の化合物2.5（表２）を５mLのメタノールに溶解し、30μ L（2.5等量）の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、そして４時間撹拌する。減圧下で濃縮し、残渣を５mLのメタノールと混合し、そして濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、そして残渣を10mLの酢酸エチルと混合する。濾過して濾液を減圧下で濃縮して、白色固体として表題の化合物のナトリウム塩を得る。融点＝100〜104 ℃、マススペクトル、Ｍ⁺＝517。実施例３（+）4-［8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ-［5,6］-シクロヘプタ-［1,2-b］ -ピリジン-11-イリデン］-1-［［7,7-ジメチル5-エンド-ヒドロキシル］ビシクロ［2.2.1］ヘプト-4-メチルスルホニル］-ピペリジン表２の化合物2.6の0.2g（0.38mmol）を５mLのメタノールに溶解し、0.144g（3 .81mmol）の水素化ホウ素ナトリウムを加える。６時間撹拌し、そして減圧下で濃縮する。残渣を50mLの酢酸エチルに溶解し、そして50mLの水で洗浄する。50mL の酢酸エチルで２回水層を再抽出する。有機層を合わせ、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をアンモニアで飽和した５％メタノール、95％ジクロロメタンを用いてシリカゲルでクロマトグラフを行い、白色固体として表題の化合物を得た。融点＝13 6〜139℃、マススペクトル、Ｍ⁺＝527。実施例４上記の式8.0〜8.11の化合物（ここでR⁴²は8.12、8.13、8.14、8.17、8.18、8. 19、8.22、または8.23から選択される置換基である）を、式405.00の化合物を式 8.0〜8.11の化合物に対応する置換基と反応させた場合に、本質的に実施例１に記載されたのと同じ手順によりR⁴²SO₂Clを用いて調製し得た。化合物R⁴²SO₂Cl（ここでR⁴²は8.13、8.14、8.22、または8.23を表す）を、０〜25℃の温度にて溶媒（例えば、塩化メチレンまたはクロロホルム）中で、塩基（例えば、ピリジンまたはトリエチルアミン）の存在下、１モル等量のメタンスルホニルクロリドを用いて、アルコールR⁴²OHをメシレートR⁴²OSO₂CH₃に変換することにより調製し得た。メシレートを、０〜50℃の温度にて溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）中で、このメシレートをNaSHと反応させることにより、チオールR⁴²SHに変換し得た。このチオールを、酸化剤（例えば、KMNO₄または酢酸中のH₂O₂）により、スルホン酸R⁴²SO₃Hに酸化し得た。このスルホン酸を、PCl₅と反応させることにより、スルホニルクロリドR⁴²SO₂Clに変換し得た。化合物R⁴²SO₂Cl（ここでR⁴²は8.18または8.19を表す）を、０〜25℃の温度にて溶媒（例えば、塩化メチレンまたはクロロホルム）中で、塩基（例えば、ピリジンまたはトリエチルアミン）の存在下、アミンR⁴²NH₂をSO₂Cl₂と反応させることにより調製し得た。実施例５上記の式8.0〜8.11の化合物（ここでR⁴²は8.15、8.16、8.20、または8.21から選択される置換基である）を、式8.0〜8.11の化合物（ここで、R⁴²は8.13、8.14 、8.18、または8.19から選択される置換基である）を１モル等量のオキソンと反応させた場合に調製し得た。当業者は、開始反応物RSO₂Clが公知の方法により得られ得ることを理解する。本発明に有用な他の化合物が、実施例１〜５の手順に従って生成され得ることもまた理解される。アッセイ１．インビトロ酵素アッセイ：ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害。ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（FPT）およびゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼ（GGPT）Ｉの両方を、本質的にYokoyamaらにより記載されたように、硫酸アンモニウム分画、次いでQ-Sepharose（Pharmacia，In c.）陰イオン交換クロマトグラフィーにより、ラット脳から部分生成した（Yoko yama，K.ら、（1991）、ウシ脳由来のタンパク質ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ：タンパク質のプレニル化特異性についての関連、Proc．Natl．Acad．Sc i USA88：5302-5306、その開示は本明細書中に参考として援用される）。val¹²- Ha-Rasタンパク質の２つの形態（カルボキシ末端配列が異なる）を、これらの酵素の基質として調製した。１つの形態は、システイン−バリン−ロイシン−セリン（Ras-CVLS）の末端であり、他の形態は、システイン−バリン−ロイシン−ロイシン（Ras-CVLL）の末端であった。Ras-CVLSは、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの基質であり、その一方、Ras-CVLLは、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩの基質である。これらのタンパク質をコードするcDNA を、タンパク質が６ヒスチジン残基のアミノ末端伸長を含むように構築した。両タンパク質をEscherichia coliで発現させ、そして金属キレートアフィニティークロマトグラフィーを用いて精製した。放射標識イソプレニルピロホスフェート基質である［³H］ファルネシルピロホスフェートおよび［³H］ゲラニルゲラニルピロホスフェートをDuPont/New England Nuclearから購入した。ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ活性を測定するためのいくつかの方法が記載されている（Reissら1990、Cell62：81；Schaberら1990、J．Biol．C hem．265：14701；Manneら1990、PNAS87：7541；およびBarbacidおよびManne199 3、米国特許第5,185,248号）。活性を、Reissら1990（Cell62: 81）に記載されているのと同様の条件を用いて、［³H］ファルネシルピロホスフェートからRas- CVLSへの［³H］ファルネシルの転移を測定することによりアッセイした。反応混合物は、40mM Hepes、pH7.5；20mM塩化マグネシウム；５mMジチオトレイトール；0.25μM［³H］ファルネシルピロホスフェート；10μl Q-Sepharose精製ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ；所定の濃度の三環式化合物またはジメチルスルホキシド（DMSO）の媒体コントロール（最終５％DMSO）；および５μM Ra s-CVLSを、全量100μl中に含んでいた。反応を、室温で30分間行い、次いで0.5m lの４％ドデシル硫酸ナトリウム（SDS）続いて0.5mlの冷30％トリクロロ酢酸（T CA）を用いて停止した。サンプルを氷上に45分間置いてRasタンパク質を沈降させ、次いでBrandel細胞回収機を用いてGF/Cフィルター紙マット上に回収した。フィルターマットを６％TCA、２％SDSで１回洗浄し、そして放射活性をWallac 1204 Betaplate BS液体シンチレーションカウンターで測定した。阻害の割合をDMSO媒体コントロールに対して算出した。ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩアッセイは、上記のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼアッセイと以下の２つ以外は本質的に同一であった：［³H］ゲラニルゲラニルピロホスフェートが、イソプレノイド供与体としてのファルネシルピロホスフェートを置き換え、そしてRas-CVLLがタンパク質受容体であった。これは、Caseyらにより報告されたアッセイと同様である（C asey，P.J.ら、（1991）、ゲラニルゲラニルイソプレノイドを用いるタンパク質の酵素的改変、Proc．Natl．Acad．Sci，USA88：8631-8635、その開示は本明細書中に参考として援用されている）。２．細胞ベースのアッセイ：COSサル腎臓細胞におけるval¹²-Ha-Ras-CVLSおよびval¹²-Ha-Ras-CVLLの一時的発現：ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターのRasプロセシングへの影響およびトランスフォーミングRasにより誘導された障害を受けた細胞の増殖への影響。 COSサル腎臓細胞を、Ras-CVLSまたはRas-CVLLのいずれかをコードするcDNAインサートを含むプラスミドpSV-SPORT（Gibco/BRL）を用いてエレクトロポレーションによりトランスフェクトし、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼまたはゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩのいずれかに対するRas 基質の一時的過剰発現をそれぞれ引き起こした（上記を参照のこと）。エレクトロポレーション後、細胞を10％胎児ウシ血清および適当なファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターを加えた1.5mlのダルベッコの改変イーグル培地（GIBCO，Inc.）を含む６-ウエル組織培養皿中に播いた。24時間後、培地を取り出し、適当な薬物を含む新鮮な培地を再添加した。エレクトロポレーションの48時間後、細胞をトランスフォーミングRasにより誘導された障害を受けた細胞の増殖をモニターするために顕微鏡下で検査した。トランスフォーミングRasを発現する細胞はより丸くかつ屈折性になり、そして形質転換した表現型を記憶して単層を超えて増殖する。次いで細胞を写真に撮り、１mlの冷リン酸緩衝化生理食塩水（PBS）で２回洗浄し、そして皿からゴムポリスマンを用いてかきとることにより、25mM Tris、pH8.0；１mM エチレンジアミン四酢酸；１mM フェニルメチルスルホニルフルオリド；50μM ロイペプチン；および0.1μM ペプスタチンを含む１mlの緩衝液中に取り出した。細胞をホモジナイゼーションにより溶解し、そして細胞デブリを2000×gにて10分間遠心分離することにより除去した。細胞性タンパク質を氷冷トリクロロ酢酸の添加により沈澱させ、100μlのSDS- 電気泳動サンプル緩衝液に再溶解した。サンプル（５〜10μl）を14％ポリアクリルアミドミニゲル（Novex，Inc.）上に載せ、トラッキング色素がゲルの底部近くになるまで電気泳動した。ゲル上で分離したタンパク質を、免疫検出のためにニトロセルロース膜上にエレクトロブロットした。膜を、2.5％のドライミルクおよび0.5％のTween-20を含むPBSで４℃にて一晩インキュベーションすることによりブロックし、次いで、Ras特異的モノクローナル抗体Y13-259（Furth，M.E.ら、（1982）、Harveyネズミ肉腫ウイルスのトランスフォーミング遺伝子のp21産物および細胞性ras遺伝子ファミリーのp21産物に対するモノクローナル抗体、J．Virol．43：294-304）とともに、１％胎児ウシ血清を含むPBS中、室温で１時間インキュベートした。洗浄後、膜を１:5000希釈の二次抗体（西洋ワサビペルオキシダーゼと結合したウサギ抗ラットIgG）とともに、１％胎児ウシ血清を含むPBS中、室温で１時間インキュベートした。プロセスされたおよびプロセスされていないRas-CVLSまたはRas-CVLLの存在を、製造者（Bio-Rad）の記載のように、比色用ペルオキシダーゼ試薬（4-クロロ-1-ナフトール）を用いて検出した。３．細胞マット（Mat）アッセイ：正常ヒトHEPM繊維芽細胞を、２mlの増殖培地中５×10⁴細胞／皿の密度で3.5cm 皿に播種し、そしてコンフルエンスになるまで３〜５日間インキュベートした。培地を各ディッシュから吸引し、そして指標の腫瘍細胞であるT24-BAG4ヒト膀胱癌細胞（活性化H-ras遺伝子を発現する）を、２mlの増殖培地中２×10³細胞／皿の密度で繊維芽細胞単層の上部に播種し、そして一晩付着させた。化合物で誘導したコロニー阻害を、腫瘍細胞播種の24時間後に系列希釈の化合物を増殖培地に直接添加することによりアッセイし、そしてさらに14日間細胞をインキュベートしてコロニー形成させた。アッセイを、リン酸緩衝化生理食塩水（PBS）で単層を２回すすぎ、１％グルタルアルデヒドのPBS溶液で単層を固定し、次いてX-G alで染色することにより腫瘍細胞を可視化することにより終了した（Price，J．ら、レトロウイルス媒介遺伝子転移による脊椎動物神経系における系統分析、Pr oc．Natl．Acad．Sci．84、156-160（1987））。コロニー阻害アッセイにおいて、化合物を２つのIC₅₀値に基づいて評価した：腫瘍細胞数における増加を50％抑制するために必要な薬物濃度（tIC₅₀）、および細胞マットを含む細胞の密度を5 0％減少させるために必要な薬物濃度（mIC₅₀）。両IC₅₀値を、腫瘍細胞の密度を測定することにより、そしてマット細胞を目視検査によりそしてコロニー当たりの細胞の計数およびコロニー数を顕微鏡下で得た。化合物の治療指数を、腫瘍標的特異性を指示する１より大きい値を用いて、mIC₅₀/tIC₅₀の比として定量的に表した。アッセイデータ：表３に挙げた化合物は、式2.0の化合物に関する：は10〜100μMのFPT IC₅₀を有した。結果１．酵素学データは、本発明の化合物が部分精製したラット脳ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（FPT）によるRas-CVLSファルネシル化のインヒビターであることを示す。データはまた、部分精製したラット脳ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（FPT）によるRas-CVLSファルネシル化の強力な（IC₅₀＜10μM）インヒビターと考えられ得る本発明の化合物が存在することも示す。表３を参照のこと。データはまた、本発明の化合物がイソプレノイド受容体としてRas-CVLLを用いてアッセイされるゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼ（GGPT）の弱いインヒビターであることも示す。表４を参照のこと。テストした化合物は20μ g/mlでゲラニルゲラニルトランスフェラーゼを弱く阻害した。化合物2.1は、51 μMでGGPTを38％阻害し、そしてFPT阻害に対して少なくとも27倍選択的である。化合物2.12は、42μMでGGPTを14％阻害し、そしてFPT阻害に対して少なくとも32 倍選択的である。化合物2.13は、48μMでGGPTを23％阻害し、そしてFPT阻害に対して少なくとも25倍選択的である。この選択性は、本発明の方法で用いられる化合物の治療可能性に重要であり、そしてこれらの化合物がRas形質転換された細胞に対して選択的増殖阻害特性を有する可能性を増加させる。２．細胞をベースにした：COS細胞および細胞マットアッセイ RasトランスフェクトしたCOS細胞で発現されるRasタンパク質の免疫ブロット分析は、化合物2.9がRas-CVLSプロセシングを阻害し、プロセスされていないRas の蓄積を引き起こすことを示した。表６を参照のこと。この化合物は0.01〜10μ MのIC₅₀で阻害した。化合物2.1および2.13は、より低い活性であった。これらの結果は、化合物がインタクトの細胞におけるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害し得ることを示し、そして活性化Ras癌遺伝子による細胞性形質転換をブロックするこれらの化合物の可能性を示す。化合物2.9もまた、MatアッセイにおけるRas形質転換した腫瘍細胞の増殖を、6 .3μMのIC₅₀値で阻害した。この化合物のみが、より高濃度で正常細胞の単層に対して細胞障害活性を示した（25μMのIC₅₀）。このアッセイでテストした化合物2.1および2.12は、Ras形質転換した細胞に対して弱い抗増殖活性のみを有していた。表５を参照のこと。インビボ抗腫瘍研究：腫瘍細胞（５×10⁵〜８×10⁶のA431［ヒト表皮癌］またはSW620［ヒト結腸腺癌（リンパ節転移）］）を、５〜６週齢の無胸腺nu/nu雌マウスの脇腹の皮下に接種する。C-f-1［c-fos癌遺伝子で形質転換したマウス繊維芽細胞］腫瘍モデルについて、２mm³腫瘍フラグメントを５〜６週齢の無胸腺nu/nu雌マウスの脇腹の皮下に移植する。腫瘍が樹立されると、腫瘍を有する動物を選択しランダムにする。動物を、媒体（βシクロデキストリンについては腹腔内、またはコーン油については経口）のみ、あるいは媒体中の化合物で、１日２回（BID）を週に５（１〜５）日間で２（×２）または４（×４）週間処理する。媒体コントロールに対する腫瘍増殖の阻害の割合は、腫瘍の測定により決定される。結果を表７に報告する。本発明に記載の化合物からの薬学的組成物の調製について、不活性な、薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５％から約70％までの活性成分を含み得る。適切な固体キャリアは当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤、およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投与形態として用いられ得る。坐剤の調製については、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物のような低融点ワックスを最初に溶かし、そして活性成分を撹拌しながらその中に均一に分散させる。次いで、溶けた均一混合物を都合のよいサイズの鋳型に注入し、冷却して固化させる。液体形態の製剤には、溶液、懸濁液、および乳濁液が挙げられる。例としては、非経口注射用の水溶液または水−プロピレングリコール溶液が挙げられ得る。液体形態の製剤には、鼻内投与用の溶液も挙げられ得る。吸入に適切なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、不活性圧縮ガスのような薬学的に受容可能なキャリアとの組み合わせであり得る。固体形態の製剤はまた、使用直前に、経口または非経口投与用の液体形態の製剤に変換されることも意図する。このような液体形態の製剤には、溶液、懸濁液、および乳濁液が挙げられる。本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮用組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／または乳濁剤の形態をとり得、そしてこの目的のために当該分野で通常のマトリックスまたは貯蔵型の経皮パッチに含有され得る。好適には、化合物は経口投与される。好適には、薬学的製剤は単位用量形態である。このような形態では、製剤は活性成分の適切な量（例えば、所望の目的を達成するために効果的な量）を含む単位用量に分割される。製剤の単位用量中の活性化合物の量は、特定の適用に従って、約0.1mgから100 0mgまで、より好適には約１mgから300mgまで変化または調整され得る。用いられる実際の用量は、患者の要求および治療される状態の重篤度によって変化し得る。特定の状況についての適切な用量の決定は当該技術の範囲内である。一般に、治療は化合物の最適量よりも低い、より少ない用量で開始される。その後、用量は、環境下で最適な効果が達成されるまで少しずつ増加される。便宜上、１日投与量の合計は分割され、所望であれば１日の間に数回で投与され得る。本発明の化合物および薬学的に受容可能なその塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態、およびサイズ、ならびに治療される徴候の重篤度のような因子を考慮して主治医の判断に従って調節される。代表的な推奨投与法は、腫瘍増殖をブロックするために２〜４回に分割した用量で、10mgから2000mg／日、好適には10から1000mg／日の経口投与である。化合物はこの用量の範囲内で投与される場合は非毒性である。以下は、本発明の化合物を含む薬学的用量形態の例である。その薬学的組成物の局面における本発明の範囲は、提供される実施例により限定されるべきではない。薬学的剤型の実施例実施例Ａ錠剤製造方法項目番号１および２を適切なミキサー中で10〜15分間混合する。この混合物を項目番号３とともに造粒する。必要に応じて粗スクリーン（例えば、1/4インチ、0.63cm）を通して湿顆粒を製粉する。この湿顆粒を乾燥させる。必要に応じてこの乾燥させた顆粒をスクリーンに通し、そして項目番号４と混合し、10〜15分間混合する。項目番号５を加え、そして１〜３分間混合する。この混合物を、適切な錠剤機で適切なサイズおよび重量に打錠する。実施例Ｂカプセル剤製造方法項目番号１、２、および３を適切なブレンダー中で10〜15分間混合する。項目番号４を加え、そして１〜３分間混合する。この混合物を、適切なカプセル化機で適切な２個の硬ゼラチンカプセル中に充填する。本発明は、上記の特定の実施態様とともに記載されているが、その多くの代替、改変、および変更は、当業者には明らかである。このような全ての代替、改変、および変更は、本発明の精神および範囲内にあることが意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 409/14 ２１１ 9159−4ＣＣ０７Ｄ 409/14 ２１１ 417/14 ２１１ 9159−4Ｃ 417/14 ２１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者マラムス，アランケイ. アメリカ合衆国ニュージャージー 07840，ハケッツタウン，キングスハイウェイ 147 (72)発明者ヌジョルジ，エフ．ジョージアメリカ合衆国ニュージャージー 07083，ユニオン，ジュリアットプレイス 2597 (72)発明者ペットリン，ジョアンヌエム. アメリカ合衆国ニュージャージー 07009，セダーグローブ，アンダーソンパークウェイ 27 (72)発明者ピウィンスキー，ジョーンジェイ. アメリカ合衆国ニュージャージー 08833，レバノン，サドルリッジドライブ６

Claims

【特許請求の範囲】１．式4.0の化合物：ここで、ａ、ｂ、ｃ、およびｄのうちの１つは、ＮまたはNR⁹を表し、ここでR⁹は、O^- 、-CH₃または-（CH₂）_nCO₂H（ここでｎは、１〜３である）であり、そして、残りのａ、ｂ、ｃ、およびｄ基は、CR¹またはCR²を表し； R¹およびR²は同一または異なり、そして各々が、独立して、Ｈ、ベンゾトリアゾール-１イルオキシ、ハロ、-CF₃、-OR¹⁰、-COR¹⁰、-SR¹⁰、-S（O）_tR¹¹（ここでｔは、０、１、または２である）、-N（R¹⁰）₂、-NO₂、-OC（O）R¹⁰、-CO₂R¹⁰ 、-OCO₂R¹¹、-CN、-NR¹⁰COOR¹¹、アルキニル、アルケニルまたはアルキルであり、該アルキルまたはアルケニル基は、ハロ、-OR¹⁰または-CO₂R¹⁰で置換され得； R³およびR⁴は同一または異なり、そして各々が、独立して、R¹およびR²の置換基のいずれかを表し、あるいは、R³およびR⁴は共に、ベンゼン環に縮合した飽和または不飽和のC₅-C₇環を表し； R⁵、R⁶、R⁷、およびR⁸は、各々独立して、Ｈ、-CF₃、-COR¹⁰、アルキルまたはアリールであり、該アルキルまたはアリールは、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-S（O）_tR¹¹、- NR¹⁰COOR¹¹、-N（R¹⁰）₂、-NO₂、-COR¹⁰、-OCOR¹⁰、-OCO₂R¹¹、-CO₂R¹⁰、-OPO₃R¹⁰ で置換され得るか、あるいは、R⁵、R⁶、R⁷、およびR⁸のうちの１つは、以下で定義されるＲと一緒になって-（CH₂）_r-（ここで、ｒは１〜４である）を表し、該Ｒは、低級アルキル、低級アルコキシ、-CF₃、またはアリールで置換され得； R¹⁰は、Ｈ、アルキルまたはアリールを表し； R¹¹は、アルキルまたはアリールを表し；Ｘは、ＮまたはＣを表し、Ｃは炭素原子11個までの二重結合を任意に含み得；破線は、任意の二重結合を表し；５位の炭素原子と６位の炭素原子との間の破線は、任意の二重結合を表し、二重結合が存在する場合には、ＡおよびＢは、独立して、-R¹⁰、-OR¹¹、-OC（O）R¹¹ または-OC（O）R¹⁰を表し、５位の炭素原子と６位の炭素原子との間に二重結合が存在しない場合には、ＡおよびＢは、各々独立して、H2、-（OR¹¹）₂、Ｈおよびハロ、ジハロ、アルキルおよびＨ、（アルキル）₂、-Hおよび-OC（O）R¹⁰、Ｈおよび-OR¹⁰、=O、アリールおよびＨ、=NOR¹⁰または-O-（CH₂）_p-O-（ここでｐは、２、３または４である）を表し； R³⁰は、以下を表し：（1）C（O）OR³¹基で置換されたフェニル、ここでR³¹は、C₁-C₆アルキルおよびＨからなる群から選択される；（2）５〜10個の炭素原子を有する架橋多環式炭化水素；（3）置換された架橋多環式炭化水素、ここで、非置換の架橋多環式炭化水素は５〜10個の炭素原子を含み、置換基はC₁-C₆アルキルでなる群から選択され、該置換架橋多環式炭化水素は１〜８個の置換基を有し、２つの置換基を有するものが好ましく、そして、各々の置換基は同一または異なっており（同一が好ましく）；（4）-CH₂R³²（ここで、R³²はアリール、ヘテロアリール、2-、3-または4-ピペリジルまたはN-置換ピペリジルであり）、ここで、該N-置換ピペリジルの置換基は、C₁-C₄アルキル、アルキルカルボニルまたは-C（O）NH（R¹⁰）（ここで、R¹⁰は、Ｈまたはアルキルであり）、架橋多環式炭化水素、または上記の置換架橋多環式炭化水素であり；（5）ヘテロアリール；（6）置換ヘテロアリール、ここで該置換基は、C₁-C₆アルキルおよび-N HC（O）R²²（ここでR²²は、C₁-C₆アルキルである）からなる群から選択され；（7）C₂-C₆アルケニル（例えば、-CH=CH₂）；および（8）-N（R⁴⁰）₂、ここで各々のR⁴⁰は、独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、および2-、3-または4-ピペリジルまたはN-置換ピペリジル（ここで、該N-置換ピペリジルの置換基は、C₁-C₄アルキル、アルキルカルボニルまたは- C（O）NH（R¹⁰）（ここで、R¹⁰は、Ｈまたはアルキルである）である）であり；ただし、Ｒが-CH₂R³²（ここで、R³²はアリールである）を表し、そして、R¹およびR²がＨである場合には、R⁴は、C-8位置でClである。２．R¹およびR²が、独立して、Ｈ、C₁-C₄アルキル、ベンゾトリアゾール-1イルオキシ、またはハロから選択され；R4がClであり；R³がＨであり；そして、R³ ⁰ が、-N（R⁴⁰）₂、C₁-C₄アルキル、C₂-C₆アルケニル、-CH₂R³²（ここでR³²は、アリール、ヘテロアリール、3-または4-ピペリジルまたはN-置換ピペリジル（該 N-置換ピペリジルの置換基は、C₁-C₄アルキル、アルキルカルボニルまたは-C（O ）NH（R¹⁰）（ここで、Ｒ¹⁰は、Ｈまたはアルキルである）である）である）を表す、請求項１に記載の化合物。３．以下の化学式、あるいは、2.4、2.5、2.6、2.8、2.9、2.12、8.0、8.1、8 .2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、8.10または8.11（ここでR⁴²は、以下の構造の置換基から選択される：8.12、8.13、8.14、8.15、8.16、8.17、8.18、 8.19、8.20、8.21、8.22または8.23）から選択される構造を有する、化合物：４．細胞の異常増殖を阻害する薬学的組成物であって、有効量の請求項１に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを組み合わせて含有する、薬学的組成物。５．有効量の請求項１に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを組み合わせて含有する、薬学的組成物。