JPH08510477A - 新規なｎ−ベンゾイルメチル−ピペリジン類 - Google Patents
新規なｎ−ベンゾイルメチル−ピペリジン類Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は一般式（Ｉ）：
Description
【発明の詳細な説明】
新規なＮ−ベンゾイルメチル−ピペリジン類説明
本発明は一般式（Ｉ）：
（式中、Ｘはハロゲン原子である。）
の新規なＮ−ベンゾイルメチル−ピペリジン類並びにそれらの製剤上許容し得る
付加塩に関する。
一般式（Ｉ）の化合物において、Ｘで表されるハロゲンは塩素又はフッ素が好
ましいが、フッ素が更に好ましい。製剤上許容し得る塩の内では塩酸塩が好まし
い。
本発明の化合物はパロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）として知られる抗鬱
剤の、構造式（ＩＩ）：
を有する（−）−トランス−４−（ｐ−フルオロフェニル）−３−［［３，４−
（メチレンジオキシ）フェノキシ］メチル］−ピペリジンの一般式（ＩＩＩ）：
（式中、Ｘは（Ｉ）で定義された通りであり、そしてＹは塩素でもよいし、或い
は臭素でもよい。）
のｐ−ハロ−フェナシルハライドによるアルキル化により製造される。このアル
キル化は無水のアルコール媒質中、生成水素酸の取り込み反応を促進する無機塩
基の存在下で有利に起こる。溶媒の内では、メタノール又はエタノールのような
低分子量のアルカノールが好ましく、また塩基の内ではアルカリ金属炭酸塩又は
アルカリ金属酸性炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウムが好ましい。反応は熱の放
出で促進されるので、反応混合物の沸騰温度で行うことが推奨される。
英国特許第１，４２２，２６３号明細書には、式（ＩＩ）のピペリジンの製造
、並びに５−ヒドロキシトリプタミン（５ＨＴ）の再摂取を選択的に阻害するそ
の能力に基づくその抗欝特性が記載されている。
本出願人は本発明の化合物もこれらが誘導される化合物と同じように５−ヒド
ロキシトリプタミンの再摂取を阻害することができることを見いだした。しかし
、これら化合物が示す毒性徴候は、有利なことに、その前駆体化合物よりも小さ
く、それにもかかわらず５−ヒドロキシトリプタミンについての選択的再摂取阻
害度はパロキセチンのそれと少なくとも同程度である。ラットの脳のシナプトソ
ームにおける５−ヒドロキシトリプタミン（５ＨＴ）とドパミン（ＤＡ）の再摂
取阻害に関する、モル濃度として表される結果を表１に示す。この試験はフェリ
スＲＭ（Ｆｅｒｒｉｓ ＲＭ）等が記載する方法（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｄｒｕ
ｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓ．”、１、２１−３５、１９８１）に従って行われ
たもので、実施例１の化合物の選択性はパロキセチンと少なくとも同程度である
のに対して、実施例２の化合物の選択性はその７倍以上であることを明らかにな
った。
パロキセチンに対する本発明の化合物の低毒性は、試験物質を経口投与したマ
ウスでのイルウィン（Ｉｒｗｉｎ）試験［“科学（Ｓｃｉｅｎｃｅ）”、１３６
、１２３、１９６２］で明らかになった。試験条件下で、パロキセチンは容量４
００ｍｇ／ｋgで痙攣、散瞳及びストローブ・テール（Ｓｔｒａｕｂ ｔａｉｌ
）を引き起こした。これに対して、実施例１の化合物は容量６００ｍｇ／ｋｇで
いかなる毒性徴候も示さず、一方実施例２の化合物では容量８００ｍｇ／ｋｇで
単に機能亢進の発現開始が観察されるに過ぎなかった。これらの知見は、本発明
の化合物の安全範囲がこれら化合物をして臨床応用に極めて有用なものにするの
で、最大級に重要である。
実施例１：（−）−トランス−Ｎ−ｐ−フルオロベンゾイルメチル−４−（ｐ−
フルオロフェニル）−３−［［３，４−（メチレンジオキシ）フェノ
キシ］メチル］−ピペリジン塩酸塩
（−）−トランス−４−（ｐ−フルオロフェニル）−３−［［３，４−（メチ
レンジオキシ）フェノキシ］メチル］−ピペリジン塩酸塩（７．３２ｇ、０．０
２モル）を無水のエチルアルコール（１００ｍＬ）に溶解した。次いで、ＮａＨ
ＣＯ3（６．３８ｇ、０．０７６モル）と２−クロロ−４’−フルオロアセトフ
ェノン（４．４９ｇ、０．０２６モル）を加え、３時間還流させた。この溶液を
冷却し、無機塩を濾過し、その固体を少容量のエタノールで洗浄し、そしてその
液相をエタノールが全て除去されて樹脂をもたらすまで蒸発させた。この後者の
物質を次にクロロホルム（１５０ｍＬ）に溶解し、７０〜２３０メッシュのＡＳ
ＴＭシリカゲル６０（１５０ｇ）で濾過し、そして一定濃度勾配のＣｌ3ＣＨ：
ＭｅＯＨで溶離させた。ＴＬＣが純粋な生成物の存在を示している画分を合わせ
、
そしてその溶媒を蒸発させた。かくして得られた樹脂をエチルエーテル（１５０
ｍＬ）に溶解し、生成した固体を濾過し、そしてその液体を激しい撹拌下でエチ
ルエーテル（４ｍＬ）中５Ｍの塩酸で処理した。結晶化した固体を濾過し、エチ
ルエーテルで洗浄し、そしてアセトン−エチルエーテル中で再結晶化すると、結
晶が５．６ｇ（５７％）得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０、２９５０、１７００、１６００、１５１０、１４
９０、１２３０、１１８０ｃｍ-1。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：記録された信号とそれらの解釈は次の通りである
：
元素分析、Ｃ27Ｈ25Ｆ2ＮＯ4・ＨＣｌについて：（測定値）Ｃ ６２．３７、
Ｈ ４．９４、Ｎ ２．７１、Ｃｌ-６．６９；（計算値）Ｃ ６４．６１、Ｈ
５．２２、Ｎ ２．７９、Ｃｌ-７．０６。融点：２１６−２１９℃（ｄ）。
［α］D、於０．５％（エタノール）：−５１°。１塩基性基：９８．４。実施例２
：（−）−トランス−Ｎ−ｐ−クロロベンゾイルメチル−４−（ｐ−フ
ルオロフェニル）−３−［［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキ
シ］メチル］−ピペリジン塩酸塩
（−）−トランス−４−（ｐ−フルオロフェニル）−３−［［３，４−（メチ
レンジオキシ）フェノキシ］メチル］−ピペリジン塩酸塩（４．３ｇ、０．０１
１８モル）を無水のエタノール（１００ｍＬ）に溶解した。次いで、ＮａＨＣＯ3
（３．５ｇ、０．０４１３モル）と２−ブロモ−４’−クロロアセトフエノン
（３．３２ｇ、０．０１４２モル）を加え、３時間還流させた。無機塩を濾過し
、エタノールで洗浄し、そしてその液相をメタノールが全て除去され
て樹脂をもたらすまで蒸発させた。この後者の物質を次にクロロホルム（２５０
ｍＬ）に溶解し、７０〜２３０メッシュのＡＳＴＭシリカゲル６０（１５０ｇ）
で濾過し、そして一定濃度勾配のＣｌ3ＣＨ：ＭｅＯＨで溶離させた。ＴＬＣが
純粋な生成物の存在を示している画分を合わせ、そして蒸発、乾固させた。かく
して得られた樹脂をエチルエーテル（１５０ｍＬ）に溶解し、固体残分を濾過し
、そしてその濾液に激しい撹拌下でエチルエーテル（５ｍＬ）中５Ｍの塩酸を加
えた。沈殿した固体をアセトン−エチルエーテル中で再結晶化すると、結晶が３
．６ｇ（５９％）得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０、２９５０、１６９５、１５９５、１５１０、１４
９０、１２３５、１１８５ｃｍ-1。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：記録された信号とそれらの解釈は次の通りである
：
元素分析、Ｃ27Ｈ25ＣｌＦＮＯ4・ＨＣｌについて：（測定値）Ｃ ６１．９
２、Ｈ ５．０２、Ｎ ２．５７、Ｃｌ １３．３６、Ｃｌ-７．ｌ；（計算値
）Ｃ ６２．５６、Ｈ ５．０６、Ｎ ２．７０、Ｃｌ １３．６８、Ｃｌ-６
．８４。融点：２０３−２０９℃（ｄ）。［α］D、於０．５％（エタノール）
：−４０°。１塩基性基：９７．８％。実施例３
：１０ｍｇの錠剤の処方
錠剤１個当たりの組成：
（−）−トランス−Ｎ−ｐ−フルオロベンゾイル
メチル−４−（ｐ−フルオロフェニル）−３−
［［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］
メチル］−ピペリジン塩酸塩 １０．０ｍｇ
トウモロコシ澱粉 ４３．２ｍｇ
タルク ６．０ｍｇ
水素化ヒマシ油 ２．０ｍｇ
ラクトース 容量２００．０ｍｇにする量実施例４
：５０ｍｇの錠剤の処方
錠剤１個当たりの組成：
（−）−トランス−Ｎ−ｐ−フルオロベンゾイル
メチル−４−（ｐ−フルオロフェニル）−３−
［［３，４−（メチレンジオキシ）フェノキシ］
メチル］−ピペリジン塩酸塩 ５０．０ｍｇ
トウモロコシ澱粉 ８６．４ｍｇ
タルク １２．０ｍｇ
水素化ヒマシ油 ４．０ｍｇ
ラクトース 容量４００．０ｍｇにする量
─────────────────────────────────────────────────────
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(72)発明者 サクリスタン，アウレリオ
スペイン国 イーエス ― 08034 ―
バルセロナ，サンタ アメリア ２
(72)発明者 オルティズ，ホセ エイ.
スペイン国 イーエス ― 08034 ―
バルセロナ，コルセガ 429
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．一般式（Ｉ）： （式中、Ｘはハロゲン原子である。） のＮ−ベンゾイルメチル−ピペリジン並びにそれらの製剤上許容し得る付加塩。 ２．Ｘがフッ素又は塩素であることを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の Ｎ−ベンゾイルメチル−ピペリジン。 ３．製剤上許容し得る付加塩が塩酸塩であることを特徴とする、請求の範囲第 １項又は第２項に記載のＮ−ベンゾイルメチル−ピペリジン。 ４．少なくとも１種の一般式（Ｉ）の化合物を有効量投与することにより抑鬱 症を治療する方法。 ５．少なくとも１種の請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物を任意成分 としての製剤上許容し得るキャリアー及び／又は補助薬と共に含んで成る製剤組 成物。 ６．一般式（ＩＩ）： の化合物を一般式（ＩＩＩ）： （式中、Ｙは塩素又は臭素であり、そしてＸは請求の範囲第１項で定義された通 りである。） のｐ−ハロフェナシル化合物によりアルキル化し、そして所望によって遊離塩基 の形の式（Ｉ）の化合物をその酸付加塩に転化することから成る、請求の範囲第 １項又は第２項に記載の化合物の製造法。
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