JPH08511005A

JPH08511005A - 神経疾患の治療におけるアルカリ性または酸性ホスファターゼインヒビター

Info

Publication number: JPH08511005A
Application number: JP7501063A
Authority: JP
Inventors: ケラー，ジュディス，エー．; エベレス，デイビッド，ディー．，ジュニア．
Original assignee: コーテックスファーマシューティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 1993-06-01
Filing date: 1994-06-01
Publication date: 1996-11-19
Also published as: AU7050694A; AU698101B2; CA2163966A1; WO1994027603A1; EP0701441A1; US5567724A

Abstract

(57)【要約】本発明は、脳細胞においてβ−アミロイド毒性を阻害する方法を提供する。この方法は、細胞の変性を減少させるのに医薬的に有効な量のアルカリ性ホスファターゼインヒビターを投与することを含む。また、酸性またはアルカリ性ホスファターゼインヒビターを用いる抹消神経障害の治療法も提供する。

Description

【発明の詳細な説明】神経疾患の治療におけるアルカリ性または酸性ホスファターゼインヒビター発明の分野本発明は、神経疾患の治療におけるアルカリ性および酸性ホスファターゼインヒビターの使用に関する。より詳しくは、本発明は、脳細胞のβ−アミロイド毒性の治療における種々の特異的ホスファターゼインヒビターの使用および抹消神経障害の治療におけるホスファターゼインヒビターの使用に関する。発明の背景アルツハイマー病（ＡＤ）は、６５歳を超える人々のかなりの割合に影響を与える進行性神経変性症状である。現在のところ治癒法は知られていない。ＡＤの神経病理学上の一つの特徴は、ニューロン突起に関する、神経膠星状細胞およびマクロファージと密接に関連する神経原線維変化である。ＡＤの他の特徴は、患者の脳に、種々の蛋白質、糖蛋白質および他の成分から成る「斑（plaque）」が存在することである。これらの斑は、高比率のβ−アミロイドペプチドすなわちアミロイド前駆体蛋白質の異常切断により生じる４２〜４３アミノ酸のペプチドを常に含んでいる。血液および脳脊髄液には通常に観察されるものではあるが、凝集形態のβ−アミロイドペプチドは、ＡＤで観察される顕著なニューロン死に部分的に関与していると考えられている（Koh，et al.，Brain Res．533:315（1990）、Mattson， et al.，J.Neurosoi，12:376 1992など）。試験管内（in vitro）で培養した脳細胞をβ−アミロイドペプチドに暴露すると、これらの細胞の変性が起こる。どのようにこの凝集ペプチドがニューロン死を媒介するのかは不明であるが、公開された報告によれば、プログラム細胞死すなわちアポトーシス機構が示唆されている（Loo，etal.，PNAS，90:7951（1993））。ＡＤで見られるニューロン死は、おそらく、壊死とは全く異なる活性自殺プログラムである上記のプログラム細胞死／アポトーシス（PCD）による、特定のニューロンサブタイプの喪失に関係している（Loo，et al.，PNAS 90:7951，1993 ）。ニューロンにおけるプログラム細胞死の誘発の機構は不明であるが、ＰＣＤの測定可能／観察可能な特徴が存在する。ＰＣＤの過程で観察される変化の例は、染色体の凝縮またはマージネーション、必要なデス蛋白質の合成、ＤＮＡの２００ｂｐ単位への断片化である。プログラム死に先行するある種の転写および翻訳産物の増加も観察される。 β−アミロイドと関連する他のアミロイド生成（amyloidgenic）疾患がある。これらには、ダウン症、および、アミロイド−ダッチ型遺伝性脳出血症（ＨＣＨＷＡ−Ｄ、Hereditary Cerebral Hemorrhage with Amyloidosis-Dutch Type）がある。アルカリ性ホスファターゼは、哺乳動物細胞で種々の機能に役立つ一群の酵素である。これらの酵素の主たる作用は、ヌクレオチドからリン酸を除くことであり、５’ヌクレオチダーゼはこの群に含まれる。これらの酵素によって触媒される特異的な化学反応は十分に特徴が明らかにされているが、細胞の代謝および調節におけるそれらの役割はそれほど明らかにされていない。レバミソールは、ヤンセン・ファーマスーティカ・オブ・ピスカタウェイ（Ja nssen Pharmaceutica of Piscataway）、ニュージャージー州から、「エルガミソール（Ergamisol）」という商標で市販されているアルカリ性ホスファターゼインヒビターである。この製品は、レバミソールベースで５０ｍｇ相当量を含む経口投与用のレバミソール塩酸の錠剤として入手できる。レバミソールは大腸ガンの治療に使用されている。大腸ガンの治療に推奨されている用量は、３日間８時間毎に５０ｍｇである。酸性ホスファターゼは、哺乳動物の細胞で種々の機能に役立つ別の群の酵素である。欧州特許出願第91107844.2号（公開第0457295A2号）は、ＡＤ関連アミロイド −シスの治療における、オカダ酸（okadaic acid）、カリクリン（calyculin） −Ａ、バナジル酸などのプロテインホスファターゼインヒビターの使用を開示するとしている。発明の概要本発明は、アルカリ性ホスファターゼのアリールイミドチアゾール誘導体インヒビターがβ−アミロイドペプチドによって誘発されるニューロン死を減少させることができるという知見に基づく。本発明の第１の要旨は、脳細胞におけるβ−アミロイド毒性を阻害する方法に存する。この方法は、細胞の変性を減少させるのに有効な量のアルカリ性ホスファターゼ阻害活性を有するアリールイミドチアゾール誘導体を細胞に投与することを含む。脳細胞は、アルツハイマー病（ＡＤ）などのアミロイド生成（amyloi dgenic）神経疾患に罹った生物内にあってもよい。また、脳細胞は、ダウン症、アミロイド−シス−ダッチ型遺伝性脳出血症（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）などの他のアミロイド生成疾患に罹った生物内にあってもよい。脳細胞はまた試験管内（in vit ro）にあってもよい。好ましい態様では、アリールイミドチアゾール誘導体は、経口投与、静脈内投与、腹膜腔内投与、筋肉内投与、脳脊髄液への注射による投与、脳室への注射による投与、または、担体蛋白質による投与により投与される。アリールイミドチアゾール誘導体は、好ましくは、１日当たり体重１ｋｇに対して約０．０１〜１０ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ未満の用量で投与される。好ましいアリールイミドチアゾール誘導体には、レバミソール、ブロモレバミソールおよびブロモテトラミソールがある。本発明の第２の要旨は、末梢神経障害を有するヒト患者を治療する方法に存する。この方法は、抹消神経障害の症状を緩和するのに医薬的に有効な量のアルカリ性フォスファターゼインヒビターを患者に投与することを含む。アルカリ性ホスファターゼインヒビターは、経口、静脈内、腹膜腔内、筋肉内などの種々の経路により投与できる。本発明のこの要旨に関して、好ましいアルカリ性ホスファターゼインヒビターは、レバミソール、ブロモレバミソール、ブロモテトラミソールなどのアリールイミドチアゾール誘導体である。アルカリ性ホスファターゼインヒビターは、好ましくは、１日当たり体重１ｋｇに対して約０．００１〜１０ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ未満の用量で投与する。本発明の第３の要旨は、抹消神経障害を有するヒト患者を治療する方法に存する。この方法は、抹消神経障害の症状を緩和するのに医薬的に有効な量の酸性フォスファターゼインヒビターを患者に投与することを含む。酸性ホスファターゼインヒビターは、経口、静脈内、腹膜腔内、筋肉内などの種々の経路により投与できる。本発明のこの要旨に関して、好ましい酸性ホスファターゼインヒビターは、パラクロロメルクリ安息香酸（ｐＣＭＢ）、酒石酸の無機塩またはフッ化物である。本発明のこの要旨に関して好ましい無機塩は、Ｎａ、ＫならびにＮａおよびＫのものである。酸性ホスファターゼインヒビターは、好ましくは、１日当たり体重１ｋｇに対して約０．００１〜１０ｍｇの用量で投与する。図面の簡単な説明図１は、β−アミロイドペプチドで処理したラット脳神経腫瘍細胞に対するアルカリ性ホスファターゼインヒビターの効果を示すグラフである。図２は、β−アミロイドペプチドに暴露されたラット胎児海馬ニューロンの一次培養に対するレバミソールの効果を示すグラフである。図３は、β−アミロイドペプチドで処理した海馬ニューロンに対するオカダ酸の効果を示すグラフである。図４は、ブタ腎臓および子ウシ小腸のアルカリ性ホスファターゼの活性に対するレバミソールまたはバナジル酸の効果を示すグラフである。図５は、神経成長因子およびビンブラスチンで処理した後根ガングリオン細胞に対する酒石酸カリウムナトリウムの効果を示すグラフである。発明の詳細な説明本発明は、アルカリ性ホスファターゼインヒビターまたは酸性ホスファターゼインヒビターの、アルツハイマー病（ＡＤ）、末梢神経障害などの神経疾患の治療剤としての使用に関する。本発明における驚くべき発見の一つは、アルカリ性ホスファターゼ阻害活性を有するアリールイミドチアゾール誘導体が、β−アミロイドペプチド毒性によるニューロン死の阻害に使用できるということである。アルカリ性ホスファターゼの阻害には、多数の異なる方法がある。例えば、哺乳動物のアルカリ性ホスファターゼに特異的なレバミソールなどのアリールイミドチアゾール化合物、または、アルカリ性ホスファターゼ活性に必要な活性Ｚｎイオンと錯体を形成する化合物によって阻害することができる。化学インヒビターには、これらに制限されるものではないが、レバミソール（(-)-(S)-2,3,5,6- テトラヒドロ-6-フェニルイミドアジド[2,1-b]チアゾール一塩酸）、ブロモレバミソール、ブロモテトラミソール、その他のアリールイミドチアゾール誘導体などがある。さらに他のアルカリ性ホスファターゼインヒビターには、1,10-フェナントロリン、フェニルアラニン、IBMX、プリン、および、テオフィリンがある。ＡＤにおけるβ−アミロイドおよひ他のアミロイド生成蛋白質の存在は、斑におけるアミロイドの沈着だけでなく、このペプチドに関連する神経毒性にも関連している。従って、この神経毒性を防ぐことが本発明の重要な目的である。アルカリ性ホスファターゼ阻害活性を有するアリールイミドチアゾール誘導体がこのような細胞毒性を弱めるかまたは防ぐことが驚くべきことに見い出された。本発明の別の要旨は、抹消神経障害を有する患者に酸性ホスファターゼインヒビターを投与することに存する。酸性ホスファターゼの阻害には多数の異なる方法がある。酸性ホスファターゼは、パラクロロメルクリ安息香酸（ｐＣＭＢ）、酒石酸の無機塩およびフッ化物などの化学化合物により阻害できる。好ましい無機塩は、Ｎａ、Ｋ、ならびに、ＮａおよびＫのものである。本発明の要旨の一つは、アルカリ性ホスファターゼのインヒビターを、ＡＤ、ダウン症、ＨＣＨＷＡ−Ｄなどのβ−蛋白質関連アミロイド生成疾患の患者に投与すること、および、これらの疾患、特にＡＤを有すると疑われる患者に投与することに存する。アルツハイマー病は、例えば、認知機能、知性、言語、記憶、空間識能力、および前頭葉能力を評価する精神測定のような多くの伝統的な診断基準、または、免疫学的マーカー、酵素アッセイ、CATスキャンなどの神経病理学的基準によって診断できる。本発明は、また、ＡＤまたは他のアミロイド生成疾患の発症のリスクがある患者に対し予防的に使用することができる。このような患者は、家族歴、または、この疾患の指標を示す生化学または免疫学試験により識別することができる。ＡＤの免疫学的試験の例は、アミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ）に対する抗体を、ＡＤの疑いのある患者のＣＳＦにおいて使用することである。この試験では、ＡＰＰの正常レベルに比べ低いレベルがＡＤの指標となる。Van Nostrand et a l.，Science，256:1279（1992）参照。 β−アミロイドペプチド毒性を防ぐためのアルカリ性ホスファターゼインヒビターの投与は、当業者に公知の多数の方法によって行うことができる。この方法には、経口によるもの、静脈内、腹膜腔内または筋肉内注射によるものがある。他の公知の方法としては、脳脊髄液への注射、脳室への注射などの中枢神経系（ＣＮＳ）に直接化合物を投与する方法、または、インヒビターを脳に能動的に輸送する担体蛋白質による方法がある。抹消神経障害の治療のためのアルカリ性または酸性ホスファターゼインヒビターの投与は上記のいずれの方法でもできるが、一般にＣＮＳへの投与は行われない。化学インヒビターを使用するときの好ましい用量の範囲は、当業者に公知の方法により決定することができる。レバミソールの場合、平均的な成人には、１日当たり体重１ｋｇに対し０．００１〜１０ｍｇ，より好ましくは５ｍｇ未満の用量がＡＤの治療に有効であると考えられる。最適な効果のために毎日の投与が必要とされる患者もあれば、１日おきあるいは毎週の投与で最適な効果が得られる患者もある。培養ラット海馬ニューロンがβ−アミロイドペプチドによって死ぬことが知られている。従って、細胞毒性を防ぐことはこれらのニューロンの死の阻害として示される。β−アミロイド毒性の阻害剤として適切なアルカリ性ホスファターゼインヒビターの選択は、β−アミロイドペプチド存在下で海馬ニューロンを使用するモデル系を利用して行うことができる。この系でこれらのニューロンの死を防ぐ化合物は、β−アミロイド毒性の阻害にかなりの活性を有するであろう。 β−アミロイドペプチドに暴露されたニューロンに対するアルカリ性ホスファターゼインヒビターによる処理の効果は、下記実施例１および２に示す２つの実験で試された。実施例１アルカリ性ホスファターゼインヒビターによる β−アミロイドペプチド毒性の阻害ＨＴ４神経腫瘍細胞を５０μＭβ−アミロイドペプチド２５−３５および２５０μＭキスカル酸（quisqualate）で処理した。また、この細胞は、１００μＭの次のアルカリ性ホスファターゼインヒビターで処理した。すなわち、1,10-フェナントロリン、フェニルアラニン、IBMX、ブロモテトラミソール、プリン、およびテオフィリンであった。ニューロンの死は、処理の２４時間後に培地のＬＤＨ活性を測定することにより決定した。細胞からの周囲の培地へのＬＤＨの放出は細胞死を示す。図１は、実施例１の実験結果を示す。β−アミロイドペプチドおよびキスカル酸だけで処理した対照細胞は、処理の２４時間後高いＬＤＨ活性を示した。これは、かなりの細胞死を示す。非処理の細胞は低いレベルのＬＤＨ活性を示すのみであった。アルカリ性ホスファターゼインヒビターの添加によりＬＤＨ活性の量は有意に減少し、従って、β−アミロイドペプチドへの暴露によるニューロン細胞の死が阻害された。IBMXは、アミロイド毒性による細胞死の阻害について試験された化合物において最も有効であった。実施例２レバミソールによるβ−アミロイドペプチド毒性の阻害 β−アミロイドペプチド毒性に対するアルカリ性ホスファターゼインヒビターの効果をさらに試験するために、培養ラット胎児海馬ニューロンを、２５０μＭおよび５００μＭの濃度のレバミソールの存在下で５０μＭβ−アミロイド２５ −３５に暴露した。実施例２の実験の結果を図２に示す。細胞からのＬＤＨの放出により示されるニューロンの死は、２５０μＭの濃度のレバミソールの存在により減少した。ＬＤＨ活性は、５００μＭの濃度のレバミソールの存在によっても減少した。実施例２は、β−アミロイドペプチドへの暴露によるニューロン細胞の死がレバミソールの存在によって減少することを示している。先に述べたように、先行技術はオカダ酸がアルツハイマー病に伴うアミロイド −シスの治療に有用であるかもしれないことを示している。しかし、下記実施例３の実験は、オカダ酸がβ−アミロイドと共に投与されると、海馬ニューロン傷害を引き起こすことを示している。実施例３ β−アミロイドと共に投与されるとオカダ酸は海馬ニューロン傷害を引き起こす海馬ニューロンを５０μＭβ−アミロイド（β２５−３５）および５０ｎＭオカダ酸で、ダルベッコ修正イーグル（ＤＭＥ、Dulbeccois Modified Eagle's）培地中３７℃で２４時間処理した。２４時間の処理後、培地のアリコートを、細胞死の指標である、ニューロンからのＬＤＨの流出の測定のために取得した。図３の各棒グラフは、オカダ酸のみを表す棒グラフを除いて、４ウェルの平均±標準偏差を表す。オカダ酸のみを表す棒グラフは、２ウェルの平均±標準偏差を表す。図３は、β−アミロイドと共に投与されるとオカダ酸は海馬ニューロン傷害を引き起こすことを示す。この知見は、オカダ酸がアルツハイマー病に伴うアミロイド−シスの治療に有用であると示した先行技術を考えると驚くべきことである。種々のアルカリ性ホスファターゼインヒビターの効果を下記実施例４で比較する。実施例４ブタ腎臓および子ウシ小腸アルカリ性ホスファターゼの阻害ブタ腎臓（０．０１Ｕ）および子ウシ小腸（０．００２Ｕ）のアルカリ性ホスファターゼを、レバミソール（２００μＭ）またはバナジル酸塩（５〜５００μ Ｍ）の存在下、ｐＮＰＰ（５ｍＭ）を基質として用いてアッセイした。アッセイは、ｐＨ５．５の溶解（lysis）緩衝液中で行った。図４の各棒グラフは、４重測定の平均±標準偏差を表す。実施例４の実験の結果を図４に示す。レバミソールおよびバナジル酸の両方ともブタ腎臓および子ウシ小腸からのブタ腎臓アルカリ性ホスファターゼの活性を阻害することが明らかである。ブタ腎臓アルカリ性ホスファターゼ活性の阻害は、レバミソールの存在下で予期しないほど大きかった。１００μＭでのバナジル酸は子ウシ小腸アルカリ性ホスファターゼを有意に阻害した一方、２００μＭのレバミソールはほとんど効果がなかった。ＡＤのヒト患者の、アルカリ性ホスファターゼ阻害活性を有するアリールイミドチアゾール誘導体を用いる治療の効果は、下記実施例５〜９に記載する。実施例５アリールイミドチアゾール誘導体によるＡＤの経口治療ＡＤに罹っていると診断されたヒト患者に、５０ｍｇの、レバミソールなどのアリールイミドチアゾール誘導体を３日間８時間毎に経口投与する。この治療を、６ヶ月間、１４日毎に繰り返す。治療により患者のＡＤの症状は小さくなり、患者は記憶および認知能力が向上する。実施例６アリールイミドチアゾール誘導体によるＡＤの静脈内投与治療ＡＤに罹っていると診断されたヒト患者に、０．５ｍｇ／ｋｇのアリールイミドチアゾール誘導体を、静脈内投与により、４日間１日に１〜２回投与する。この投与を４ヶ月間、１４日毎に繰り返す。実施例７レバミソールによるＡＤの治療アルツハイマー病に罹っていると診断されたヒト患者に約５０ｍｇのレバミソールを、３日間８時間毎に経口投与する。この治療を、６ヶ月間１４日毎に繰り返す。患者のＡＤの症状は小さくなり、患者は記憶および認知能力が向上する。実施例８アリールイミドチアゾール誘導体によるＡＤの継続治療ＡＤに罹っていると診断されたヒト患者に、０．０５ｍｇ／ｋｇの、レバミソールなどのアリールイミドチアゾールを、６ヶ月間毎日経口投与する。治療により、患者のＡＤの症状は小さくなり、治療開始後すぐに悪化が止まる。実施例９レバミソールによるＡＤの継続治療アルツハイマー病に罹っていると診断されたヒト患者が、この病気の悪化症状を有すると鑑別される。患者に、約１０ｍｇのレバミソールを、６ヶ月間１日１回経口投与する。治療により、患者のＡＤの症状は小さくなり、治療開始後すぐに悪化が止まる。上記のように、本発明は、化学治療誘発神経障害、糖尿病およびその他の変性疾患により引き起こされる神経障害などの抹消神経障害の治療を含む。本発明のこの要旨においては、酸性およびアルカリ性ホスファターゼの両方が有効である。これに関するインヒビターの例には、Ｎａ，Ｋ−酒石酸、ＮａＦ、カリクリン −Ａ、バナジル酸およびアリールイミドチアゾール誘導体がある。適切な蛋白質ホスファターゼインヒビターの決定は、神経成長因子（ＮＧＦ）およびビンブラスチンで処理した後根ガングリオン細胞を使用するモデル系により行うことができる。この系で有効な化合物は、ビンブラスチンの存在下で細胞の生存率を向上させる。神経成長因子およびビンブラスチンで処理した後根ガングリオン細胞に対するＮａ，Ｋ−酒石酸の効果が試験された。これを以下の実施例１０に記載する。実施例１０ビンブラスチン誘発毒性のＮａ，Ｋ−酒石酸による阻害後根ガングリオン細胞を神経成長因子（ＮＧＦ）（５０ｎｇ／ｍｌ）、ビンブラスチン（５００ｎＭ）およびＮａ，Ｋ−酒石酸（５００μＭ）で２４時間処理した。処理後、後根ガングリオン細胞をエチジウムブロマイドおよびフルオレセインジアセテートで染色し、死細胞および生細胞をそれぞれ染めた。図５は、実施例１６の結果を示す。細胞生存百分率は、総細胞数に対する生細胞の割合から求めた。図７の各棒グラフは、３ウェルの平均±標準偏差を示す。ＮＧＦのみで処理した対照細胞は、高い細胞生存率を示した。ＮＧＦおよびビンブラスチンに暴露した細胞は、細胞生存率が減少した。Ｎａ，Ｋ−酒石酸の添加によりビンブラスチン存在下での細胞生存率が有意に増加した。末梢神経障害を有するヒトの、アルカリ性または酸性ホスファターゼインヒビターのいずれかを用いた治療の効果は、下記の実施例１１〜１４に記載する。実施例１１化学療法誘発末梢神経障害の酸性ホスファターゼインヒビターによる治療ビンブラスチン、ビンクリスチン、タキソールなどの化学療法剤により引き起こされた末梢神経障害を有するヒト患者に、１０ｍｇ／ｋｇの酸性ホスファターゼインヒビターを投与する。酸性ホスファターゼインヒビターは、化学療法剤の投与の前２日間とその後４日間、１日１〜２回、経口または全身投与をする。治療後、当業者により規定されているように、運動協調性および末梢感覚異常を評価する。実施例１２非化学療法誘発末梢神経障害の酸性ホスファターゼインヒビターによる治療糖尿病または他の変性疾患により引き起こされた末梢神経障害を有するヒト患者に、６ヶ月間１日２回、５ｍｇ／ｋｇの酸性ホスファターゼインヒビターを投与する。治療後、当業者により規定されているように、運動協調性および末梢感覚異常を評価する。実施例１３化学療法誘発末梢神経障害のアルカリ性ホスファターゼインヒビターによる治療ビンブラスチン、ビンクリスチン、タキソールなどの化学療法剤により引き起こされた末梢神経障害を有するヒト患者に、５ｍｇ／ｋｇのレバミソールを投与する。このアルカリ性ホスファターゼインヒビターは、化学療法剤の投与の前２日間とその後４日間、１日１〜２回、経口または全身投与をする。治療後、当業者により規定されているように、運動協調性および末梢感覚異常を評価する。実施例１４非化学療法誘発末梢神経障害のアルカリ性ホスファターゼインヒビターによる治療糖尿病または他の変性疾患により引き起こされた末梢神経障害を有するヒト患者に５ｍｇ／ｋｇのアルカリ性ホスファターゼインヒビターを投与する。アルカリ性ホスファターゼインヒビターは、化学療法剤の投与の前２日間とその後４日間、１日１〜２回、経口または全身投与をする。治療後、当業者により規定されているように、運動協調性および末梢感覚異常を評価する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年６月２２日【補正内容】１７．前記神経疾患がアルツハイマー病である請求項１６の方法。１８．前記脳細胞がβ−蛋白質関連アミロイド生成疾患に罹った生物内にある請求項１５の方法。１９．前記アミロイド生成疾患が、ダウン症またはアミロイド−シス−ダッチ型遺伝性脳出血症である請求項１８の方法。２０．前記脳細胞が試験管内（in vitro）にある請求項１５の方法。２１．前記投与工程が、経口投与、静脈内投与、腹膜腔内投与、筋肉内投与、脳脊髄液への注射による投与、脳室への注射による投与、または、担体蛋白質による投与により前記アリールイミドチアゾール誘導体を投与することを含む請求項１６の方法。２２．前記アリールイミドチアゾール誘導体を、１日当たり体重１ｋｇに対して約０．０１〜５ｍｇの用量で投与する請求項１６の方法。２３．前記アリールイミドチアゾール誘導体が、レバミソール、ブロモレバミソールまたはブロモテトラミソールである請求項１５の方法。２４．抹消神経障害を有するヒト患者に、抹消神経障害の症状を緩和するのに医薬的に有効な量のアルカリ性または酸性ホスファターゼインヒビターを投与することを含む、前記患者を治療する方法。２５．前記投与工程が、経口投与、静脈内投与、腹膜腔内投与、筋肉内投与、脳脊髄液への注射による投与、脳室への注射による投与、または、担体蛋白質による投与により前記アルカリ性ホスファターゼインヒビターを投与することを含む請求項２４の方法。２６．前記アルカリ性ホスファターゼインヒビターを、１日当たり体重１ｋｇに対して約０．００１〜１０ｍｇの用量で投与する請求項２４の方法。２７．前記アルカリ性ホスファターゼインヒビターがアリールイミドチアゾール誘導体である請求項２４の方法。２８．前記アリールイミドチアゾール誘導体が、レバミソール、ブロモレバミソールおよびブロモテトラミソールから成る群から選ばれる請求項２７の方法。２９．前記酸性ホスファターゼインヒビターが酒石酸の無機塩またはフッ化物である請求項２４の方法。３０．前記無機塩が、Ｎａ、Ｋ、または、ＮａおよびＫの塩である請求項２９の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者エベレス，デイビッド，ディー．，ジュニア. アメリカ合衆国 92692，カリフォルニアミッションバイジョー，サダバ 24676番地

Claims

【特許請求の範囲】１．β−アミロイドペプチドに暴露された脳細胞におけるβ−アミロイド毒性の阻害薬の製造における、アルカリ性ホスファターゼ阻害活性を有するアリールイミドチアゾール誘導体の使用。２．前記脳細胞が神経疾患に罹った生物内にある請求項１の使用。３．前記神経疾患がアルツハイマー病である請求項２の使用。４．前記脳細胞がβ−蛋白質関連アミロイド生成疾患に罹った生物内にある請求項１の使用。５．前記アミロイド生成疾患が、ダウン症またはアミロイド−シス−ダッチ型遺伝性脳出血症である請求項４の使用。６．前記脳細胞が試験管内（in vitro）にある請求項１の使用。７．前記医薬が、経口投与用、静脈内投与用、腹膜腔内投与用、筋肉内投与用、脳脊髄液への注射による投与用、脳室への注射による投与用、または、担体蛋白質による投与用である請求項２の使用。８．前記アリールイミドチアゾール誘導体が、レバミソール、ブロモレバミソールまたはブロモテトラミソールである請求項１の使用。９．末梢神経障害を有するヒト患者の治療薬の製造における、酸性またはアルカリ性ホスファターゼインヒビターの使用。１０．前記医薬が、経口投与用、静脈内投与用、腹膜腔内投与用、筋肉内投与用、脳脊髄液への注射による投与用、脳室への注射による投与用、または、担体蛋白質による投与用である請求項９の使用。１１．前記ホスファターゼインヒビターがアリールイミドチアゾール誘導体である請求項９の使用。１２．前記アリールイミドチアゾール誘導体が、レバミソール、ブロモレバミソールまたはブロモテトラミソールである請求項１１の使用。１３．前記酸性ホスファターゼインヒビターがパラクロロメルクリ安息香酸（ＰＣＭＢ）または酒石酸の無機塩またはフッ化物である請求項９の使用。１４．前記無機塩が、Ｎａ、Ｋ、または、ＮａおよびＫの塩である請求項１３の使用。１５．β−アミロイドに暴露された脳細胞に、細胞の変性を減少させるのに有効な量の、アルカリ性ホスファターゼ阻害活性を有するアリールイミドチアゾール誘導体を投与することを含む、前記細胞でのβ−アミロイド毒性を阻害する方法。１６．前記脳細胞が神経疾患に罹った生物内にある請求項１５の方法。１７．前記神経疾患がアルツハイマー病である請求項１６の方法。１８．前記脳細胞がβ−蛋白質関連アミロイド生成疾患に罹った生物内にある請求項１５の方法。１９．前記アミロイド生成疾患が、ダウン症またはアミロイド−シス−ダッチ型遺伝性脳出血症である請求項１８の方法。２０．前記脳細胞が試験管内（in vitro）にある請求項１５の方法。２１．前記投与工程が、経口投与、静脈内投与、腹膜腔内投与、筋肉内投与、脳脊髄液への注射による投与、脳室への注射による投与、または、担体蛋白質による投与により前記アリールイミドチアゾール誘導体を投与することを含む請求項１６の方法。２２．前記アリールイミドチアゾール誘導体を、１日当たり体重１ｋｇに対して約０．０１〜５ｍｇの用量で投与する請求項１６の方法。２３．前記アリールイミドチアゾール誘導体が、レバミソール、ブロモレバミソールまたはブロモテトラミソールである請求項１５の方法。２４．前記無機塩が、Ｎａ、Ｋ、または、ＮａおよびＫの塩である請求項１５の方法。２５．抹消神経障害を有するヒト患者に、抹消神経障害の症状を緩和するのに医薬的に有効な量のアルカリ性または酸性ホスファターゼインヒビターを投与することを含む、前記患者を治療する方法。２６．前記投与工程が、経口投与、静脈内投与、腹膜腔内投与、筋肉内投与、脳脊髄液への注射による投与、大脳室への注射による投与、または、担体蛋白質による投与により前記アルカリ性ホスファターゼインヒビターを投与することを含む請求項２５の方法。２７．前記アルカリ性ホスファターゼインヒビターを、１日当たり体重１ｋｇに対して約０．００１〜１０ｍｇの用量で投与する請求項２５の方法。２８．前記アルカリ性ホスファターゼインヒビターがアリールイミドチアゾール誘導体である請求項２５の方法。２９．前記アリールイミドチアゾール誘導体が、レバミソール、ブロモレバミソールおよびブロモテトラミソールから成る群から選ばれる請求項２８の方法。３０．前記脳細胞が神経疾患に罹った生物内にある請求項２５の方法。３１．前記神経疾患がアルツハイマー病である請求項３０の方法。３２．前記脳細胞がβ−蛋白質関連アミロイド生成疾患に罹った生物内にある請求項２５の方法。３３．前記アミロイド生成疾患が、ダウン症またはアミロイド−シス−ダッチ型遺伝性脳出血症である請求項３２の方法。３４．前記脳細胞が試験管内（in vitro）にある請求項２５の方法。３５．前記酸性ホスファターゼインヒビターを、１日当たり体重１ｋｇに対して約０．００１〜１０ｍｇの用量で投与する請求項２５の方法。３６．前記酸性ホスファターゼインヒビターが酒石酸の無機塩またはフッ化物である請求項２５の方法。３７．前記無機塩が、Ｎａ、Ｋ、または、ＮａおよびＫの塩である請求項３６の方法。