【発明の詳細な説明】
Ｎ−置換アザ複素環式カルボン酸類とそのエステル類
発明の分野
この発明は、置換されたアルキル連鎖がＮ−置換基の一部を形成する新規なＮ
−置換アザ複素環式カルボン酸類、およびそのエステル類、およびその塩類；そ
の製造方法；これらの化合物を含有する組成物；ならびにγ−アミノ酪酸の神経
伝達系の異常機能の臨床治療に用いるこれら化合物の用途に関する。
発明の背景
近年、γ−アミノ酪酸（以後GABAと呼称する）（哺乳類の中枢神経系における
抑制性神経伝達物質）に関する多くの薬理学的研究が行われている。
GABAの取り込みが阻害されると、シナプス間隙におけるこの抑制性神経伝達物
質の利用効率が高まり、その結果GABA作動性活性（GABA'ergic activity）が増
大する。増大したGABA作動性活性は例えば不安、痛みおよびてんかんならびに筋
肉と運動の障害の治療に有用である（例えば、P.Krogs-gaard-Larsenら、Progre
ss in Medical Chemistry，22巻、68〜112頁、1985年参照）。
シナプス間隙からシナプス前神経末端とグリア細胞へのGABAの取り込みの公知
の強力な阻害剤としては例えば３−ピペリジンカルボン酸（ニペコチン酸）があ
る。しかし３−ピペリジンカルボン酸自体は、比較的極性の化合物であるから、
血液脳関門を横切ることができないので医薬としての実用性は見出されていない
。
米国特許第4,383,999号および同第4,514,414号ならびにヨーロ
ッパ特許第236342号および同第231996号には、Ｎ−（４，４−ジ置換−３−ブテ
ニル）アザ複素環式カルボン酸類のいくつかの誘導体が、GABA取り込みの阻害剤
として特許請求がなされている。ヨーロッパ特許第342635号および同第374801号
には、オキシムエーテル基とビニルエーテル基がそれぞれＮ−置換基の一部を形
成しているＮ−置換アザ複素環式カルボン酸類が、GABA取り込みの阻害剤として
特許請求がなされている。さらに国際特許願公開第WO 9107389号および同第WO 9
220658号には、Ｎ−置換アザ環式カルボン酸類がGABA取り込みの阻害剤として特
許が請求されている。ヨーロッパ特許第221572号では、１−アリール−オキシア
ルキルピリジン−３−カルボン酸類がGABA取り込みの阻害剤として特許請求がな
されている。
Yunger，L.M.ら、J.Pharm.Exp.Ther.，228巻、109頁、1984年によれば、Ｎ−
（４，４−ジフェニル−３−ブテニル−１−イル）ニペコチン酸（SK&F89976Aと
命名）；Ｎ−４，４−ジフェニル−３−ブテニ−１−イル）グバシン〔Ｎ−４，
４−diphenyl−３−buten−１−yl）guvacine〕（SK&F100330Aと命名）；Ｎ−（
４，４−ジフェニル−３−ブテニ−１−イル）−ホモ−β−プロリン（SK&F1005
61と命名）およびＮ−（４−フェニル−４−（２−チエニル）−３−ブテニ−１
−イル）ニペコチン酸（SK&F100604Jと命名）はGABA取り込みの経口で有効な阻
害剤とされている。これらのデータは、Krogs-gaard-Larsen，P.ら、Epilespy R
es.，１巻、77〜93頁、1987年に要約されている。
発明の要約
本発明は、下記の式（Ｉ）
で表わされる新規なＮ−置換アザ複素環式カルボン酸類及びそのエステル又はそ
の薬理学的に許容される塩に関する
（式中、Ａは、
であり、
ここで、
Ｒ1は１もしくは２個ハロゲン、直鎖もしくは枝分れしたＣ1-4アルキル、フェ
ニル、フェニルにより置換されたＣ1-4アルキル又はフェニルにより置換された
Ｃ2-4アルケニルにより任意的に置換された飽和又は不飽和の５又は６員環炭素
環であり、ここでフェニル基は任意的にハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコ
キシ又はトリフルオロメチルにより置換されていてよく、そしてここでこの飽和
又は不飽和の５又は６員環炭素環は任意的にベンゼン環と縮合していてよい；
Ｒ2は水素、直鎖又は枝分れＣ1-8アルキル、直鎖又は枝分れＣ2-8アルケニル
、フェニル、フェニルにより置換されたＣ1-4アルキル又はフェニルにより置換
されたＣ2-4アルケニルであり、ここでフェニル基は任意的にハロゲン、Ｃ1-4ア
ルキル、Ｃ1-4アルコキシ又はトリフルオロメチルにより置換されていてよい；
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ水素であるか、又は一緒になって結合を
表していてよく；
Ｘはヒドロキシ又はＣ1-4アルコキシであり；
ｎは０，１又は２であり；
ｍは２，３又は４であり；
ただしＲ1及びＲ2は、Ａが
であるとき、同時にハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ又はトリフル
オロメチルにより任意的に置換されたフェニルでない）。
式Ｉの化合物は幾何異性体および光学異性体として存在する場合があるが、こ
れらのすべての異性体およびその混合物はこの発明に含まれる。これらの異性体
は、クロマトグラフィー法または適切な塩の分別結晶法のような標準の方法で分
離することができる。
この発明の化合物は、医薬として許容される酸付加塩として任意に存在し、ま
たはそのカルボン酸基がエステル化されていないときに医薬として許容される金
属塩もしくは任意にアルキル化されたアンモニウム塩として存在する。
このような塩の例としては、無機および有機の酸付加塩、例えば塩酸塩、臭酸
塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエ
ン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩または類似の医薬として許容される無機
もしくは有機の酸付加塩があり、そしてJournal of Pharmaceutical Science，6
6巻、２頁、1977年に列挙されている医薬として許容される塩類がありこれは本
明細書に援用するものである。
この発明の好ましい実施態様では、Ｒ1とＲ2は独立してメチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニル
であり、そしてＸはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシまたはｎ−プロポキシ
であり、そしてｎは２または３である。
式Ｉの化合物は親油性が高いので、脳に対する利用効率が高く、かつＮ−置換
基がない親化合物（例えばニペコチン酸およびグバシン）より、GABA取り込み部
位に対する親和性がはるかに高い。
シナプス間隙からのGABAの取り込みを阻害する式Ｉで表される新規な化合物は
、GABA作動性活性の選択的強化を行う点で、中枢神経系で有用な薬理特性をもっ
ているということが証明されたのである。式Ｉの化合物は例えば痛み、不安、錐
体外路性ジスキネジー、てんかんおよび特定の筋肉障害と運動障害を治療するの
に用いることができる。またこれらの化合物は鎮静薬、催眠薬および抗うつ薬と
しても有用である。
式Ｉの化合物は下記の方法で製造される。Ａ法
Ａ，ｎ及びｍが前記定義と同じである式IIの化合物は、Ｒ3，Ｒ4およびＸが前
記定義と同じであり、Ｙがハロゲン、ｐ−トルエンスルホン酸基またはメタンス
ルホン酸基（mesylate）のような適切
な離核基である式IIIの化合物と反応することができる。このアルキル化反応は
、例えばアセトン、ジブチルエーテル、２−ブタノン、テトラヒドロフラン、メ
チルイソブチルケトン、酢酸イソプロピルまたはトルエンのような適切な溶媒中
、例えば炭酸カリウムのような塩基およびアルカリ金属ヨウ化物のような触媒の
存在下、使用される溶媒の還流温度までの温度で例えば１〜200時間行われる。Ｂ法
Ａとｎが前記定義と同じである式IVの化合物は、Ｒ3，Ｒ4，ｍおよびＸが前記
定義と同じであり、そしてＺがハロゲン、ｐ−トルエンスルホン酸基またはメタ
ンスルホン酸基のような適切な離核基である式Ｖの化合物と反応させることがで
きる。このアルキル化反応は、ジブチルエーテル、２−ブタノン、テトラヒドロ
フラン、メチルイソブチルケトンまたはトルエンのような溶媒中、炭酸カリウム
また水素化ナトリウムのような塩基の存在下、使用される溶媒の還流温度までの
温度で例えば１〜200時間行われる。
式II，III及びIVおよびVIIの化合物は当該技術分野の当業者に知られている方
法で容易に製造することができる。式IIIの化合物はヨーロッパ特許第374801号
に記載の方法によって製造することができる。
特定の環境下で、上記方法で使用される中間体を保護する必要があるときがあ
る。例えば式III又はＶの化合物を適切な保護基で保
護することがある。カルボン酸基は例えばエステル化される。このような基の導
入と除去については、T.W.GreeneとP.G.M.Wats著“Protective Groups in Organ
ic Synthesis”第２版（John.Wiley社、1991年）に記載されている。薬理学的方法
この発明の化合物の、〔3H〕−GABA取り込みの生体外阻害性の値は、特にFjal
landの方法（Acta Pharmacol.Toxicol.，42巻，73〜76頁、1978年）によって検
定した。
雄のウイスターラットの皮質組織を、10倍容積の0.32Ｍスクロース中、ガラス
／PTFEホモジナイザーを用いて手動でゆるやかにホモジナイズした。120nMのNaC
l、9.2nMのKCl、４mMのMgSO4、2.3nMのCaCl2および10mMのグルコースを含有する
40mMトリスHCl緩衝液（30℃でpH 7.5）中、30℃で60分間インキュベートした。
いくつかの代表的化合物のGABA取り込み阻害性の値を表１に記録してある。
前記の適応症の場合、投与量は使用される式Ｉの化合物、投与方法および所望
の治療法によって変わる。しかし、便宜上１日当り１〜５回で任意に徐放形で、
約0.5mg〜約1000mg、好ましくは約１mg〜約500mgの式Ｉの化合物を投与すること
によって一般に満足すべき結果が得られる。経口投与に適した剤形は通常、医薬
の担体または希釈剤と混合して式Ｉの化合物を約0.5mg〜約1000mg、好ましくは
約１mg〜約500mg含有している。
式Ｉの化合物は、医薬として許容される酸付加塩の形態で、または可能な場合
には金属塩もしくは低級アルキルアンモニウム塩として投与することができる。
またこの発明は、式Ｉの化合物またはその医薬として許容される塩を含有する
医薬組成物に関し、そして通常このような組成物は医薬の担体または希釈剤も含
有している。この発明の化合物を含有す
る組成物は通常の方法で製造することができ、在来の形態例えばカプセル剤、錠
剤、液剤または懸濁剤の形態で登場させることができる。
使用される医薬担体は従来の固体または液体の担体でもよい。固体担体の例は
、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビ
アゴム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸である。液体の担体の例
は、シロップ、落花生油、オリーブ油および水である。
同様に、担体または希釈剤は、当該技術分野で公知の時間遅延剤、例えばグリ
セリンモノステアレートまたはグリセリンジステアレートを単独またはワックス
と混合して含有させてもよい。
経口投与用の固体担体が用いられる場合、その製剤は錠剤にしてもよく、粉末
もしくはペレットの形態で硬質ゼラチンのカプセル中に入れてもよく、またはト
ローチ もしくは口中錠の形態でもよい。固体担体の量は広範囲にわたって変化
するが通常約25mg〜約１ｇである。液体の担体が用いられる場合、その製剤は、
シロップ剤、乳剤、軟質ゼラチンカプセル剤、または水性もしくは非水性の液体
の懸濁剤もしくは液剤のような注射用滅菌液体の形態である。
一般に、この発明の化合物は、１回服用量として50〜200mgの有効成分を医薬
として許容される担体中またはこの担体とともに含有する１回服用剤形で投与さ
れる。
この発明の化合物の投与量は、患者、例えばヒトに医薬として投与する場合、
１〜500mg／日であり、例えば１回投与当り約100mgである。
従来の錠剤化法で製造される一般的な錠剤は以下の成分を含有している。コア
：
有効化合物（遊離化合物またはその塩として） 100mg
コロイド二酸化ケイ素〔Aerosil（登録商標）〕 1.5mg
微結晶性セルロース〔Avicel（登録商標）〕 70mg
改質セルロースガム〔Ac-Di-Sol（登録商標）〕 7.5mg
ステアリン酸マグネシウムコーティング
：
HPMC 約9mg*
Mywacett（登録商標）9-40T 約0.9mg*
フィルムコーティング用に可塑剤として用いられるアシル化モノグリセリド。
投与経路は、有効化合物を適正なまたは望ましい作用部位に有効に輸送する任
意の経路であり、例えば、経口もしくは非経口の例えば直腸、経皮、皮下、静脈
内、筋肉内もしくは鼻腔内の経路があるが、経口経路が好ましい。実施例
式Ｉの化合物の製造方法を以下の実施例でさらに説明するが、この発明を限定
するものではない。
以後、TLCは薄層クロマトグラフィーを意味し、THFはテトラヒドロフランを、
CDCl3はジュウテリオクロロホルムを、そしてDMSO-d6はヘキサジュウテリオジメ
チルスルホキシドを意味する。実施例化合物の構造は元素分析またはNMRで確認
する。NMRのピークは適切な場合、標題の化合物の特性プロトンに帰属させる。N
MRのシフト（δ）はPart per million（ppm）で示してある。m.p.は融点であり
℃で示す。カラムクロマトグラフィーは、Merkシリカゲル60（製品番号9385）を
用い、W.C.Stillら、J.Org.Chem.，43巻、2923〜2925頁、1978年に記載されてい
る方法にしたがって実施した。出発物質として用いられる化合物は、公知の化合
物であるか、または
それ自体公知の方法で容易に製造できる化合物である。
実施例１ １−（２−（３−フェニル−１−プロピルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカ ルボン酸塩酸塩
水素化ナトリウム（1.5ｇ、37mmol、60％の油分散体）を、窒素の雰囲気下に
置かれた３−フェニル−１−プロパノール（5.0ｇ、37mmol）の撹拌トルエン溶
液（25ml）に小分けして加えた。その混合物を室温で30分撹拌し、次いで45分間
還流加熱した。その反応混合物を冷却し、そして更に水素化ナトリウム（1.5ｇ
、37mmol、60％の油分散体）を加え、次いでトルエン（25ml）を加えた。その懸
濁物を15分間還流加熱し、そして冷却した。温度を40℃以下に保ちながら、１−
（２−ブロモエチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル臭酸塩（12.6
ｇ、37mmol、欧州特許出願第374,801号）を小分けして加えた。その反応混合物
を３日間撹拌し、次いで３週間放置した。その混合物を水（200ml）に注ぎ入れ
、そして酢酸エチル（100ml）で抽出した。相分離させ、そして有機相を５％の
クエン酸溶液で抽出した（３×100ml）。合わせた酸性有機相を酢酸エチル（100
ml）で抽出し、それは廃棄した。その水性相に４Ｎの水酸化ナトリウムをpHが８
となるまで加え、そしてそれを酢酸エチルで抽出した（２×100ml）。合わせた
有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、そして乾かした（Na2SO4）。その
溶媒を真空でエバポレートし、油としての3.2ｇの１−（２−（３−フェニル−
１−プロピルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルが得
られた。
上記のエステル（3.2ｇ、10mmol）をエタノール（10ml）に溶かし、そして12
Ｎの水酸化ナトリウム（2.5ml）を加えた。その混合物を室温で３ｈ撹拌した。
過剰の濃塩酸を加え、次いでジクロロメタン
（300ml）を加えた。その混合物を乾かし（Na2SO4）、そしてその溶媒を真空で
エバポレートし、それをアセトンで２回再エバポレートした。アセトン及び酢酸
エチルの混合物からの残渣の結晶化、それに続くアセトンからの再結晶化は固体
としての1.1ｇの表題の化合物をもたらした。
m.p．115-117℃。C17H25NO3.HCl.1/2H2Oについての計算値：
C,60.6％；H，8.1％；N，4.2％；実測値：
C,60.7％；H，8.1％；N，3.9％。
実施例２ （Ｒ）−１−（２−（２−ベンジルベンジルオキシ）エチル）−３−ピペリジン カルボン酸塩酸塩
水素化ナトリウム（2.1ｇ、53mmol、60％の油分散体）を、窒素の雰囲気下に
置かれた２−ベンジルベンジルアルコール（5.0ｇ、25mmol）の撹拌THF溶液（25
ml）に小分けして加えた。その混合物を１時間還流加熱し、次いで30分以内に室
温になるように冷却した。（Ｒ）−１−（２−ブロモエチル）−３−ピペリジン
カルボン酸エチルエステル臭酸塩（8.6ｇ、25mmol、欧州特許出願第374,801号）
を加え、そしてその混合物を室温で２日間撹拌した。その反応混合物をTHF（100
ml）で希釈し、そして濾過した。その溶媒を真空でエバポレートして油状の残渣
を得、そしてカラムクロマトグラフィー（700ｇ、ヘプタン／酢酸エチル＝１／
１）で精製して、油としての0.8ｇの（Ｒ）−１−（２−（２−ベンジルベンジ
ルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを得た。
上記のエステル（0.8ｇ、2.1mmol）をエタノール（10ml）に溶かし、そして２
Ｎの水酸化ナトリウム（3.1ml）を加えた。その混合物を室温で一夜撹拌した。
過剰の濃塩酸を加え、次いでジクロロメタンを加えた。その混合物を真空で濃縮
し、そして水及びジクロロメタ
ンを加えた。相分離させ、そして有機相を乾かした（MgSO4）。その溶媒を真空
でエバポレートして泡状の残渣を得、それをジクロロメタンで再エバポレートし
て、アモルファス状の固体としての0.65ｇの表題の化合物を得た。
1H NMR（DMSO-d6）δ3.83（brs，2H）；4.03（s，2H）；4.53（s，2H）。
C22H27NO3.HClについての計算値：
C,67.8％；H，7.2％；N，3.6％；実測値：
C,68.2％；H，7.5％；N，3.4％。
実施例３ （Ｒ）−１−（２−（（１−フェニル−２−ナフチル）メトキシ）エチル）−３ −ピペリジンカルボン酸塩酸塩
水素化リチウムアルミニウムの1.0ＭのTHF溶液（10ml、10mmol）を窒素の雰囲
気下に置き、そして１−フェニル−２−ナフタレンカルボン酸（2.4ｇ、10mmol
、Synthesis 1983，105）のドライTHF（10ml）溶液を滴下した。添加が終了した
ら、その混合物を室温で30分撹拌し、次いで30分還流させた。その反応混合物を
冷却し、そして慎重に水（0.4ml）、４Ｎの水酸化ナトリウム（0.4ml）、次いで
水（1.2ml）を順に加えた。この混合物を室温で30分撹拌し、ジエチルエーテル
で希釈し、そして濾過した。その溶媒を真空でエバポレートし、そしてその残渣
をトルエンに溶かした。乾燥（MgSO4）後、その溶媒を真空でエバポレートして
、2.3ｇの粗（１−フェニル−２−ナフチル）メタノールを得た。
上記のアルコール（2.3ｇ）をトルエン（10ml）に溶かし、そして臭化チオニ
ル（1.0ml）を加えた。その混合物を室温で１ｈ撹拌し、10分間還流加熱し、そ
して最後に室温で30分撹拌した。その反応混合物をトルエン（75ml）で希釈し、
10％の炭酸水素ナトリウム溶液
で洗い、そして乾かした（MgSO4）。その溶媒を真空でエバポレートし、粗（１
−フェニル−２−ナフチル）メチルブロミドを得た。
ドライエチレングリコール（20ml）を窒素雰囲気下の氷浴に置き、そしてｎ−
ブチルリチウムの2.5Ｍのヘキサン溶液（６ml）を滴下した。添加が完了したら
、その混合物を15分撹拌し、そしてシクロヘキサン（５ml）に溶かした上記の粗
ブロミドを加えた。その反応混合物を室温で２日間撹拌し、水（50ml）で希釈し
、そしてジエチルエーテル（100ml）で抽出した。その有機相を水で洗い、乾か
し（MgSO4）、そして溶媒を真空でエバポレートした。その残渣をシリカゲルで
のカラムクロマトグラフィー（100ｇ、ヘプタン／酢酸エチル＝３／２）により
精製して、油としての2.3ｇの２−（（１−フェニル−２−ナフチル）メトキシ
）エタノールを得た。
上記のアルコール（2.3ｇ、8.3mmol）の撹拌ドライジエチルエーテル溶液（50
ml）にトリエチルアミン（2.9ml）を加えた。メタンスルホニルクロリド（0.96m
l）のドライジエチルエーテル溶液（10ml）を滴下した。添加が完了したら、そ
の混合物を90分撹拌し、そして水（20ml）を加えた。相分離させ、そして有機相
を乾かした。その溶媒を真空でエバポレートして粗メシレート（mesylate）を得
、それをアセトン（50ml）に溶かした。（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチ
ルエステル酒石酸塩（3.8ｇ、12.4mmol）及び炭酸カリウム（2.9ｇ、21mmol）を
加え、そしてその反応混合物を４日間還流加熱した。冷却した混合物を濾過し、
そしてその溶媒を真空でエバポレートして残渣を得、それをシリカゲルでのカラ
ムクロマトグラフィー（150ｇ、ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）により精製し
た。これは油としての3.0ｇの（Ｒ）−１−（２−（（１−フェニル−２−ナフ
チル）メトキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルをもたら
した。
上記のエステル（3.0ｇ、7.2mmol）をエタノール（20ml）に溶かし、そして４
Ｎの水酸化ナトリウム（5.4ml）を加えた。その混合物を室温で３ｈ撹拌した。
濃塩酸（2.4ml）を加え、次いでジクロロメタン（300ml）を加え、そして相分離
させた。有機相を水（20ml）で洗い、乾かし（MgSO4）、そしてその溶媒を真空
でエバポレートした。その残渣をアセトンで再エバポレートし、固体としての2.
5ｇの表題の化合物を得た。
m.p．153-155℃。C25H27NO3.HClについての計算値：
C,70.5％；H，6.6％；N，3.3％；実測値：
C,70.1％；H，6.7％；N，3.1％。
実施例４ （Ｒ）−１−（２−（２−フェニルベンジルオキシ）エチル）−３−ピペリジン カルボン酸塩酸塩
窒素の雰囲気下に置かれた水素化リチウムアルミニウム（1.0ｇ、25mmol）の
ドライTHF（25ml）の混合物に、２−ビフェニルカルボン酸（5.0ｇ、25mmol）を
小分けして加えた。添加が完了したら、その混合物を室温で30分撹拌し、次いで
30分還流した。その反応混合物を冷却し、そして慎重に水（1.0ml）、４Ｎの水
酸化ナトリウム（1.0ml）、次いで水（3.0ml）を順に加えた。その混合物をジエ
チルエーテル（50ml）で希釈し、そして相分離させた。その有機素を乾かし（Mg
SO4）、溶媒を真空でエバポレートし、次いでその残渣をトルエンで再エバポレ
ートした。その油状の残渣に塩化チオニル（５ml）を慎重に加え、そしてその混
合物を真空で除去して残渣を得、それをトルエンに溶解した。その有機溶液を10
％の炭酸水素ナトリウムで洗い、そして乾かした。その溶媒を真空でエバポレー
トし、4.0ｇの粗２−ビフェニルメチルクロリドを得た。
ｎ−ブチルリチウムの2.5Ｍのヘキサン溶液（10ml）を窒素雰囲
気下の氷浴上に置かれたドライエチレングリコール（20ml）に滴下した。添加が
完了したら、その混合物を30分撹拌し、そして上記の粗クロリドを加えた。その
反応混合物を室温で４日間撹拌し、水（100ml）で希釈し、そしてジエチルエー
テルで抽出した。その有機相を水で洗い、そして乾かし（MgSO4）、そして溶媒
を真空でエバポレートした。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ
ー（200ｇ、ヘプタン／酢酸エチル＝３／２）により精製し、油としての2.2ｇの
２−（２−フェニルベンジルオキシ）エタノールを得た。
上記のアルコール（2.2ｇ、10mmol）のドライTHF（20ml）溶液を窒素雰囲気下
の氷浴に入れた。ｎ−ブチルリチウムの2.5Ｍのヘキサン溶液（4.0ml、10mmol）
を滴下し、そして添加が完了したら、その混合物を15分間撹拌した。メタンスル
ホニルクロリド（1.1ｇ、10mmol）を加え、氷浴から取外し、そしてその混合物
を室温で２ｈ撹拌した。その揮発性物を真空でエバポレートし、そしてアセトン
（50ml）、（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル酒石酸塩（4.6ｇ
、15mmol）及び炭酸カリウム（3.5ｇ、25mmol）を加えた。その混合物を６日間
還流加熱し、冷却し、そして濾過した。その溶媒を真空でエバポレートして残渣
を得、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（200ｇ、ヘプタン／酢
酸エチル＝３／２）により精製した。これにより、油としての1.9の（Ｒ）−１
−（２−（２−フェニルベンジルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸
エチルエステルが得られた。
上記のエステル（1.9ｇ、5.2mmol）をエタノール（15ml）に溶かし、そして４
Ｎの水酸化ナトリウム（3.9ml）を加えた。その混合物を室温で２ｈ撹拌した。
濃塩酸（２ml）を加え、次いでジクロロメタン（250ml）を加え、そして相分離
させた。その有機相を水（５ml）で洗い、乾かし（MgSO4）、そしてその溶媒を
真空でエバポレートし
た。その残渣をアセトンで再エバポレートし、それに続くアセトンからの結晶化
は固体としての1.3ｇの表題の化合物をもたらした。
m.p．148-149℃。C21H25NO3.HClについての計算値：
C,67.1％；H，7.0％；N，3.7％；実測値：
C,67.2％；H，7.0％；N，3.4％。
実施例５ Ｅ−（Ｒ）−１−（２−（（２，３−ジフェニル−２−プロペン−１−イル）オ キシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩
１，２−ジフェニル−１−プロペン（9.7ｇ、50mmol）、Ｎ−ブロモスクシニ
ミド（8.9ｇ、50mmol）、ジベンゾイルペルオキシド（0.1ｇ）及びテトラクロロ
メタン（50ml）の混合物を21ｈ還流加熱した。その混合物を低温濾過し、そして
その濾液から溶媒を真空でエバポレートし、Ｅ／Ｚ異性体混合物としての13.1ｇ
の３−ブロモ−１，２−ジフェニル−１−プロペンが得られた。
不活性雰囲気下のエチレングリコール（40ml）を氷浴で冷やし、そしてｎ−ブ
チルリチウムの2.5Ｍのヘキサン溶液（23ml、58mmol）を慎重に加えた。室温で2
0分撹拌後、少量のシクロヘキサンに溶かした上記のブロミドを加えた。その反
応混合物の上に窒素を流すことによりヘキサンを除去した後、撹拌を５ｈ続けた
。水（75ml）を加え、そしてその混合物を酢酸エチルで抽出した（３×75ml）。
合わせた有機相を水（25ml）で洗い、そして乾かした（Na2SO4）。その溶媒を真
空でエバポレートし、そしてその残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ
ー（300ｇ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝７／３）により精製し、6.2ｇのＺ−２
−（（２，３−ジフェニル−２−プロペン−１−イル）オキシ）エタノール及び
2.7ｇのＥ−２−（（２，３−ジフェニル−２−プロペン−１−イル）オキシ）
エタノールを得た。
上記のＥ−アルコール（2.5ｇ、10mmol）の無水テトラヒドロフラン溶液に、
ｎ−ブチルリチウムの2.5Ｍのヘキサン溶液（4.0ml、10mmol）を０℃において加
えた。この混合物を０℃で10分撹拌し、そして４−メチル−ベンゼンスルホニル
クロリド（1.9ｇ、10mmol）を加え、そしてその混合物を室温で１ｈ撹拌した。
その溶媒を真空でエバポレート後、その残渣をアセトン（25ml）に溶かし、そし
て（Ｒ）−３−ピペリジン−カルボン酸エチルエステル（2.4ｇ、15mmol）及び
炭酸カリウム（2.5ｇ、18mmol）を加えた。この混合物を室温で７日間撹拌し、
濾過し、そしてその濾液から溶媒を真空でエバポレートした。その残渣をトルエ
ン（30ml）に溶かし、そしてその溶液を１Ｎの塩酸で抽出した。その水性相を酢
酸エチル（10ml）で洗い、固形炭酸カリウムでpHを10に調整し、そして酢酸エチ
ルで抽出した（３×50ml）。合わせた酢酸エチル相を乾かし（Na2SO4）、そしそ
の溶媒を真空でエバポレートして1.0ｇの粗エステルを得た。そのトルエン相を1
0％の炭酸カリウムで中和し、そして有機相を乾かした（Na2SO4）。その溶媒を
真空でエバポレートして更に4.3ｇの粗エステルを得た。合わせた粗生成物をシ
リカゲルでのカラムクロマトグラフィー（150ｇ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝
１／１）により精製して、1.48ｇのＥ−（Ｒ）−１−（２−（（２，３−ジフェ
ニル−２−プロペン−１−イル）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸
エチルエステルを得た。
上記のエステル（1.45ｇ、3.7mmol）を無水エタノール（15ml）に溶かし、そ
して４Ｎの水酸化ナトリウム（1.9ml）を加えた。室温で４ｈ撹拌後、この混合
物をジクロロメタン（300ml）で希釈し、０℃に冷やし、そして４Ｎの塩酸（４m
l）を加えた。その混合物を乾かし（Na2SO4）、そしてその溶媒を真空でエバポ
レートした。その残渣をアセトンで再エバポレートし、アセトン（10ml）に懸濁
し、そ
してその沈渣を集め、そして風乾した。これは固体としての1.2ｇの表題の化合
物をもたらした。
m.p．214-215℃。C23H27NO3.HClについての計算値：
C,68.7％；H，7.0％；N，3.5％；実測値：
C,68.7％；H，7.3％；N，3.6％。
1H-NMR（DMSO-d6）δ4.36（s，2H）；6.73（s，1H）。
実施例６ Ｚ−（Ｒ）−１−（２−（（２，３−ジフェニル−２−プロペン−１−イル）オ キシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩
無水THF中の活性な雰囲気下で、Ｚ−２−（（２，３−ジフェニル−２−プロ
ペン−１−イル）オキシ）エタノール（6.0ｇ、24mmol、実施例５に従って調製
）の溶液にｎ−ブチルリチウムの2.5Ｍのヘキサン溶液（10.0ml、24mmol）を０
℃において滴下した。その混合物を０℃で10分撹拌し、次いで４−メチルベンゼ
ンスルホニルクロリド（4.5ｇ、24mmol）を加え、そして室温で１ｈ撹拌し続け
た。その溶媒を真空でエバポレートし、その残渣をアセトン（50ml）に溶かし、
そして（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（5.6ｇ、35mmol）及
び炭酸カリウム（5.9ｇ、43mmol）を加えた。その混合物を室温で７日間撹拌し
、濾過し、そしてその濾液から溶媒を真空でエバポレートした。その残渣をトル
エン（70ml）に溶かし、そしてこの溶液を１Ｎの塩酸（70ml）で抽出した。その
水性相を酢酸エチル（20ml）で洗い、pHを固形の炭酸カリウムで10に調整し、そ
して酢酸エチルで抽出した（３×100ml）。その有機相を乾かし（Na2SO4）、そ
してその溶媒を真空でエバポレートして3.2ｇの粗エステルを得た。トルエン相
を10％の炭酸カリウムで中和し、そしてその有機相を乾かした（Na2SO4）。その
溶媒を真空でエバポレートして更に12.3ｇの粗エステルを得た。合わせた粗生成
物をシリカゲ
ルでのカラムクロマトグラフィー（300ｇ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１
）により精製し、5.7ｇのＺ−（Ｒ）−１−（２−（（２，３−ジフェニル−２
−プロペン−１−イル）オキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエ
ステルを得た。
上記のエステル（3.15ｇ、８mmol）を無水エタノール（15ml）に溶かし、そし
て４Ｎの水酸化ナトリウム（4.0ml）を加えた。室温で4.5ｈ撹拌後、この混合物
をジクロロメタン（400ml）で希釈し、０℃に冷やし、そして４Ｎの塩酸（7.5ml
）を加えた。その混合物を乾かし（Na2SO4）、そしてその溶媒を真空でエバポレ
ートした。その残渣をアセトンで再びエバポレートし、ジエチルエーテルに懸濁
し、そして21日間撹拌してアモルファス状の固体を得、それを無水ジエチルエー
テルで粉砕した。これはアモルファス固体としての2.1ｇの表題の化合物をもた
らした。
C23H27NO3.HClについての計算値：
C,68.7％；H，7.0％；N，3.5％；実測値：
C,68.1％；H，7.1％；N，3.6％。
1H-NMR（DMSO-d6）δ4.52（s，2H）；7.23（s，1H）。
実施例７ （Ｒ）−１−（２−（２−（Ｎ−（２−メチル−１−プロピル）−Ｎ−フェニル アミノ）エトキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸塩酸塩
Ｎ−（２−メチル−１−プロピル）−Ｎ−フェニルアミン（14.9ｇ、100mmol
）、クロロ酢酸無水物（19.0ｇ、111mmol）及び水（100ml）の混合物を70℃で１
ｈ加熱した。その反応混合物を氷冷水（300ml）に注ぎ入れ、そして水性相のpH
を濃塩酸で２に調整した。沈殿させた化合物を集め、そして真空で乾かし、11.3
ｇの２−クロロ−Ｎ−（２−メチル−１−プロピル）−Ｎ−フェニルアセトアミ
ドが得
られた。
エチレングリコール（12.4ｇ、200mmol）のDMF溶液（50ml）に、その温度を70
℃以下に保ちながらカリウムtert−ブトキシド（16.8ｇ、150mmol）を慎重に加
えた。得られる混合物を室温で30分撹拌し、次いで上記のアセトアミド（11.3ｇ
、50mmol）のDMF溶液（５ml）を一度に加え、そしてその混合物を室温で1.5ｈ撹
拌した。その反応混合物を氷冷水（400ml）に注ぎ入れ、そしてジクロロメタン
で抽出した（２×50ml）。合わせた有機相を乾かし（MgSO4）、そしてその溶媒
を真空でエバポレートして12.5ｇの２−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（２
−メチル−１−プロピル）−Ｎ−フェニルアセトアミドを得た。
水素化リチウムアルミニウム（2.8ｇ、75mmol）の無水トルエン（16ml）の懸
濁物に無水THF（20ml）を滴下した。上記のヒドロキシエチルアセトアミド（12.
5ｇ、50mmol）の無水トルエン溶液（５ml）を、その温度を75℃以下に保ちなが
ら滴下した。添加が完了したら、その混合物を室温で１ｈ撹拌した。水（10ml）
を慎重に加え、そして最初の発熱反応が収まったら、炭酸カリウム（10ｇ）を一
度に加えた。その混合物を15分撹拌し、次いで濾過した。その濾過物をジクロロ
メタンで洗い（２×100ml）、そして濾液の中の相を分離させた。その有機相を
乾かし（MgSO4）、そしてその溶媒を真空でエバポレートして、10.6ｇの２−（
２−（Ｎ−（２−メチル−１−プロピル）−Ｎ−フェニルアミノ）エトキシ）エ
タノールを得た。
上記のアルコール（10.6ｇ、45mmol）、トリエチルアミン（7.3ml、53mmol）
及びジクロロメタン（100ml）の混合物を−10℃に冷やし、そしてメタンスルホ
ニルクロリド（3.3ml、42mmol）を滴下、その際、温度は−５℃以下に保ってお
いた。添加が完了したら、その混合物を０℃で１ｈ、次いで室温で30分撹拌した
。その反応混合物を
0.1Ｎの塩酸（２×50ml）、水（50ml）及びブライン（10ml）で洗った。その有
機相を乾かし（MgSO4）、そして溶媒を真空でエバポレートして13.4ｇの２−（
２−（Ｎ−（２−メチル−１−プロピル）−Ｎ−フェニルアミノ）エトキシ）エ
チルメタンスルホネートを得た。
上記のメタンスルホネート（13.4ｇ、43mmol）、（Ｒ）−３−ピペリジンカル
ボン酸エチルエステル（10.0ｇ、64mmol）、炭酸リチウム（3.1ｇ、43mmol）及
び酢酸イソプロピル（100ml）の混合物を室温で16ｈ撹拌し、次いで24ｈ還流し
た。その反応混合物を濾過し、そしてその濾液から溶媒を真空で除去した。その
残渣をジクロロメタン（100ml）に溶かし、乾かし（MgSO4）、そしてシリカゲル
でのカラムクロマトグラフィー（100ｇ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）
により精製して、8.0ｇの（Ｒ）−１−（２−（２−（Ｎ−（２−メチル−１−
プロピル）−Ｎ−フェニルアミノ）エトキシ）エチル）−３−ピペリジノカルボ
ン酸エチルエステルを得た。
上記のエステル（8.0ｇ、21mmol）の無水トルエン（30ml）溶液にクロロトリ
メチルシラン（4.6ｇ、42mmol）の無水トルエン溶液（10ml）を加えた。メタノ
ール（1.7ml、42mmol）を慎重に加え、そして得られる混合物を結晶化のために
放置して6.2ｇの（Ｒ）−１−（２−（２−（Ｎ−（２−メチル−１−プロピル
）−Ｎ−フェニルアミノ）エトキシ）エチル）−３−ピペリジノカルボン酸エチ
ルエステル二塩酸塩を得た。
上記のエステル二塩酸塩を水（20ml）に懸濁し、そして水性相のpHを９Ｎの水
酸化ナトリウムで14に調整した。その混合物を30分還流加熱し、次いで室温に冷
やし、そしてpHを濃塩酸で０に調整した。その水性相をｎ−ヘプタン（50ml）で
洗い、次いで真空でエバポレートした。その残渣をジクロロメタン（２×50ml）
で抽出し、そ
してその溶媒を真空でエバポレートした。これは泡状の1.2ｇの表題の化合物を
もたらした。
1H NMR（DMSO-d6）δ3.75（m，4H）。
実施例８ （Ｒ）−１−（２−（２−（Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ− （２−メチル−１−プロピル）アミノ）エトキシ）エチル）−３−ピペリジノカ ルボン酸塩酸塩
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アセトアミド（25.0ｇ、133mmol
）、濃塩酸（25ml）及びエタノール（50ml）の混合物を３ｈ還流加熱した。その
混合物を０℃に冷やし、そして結晶化のために放置した。その沈渣を集め、そし
て真空で乾かし、20.0ｇの２−クロロ−４−フルオロフェニルアンモニウムクロ
リドを得た。
上記のアンモニウムクロリド（20.0ｇ、11mmol）を水（250ml）に溶かし、そ
して水性相のpHを９Ｎの水酸化ナトリウムで7.5に調整し、そして２−メチルプ
ロピオン酸無水物を加えた。その混合物を45分還流加熱し、次いで氷浴で冷却し
た。沈殿生成物を集め、そしてエタノール／水（１／１）から再結晶化させて21
.0ｇのＮ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパンアミド
を得た。
上記のプロパンアミド（19.9ｇ、92mmol）のTHF（200ml）の懸濁物を氷浴で冷
やした。ボランの１ＭのTHF溶液（100ml、100mmol）を加え、そしてその混合物
を室温で16ｈ撹拌した。メタノール（50ml）、次いで１Ｎの塩酸（50ml）を慎重
に加えた。その容量を真空で50mlにまで濃縮し、水（200ml）を加え、そして水
性相のpHを２Ｎの水酸化ナトリウムで10に調整した。その混合物をジクロロメタ
ン（３×100ml）で抽出し、そして合わせた有機相を４Ｎの塩酸で抽出した。相
分離させ、水性のpHを６Ｎの水酸化ナトリウムで10に調整し
、そしてジクロロメタン（２×100ml）で抽出した。その有機相を水（50ml）で
洗い、そして乾かした（MgSO4）。その溶媒を真空でエバポレートし、15.0ｇの
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチル−１−プロピル
）アミンを得た。
上記のアミン（15.0ｇ、74mmol）及びトリエチルアミン（12.0ｇ、119mmol）
のジクロロメタン（200ml）溶液を−10℃に冷やし、そしてクロロアセチルクロ
リド（11.3ｇ、113mmol）を慎重に加え、その際温度は10℃未満に保っておいた
。その混合物を室温で１時間撹拌した。その反応混合物を水（200ml）に注ぎ入
れ、そしてジクロロメタン（２×100ml）で抽出した。その有機相を４Ｎの塩酸
（２×50ml）、水（100ml）及び飽和水性炭酸水素ナトリウム（50ml）で洗い、
そして乾かした（MgSO4）。その溶媒を真空でエバポレートし、13.6ｇの２−ク
ロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチル−１−プ
ロピル）アセトアミドを得た。
tert−ブトキシドカリウム（11.6ｇ、104mmol）及びエチレングリコール（140
ml）の混合物を0.5ｈ撹拌し、そして上記のアミド（13.6ｇ、52mmol）を加え、
そしてその混合物を90℃で２ｈ加熱した。水（100ml）を加え、そして得られる
混合物を酢酸エチル（３×100ml）で抽出した。合わせた有機相を水（３×50ml
）及びブライン（10ml）で洗い、そして乾かした（MgSO4）。その溶媒を真空で
エバポレートして17.4ｇのＮ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（
２−メチル−１−プロピル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）アセトアミドを
得た。
上記のアシルアミド（17.2ｇ、57mmol）の無水T肝溶液（150ml）を不活性雰囲
気下で−５℃に冷やし、そして硼水素化ナトリウム（1.63ｇ、43mmol）を加え、
そして得られる混合物を５分撹拌した。次いでボロントリフルオリドジエチルエ
テラート（8.1ｇ、57mmol）
を、温度を０℃以下に保ちながら慎重に加えた。その混合物を０℃で１、次いで
室温で16ｈ撹拌し、そして最後に50℃で１ｈ加熱した。硼水素化ナトリウム（1.
63ｇ、43mmol）を室温で加え、そしてボロントリフルオリドジエチルエテラート
（7.08ｇ、63mmol）を温度を30℃以下に保ちながら慎重に加えた。その混合物を
室温で１時間撹拌し、次いで50℃で30分加熱した。メタノール（20ml）、水（20
ml）及び酢酸エチル（100ml）を加え、そして相分離させた。その水性相を酢酸
エチル（２×50ml）で抽出し、そして合わせた有機相を乾かした（MgSO4）。そ
の溶媒を真空でエバポレート、そしてその残渣をシリカゲルでのカラムクロマト
グラフィー（150ｇ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル；勾配９／１〜１／１）により
精製して、10.0ｇの２−（２−（Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−
Ｎ−（２−メチル−１−プロピル）アミノ）エトキシ）エタノールを得た。
上記のアルコール（9.7ｇ、34mmol）、トリエチルアミン（5.6ml、41mmol）及
びジクロロメタン（100ml）の混合物を−30℃に冷やし、そしてメタンスルホニ
ルクロリド（4.2ｇ、37mmol）の無水ジクロロメタン溶液（10ml）を、温度を−1
5℃以下に保ちながら滴下した。添加が完了したら、その混合物を室温に温め、
そして水（50ml）を加えた。その有機相を水（50ml）、0.2Ｎの塩酸（２×25ml
）、水（２×25ml）及びブライン（10ml）で洗い、そして乾かした（MgSO4）。
その溶媒を真空でエバポレートして12.5ｇの２−（２−（Ｎ−（２−クロロ−４
−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチル−１−プロピル）アミノ）エトキシ）
エチルブタンスルホネートを得た。
上記のメタンスルホネート（12.5ｇ、34mmol）、（Ｒ）−３−ピペリジンカル
ボン酸エチルエステル（＋）−酒石酸塩（13.8ｇ、45mmol）、炭酸リチウム（10
.0ｇ、135mmol）及び酢酸イソプロピル（1
50ml）の混合物を４日間還流加熱した。その反応混合物を濾過し、そして濾過物
を酢酸エチルで洗った。合わせた有機相を水（50ml）及び飽和水性塩化アンモニ
ウム（50ml）で洗った。その溶媒を真空でエバポレートして、13.1ｇの（Ｒ）−
１−（２−（２−（Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メ
チル−１−プロピル）アミノ）エトキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸
エチルエステルを得た。
上記のエステル（13.1ｇ、31mmol）をエタノール（50ml）に溶かし、２Ｎの水
酸化ナトリウム（50ml）を加え、そしてその混合物を１ｈ還流加熱した。室温に
冷却後、pHを濃塩酸で０に調整した。得られる混合物をジクロロメタン（２×10
0ml）で洗い、そして水性相のpHを１Ｎの水酸化ナトリウムで2.5に調整した。そ
の混合物をジクロロメタン（100ml）で抽出し、そして有機相から溶媒を真空で
エバポレートした。その残渣にアセトン（50ml）及びジエチルエチル（50ml）を
加え、そしてその混合物を結晶化のために放置した。これは5.8ｇの表題の化合
物をもたらした。
1H NMR（DMSO-d6）δ3.75（2H，dd）。
実施例９ （Ｒ）−１−（２−（２−（２−ベンジルフェニル）エトキシ）エチル）−３− ピペリジンカルボン酸塩酸塩
２−ベンジルフェニル酢酸（5.5ｇ、24mmol、J.Am.Chem.Soc．1955，77，5078
）のTHF（100ml）溶液に、水素化リチウムアルミニウムのTHF溶液（24ml、24mmo
l、１Ｍ）を氷浴上で滴下した。添加が完了したら、その混合物を室温で１ｈ撹
拌した。水（１ml）、４Ｎの水酸化ナトリウム（２ml）及び水（４ml）を順に加
えた。その混合物を濾過し、そしてその濾液をジエチルエーテル（250ml）で希
釈した。相分離させ、そしてその有機相を飽和塩化アンモニウム溶液（
３×100ml））で洗い、そして乾かした（MgSO4）。その溶媒を真空でエバポレー
トして、油としての4.8ｇの粗２−（２−ベンジルフェニル）エタノールを得た
。
上記で調製したアルコール（4.8ｇ、23mmol）、２−ブロモエチルテトラヒド
ロ−２−ピラニルエーテル（9.6ｇ、46mmol）及びジメチルスルホキシド（100ml
）の混合物に水酸化カリウム（2.6ｇ、46mmol）を加えた。その反応混合物を室
温で20ｈ撹拌し、次いで100℃で３ｈ加熱した。その反応混合物を冷やし、氷冷
水（200ml）に注ぎ入れ、そしてジエチルエーテル（２×150ml）で抽出した。合
わせた有機抽出物を乾かし（MgSO4）、そして溶媒を真空でエバポレートして4.6
ｇの油状残渣を得た。この油を、ヘプタンと酢酸エチルとの（１／４）混合物を
溶出液として用いるシリカゲル（３×40cm）のカラムクロマトグラフィーにかけ
た。これは油としての1.3ｇの２−（２−（２−ベンジルフェニル）エトキシ）
エタノールをもたらした。
上記のアルコール（1.3ｇ、6.1mmol）をジクロロメタン（50ml）に溶かし、そ
してトリエチルアミン（10ml）を加えた。メタンスルホニルクロリド（0.77ｇ、
6.7mmol）を室温で滴下した。添加が完了したら、その反応混合物をジクロロメ
タン（100ml）で希釈し、水（３×50ml）で洗い、そして乾かした（MgSO4）。そ
の溶媒を真空でエバポレートして残渣を得、それをアセトン（100ml）に溶かし
た。この溶液に、（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル酒石酸塩（
2.8ｇ、9.5mmol）及び炭酸カリウム（2.1ｇ、15.3mmol）を加え、そしてその混
合物を72ｈ還流加熱した。追加の（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエス
テル酒石酸塩（1.4ｇ、4.8mmol）を更に加え、そして加熱を更に24ｈ続けた。そ
の混合物を冷却し、そして濾過した。その溶媒を真空でエバポレートして残渣を
得、それを溶出
液としてヘプタンと酢酸エチルとの勾配（１／１〜３／７）を用いるシリカゲル
（３×30cm）のカラムクロマトグラフィーにかけた。これは油としての0.9ｇの
（Ｒ）−１−（２−（２−（２−ベンジルフェニル）エトキシ）エチル）−３−
ピペリジンカルボン酸エチルエステルをもたらした。
上記のエステル（0.8ｇ、２mmol）をエタノール（10ml）に溶かし、そして２
Ｎの水酸化ナトリウム（２ml）を加えた。この混合物を室温で20ｈ撹拌し、そし
てエタノールを真空でエバポレートした。その残渣を水（５ml）で希釈し、そし
てジエチルエーテルで洗った。濃塩酸をアルカリ性の水性相に強酸反応体となる
まで加えた。得られる混合物をジクロロメタン（３×100ml））で抽出し、そし
て合わせた有機抽出物を乾かした（MgSO4）。その溶媒を真空でエバポレートし
て泡状の残渣を得、それをアセトンから結晶化させた。これは固体としての0.52
ｇの表題の化合物をもたらした。
m.p．144−145℃。C23H29NO3.HClについての計算値：
C,68.4％；H，7.5％；N，3.5％；実測値：
C,68.1％；H，7.7％；N，3.1％。
実施例10 （Ｒ）−１−（２−（３−ベンジルベンジルオキシ）エチル）−３−ピペリジン カルボン酸塩酸塩
３−ベンジル安息香酸（15ｇ、70mmol）のTHF懸濁物（100ml）に、水素化リチ
ウムアルミニウムのTHF溶液（80ml、80mmol、１Ｍ）を滴下した。添加が完了し
たら、その混合物を室温で30分撹拌し、次いで40分還流加熱した。その反応混合
物を冷やし、そして水（３ml）、ジエチルエーテル（100ml）、４Ｎの水酸化ナ
トリウム（６ml）及び水（12ml）を順に加えた。その混合物を30分撹拌し、濾過
し、そして溶媒を真空でエバポレートした。その残渣をトルエン（200
ml）に溶かし、そして一夜乾かした（MgSO4）。その溶媒を真空でエバポレート
して、油としての11.9ｇの粗３−ベンジルベンジルアルコールが得られた。
トルエン（50ml）中の上記のアルコール（11.9ｇ、60mmol）に臭化チオニル（
16.2ｇ、80mmol）を滴下した。添加が完了したら、その混合物を室温で１ｈ撹拌
し、次いで15分間還流加熱した。その反応混合物を室温にまで冷やし、次いでト
ルエン（400ml）で希釈した。得られる混合物を５％の炭酸水素ナトリウム（２
×150ml）、水（150ml）で洗い、そして乾かした（MgSO4）。その溶媒を真空で
エバポレートして15.3ｇの３−ベンジルベンジルブロミド含有油状残渣を得た。
ｎ−ブチルリチウムの2.5Ｍのヘキサン（36ml）溶液を、窒素雰囲気下で、氷浴
に置かれたドライエチレングリコール（120ml）に滴下した。添加が完了したら
、その混合物を30分撹拌し、次いで上記のベンジルブロミドを一度に加え、次い
ですすぎ用のシクロヘキサン（30ml）を加え、そしてその反応混合物を室温で72
時間撹拌した。水（200ml）を加え、そして得られる混合物をジエチルエーテル
（２×150ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾かし（MgSO4）、そして溶媒
を真空でエバポレートして残渣を得、これを溶出液としてヘプタンと酢酸エチル
との混合物（３／２）を用いるシリカゲル（600ml）でのカラムクロマトグラフ
ィーにかけた。これは8.0ｇの２−（３−ベンジルベンジルオキシ）エタノール
をもたらした。
上記のアルコール（5.0ｇ、21mmol）をドライジエチルエーテル（100ml）に溶
かし、そしてトリエチルアミン（7.3ml）を加えた。ドライジエチルエーテル（2
0ml）に溶かしたメタンスルホニルクロリド（3.5ｇ、31mmol）を室温で滴下した
。添加が完了したら、その反応混合物を一夜放置した。水（50ml）を加え、そし
てその混合物を10分撹拌した。相分離させ、その有機相を乾かし（MgSO4）、そ
して溶
媒を真空でエバポレートして残渣を得、それをアセトン（150ml）に溶かした。
この溶液に、（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル酒石酸塩（9.5
ｇ、31mmol）及び炭酸カリウム（7.3ｇ、53mmol）を加え、そしてその混合物を9
6ｈ還流加熱した。その混合物を冷やし、アセトン（150ml）で希釈し、そして濾
過した。その溶媒を真空でエバポレートして残渣を得、それを溶出液としてヘプ
タンと酢酸エチルとの混合物（１／１）を用いるシリカゲル（500ml）でのカラ
ムクロマトグラフィーにかけた。これは油としての4.3ｇの（Ｒ）−１−（２−
（３−ベンジルベンジルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエ
ステルをもたらした。
上記のエステル（4.2ｇ、11mmol）をエタノール（20ml）に溶かし、そして２
Ｎの水酸化ナトリウム（16.3ml）を加えた。その混合物を室温で16ｈ撹拌し、そ
してエタノールを真空でエバポレートした。その残渣を水（20ml）で希釈し、そ
して濃塩酸を酸性反応（pH２）となるまで加えた。得られる混合物をジクロロメ
タン（２×100ml）で抽出し、そして合せた有機抽出物を乾かした（MgSO4）。そ
の溶媒を真空でエバポレートして泡状の残渣を得、これをアセトンから結晶化さ
せた。これは固形物としての2.7ｇの表題の化合物をもたらした。
m.p．135-137℃。C22H27NO3.HClについての計算値：
C,67.8％；H，7.2％；N，3.6％；実測値：
C,68.0％；H，7.4％；N，3.3％。
実施例11 （Ｒ）−１−（２−（２−（ビフェニル−２−イル）エトキシ）エチル）−３− ピペリジンカルボン酸塩酸塩
THF（85ml）中の２−ブロモビフェニルをマグネシウム（2.1ｇ、86mmol）の還
流中のTHF（15ml）懸濁物に加えた。その反応混合物を18
ｈ還流させ、そして２−ブロモビフェニルの追加のバッチ（2.0ｇ、8.6mmol）を
加えた。その反応混合物を２ｈ還流し、そし氷浴上で０℃に冷やした。エチレン
オキシド（14.0ｇ、0.32mmol）を加えた。その反応混合物を18ｈ還流し、０℃に
冷やし、そして飽和塩化アンモニウム溶液（100ml）をこの温度で滴下した。そ
の反応混合物をジエチルエーテル（100ml）で希釈し、そして濃塩酸をpH２とな
るまで加えた。その有機相を分離させ、乾かし（MgSO4）、そして真空で濃縮し
た。その残渣を溶出液としてヘプタンと酢酸エチルと（７：３）を用いるシリカ
ゲル（800ml）でのカラムクロマトグラフィーにかけ、油としての8.5ｇの２−（
ビフェニル−２−イル）エタノールを得た。
上記で調製したアルコール（8.5ｇ、43mmol）、２−ブロモエチルテトラヒド
ロ−２−ピラニルエーテル（17.9ｇ、86mmol）及び水酸化カリウム（9.6ｇ、171
mmol）のジメチルスルホキシド（100ml）混合物を室温で72時間撹拌した。２−
ブロモエチルテトラヒドロ−２−ピラニルエーテルの追加のバッチ（3.6ｇ、17m
mol）を加え、そしてこの混合物を室温で48ｈ撹拌した。水（350ml）を加え、そ
してその混合物をジエチルエーテル（２×250ml）で抽出した。その有機相を合
わせ、水（100ml）で洗い、乾かし（MgSO4）、そして真空で濃縮した。その残渣
を溶出液としてヘプタンと酢酸エチル（３：２）とを用いるシリカゲル（400ml
）でのカラムクロマトグラフィーにかけ、油としての6.6ｇの２−（２−（ビフ
ェニル−２−イル）エトキシ）エタノールを得た。
ドライジエチルエーテル（20ml）中のメタンスルホニルクロリド（4.7ｇ、41m
mol）を上記で調製したアルコール（6.6ｇ、27mmol）及びトリエチルアミン（6.
9ｇ、 67mmol）のドライジエチルエーテル（80ml）溶液に加えた。この反応混合
物を室温で３ｈ撹拌し、そして
ジエチルエーテル（50ml）で希釈した。水（100ml）を加え、そして有機相を水
（50ml）で洗い、乾かし（MgSO4）、そして真空で濃縮した。その残渣をアセト
ン（150ml）に溶かし、そして（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステ
ル酒石酸塩（12.6ｇ、41mmol）を炭酸カリウム（9.4ｇ、68mmol）と一緒に加え
た。その反応混合物を６日間還流し、アセトン（100ml）で希釈し、濾過し、そ
して真空で濃縮した。その残渣を溶出液としてヘプタンと酢酸エチル（１：３）
とを用いるシリカゲル（500ml）でのカラムクロマトグラフィーにかけ、油とし
ての6.0ｇの（Ｒ）−１−（２−（２−（ビフェニル−２−イル）エトキシ）エ
チル）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルを得た。
上記のエステル（6.0ｇ、16mmol）をエタノール（30ml）に溶かし、そして２
Ｎの水酸化ナトリウム（1.3ml）を加えた。その混合物を室温で18ｈ撹拌し、そ
してエタノールを真空で除去した。その残渣を濃塩酸（６ml）でpH２に調整し、
そしてジクロロメタン（２×150ml）で抽出した。その有機相を合わせ、乾かし
（MgSO4）、そして真空で濃縮した。その残渣をアセトン（30ml）から結晶化さ
せて白色固体としての4.7ｇの表題の化合物を得た。
m.p．122-124℃。C22H27N1O3.HClについての計算値：
C,67.8％；H，7.2％；N，3.6％；実測値：
C,67.9％；H，7.3％；N，3.5％。
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(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，
ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ
Ｂ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ
，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，
ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 アンデルセン，クヌート エリック
デンマーク国，デーコー―2765 スメル
ム，ネーデルデン 122
(72)発明者 セレンセン，ペル オラフ
デンマーク国，デーコー―2000 フレデリ
クスベルウ，ホビツバイ 15
(72)発明者 ルント，ベーレン フリードリヒ
デンマーク国，デーコー―2980 コッケダ
ル，ローゼンハーベン 118