JPH08511777A - 二硫化物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明はジスルフィド基を含有する新規の硝酸塩、および該化合物を製造する方法に関する。該化合物は心臓血管系の疾患を治療するために使用されることができる。

Description

【発明の詳細な説明】 二硫化物 本発明は、新規の、ジスルフィド基を含有する硝酸塩および、該化合物を製造 する方法に関する。 有機硝酸塩（硝酸エステル）は心臓疾患を治療するための有効な薬剤である。 この有機硝酸塩は前負荷および後負荷の低減によって心臓負荷を除去することに より硝酸塩の効果を示し、ならびに冠状動脈の拡張によって心臓の酸素供給の改 善を示す。 しかし、過去数年間、治療に使用される典型的な有機硝酸塩、例えば三硝酸グ リセリン、二硝酸イソソルビッドまたはイソソルビッド−５−モノニトレートが 、短時間に高い投与量を連続的に供給する場合、効果の明らかな減少、硝酸塩耐 容性を有することが確認された。この欠陥は、欧州特許出願公開第０３６２５７ ５号および同第０４５１７６０号明細書によって提供される化合物を用いて除去 されることができた。 欧州特許出願公開第０３６２５７５号および同第０４５１７６０号明細書に相 応すれば、ニトロ化合物の作用は、この化合物から形成されるＮＯ−ラジカルを 介して促進される。この場合、硝酸塩とシステインのチオール基との反応によっ て、差当って反応性で短寿命の、これまではまだ仮説であった、おそらくは硝酸 のチオールエステルか、またはチオニトレートである中間生成物の形成がもたら され、このチオニトレートは分子内転移し、続いて薬理活性ＮＯ−ラジカルと不 安定なチオラジカルとに分解し、このチオラジカルは他のチオラジカルと反応し 、相応するジスルフィドへと変換される。ＮＯ−ラジカルの形成および遊離は、 還元されたチオール基を含有するシステインを必要とし、このシステインはジス ルフィドへと変換され、その結果、永続的に供給するか、または大きい量を投与 する場合のニトロ化合物の効果の減少は、ＳＨ基プールの消耗に起因される。欧 州特許出願公開第０３６２５７５号および同第０４５１７６０号明細書中では、 スルフヒドリル基を含有し、かつこの一般構成原理に基づき硝酸塩耐容性を妨害 するか、またはすでに生じた硝酸塩耐容性を弱める化合物が、特許の保護を請求 されている。 さて、驚くべきことに、遊離チオール基に代わってジスルフィド基を含有する ニトロ化合物も有効であり、かつ連続的に供給する場合、同様に硝酸塩耐容性を 持たないことが見出された。従って、本発明の対象は一般式Ｉ： ［式中、ＲおよびＲ’は一般式： （但し、この場合、 Ｒ¹¹は水素、炭素原子１〜６個を有するアルキル、換された低級アルキルを表わ し、この場合、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオ キシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、アリールア ミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、アリールチオであり、 Ｒ¹²はＲ¹¹と同様に水素または低級アルキルを表わ し、 Ｒ¹³は炭素原子１〜６個を有するニトラトアルキルを表わし、 ｒは０〜１０の数値である）の基を表わし、およびＲ¹、Ｒ^1'は水素または低級 アルキルを表わし、 Ｒ²、Ｒ^2'は水素、低級アルキル、フェニル、メトキシフェニル、フェニル低級 アルキル、メトキシ−フェニル低級アルキル、ヒドロキシフェニル低級アルキル 、ヒドロキシ低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、アミノ−低級アルキル、 アシルアミノ低級アルキル、メルカプト低級アルキルまたは低級アルキルチオ− 低級アルキルを表わし、 Ｒ³、Ｒ^3'はヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルケンオキシ、ジ低級アルキ ルアミノ−低級アルコキシ、アシルアミノ低級アルコキシ、アシルオキシ低級ア ルコキシ、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、置換アリールオキシまた は置換アリール低級アルコキシを表わし、この場合、置換基はメチル、ハロゲン またはメトキシであり；アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ 、アリール低級アルキルアミノ、ヒドロキシ低級アルキルアミノ、ピロリジン、 ピペリジン、モルホリン、ピペラジンまたはペプチド結合を介したアミノ酸基で あり、 Ｒ⁴、Ｒ^4'は水素または低級アルキルを表わし、 Ｒ⁵、Ｒ^5'はＲ⁴、Ｒ^4'と同様に水素または低級ア ルキルを表わし、 Ｒ²およびＲ³ならびにＲ^2'およびＲ^3'は互いにエステルまたはアミドの形成下に 結合されていてよく、Ｒ¹およびＲ₂ならびにＲ_1'およびＲ^2'は互いに炭素原子２ 〜４個を有するアルキレン橋の形成下、炭素原子２〜３個および硫黄原子１個を 有するアルキレン橋の形成下、二重結合またはを前述のようなアルキレン橋を保 持する炭素原子３〜４個を有するアルキレン橋の形成下に、ヒドロキシ、低級ア ルコキシ、低級アルキルまたはジ−低級アルキルによって置換され、結合してい てよく、 ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑならびにｍ’、ｎ’、ｏ’、ｐ’およびｑ’は０〜１０の数 値である］で示される化合物、ならびにこれらの生理的に相容性の塩である。 さらに、本発明の対象は次の名称で示される化合物である： −Ｎ’−３−ニトラトピバロイル−Ｌ−システインアミド−グルタチオン−混合 −ジスルフィド、 −Ｎ’−３−ニトラトピバロイル−Ｌ−システインエチルエステル−グルタチオ ン−混合−ジスルフィド、 −Ｎ’−３−ニトラトピバロイル−Ｌ−システインエチルエステル−Ｎ’−アセ チル−Ｌ−システイン−混合−ジスルフィド、 −Ｎ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−システインエチルエステル−Ｄ，Ｌ− ペニシルアミン−混合−ジ スルフィド、 −２−アセチルアミノ−３−［２−（２，２−ジメチル−３−ニトロオキシ−プ ロピオニルアミノ）−２−エトキシカルボニル−エチルジスルファニル］−３− メチル酪酸。 この場合、一般に硫黄含有アミノ酸、殊にグルタチオンまたはペニシルアミン を含有する不斉ジスルフィドが該当する。 本発明による化合物は、これらの酸付加塩の形であってもよい。 本発明の他の形成によれば、ニトラトアルキルアリールアルカン酸の脂肪部分 およびニトラトアルカン酸成分は炭素原子２〜６個の鎖長を有し；この化合物は 直鎖、分枝鎖状、ラセミ体または光学異性体であってよい。 有利に、本発明による一般式（Ｉ）のニトラトアルカン−カルボン酸誘導体お よびニトラトアルキルアリールアルカン−カルボン酸誘導体は硫黄含有アミノ酸 のジスルフィド、殊にシスチン、ホモシスチンまたはペニシルアミンジスルフィ ドを含有する。 本発明のもう１つの態様によれば、アミノ酸ジスルフィドは立体化学的Ｌ型ま たはＤＬ型で存在する。 本発明の特に有利な他の形成によれば、特許の保護を請求された化合物は次の 化学式を有す： Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−シ スチン Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｄ，Ｌ−ホモシスチン Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−シスチン−ジエチルエステル Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｄ，Ｌ−ホモシスチン−ジエチル エステル Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−シスチンージ−ｔ−ブチルエ ステル Ｎ，Ｎ’−ジ−（４−ニトラトメチルベンゾイル）−Ｌ−シスチン−ジメチルエ ステル Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトメチルベンゾイル）−Ｌ−シスチン−ジメチルエ ステル Ｎ，Ｎ’−ジ−（４−ニトラトメチルベンゾイル）−Ｌ−シスチン−ジ−（Ｎ， Ｎ’−ブチルアミド） Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトメチルベンゾイル）−Ｌ−シスチン−ジ−（Ｎ， Ｎ’−ブチルアミド） Ｎ，Ｎ’−ジ−（４−ニトラトメチルベンゾイル）−Ｌ−シスチンジアミド Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトメチルベンゾイル）−Ｌ−シスチンジアミド Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−ペニシルアミン−ジスルフィ ド−ジアミド Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−シスチン−ジアミド Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−シスチン−ジ−（Ｎ，Ｎ’− メチルアミド） Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−シスチン−ジ−（Ｎ，Ｎ’− ブチルアミド） Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−シスチン−ジ−（Ｎ，Ｎ’− ｔ−ブチルアミド） Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−シスチン−ジ−モルホリド Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−シスチン−ジイソプロピルエ ステル 欧州特許出願公開第０３６２５７５号明細書に相応して、本発明による一般式 Ｉの化合物は、相応するニトラトカルボン酸またはこれらの反応可能な誘導体と 、遊離で、エステル化されたか、またはアミド化されたアミノ酸ジスルフィドの アミノ基とが縮合されることによって、自体公知の方法で製造されることができ る。 Ｒ³およびＲ^3'が隣接するカルボニル基と一緒になって酸アミド官能基を形成 する一般式Ｉの化合物は、従来公知の硝酸塩と異なって遅延して開始する効果お よび長期に持続する効果を有する。このことは結果として血管拡張によって惹起 される生理的な逆調整の活性化を減じさせ、かつ適用間隔の延長を可能にした。 殊に代償機構の低下は有利であり、それというのもこの代償機構の低下が硝酸塩 治療下に生じる副作用、例えば反射性心拍急速の減少を期待させるからである。 したがって殊に有利には、Ｒ³およびＲ^3'が置換または非置換のアミノ基を表 わす一般式Ｉの化合物である。 二者択一的には関連するニトラトアルキル−カルボン酸またはニトラトアルキ ルアリール−カルボン酸またはこれらの反応誘導体は、差当ってチオール基含有 アミノ酸のアミノ基と一緒になって相応する酸アミドに縮合されてよく、この酸 アミドは引続き酸化剤、例えばヨウ化カリウムを用いて二量化下に、相応する一 般式Ｉのジスルフィドへと酸化される。 しかしこの方法によるこの化合物の製造は不均一な生成混合物をもたらし、こ の生成混合物中には所望の化合物は専ら僅かな収量で含有されており、かつ費用 のかかる清浄化を必要とする。 これらの欠点は、まず相応するニトラトカルボン酸またはこれらの反応可能な 誘導体がジスルフィド橋を介して結合した遊離のアミノ酸のアミノ基と一緒に縮 合され、得られた化合物はカルボン酸官能基で活性化したエステルへと移行され 、かつこのエステルは引続き、アンモニア、第一級アミンまたは第二級アミンを 用いて所望の化合物へと変換されることによって、回避されることができる。し たがって本発明の対象は、一般式ＩＩ： ［式中、ＲおよびＲ’は一般式： （但し、この場合、 Ｒ¹¹は水素、炭素原子１〜６個を有するアルキル置換された低級アルキルを表わ し、この場合、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオ キシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、アリールア ミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、アリールチオであり、 Ｒ¹²はＲ¹¹と同様に水素または低級アルキルを表わし、 Ｒ¹³は炭素原子１〜６個を有するニトラトアルキルを表わし、 ｒは０〜１０の数値である）の基を表わし、およびＲ¹、Ｒ^1'は水素または低級 アルキルを表わし、 Ｒ²、Ｒ^2'は水素、低級アルキル、フェニル、メトキシフェニル、フェニル低級 アルキル、メトキシ−フェニル低級アルキル、ヒドロキシフェニル低級アルキル 、ヒドロキシ低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、アミノ−低級アルキル、 アシルアミノ低級アルキル、メルカプト低級アルキルまたは低級アルキルチオ− 低級アルキルを表わし、 Ｒ³、Ｒ^3'はアミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、アリール 低級アルキルアミノ、ヒドロキシ低級アルキルアミノ、ピロリジン、ピペリジン 、モルホリン、ピペラジンまたはペプチド結合を介したアミノ酸基を表わし、 Ｒ⁴、Ｒ^4'は水素または低級アルキルを表わし、 Ｒ⁵、Ｒ^5'はＲ⁴、Ｒ^4'と同様に水素または低級アルキルを表わし、 Ｒ¹およびＲ²ならびにＲ^1'およびＲ^2'は互いに炭素原子２〜４個を有するアルキ レン橋の形成下、炭素原子２〜３個および１つの硫黄原子を有するアルキレン橋 の形成下、二重結合または前記のようなアルキレン橋を含有する炭素原子３〜４ 個を有するアルキレン橋の形成下に、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ア ルキルまたはジ−低級アルキルによって置換され、結合していてよく、 ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑならびにｍ’、ｎ’、ｏ’、ｐ’およびｑ’は０〜１０の数 値である］で示される化合物を製造する方法でもあり、 一般式ＩＩＩ： ［式中、Ｒは一般式： （但し、 Ｒ¹¹は水素、炭素原子１〜６個を有するアルキル、置換された低級アルキルを表 わし、この場合、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール オキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、アリール アミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、アリールチオであり、 Ｒ¹²はＲ¹¹と同様に水素または低級アルキルを表わし、 Ｒ¹³は炭素原子１〜６個を有するニトラトアルキルを表わし、 ｍおよびｒは０〜１０の数値である）の基を表わす］ で示される化合物が、この化合物の遊離酸、反応性酸ハロゲン化物、酸アシド、 エステルおよび酸無水物の形で、自体公知の方法により一般式ＩＶ： ［式中、 Ｒ¹、Ｒ^1'は水素または低級アルキルを表わし、 Ｒ²、Ｒ^2'は水素、低級アルキル、フェニル、メトキシフェニル、フェニル低級 アルキル、メトキシ−フェニル低級アルキル、ヒドロキシフェニル低級アルキル 、ヒドロキシ低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、アミノ−低級アルキル、 アシルアミノ低級アルキル、メルカプト低級アルキルまたは低級アルキルチオ− 低級アルキルを表わし、 Ｒ³、Ｒ^3'はヒドロキシまたはハロゲンを表わし、 Ｒ⁴、Ｒ^4'は水素または低級アルキルを表わし、 Ｒ₅、Ｒ^5'はＲ⁴、Ｒ^4'と同様に水素または低級アルキルを表わし、 Ｒ¹およびＲ²ならびにＲ^1'およびＲ^2'は互いに炭素原子２〜４個を有するアルキ レン橋の形成下、炭素原子２〜３個と硫黄原子１個とのアルキレン橋の形成下、 二重結合または前記のようなアルキレン橋を含有する炭素原子３〜４個を用いた アルキレン橋の形成下に、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルまたはジ −低級アルキルによって置換され、結合していてよく、 ｎ、ｏ、ｐ、ｑならびにｎ’、ｏ’、ｐ’およびｑ’は０〜１０の数値である］ で示される化合物と一緒に、一般式Ｖ： の化合物へと縮合され、この化合物は遊離であるか、またはハロゲン化されたカ ルボン酸官能基で、Ｎ−ヒドロキシスクリンイミドと一緒になって一般式ＶＩ： の活性カルボン酸−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルへと移行されてよく 、 この場合、 Ｒ³およびＲ^3'は前記の意味と異なった を表わし、 この化合物は引続き、アンモニア、第一級アミンまた は第二級アミン、殊に低級アルキルアミン、ジ−低級アルキルアミン、アリール 低級アルキルアミン、ヒドロキシ低級アルキルアミン、ピロリジン、ピペリジン 、モルホリン、ピペラジンまたはアミノ酸と反応し、一般式ＩＩの化合物へと変 換されることによって特徴付けられる。 一般式中で呼称される“低級アルキル基”は炭素原子最大６個を有する非分枝 鎖状または分枝鎖状炭素原子基である。明確な例は、メチル基、エチル基、プロ ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基 およびイソペンチル基である。低級アルコキシ基は同様に最大で炭素原子６個を 含有する。明確な例はメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ 基、ブトキシ基、イソブトキシ基およびｔ−ブトキシ基である。有利な低級アル キル基またはアルコキシ基は最大で炭素原子４個を含有する。特に有利には炭素 原子２個を有する基である。有利なフェニル置換低級アルキル基はフェニルメチ ル基またはフェニルエチル基である。 “低級アルカノイル基”は炭素原子２〜６個を有する脂肪酸のアシル基である 。 ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が 該当する。有利には塩素原子および臭素原子である。 “アリール基”はベンジル基またはフェニル基を意 味する。 置換ベンジル基またはフェニル基は有利に第四位に置換基を有する。 ヒドロキシ置換低級アルキル基は、前述のような種類のアルキル基、有利に末 端炭素原子に、ヒドロキシル基を有する。明確な例はヒドロキシメチル基および ２−ヒドロキシエチル基である。 本発明による一般式ＩおよびＩＩの新規の化合物ならびにこれらの塩は、液体 の形または固体の形で経口的に、腸管で、または腸管外で適用されてよい。 注射媒体としては、有利に水が使用され、この水は注射溶液の場合に常用の添 加剤、例えば安定化剤、溶解助剤または緩衝剤を含有する。この種の添加剤は、 例えば酒石酸塩緩衝剤およびクエン酸塩緩衝剤、エタノール、錯形成剤（例えば エチレンジアミンテトラ酢酸およびこれらの非毒性塩）、粘度調整のための高分 子ポリマー（例えば液体ポリエチレンオキシド）である。固体坦持物質は、例え ば澱粉、ラクトース、マンニット、メチルセルロース、滑石、高分散シリカゲル 酸、比較的高分子の脂肪酸（例えばステアリン酸）、ゼラチン、寒天、リン酸カ ルシウム、マグネシウムステアレート、動物性脂肪および植物性脂肪および固体 の高分子ポリマー（例えばポリエチレングリコール）であり；経口的使用に適当 な調剤は、所望の場合には味覚調整剤および甘味剤を含有していてよい。 本発明のその他の態様によれば、薬剤は本発明による化合物および／またはそ の混合物を含有していてよい。 この薬剤は心臓循環系の疾病の処置のため、例えば冠状動脈の心臓病、高血圧 および心不全を処置する薬剤として、ならびに脳血管および腎臓血管を含む末梢 血管を拡張するための薬剤として使用されることができる。 予め計算した量の本発明による化合物１つまたは複数を含有する薬学的調剤は 、１日１回遅延調剤の形で、または１日数回規則的な間隔で（１日に２〜３回） 投与されてよい。常法により１日に使用される作用物質量は、体重７５ｋｇに対 して１日２０〜３００ｍｇである。注射の形では、本発明による化合物は１日当 たり１〜８回、もしくは継続注入によって与えられてよい。一般に５〜２００ｍ ｇ／日の量が十分である。 典型的な錠剤は次の組成を有する： １）Ｎ，Ｎ’−ジ〜（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−シスチンジアミド ３０ｍｇ ２）澱粉、Ｕ．Ｓ．Ｐ ５７ｍｇ ３）ラクトース、Ｕ．Ｓ．Ｐ ７３ｍｇ ４）滑石、Ｕ．Ｓ．Ｐ ９ｍｇ ５）ステアリン酸 ６ｍｇ 物質１、２および３を篩分けし、造粒し、４および５と一緒に均質に混合し、 引続き錠剤にする。 次の実施例を本発明に限定されることなく、詳説する。 例１ Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−シスチンの製造 水酸化ナトリウム１４９．１ｇ（３．７２７モル）を水２．５ｌ中に溶解し、 ０℃に冷却し、かつ撹拌下および冷浴冷却下にＬ−シスチン４４８．０ｇ（１． ８６４モル）を分けて添加し、この場合５℃を越えなかった。この混合物にジク ロルメタン２．０ｌを添加する。引続き、冷却し、および強力に撹拌しながら同 時に、ジクロルメタン１．０ｌ中に３−ニトラトピバロイルクロリド７３４．０ ｇ（３．９６１モル）および水１．０ｌ中に水酸化ナトリウム１６７．８ｇ（４ ．１９５モル）からなる溶液をゆっくり滴加し、この場合、温度は最大で２９℃ に上昇した。室温で２時間半撹拌した後、ジクロルメタン相を分離し、水相をジ クロルメタン１．０ｌで洗浄し、撹拌下に３７％（４．２２７モル）の塩酸３５ ０ｍｌを添加し、この場合、油性生成物が沈澱した。この混合物を各酢酸エチル ２．０ｌを用いて３回抽出した後、抽出物を合わせ、Rotavapor（登録商標）で 蒸発濃縮し、この場合、茶色で油性の残滓が残った。この残滓を沸騰する酢酸エ チル２．０ｌ中で溶解し、強力に減じた圧力（オイルポンプ真空）および約５５ ℃の浴温度で 一定重量になるまで蒸発濃縮した（生成物は著しく泡を生じる）。この場合に得 られる残滓を沸騰する酢酸エチル１．０ｌ中に溶解し、室温に冷却し、ジクロル メタン１．０ｌを用いて希釈し、接種結晶の添加下に約−３０℃での冷凍器中で 結晶させた。晶出した物質を吸引濾過し、ジクロルメタン３００ｍｌと−３０℃ の酢酸エチル２００ｍｌとからなる溶液各２５０ｍｌで洗浄し、真空乾燥箱内で 約４０℃で一定重量になるまで乾燥させた。 収量は３１８．０３ｇであった（理論値の３２．１６％に相応する）。 融点：４７．２℃ 例２ Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｄ，Ｌ−ホモシスチンの製造 製造および後加工を例１と同様に行なった。３７％の塩酸を用いて酸性化する 場合に、固体の生成物が沈澱し、この生成物を前述のように酢酸エチルを用いて 抽出し、蒸発濃縮させ、この場合、白色の固体生成物５１．３ｇ（理論値の７３ ．５％に相応する）が残留した。 この生成物を加温下にメタノール４００ｍｌ中で溶解し、濾過し、室温に冷却 した。この混合物に撹拌下に蒸留水４００ｍｌを添加し、室温で３時間撹拌し、 この場合、生成物がゆっくり晶出した。この生成物を 吸引濾過し、蒸留水６０ｍｌとメタノール４０ｍｌとからなる混合物で一回洗浄 し、引続き真空乾燥箱内で約４０℃および約２トルで一定重量になるまで乾燥さ せた。 収量は３１．３ｇであった（理論値の４４．８％に相応する）。 融点：約４２℃ 例３ Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−シスチン−ジエチルエステル の製造 ３−ニトラトピバロイル−Ｌ−システインエチルエステル２４．４ｇ（８２． ９ミリモル）を室温で酢酸１５０ｍｌ中に溶解し、撹拌下に蒸留水３００ｍｌ中 にヨウ化カリウム２．９ｇ（１３．９ミリモル）の溶液をゆっくり滴加し、この 場合、添加物は茶色に変色し、１５分の撹拌の後、結晶性物質が沈澱した。物質 を吸引濾過し、ジクロルメタン１５０ｍｌ中に溶解し、順次に各１回、１％のチ オ硫酸ナトリウム溶液１００ｍｌ、１ｎ塩酸１００ｍｌおよび蒸留水１００ｍｌ で洗浄した。ジクロルメタン相を蒸発濃縮し、残った残滓（２５．４ｇ）をメタ ノール１５０ｍｌ中に溶解し、蒸留水４５ｍｌを添加した。接種結晶を添加した 後、物質を室温で結晶させた。結晶化を完成させるため、フラスコを翌朝にかけ て冷蔵庫内（約０℃）に置いた。吸引された物質を２回、１：１の割合のメタノ ールと 蒸留水とからなる約−２５℃に冷却された混合物各３０ｍｌで洗浄し、真空乾燥 箱内で五酸化リンを介して約３５℃および約２５０Ｐａで一定重量になるまで乾 燥させた。 収量は１６．９ｇであった（理論値の６９．５％に相応する）。 融点：８４．９℃ 例４ ジ−（ニトラトピバロイル）−Ｄ，Ｌ−ホモシスチン−ジエチルエステルの製造 ホモシスチンジエチルエステル１１．４ｇ（３５ミリモル）と３−ニトラトピ バリン酸１２．０ｇ（７３．５ミリモル）とをジクロルメタン２００ｍｌ中に溶 解し、約１０℃に冷却し、撹拌下にジクロルメタン１００ｍｌ中にＤＣＣ１５． ２ｇ（７３．５ミリモル）の溶液を約１５分で滴加し、この場合、滴加の終わり 頃にＤＣＣ−尿素が沈澱した。引続き週末にかけて室温で撹拌し、尿素を吸引濾 過し、ジクロルメタン各５０ｍｌで２回洗浄した。合わせたジクロルメタン溶液 を１ｎ塩酸１００ｍｌで２回、炭酸水素ナトリウム溶液各１００ｍｌで２回およ び蒸留水１００ｍｌで１回洗浄し、Rotavapor（登録商標）中で蒸発濃縮し、そ の際に得られた残滓を加温下に、エタノール絶対１７５ｍｌと酢酸エチル２５ｍ ｌとからなる混合物中で溶解した。得られた溶液を濾過し、翌朝にかけて冷蔵庫 内 （０℃）に置いた。その際に形成された結晶を吸引濾過し、約０℃のエタノール 絶対各２０ｍｌで２回洗浄した後、真空乾燥箱内で室温および約２５０Ｐａで一 定重量になるまで乾燥させた。 収量は１２．４ｇであった（理論値の５７．６％に相応する）。 融点：１２０．４℃ 例５ Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−シスチン−ジ−ｔ−ブチルエ ステルの製造 Ｌ−シスチンージ−ｔ−ブチルエステル１７．７６ｇ（０．０３モル）および 酢酸ナトリウム１０．３６ｇ（０．１２６モル）を水８０ｍｌおよびジクロルメ タン１２０ｍｌ中に溶解し、１０〜１５℃で３−ニトラトピバロイルクロリド１ ２．０ｇ（０．０６６モル）とジクロルメタン５０ｍｌとの溶液を滴加した。こ の添加物を翌朝にかけて室温で撹拌し、有機相を分離し、この有機相を各５０ｍ ｌの１ｎ塩酸および濃炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムによ って乾燥させた後、濾過し、遠心分離させた。 残った残滓をエタノールから再結晶させ、翌朝にかけて−２５℃で完了させ、 エタノール（−２５℃）１０ｍｌで１回洗浄した。 収量は１２．７３ｇであった（理論値の６６．０２％に相応する）。 融点：９３．７℃ 例６ Ｎ，Ｎ’−ジ−（４−ニトラトメチルベンゾイル）−Ｌ−シスチン−ジメチルエ ステルの製造 Ｌ−シスチメチルエステル塩基１．４８ｇ（０．０５５モル）を撹拌下に塩化 メチレン１０ｍｌ中に溶解し、トリメチルアミン０．５６ｇ（０．０５５モル） を添加し、引続き塩化メチレン１０ｍｌ中に４−ニトラトメチルベンゾイルクロ リド２．１６ｇ（０．０１モル）の溶液をゆっくり滴加した。２時間の撹拌後、 生成物を吸引濾過し、１ｎ塩酸１５ｍｌ×２および水１５ｍｌ×２で洗浄し、乾 燥させ、かつ酢酸エチルから再結晶させ、この場合、無色の結晶が得られた。 収量は１．８９ｇであった（理論値の６０．４％に相応する）。 融点：１５５℃ 例７ Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトメチルベンゾイル）−Ｌ−シスチンジメチルエス テルの製造 ４−ニトラトメチルベンゾイル誘導体と同様に製造を行なった。この場合、粗 製生成物は反応添加物の塩化メチレン中に溶解して残留するので、２時間の撹拌 後、１ｎ塩酸１５ｍｌで洗浄し、および水１５ｍｌで２回洗浄し、乾燥させ、真 空中で蒸発させ、引続きジイソプロピルエーテルから再結晶させ、この場合に無 色の針状結晶が得られた。 収量は２．６８ｇであった（理論値の８５．６％に相応する）。 融点：９１℃ 例８ ジ−Ｎ，Ｎ’−（４−ニトラトメチルベンゾイル）−Ｌ−シスチン−ジ−Ｎ， Ｎ’−ブチルアミドの製造 Ｌ−シスチン−ジ−Ｎ，Ｎ’−ブチルアミド−塩基１．２３ｇ（０．００３５ モル）を塩化メチレン２０ｍｌ中に溶解し、トリエチルアミン０．６１ｇ（０． ００６モル）を添加し、塩化メチレン１０ｍｌ中に４−ニトラトメチルベンゾイ ルクロリド１．２９ｇ（０．００６モル）の溶液をゆっくり滴加した。１ｎ塩酸 ２０ｍｌおよび水１５ｍｌ×２で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、真 空中で蒸発濃縮させ、塩化メチレンから再結晶させ、この場合に、無色の粉末が 得られた。 収量は０．９３ｇであった（理論値の２６．３％に相応する）。 融点：１８３℃ 例９ （Ｓ，Ｓ）−ビス−Ｎ，Ｎ’（３−ニトラトメチルベンゾイル）−シスチン− ジ−Ｎ，Ｎ’−ブチルアミドの製造 ４−ニトラトメチルベンゾイル−誘導体と同様に行 なった。 外観：無色の粉末 収量は０．４ｇであった（理論値の１１．３％に相応する）。 融点：１７４〜１７５℃ 例１０ Ｎ，Ｎ’−ジ−（４−ニトラトメチルベンゾイル）−シスチンジアミドの製造 シスチンジアミド塩基１．０３ｇ（０．００３５モル）を塩化メチレン２０ｍ ｌ中に懸濁し、トリエチルアミン０．６０ｇ（０．００６モル）を添加し、塩化 メチレン１０ｍｌ中に４−ニトラトメチルベンゾイルクロリド１．２９ｇ（０． ００６モル）の溶液をゆっくり滴加した。翌朝にかけて撹拌した後、１ｎ塩酸２ ０ｍｌおよび水２０ｍｌ×２で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、遠心 分離させ、残滓を塩化メチレンから再結晶させ、この場合に無色の粉末が得られ た。 収量は０．３２ｇであった（理論値の１５．３％に相応する）。 融点：１４３℃ 例１１ （Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−ニトラトメチルベンゾイル）−シスチン ジアミドの製造 ４−ニトラトメチルベンゾイル誘導体と同様に行な い、この場合に、無色の粉末が得られた。 収量は０．２５ｇであった（理論値の１２．２％に相応する）。 融点：１３６℃ 例１２ Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−ペニシルアミンジスルフィ ド−ジアミドの製造 第１工程：Ｌ−ペニシルアミンジスルフィドビスアミドの製造 液体アンモニア約１００ｍｌ中に−４０〜−５５℃で７．９５ｇ（０．０２モ ル）のＬ−ペニシルアミンジスルフィドジメチルエステル×２ ＨＣｌを添加し 、翌朝にかけて−４０℃〜−３０℃で撹拌し、冷浴を除去し、その上でアンモニ アを気化させた。引続き、添加物をRotavapor（登録商標）で５０℃の浴温度で 蒸発濃縮し、全ての残滓を加温されたイソプロパノール４０ｍｌ中に取り、濾過 した。濾液中にＨＣｌガスを導入し、この場合、生成物が沈澱し、この生成物を 吸引濾過した。 収量は４．６ｇであった（理論値の６２．６１％に相応する）。 第２工程：Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−ペニシルアミンジ スルフィド−ジアミドの製造 ４．４１ｇ（１２ミリモル）のＬ−ペニシルアミン ジスルフィドビスアミド×２ ＨＣｌおよび４．０３ｇ（４８ミリモル）の炭酸 水素ナトリウムを水１００ｍｌ中に溶解し、ジクロルメタン６０ｍｌを添加し、 ２つの相が透明になって溶解されるまで撹拌した。次に室温でジクロルメタン６ ０ｍｌ中に３−ニトラトピバロイルクロリド４．３６ｇ（２４ミリモル）の溶液 を滴加し、翌朝にかけて撹拌し、有機相を分離し、１ｎ塩酸各５０ｍｌで２回洗 浄した。ジクロルメタンを除去し、この場合、油性の残滓が残り、この残滓を酸 クロマトグラフィー法により清浄化した。 収量は３．４５ｇであった（４９．１７％に相応する）。 例１３ Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−シスチンジアミドの製造 第１工程：Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−シスチン−ジ−（ Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）の製造 Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−シスチン（例１）４７７． ５ｇ（０．９モル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド２１３．４ｇ（１．８ ５４モル）をテトラヒドロフラン１４００ｍｌ中に溶解し、５℃に冷却し、撹拌 下および冷浴冷却下にテトラヒドロフラン６００ｍｌ中にＤＣＣ ３８２．５g （１．８５４モル）の溶液を３０分で滴加した。この 場合、添加物の温度を３０℃に上昇させ、結晶させ、その結果、撹拌を維持する ため、まずテトラヒドロフラン０．５ｌを添加し、次に約５０℃に昇温させ、引 続きアセトン０．５ｌを用いてもう１度希釈した。さらに約５０℃で約３０分間 撹拌し、ＤＣＣ尿素を吸引濾過し（乾燥後３９３．１ｇ＝理論値の９４．５％） かつアセトン０．５ｌで洗浄した。合わせた有機溶剤をRotavapor（登録商標） で蒸発濃縮し、残滓を還流下に酢酸エチル１．７ｌ中に溶解し、この場合残留し たＤＣＣ尿素基（７．５ｇ＝理論値の１．８％）を濾別した。室温で翌朝にかけ て放置した後、再結晶した物質を分離し、酢酸エチル各０．２ｌで２回洗浄し、 真空乾燥箱内で室温および約２５０Ｐａで一定重量になるまで乾燥させた。 収量は３７３．９ｇであった（理論値の５７．３％に相応する）。 第２工程：Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−シスチンジアミド の製造 Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−ジ−（Ｎ−ヒドロキシスク シンイミドエステル）７２．４ｇ（０．１モル）を酢酸エチル３００ｍｌ中に溶 解した。この溶液に撹拌下に、（２５％の）アンモニア溶液１６．５ｍｌと水６ ０ｍｌとからなる溶液を滴加し、１５分間後撹拌し、もう１度、（２５％の）ア ンモニア溶液１．６５ｍｌと水６ｍｌとからなる溶液を 添加し、３０分間後撹拌した。 有機相の分離後、水１００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、 活性炭を用いて浄化し、溶剤を完全に除去し、この場合残滓５６．７２ｇが残っ た。この残滓をメタノール９０ｍｌ中に溶解し、水４０ｍｌを添加し、−２５℃ で再結晶させた。 沈澱した生成物を吸引濾過し、１：１のメタノール／水各２５ｍｌで２回洗浄 した。 収量は３７．４ｇであった（理論値の７０．７５％に相応する）。 融点：８２．３℃ 例１４ Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−シスチン−ジ−（Ｎ−メチル アミド）の製造 Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−シスチン−ジ−（Ｎ−ヒド ロキシスクシンイミドエステル）（例１３、第１工程）７２．４ｇ（０．１モル ）を酢酸エチル３００ｍｌ中に溶解し、室温で撹拌下に（４０％の）Ｎ−メチル アミン溶液１９ｍｌと水６０ｍｌとからなる溶液を滴加し、１５分間後撹拌した 。この溶液にもう１度１．７ｍｌを添加し、３０分後撹拌した。 有機相を分離し、水１００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、 活性炭を用いて浄化した。溶剤を完全に除去し、この場合、残滓５９．４４ｇが 残った。この残滓をメタノール９０ｍｌ中に溶解し、水４０ｍｌを添加し、再結 晶させた。 沈澱した生成物を吸引濾過し、１：１のメタノール／水各２５ｍｌで２回洗浄 した。 収量は３８．５１ｇであった（理論値の６９．１８％に相応する）。 融点：１６６．５℃ 例１５ Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−シスチン−ジ−（Ｎ−ブチル アミド）の製造 Ｎ，Ｎ’−ジ（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−シスチン−ジ−（Ｎ−ヒドロ キシスクシンイミドエステル）（例１３、第１工程）７．３ｇ（０．０１モル） をジクロルメタン８０ｍｌ中に室温で溶解し、撹拌下にジクロルメタン２０ｍｌ 中にｎ−ブチルアミン１．６１ｇ（０．０２２モル）の溶液を添加し、１時間後 撹拌した。引続き、有機相を順次各１度ずつ１ｎ塩酸１０ｍｌ、９％の炭酸水素 ナトリウム溶液１０ｍｌおよび水１０ｍｌで洗浄し、Rotabapor（登録商標）で 濾別し、この場合、残滓５．７ｇ（＝理論値の８９．０％）が得られ、この残滓 をメタノール２０ｍｌおよびＨ₂Ｏ ２ｍｌから０℃で再結晶させた。 収量は４．３ｇであった（理論値の６７．１％に相応する）。 融点：７８．４℃ 例１６ Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラボピバロイル）−Ｌ−シスチン−ジ−（Ｎ−ｔ−ブ チルアミド）の製造 Ｎ，Ｎ’−（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−シスチン−ジ−（Ｎ−ヒドロキ シスクシンイミドエステル）（例１３、第１工程）７．３ｇ（０．０１モル）を ジクロルメタン８０ｍｌ中に溶解し、撹拌下にジクロルメタン２０ｍｌ中にｔ− ブチルアミン１．６１ｇ（０．０２２モル）の溶液を添加し、１時間後撹拌した 。引続き、有機相を順次各１回ずつ、１ｎ塩酸１０ｍｌ、９％の炭酸水素ナトリ ウム溶液１０ｍｌおよび水１０ｍｌで洗浄し、Rotavapor（登録商標）で濾別し 、この場合、残滓６．１ｇ（理論値の９５．２％）が得られ、この残滓をメタノ ール２５ｍｌおよびＨ₂Ｏ ２ｍｌから０℃で再結晶させた。 収量は２．４ｇであった（理論値の３７．５％に相応する）。 融点：８１〜８２℃ 例１７ Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラボピバロイル）−Ｌ−シスチンジモルホリドの製造 Ｎ，Ｎ−ジ（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−シスチン−ジ−（Ｎ−ヒドロキ シスクシンイミドエステル）（例１３、第１工程）７．３ｇ（０．０１モル）を ジクロルメタン８０ｍｌ中に溶解し、撹拌下にジク ロルメタン２０ｍｌ中にモルホリン１．９２ｇ（０．０２２モル）の溶液を添加 し、翌朝にかけて室温で撹拌した。引続き、有機相を順次各１ｎ塩酸１０ｍｌ、 濃炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ 、濾過し、完全に留去し、この場合、残滓６．０６ｇ（理論値の９１．２％に相 応する）が残り、この残滓をカラムクロマトグラフィー法により清浄化した。 収量は４．７１ｇであった（理論値の７０．９％に相応する）。 融点：３３．６℃ 例１８ Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラボピバロイル）−Ｌ−シスチンジイソプロピルエス テルの製造 Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−シスチン−ジ−（Ｎ−ヒド ロキシスクシンイミドエステル）（例１３、第１工程）７．３ｇ（１０ミリモル ）をプロパノール−２ １５０ｍｌ中に溶解し、翌朝にかけて室温で撹拌し、引 続き、プロパノール−２をRotavapor（登録商標）で十分に除去した。残った残 滓をジクロルメタン５０ｍｌ中に取り、各水２５ｍｌで２回洗浄し、硫酸ナトリ ウムによって乾燥させ、回転式蒸発器で完全に遠心分離させ、この場合、油５． ８６ｇ（理論値の９５．２８％）の残滓が残った。 この残滓を加温下にメタノール３５ｍｌ中および− ２５℃で再結晶させた。沈澱した生成物を吸引濾過し、低温冷却したメタノール 各５ｍｌで２回洗浄し、かつ真空乾燥箱内で室温で乾燥させた。 収量は４．０１ｇであった（理論値の６５．３１％に相応する）。 融点：８８．２℃ 例１９ Ｎ’−３−ニトラボピバロイル−Ｌ−システインアミド−グルタチオン−混合− ジスルフィドの製造 グルタチオン３．１ｇ（１０ミリモル）をＨ₂Ｏ １０ｍｌ中に溶解し、メタ ノール５０ｍｌ中にＮ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−システイ ンジアミド（例１３）５．３ｇ（１０ミリモル）からなる溶液と一緒に窒素ガス 処理下に混合し、室温で３日間放置し、引続き Rotavapor（登録商標）で蒸発 濃縮した。８．７ｇの残滓をメタノール３０ｍｌおよび水２０ｍｌ中に溶解し、 ビュッキ（Buechi）クロマトグラフィー法によりＲＰ−１８カラムを介してクロ マトグラフィー処理した。第２の留分をRotavapor（登録商標）で蒸発濃縮し、 この場合、残滓１．５ｇが得られ、この残滓を加温下に水１ｍｌおよびエタノー ル２５ｍｌ中に溶解した。この翌朝にかけて０℃の冷蔵庫内で晶出させた物質を 吸引濾過し、０℃のエタノール５ｍｌで２回洗浄し、室温および約２トルの真空 乾燥箱内でホスホペントキシドによって一定重量に なるまで乾燥させた。 収量は０．８７ｇであった（理論値の１５．３％に相応する）。 融点：８７．７℃ 例２０ Ｎ’−３−ニトラトピバロイル−Ｌ−システインエチルエステル−グルタチオン −混合−ジスルフィドの製造 ３−ニトラトピバロイル−Ｌ−システインエチルエステル１７．７ｇ（６０ミ リモル）を酢酸１００ｍｌ中に溶解し、Ｈ₂Ｏ ８５ｍｌおよび酢酸５０ｍｌ中 にグルタチオン１８．５０ｇ（６０ミリモル）からなる溶液を添加した。この混 合物に撹拌下および水浴冷却下（１０℃）に、水６５ｍｌ中にヨウ化カリウム４ ．２８ｇ（２０ミリモル）からなる水溶液を約３０分で、添加物が明るい黄色に なるまで（発熱性）滴加した。室温で数分撹拌した後物質が結晶し、この物質は 薄層クロマトグラフィーによってＮ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）− Ｌ−シスチンジエチルエステルとして同定された。この溶液に水１００ｍｌを添 加し、約０℃に冷却し、晶出した物質を吸引濾過し、水７５ｍｌで洗浄し、乾燥 させた（９．０ｇ＝理論値の７６．７％）。この混合物からの母液をRotavapor （登録商標）で蒸発濃縮し、残った残滓を水１００ｍｌおよび酢酸エチル２５０ ｍｌと一緒に撹拌した。この場合、 ゼリー状の生成物が沈澱するが、この生成物は吸引濾過されることができず、し たがって１ｎＨＣｌ １００ｍｌを添加することによって溶解された。一緒にし た水溶液をRotavapor（登録商標）で蒸発濃縮し、この場合、油性残滓が得られ た（１５．５ｇ）。この溶液を水５０ｍｌ中に溶解し、２５％のアンモニア溶液 を用いてｐＨ値４．５に調節した。調節された溶液を０℃に冷却したが、この場 合、結晶は行なわれなかった。したがって、新たにRotavapor（登録商標）で蒸 発濃縮し、ビュッキ（Buechi）クロマトグラフィー法によりＲＰ−１８カラムを 介してクロマトグラフィー処理した。分離が行なわれなかったので、溶液を蒸発 濃縮し、得られた残滓（１０．９ｇ）をアビメッド（Abimed）−クロマトグラフ ィー法により１５のカラム過程において分離した。合わせた第２の留分をRotava por（登録商標）で蒸発濃縮し、残った残滓（１．２ｇ）をエタノール２５ｍｌ と水１．５ｍｌ中で加温下に溶解し、翌朝にかけて０℃で冷蔵庫内に置いた。こ の場合に晶出した生成物を吸引濾過し、０℃のエタノール５ｍｌで２回洗浄し、 室温および約２トルでの真空乾燥箱内でホスホペントオキシドを介して一定重量 になるまで乾燥させた。 収量は０．７７ｇであった（理論値の６．４％に相応する）。 融点：１６７．６℃ 例２１ Ｎ−３−ニトラトピバロイル−Ｌ−システインエチルエステル−Ｎ’−アセチル −Ｌ−システイン−混合−ジスルフィドの製造 ３−ニトラトピバロイル−Ｌ−システインエチルエステル５．９ｇ（２０ミリ モル）を酢酸５０ｍｌ中に溶解し、水２５ｍｌ中にＮ−アセチル−Ｌ−システイ ン３．３ｇ（２０ミリモル）からなる溶液を添加した。この混合物に撹拌下およ び水浴冷却下（１０℃）で、水２５ｍｌ中にヨウ化カリウム１．４３ｇ（０．６ ６ミリモル）からなる水溶液を約１５分で、添加物が明るい黄色になるまで（発 熱性）滴加した。室温で数分撹拌した後物質が結晶し、この物質は薄層クロマト グラフィーによってＮ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−シスチン ジエチルエステルとして同定された。この溶液に水１００ｍｌを添加し、約０℃ に冷却し、晶出した物質を吸引濾過し、乾燥させた（２．８ｇ＝理論値の７１． ６％）。この混合物からの母液をRotavapor（登録商標）で蒸発濃縮した。残っ た残滓を水５０ｍｌおよび酢酸エチル２００ｍｌと一緒に撹拌した。この有機相 を分離し、順次、各１ｎＨＣｌ５０ｍｌおよびＨ₂Ｏ ５０ｍｌで洗浄し、硫酸 ナトリウムによって乾燥させ、Rotavapor（登録商標）で蒸発濃縮した。この場 合、油性生成物４．１ｇが残留し、この残滓をＲＰ−カラムによってカラムクロ マト グラフィー処理しビュッキ系を介して清浄化した。Rotavapor（登録商標）で蒸 発濃縮した第２の留分（３．９ｇ）をメタノール１０ｍｌ中に溶解し、水１５ｍ ｌを添加し、撹拌下に約０℃に冷却した。この場合に再結晶した物質を吸引濾過 し、真空乾燥箱内で一定重量になるまで乾燥させた。 収量は２．４ｇであった（理論値の７９．０％に相応する）。 融点： 結晶性の数週間後に粘着性の油。 例２２ Ｎ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−システインエチルエステル−Ｄ，Ｌ−ペ ニシルアミン−混合−ジスルフィドの製造 ３−ニトラトピバロイル−Ｌ−システインエチルエステル８．８２ｇ（３０ミ リモル）をメタノール１２０ｍｌ中に溶解し、水４０ｍｌおよび１ｎ塩酸２０ｍ ｌ中にＤ，Ｌ−ペニシルアミン４．５０ｇ（３０ミリモル）からなる溶液を５〜 １０℃で添加した。ヨウ化カリウム２．１４ｇ（１０ミリモル）を添加した後、 １０〜１５℃で約１．５時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウムを用いて脱色し、結晶 した残滓を約５℃で吸引濾過した。空気で乾燥した後、残滓５．８ｇが得られ、 この残滓は薄層クロマトグラフィー法により、Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピ バロイル）−Ｌ−シスチ ンジエチルエステルとして同定された。 濾液を回転蒸発器で完全に遠心分離させ、残滓を濃酢酸ナトリウム溶液１００ ｍｌ中に取り、約８０℃で活性炭１ｇを用いて清浄化し、塩化ナトリウム２０ｇ を添加した（澄んだ溶液）。翌朝にかけて乾燥箱内で結晶させた生成物を吸引濾 過し、室温で真空乾燥箱内で乾燥させた。 収量は１．８３ｇであった（理論値の１３．８％に相応する）。 融点：１３２．５℃ 例２３ ２−アセチルアミノ−３−［２−（２，２−ジメチル−３−ニトロオキシプロ ピオニルアミノ）−２−エトキシカルボニル−エチルジスルファニル］−３−メ チル酪酸の製造 Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−ペニシルアミン１．９１ｇ（１０ミリモル）および３ −ニトラトピバロイル−Ｌ−システインエチルエステル２．９４ｇ（１０ミリモ ル）をメタノール４０ｍｌおよび水１５ｍｌ中に溶解した。１５〜２０℃でヨウ 化カリウム７１０ｍｇ（３．３ミリモル）を分けて添加した。（付加的にへらの 先一杯分の量のヨウ化カリウムを添加した後、遊離ヨウ素によって堅牢な黄色の 着色が持続した。）僅かなチオ硫酸ナトリウムを添加することによって成分を脱 色し、遠心分離させた。残滓を濃炭酸水素ナトリウム中 に取り（ＣＯ₂−発生）、かつＮ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ −シスチンジエチルエステルをＤＣ制御下に、ジクロルメタンを用いて数回抽出 することによって除去した。抽出物を遠心分離させ、この場合１．１ｇの残滓が 残った。 水相を濃塩酸を用いて酸性化し、酢酸エチル５０ｍｌを用いて抽出した。酢酸 エチルを完全に除去し、この場合、１．４８ｇの残滓が残った。 残滓の全量を１５０ｍｇの回分量でカラムクロマトグラフィー法により浄化し た（アビメッド（Abimed）−クロマトグラフィー系、ＲＰ−１８カラム）。 ２留分からの残滓を１／１の酢酸エチル／ｎ−ヘキサン３０ｍｌから再結晶さ せた。 収量は３５０ｍｇであった（理論値の７．２４％に相応する）。 融点：１２０．２℃ 薬学的データ 試験官中での血管弛緩 一般式Ｉの化合物の血管弛緩効果を、試験官中で切り離したラッテ大動脈輪状 物で試験した。そのためラッテから麻酔後に胸部大動脈を切除し、この大動脈か ら脂肪組織および傍性組織を除去し、約５ｍｍ幅の輪状物セグメントに細分した 。熱処理され、カルボゲンでガス処理されたタイロード液を有する浴中に大動脈 輪状物を移し、２ｇの前負荷をかけた。効果の展開を 連続的に記録しながら、フェニルエフリン２×１０-₇モル／ｌを用いて９０分間 平衡化を行なった後、血管輪状物を予め収縮させた。安定した水準に達した後、 ニトラト化合物を蓄積的に血管浴液に添加し、この場合、その都度のいくらか高 い濃度までの添加は、安定した弛緩水準達成の後に初めて行なわれた。得られた 濃度−効果曲線からその都度の化合物の、予め収縮した血管輪状物の５０％の弛 緩をもたらす（ＥＣ₅₀値）濃度を測定した。第１表は、例として選択した化合物 のこのようにして測定したＥＣ₅₀値を含む。 覚醒している犬の血圧効果 試験管中での硝酸塩効果を証明するため、本発明に よる化合物の効果を、覚醒している犬の心縮期動脈血圧（ＳＡＰ）、中心静脈血 圧（ＣＶＰ）および肺動脈血圧（ＰＡＰ）について試験した。ＳＡＰの測定を大 腿動脈を通って大動脈に挿入されたＴｉｐ−カテーテル−変換器を介して行ない 、ＣＶＰならびにＰＡＰの測定を頚静脈洞を通って挿入されたスワン−ガンツ− カテーテル（Swan-Ganz-Katheter）を介して行ない、このカテーテル先端を肺動 脈もしくは右心房まで差し込み、カテーテル先端の空洞を通ってそれぞれの圧力 をStatham（登録商標）−圧力変換器に与えた。本発明による化合物によって惹 起された血圧降下を定量化するため、記録した血圧−経過曲線（ＡＵＣ）の下方 の面積を測定した。第２表は本発明によるジスルフィド化合物１３．４μｇ／ｋ ｇの静脈内投与によるか、またはイソソルビッド−５−モノニトラート（５−Ｉ ＳＭＮ）２６．８μｍ／ｋｇの静脈内投与によるその都度の血圧降下のＡＵＣ値 を包括する。 典型的な硝酸塩５−ＩＳＭＮと比較して明らかに高い、本発明による化合物の 投与による血圧降下のためのＡＵＣ値は、本発明による化合物の高い効果を証明 する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＡＭ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＡＭ 31/445 ＡＣＶ 9454−4Ｃ 31/445 ＡＣＶ 31/495 9454−4Ｃ 31/495 31/535 9454−4Ｃ 31/535 31/54 9454−4Ｃ 31/54 31/55 9454−4Ｃ 31/55 38/00 Ｃ０７Ｃ 319/22 Ｃ０７Ｃ 319/22 323/60 323/60 9283−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 295/20 Ａ Ｃ０７Ｄ 295/20 9283−4Ｃ Ｚ Ｃ０７Ｋ 5/062 499/21 9164−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 499/02 Ｚ Ｃ０７Ｋ 5/062 9455−4Ｃ Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者 ベーケンス，ヒルマール ドイツ連邦共和国 Ｄ―40593 デュッセ ルドルフ ウルデンバッヒャー アレー 37 (72)発明者 レーマン，ヨッヒェン ドイツ連邦共和国 Ｄ―53115 ボン フ ムボルトシュトラーセ 41 (72)発明者 メーゼ，クラウス ドイツ連邦共和国 Ｄ―40789 モンハイ ム クロイツベルガーシュトラーセ 50

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ．一般式Ｉ： ［式中、ＲおよびＲ’は一般式： （但し、 Ｒ¹¹は水素、炭素原子１〜６個を有するアルキル、置換されたＣ₁〜Ｃ₆−低級ア ルキルを表わし、この場合、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−低級 アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルキルアミノ、アシル アミノ、アシルオ キシ、アリールアミノ、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルキルチオ、アリールチ オであり、 Ｒ¹²はＲ¹¹と同様に水素またはＣ₁〜Ｃ₆−低級アルキルを表わし、 Ｒ¹³は炭素原子１〜６個を有するニトラトアルキルを表わし、 ｒは０〜１０の数値である）の基を表わし、およびＲ¹、Ｒ^1'は水素またはＣ₁〜 Ｃ₆−低級アルキルを表わし、 Ｒ²、Ｒ^2'は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルキル、フェニル、メトキシフェニル、フ ェニル−Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルキル、メトキシ−フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルキ ル、ヒドロキシフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₆−低 級アルキル、アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルキル、アミノ−Ｃ₁〜Ｃ₆−低級ア ルキル、アシルアミノ−Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルキル、メルカプト−Ｃ₁〜Ｃ₆−低級 アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆−低級アルキルチオ−Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルキルを表わし 、 Ｒ³、Ｒ^3'はヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルケニ ルオキシ、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルキルアミノ−Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルコキシ、ア シルアミノ−Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルコキシ、アシルオキシ−Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルコ キシ、アリールオキシ、アリール−Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルコキシ、 置換アリールオキシまたは置換アリール−Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルコキシを表わし、 この場合、置換基はメチル、ハロゲンまたはメトキシであり；アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆ −低級アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルキルアミノ、アリール−Ｃ₁〜 Ｃ₆−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルキルアミノ、ピロ リジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンまたはペプチド結合によるアミノ 酸基である、 Ｒ⁴、Ｒ^4'は水素またはＣ₁〜Ｃ₆−低級アルキルを表わし、 Ｒ⁵、Ｒ^5'はＲ⁴、Ｒ^4'と同様に水素またはＣ₁〜Ｃ₆−低級アルキルを表わし、 Ｒ²およびＲ³ならびにＲ^2'およびＲ^3'は互いにエステルまたはアミドの形成下に 結合されていてよく、Ｒ¹およびＲ²ならびにＲ^1'およびＲ^2'は互いに炭素原子２ 〜４個を用いたアルキレン橋の形成下、炭素原子２〜３個と１つの硫黄原子を用 いたアルキレン橋の形成下、二重結合または前述のようなアルキレン橋を含有す る炭素原子３〜４個を用いたアルキレン橋の形成下に、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆− 低級アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルキルまたはジ−Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルキルに よって置換され、結合していてよく、 ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑならびにｍ’、ｎ’、ｏ’、ｐ’およびｑ’は０〜１０の数 値である］で示される化合物、ならびにこれらの物理的に相容性の塩。 ２．ニトラトアルカン−カルボン酸−成分またはニトラトアルキルアリールア ルカン−カルボン酸−成分が炭素原子２〜６個の鎖長を有し、直鎖、分枝鎖状、 ラセミ体または光学異性体である、請求項１記載の化合物。 ３．含有されるアミノ酸ジスルフィドがシステイン、ホモシステインまたはペ ニシルアミンジスルフィドである、請求の範囲１または２記載の化合物。 ４．アミノ酸ジスルフィドがステレオ化学的Ｌ形である、請求の範囲１から３ までのいずれか１項記載の化合物。 ５．アミノ酸ジスルフィドがステレオ化学的Ｄ，Ｌ−形である、請求の範囲１ から３までのいずれか１項記載の化合物。 ６．次の化学式： Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−シスチン Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｄ，Ｌ−ホモシスチン Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−シスチン−ジエチルエステル Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｄ，Ｌ−ホモシスチン−ジエチル エステル Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−シスチン−ジ−（２−メチル −２−プロピルエステル） Ｎ，Ｎ’−ジ−（４−ニトラトメチルベンゾイル）−Ｌ−シスチン−ジメチルエ ステル Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトメチルベンゾイル）−Ｌ−シスチン−ジメチルエ ステル Ｎ，Ｎ’−ジ−（４−ニトラトメチルベンゾイル）−Ｌ−シスチン−ジ−（Ｎ， Ｎ’−ブチルアミド） Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトメチルベンゾイル）−Ｌ−シスチン−ジ−（Ｎ， Ｎ’−ブチルアミド） Ｎ，Ｎ’−ジ−（４−ニトラトメチルベンゾイル）−Ｌ−シスチンジアミド Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトメチルベンゾイル）−Ｌ−シスチンジアミド Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−ペニシルアミン−ジスルフイ ド−ジアミド Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−シスチン−ジアミド Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−シスチン−ジ−（Ｎ，Ｎ’− メチルアミド） Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−シスチン−ジ−（Ｎ，Ｎ’− ブチルアミド） Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−シスチン−ジ−（Ｎ，Ｎ’− ｔ−ブチルアミド） Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−シスチン−ジ−モルホリド Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−シ スチン−ジ−イソプロピルエステル を有する、請求の範囲１から５までのいずれか１項記載の化合物。 ７．請求の範囲１から６までのいずれか１項記載の化合物を製造する方法にお いて、化合物が自体公知の方法により、相応するニトラトアルキルカルボン酸ま たはニトラトアルキルアリールアルキルカルボン酸またはこれらの反応可能な誘 導体と、アミノ酸ジスルフィドのアミノ基とを縮合することによって得られるこ とを特徴とする、請求の範囲１から６までのいずれか１項記載の化合物を製造す る方法。 ８．相応するニトラトアルキルカルボン酸またはニトラトアルキルアリールア ルキル−カルボン酸またはこれらの反応性誘導体と、チオール基を含有するアミ ノ酸のアミノ基とを縮合し、かつ得られた化合物を引続き二量化しながら相応す るジスルフィドへと酸化する、請求の範囲７記載の方法。 ９．一般式ＩＩ： ［式中、ＲおよびＲ’は一般式： （但し、 Ｒ¹¹は水素、炭素原子１〜６個を有するアルキル、置換されたＣ₁〜Ｃ₆−低級ア ルキルを表わし、この場合、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−低級 アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルキルアミノ、アシル アミノ、アシルオキシ、アリールアミノ、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルキル チオ、アリールチオであり、 Ｒ¹²は水素またはＣ₁〜Ｃ₆−低級アルキルを表わし、Ｒ¹³は炭素原子１〜６個を 有するニトラトアルキル を表わし、 ｒは０〜１０の数値である）の基を表わし、およびＲ¹、Ｒ^1'は水素またはＣ₁〜 Ｃ₆−低級アルキルを表わし、 Ｒ²、Ｒ^2'は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルキル、フェニル、メトキシ−フェニル、 フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルキル、メトキシ−フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アル キル、ヒドロキシフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₆− 低級アルキル、アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルキル、アミノ−Ｃ₁〜Ｃ₆−低級 アルキル、アシルアミノ−Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルキル、メルカプト−Ｃ₁〜Ｃ₆−低 級アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆−低級アルキルチオ−Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルキルを表わ し、 Ｒ³、Ｒ^3'はアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アル キルアミノ、アリール−Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₆ −低級アルキルアミノ、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンまた はペプチド結合によるアミノ酸基を表わし、 Ｒ⁴、Ｒ^4'は水素またはＣ₁〜Ｃ₆−低級アルキルを表わし、 Ｒ⁵、Ｒ^5'はＲ⁴、Ｒ^4'と同様に水素またはＣ₁〜Ｃ₆−低級アルキルを表わし、 Ｒ¹およびＲ²ならびにＲ^1'およびＲ^2'は互いに炭 素原子２〜４個を用いたアルキレン橋の形成下、炭素原子２〜３個および１つの 硫黄原子を用いたアルキレン橋の形成下、二重結合または前記のようなアルキレ ン橋を含有する炭素原子３〜４個を用いたアルキレン橋の形成下に、ヒドロキシ 、Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルキルまたはジ−Ｃ₁〜Ｃ₆−低 級アルキルによって置換され、結合していてよく、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑならびに ｍ’、ｎ’、ｏ’、ｐ’およびｑ’は０〜１０の数値である］で示される化合物 を製造する方法において、一般式ＩＩＩ： ［式中、Ｒは一般式： （但し、 Ｒ¹¹は水素、炭素原子１〜６個を有するアルキル、置換されたＣ₁〜Ｃ₆−低級ア ルキルを表わし、この場合、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ 、アリールオキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルキルアミノ、アシルアミノ、ア シルオキシ、アリールアミノ、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルキルチオ、アリ ールチオであり、 Ｒ¹²は水素またはＣ₁〜Ｃ₆−低級アルキルを表わし、Ｒ¹³は炭素原子１〜６個を 有するニトラトアルキルを表わし、 ｍおよびｒは０〜１０の数値である）の基を表わす］で示される化合物を、この 化合物の遊離酸、反応性酸ハロゲン化物、酸アシド、エステルおよび酸無水物の 形で、自体公知の方法により一般式ＩＶ： ［式中、 Ｒ¹、Ｒ^1'は水素またはＣ₁〜Ｃ₆−低級アルキルを表わし、 Ｒ²、Ｒ^2'は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルキル、フェニル、メトキシ−フェニル、 フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルキル、メトキシ−フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アル キル、ヒドロキシフェニル−Ｃ₁〜Ｃ₆−低級 アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルキル、アルコキシ−Ｃ₁〜Ｃ₆−低級 アルキル、アミノ−Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルキル、アシルアミノ−Ｃ₁〜Ｃ₆−低級ア ルキル、メルカプト−Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆−低級アルキルチ オ−Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルキルを表わし、 Ｒ³¹、Ｒ^31'はヒドロキシまたはハロゲンを表わし、Ｒ⁴、Ｒ^4'は水素またはＣ₁ 〜Ｃ₆−低級アルキルを表わし、 Ｒ⁵、Ｒ^5'は水素またはＣ₁〜Ｃ₆−低級アルキルを表わし、 Ｒ¹およびＲ²ならびにＲ^1'およびＲ^2'は互いに炭素原子２〜４個を用いたアルキ レン橋の形成下、炭素原子２〜３個と硫黄原子１個とのアルキレン橋の形成下、 二重結合または前記のようなアルキレン橋を含有する炭素原子３〜４個を用いた アルキレン橋の形成下に、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆− 低級アルキルまたはジ−Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルキルによって置換され、結合してい てよく、 ｎ、ｏ、ｐ、ｑならびにｎ’、ｏ’、ｐ’およびｑ’は０〜１０の数値である］ で示される化合物と一緒に、一般式Ｖ： の化合物へと縮合し、この化合物を遊離またはハロゲン化されたカルボン酸官能 基で、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドを用いて一般式ＶＩ： の活性カルボン酸−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルへと移行させてよく 、 この場合、 Ｒ³²およびＲ^32'は を表わし、 この化合物は引続き、アンモニア、第一級アミンまたは第二級アミン、殊にＣ₁ 〜Ｃ₆−低級アルキルアミン、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルキルアミン、アリール− Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルキルアミン、ヒドロキシ−Ｃ₁〜Ｃ₆−低級アルキルアミン、 ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンまたはアミノ酸と反応させ、 一般式ＩＩの化合物へと変換されることを特徴とする、一般式ＩＩの化合物を製 造する方法。 １０．次の名称を有する化合物： −Ｎ’−ニトラトピバロイル−Ｌ−システインアミド−グルタチオン−混合−ジ スルフィド、 −Ｎ’−３−ニトラトピバロイル−Ｌ−システインエチルエステル−グルタチオ ン−混合−ジスルフィド、 −Ｎ’−３−ニトラトピバロイル−Ｌ−システインエチルエステル−Ｎ’−アセ チル−Ｌ−システイン−混合−ジスルフィド、 −Ｎ−（３−ニトラトピバロイル）−Ｌ−システインエチルエステル−Ｄ，Ｌ− ペニシルアミン−混合−ジスルフィド、 −２−アセチルアミノ−３−［２−（２，２−ジメチル−３−ニトロオキシ−プ ロピオニルアミノ）−２−エトキシカルボニル−エチルジスルファニル］−３− メチル酪酸。 １１．薬剤において、請求項１から６までおよび１０のいずれか１項による１ つまたは複数の化合物、ならびに常用の坦持剤および助剤を含有することを特徴 とする薬剤。