JPH08511807A - メトプロロールの２４時間放出用の徐放性調剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ゲル化剤、不活性な製剤希釈剤、カチオン性橋かけ結合剤を含む徐放性賦形剤、並びにメトプロロールからなるメトプロロール製剤調剤の徐放性経口固体薬用量形態は、メトプロロールの放出を少なくとも約２４時間にわたり与える。ある態様では、この徐放性調剤はさらに疎水性物質も含む。

Description

【発明の詳細な説明】 メトプロロールの２４時間放出用の徐放性調剤 発明の背景 調節放出性生成物の利点は製剤分野において既知であり、そして比較的長い時 間にわたり薬品の所望する血液水準を保ちながらそれを得るのに必要な投与回数 を減じることにより患者のコンプライアンスを増加させる能力を有する。これら の利点は多様な方法で達成されている。 例えば、調節放出性薬品中で使用するための種々のヒドロゲルが記載されてお り、それらのあるものは合成性であるが、ほとんどは半−合成性か天然源のもの である。二、三のものは合成および非−合成性物質の両方を含有する。しかしな がら、これらの系の一部は特殊な方法および製造装置を必要とし、さらにこれら の系の一部は一定でない薬品放出になり易い。 経口的調節放出性分配系は理想的には放出速度および特徴が生理学的および時 間療法条件に合致するように適合させなければならない。 多くの調節された調剤および徐放性にされた調剤がすでに知られているが、特 定の徐放性調剤が特定の薬品に関して所望する徐放性を与えるかどうかを容易に 予測することが不可能な場合が多く、一般的に、摂取時に所望する放出速度を有 するそのような薬品の徐放性調剤を得るためにはかなりの実験を行う必要がある ことが分かっている。 調節放出性のメトプロロール調剤に関する多くの特許が先行技術にある。例え ば、米国特許第５，１６９，６３８号は塩基性の活性成分がｐＨ−非依存性の調 節放出性を示す粉末充填カプセルの形態の浮遊性の調節放出性の製剤調剤を記載 している。この粉末は、メトプロロールであってもよい活性剤、ポリウロン酸の 水溶性塩、ｐＨ−非依存性ヒドロコロイドゲル化剤（例えば、ヒドロキシプロピ ルメチルセルロース、メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース） 、および結合剤（ＨＰＭＣ）を含む。この調剤はカルシウムイオンおよび二酸化 炭素生成物質を含まず、かつ胃酸に浮いているので胃の中で長い滞在時間を有す ると言われている。 米国特許第４，７９２，４５２号は、例えばメトプロロールの如き塩基性薬品 に対してｐＨ−非依存性の放出性を与えると言われる調節放出性の製剤組成物を 記載している。この調剤はアルギン酸の塩であるｐＨ−依存性重合体、ｐＨ−非 依存性ヒドロコロイドゲル化剤および結合剤を含んでいる。アルギン酸の塩はア ルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸カリウムであるのが好ましい。アルギン酸 塩対ヒドロコロイドゲル化剤の重量比は全て０．１：１−１０：１の範囲内であ り、その調剤はカルシウムイオンおよび二酸化炭素生成物質を含んでいない。 米国特許第４，９５７，７４５号も調節放出性のメトプロロールを記載してい る。この調剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでいるかまたは含ま ないエチルセルロースからなる重合体状膜でコーテイングされたメトプロロール を含む複数のビーズを含む。 米国特許第４，８７１，５４９号は、一定時間後に膜の爆発により薬品放出が 引き起こされるような、水−不溶性コーテイング物質でコーテイングされたメト プロロール、膨潤剤、例えば低置換されたヒドロキシプロピルセルロース、澱粉 グリコール酸ナトリウムまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む時 間調節性爆発系を記載している。 米国特許第５，０８１，１５４号は、５．５より上のｐＨにおいて可溶性のア ニオン性重合体および水不溶性の第４級アンモニウム置換されたアクリル系重合 体でコーテイングされた経口的組成物中の琥珀酸メトプロロールに関するもので ある。 これまでに、ヘテロ分散性多糖賦形剤系および調節放出性の経口的固体薬用量 形態は我々の米国特許第４，９９４，２７６号、第５，１２８，１４３号、およ び第５，１３５，７５７号に記載されており、それらの全ては引用することによ り本発明の内容となる。これらの系は、本発明の譲渡人であるEdward Mendell C o.，Inc.，N.Y．から商品名TINERx^TMとして商業的に入手できる。 発明の目的および要旨 本発明の目的は、調剤が使用環境（例えば、胃腸管）に呈される時に少なくと も約２４時間の期間にわたりメトプロロールを放出する経口固体徐放性調剤を提 供することである。 本発明の別の目的は、患者に１日に１回の基準または所望するそれより長い時 間間隔で投与できる、徐放性のメトプロロール調剤を製造する方法を提供するこ とである。 上記およびその他の目的は本発明により達成され、それは一部では、治療的に 有効な量のメトプロロール、並びにヘテロ多糖ゴムおよび環境流体に呈される時 に該ヘテロ多糖ゴムを橋かけ結合させることができるホモ多糖からなる徐放性賦 形剤；例えば単糖、二糖、多価アルコール、またはそれらの混合物から選択され る不活性な希釈剤；並びに薬用量が環境流体に呈される時に少なくとも約２４時 間にわたり薬品の徐放性を与えるための製剤的に許容可能な水溶性のカチオン性 橋かけ結合剤を含む調節徐放性調剤に関する。 本発明のある好適な態様では、ゴムは最終生成物の重量の約３０％−約６０％ 、より好適には約３５％−約５０％の量で含まれる。薬品対ゴムの比は、例えば 、約１：１−約１：５である。より好適には、薬品対ゴムの比は約１：１．５− 約１：４である。 ある好適な態様では、徐放性賦形剤はさらに、調剤が使用環境で流体に呈され る時にヘテロ分散性多糖により製造される親水性マトリックスを妨害せずにゴム の水和を遅くさせるのに有効な量で疎水性物質を含む。 本発明の調剤は製剤的に許容可能な経口固体薬用量形態、例えば錠剤、として 製造される。 本発明はまた、（１）ヘテロ多糖ゴムと、環境流体に呈される時に該ヘテロ多 糖ゴムを橋かけ結合させることができるホモ多糖とを製剤的に許容可能な不活性 希釈剤と一緒に所望する割合で乾燥配合し、（２）混合物を湿潤造粒し、（３） 生じた顆粒を乾燥し、そして（４）乾燥した顆粒を粉砕して所望する粒子寸法を 有する徐放性賦形剤を得ることにより徐放性調剤を提供する方法にも関する。そ の後、この徐放性賦形剤を（５）メトプロロールまたはその製剤的に許容可能な 塩と共に造粒し、（６）生じた顆粒を乾燥する。次に、（７）追加の不活性賦形 剤（例えば、潤滑剤）を加え、生じた混合物を次に例えば（８）錠剤に圧縮する 。 ある好適な態様では、徐放性賦形剤およびメトプロロールの混合物をゴムを破 壊せずにその水和を遅らせるのに十分な量の疎水性物質の溶液と共に造粒する。 その後に、追加の不活性賦形剤（例えば、潤滑剤）を加え、生じた混合物を次に 例えば錠剤に圧縮する。 本発明はさらに、有効量のメトプロロール；並びにヘテロ多糖ゴムおよび環境 流体に呈される時に該ヘテロ多糖ゴムを橋かけ結合させることができるホモ多糖 を含んでなる徐放性賦形剤、および不活性な製剤希釈剤からなる、胃腸管内での 治療的に活性な薬品の吸収用の徐放性経口固体薬用量形態にも関する。 本発明はさらに、徐放性メトプロロール錠剤を患者に経口的に投与し、それに より少なくとも約２４時間にわたり治療的に有効な薬品の血液水準を与えること からなる患者の処置方法にも関する。 「徐放性」とは、本発明においては、治療的に活性な薬品が調剤から治療的に 有利な血液水準（しかし毒性水準より低い）の薬品が長期間にわたり保たれるよ うな調節された速度で放出されて２４時間薬用量形態を与えることを意味する。 「環境流体」という語は、本発明においては、例えば試験管内溶解試験用に使 用されるような水溶液または胃腸液を包括することを意味する。 詳細な記述 メトプロロールはベータ₁−選択性（心臓選択性）のアドレナリン受容体遮蔽 剤である。それは心臓の酸素需要量を減少させて心拍を遅くし、休息時および運 動時の心臓出力を減少させ、また特に収縮期の血圧を下げる。製剤的に許容可能 ないずれのメトプロロールの塩でも本発明に従い使用できる。メトプロロールは 米国では酒石酸塩および琥珀酸塩として市販されている。酒石酸メトプロロール （Lopressor^R，Geigy Pharmaceutica1s）は５０ｍｇおよび１００ｍｇ錠剤とし て入手できる。有効な１日の薬用量は１００ｍｇ−４５０ｍｇであり、Lopresso r^Rの投与量は一般的に１日に２回、５０ｍｇ−１００ｍｇである。琥珀酸メトプ ロロール（Toprol XL^TM，Astra Pharmaceutical Products，Inc.）は米国では５ ０ｍｇ、１００ｍｇおよび２００ｍｇの長期放出性錠剤として入手でき、それら は１日に１回投与できる。 我々の以前の米国特許第４，９９４，２７６号、第５，１２８，１４３号、お よび第５，１３５，７５７号に報告されているように、相乗性を示すヘテロ−お よびホモ−多糖類の両者、例えば２種もしくはそれ以上の多糖ゴムの組み合わせ からなる本発明のヘテロ分散性賦形剤はいずれかのゴムだけの場合より高い粘度 および迅速な水和を生じ、生成するゲルはより迅速生成性で、より硬い。 本発明においては、ヘテロ分散性多糖、例えばキサンタンゴムおよびイナゴマ メゴムだけからなる徐放性賦形剤は２４時間調剤を与えるのに適した不溶性薬品 の徐放性を与えるのに十分ではなく、調剤が使用環境において流体、例えば水溶 液または胃腸液に呈される時に調剤からの薬品放出の初期「破裂」を防止するの にも十分ではない。 本発明で使用される「ヘテロ多糖」という語は２種もしくはそれ以上の糖単位 を含有する水溶性の多糖として定義され、そのヘテロ多糖は分枝鎖状または螺旋 状の立体配置を有し、優れた水−芯吸収性質および大きな濃稠化性質を有する。 特に好適なヘテロ多糖は高分子量（＞１０⁶）のヘテロ多糖、キサンタンゴム である。他の好適なヘテロ多糖としては、キサンタンゴムの誘導体、例えば脱ア シル化されたキサンタンゴム、カルボキシメチルエーテル、およびプロピレング リコールエステルがある。 本発明で有用なホモ多糖類にはガラクトマンナンゴムが包まれ、それらはマン ノースおよびガラクトースだけからなる多糖類である。好適なガラクトマンナン ゴムはヘテロ多糖と橋かけ結合可能なものである。高割合の未置換マンノース部 分を有するガラクトマンナン類が環境流体に呈される時にヘテロ多糖と比較的多 い相互作用を行うことが見いだされた。比較的高いマンノース対ガラクトース比 を有するイナゴマメが、例えばグアーおよびヒドロキシプロピルグアーの如き他 のガラクトマンナン類と比べて特に好ましい。 キサンタンゴムとイナゴマメゴムの組み合わせは特に好適なゴム組み合わせで ある。 驚くべきことに、ヘテロ多糖／ホモ多糖ゴムの相乗的組み合わせは、活性成分 としてのメトプロロールをヘテロ分散性多糖の橋かけ結合による望ましいゲル強 度の増加を得るのに有効な量のカチオン性橋かけ結合剤と一緒に含有する固体経 口的薬用量形態に取り入れられると、１日に１回の投与に適した最終生成物から メトプロロールを徐放出させることが今回発見された。 好適な態様では、ヘテロ多糖ゴム対ガラクトマンナンゴムの比が約３：１−約 １：３、そして最も好適には約１：１である時に最終生成物の調節放出性質が最 適化される。しかしながら、本発明の徐放性賦形剤は約１−約９９重量％のヘテ ロ多糖ゴムおよび約９９−約１重量％のホモ多糖ゴムからなっていてよい。 本発明の賦形剤を構成するある種の成分、例えばキサンタンゴムの化学性は、 賦形剤が薬品の溶解度に対して実質的に不感性で、かつ胃腸管の長さに沿うｐＨ 変化にも同様に不感性な自己−緩衝剤であると考えられる。それ故、本発明の調 剤はｐＨ−非依存性である。 カチオン性橋かけ結合剤は１価または多価の金属カチオンであってよい。好適 な塩は無機塩で、種々のアルカリ金属および／またはアルカリ土類金属の硫酸塩 、塩化物、ホウ酸塩、臭化物、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩などを含む。カチオ ン性橋かけ結合剤の適切な例としては、硫酸カルシウム、塩化ナトリウム、硫酸 カリウム、炭酸ナトリウム、塩化リチウム、燐酸三カリウム、ホウ酸ナトリウム 、臭化カリウム、弗化カリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マ グネシウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸カルシウム、硫酸マグ ネシウムおよび弗化ナトリウムが挙げられる。多価金属カチオンも使用できる。 しかしながら、好適なカチオン性橋かけ結合剤は２価である。特に好適な塩は硫 酸カルシウムおよび塩化ナトリウムである。 好適な態様では、カチオン性橋かけ結合剤は本発明の徐放性賦形剤中に徐放性 賦形剤の重量の約１−約２０％の量で、そして最終的薬用量形態の重量の約１− 約２０％の量で含まれる。本発明の好適な態様では、カチオン性橋かけ結合剤は 徐放性賦形剤の約１０重量％を構成している。 徐放性賦形剤の不活性希釈剤は好適には製剤的に許容可能な一糖、二糖を含む 糖、または多価アルコール、セルロース誘導体、および／または前記のものの混 合物を含む。適当な不活性製剤希釈剤の例としては、スクロース、デキストロー ス、ラクトース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、フルクトース、 キシリトール、ソルビトール、それらの混合物などがある。しかしながら、可溶 性の製剤希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、またはそれ らの混合物を使用することが好ましい。 本発明のある好適な態様では、徐放性賦形剤はさらに、調剤が使用環境中で流 体に呈される時にヘテロ分散性多糖により製造される親水性マトリックスを破壊 せずにゴムの水和を遅らせるのに十分な量で疎水性物質を含む。 本発明の徐放性賦形剤はある範囲の種々の粒子寸法分布にわたり均一な充填特 性を有しており、直接的に圧縮した後、薬品および潤滑剤粉末を添加するか、一 般的な湿潤造粒を用いて錠剤に加工することができる。 本発明に従い製造される個々の賦形剤系の性質および特性は、重合体溶解度、 ガラス転移温度などに関してはホモ−およびヘテロ−多糖成分の個々の特性に一 部依存しており、溶解液−賦形剤の相互作用の改変における種々のホモ−とヘテ ロ多糖類との間の並びにホモおよびヘテロ多糖類と１種もしくはそれ以上の不活 性糖成分との間の両者の相乗性にも依存している。 本発明の徐放性賦形剤は好適には湿潤造粒方法により製造される。しかしなが ら、本発明に従い製造される製剤賦形剤は許容可能な賦形剤生成物を生成するた めのいずれの凝集技術に従い製造されてもよい。湿潤造粒技術では、所望する量 のヘテロ多糖ゴム、ホモ多糖ゴム、カチオン性橋かけ結合剤および不活希釈剤を 一緒に混合し、その後に例えば水、プロピレングリコール、グリセロール、アル コールなどの湿潤剤を加えて湿った塊体を製造する。次に、湿った塊体を乾燥す る。乾燥した塊体を次に一般的装置を用いて粉砕して所望する粒子寸法を得る。 本発明の徐放性賦形剤が製造されたら、次にそれを例えばＶ−配合機中か湿潤 造粒によりメトプロロールと配合することができる。薬品が加えられる時または 固体の薬用量形態に圧縮される前に、有効量のカルシウムまたはマグネシウム石 鹸を含む一般的に許容される製剤潤滑剤を賦形剤の上記の成分に加えることがで きる。適当な潤滑剤としては固体薬用量形態の重量の約０．５％−約３％の量の ステアリン酸マグネシウムが挙げられる。特に好適な潤滑剤はEdward Mendell C o.，Inc．から商品名Pruv^Rとして商業的に入手可能なステアリルフマル酸ナトリ ウム、ＮＦである。 ある態様では、疎水性物質が調剤に加えられる。これは、薬品の添加前にメト プロロール賦形剤を疎水性物質の溶液または分散液と共に造粒することにより行 われる。疎水性物質はエチルセルロース、アクリルおよび／またはメタクリル酸 重合体または共重合体、水素化された植物油、ゼイン、並びに当技術の専門家に 既知である製剤的に許容可能な他の疎水性物質から選択できる。他の疎水性セル ロース物質、例えば他のアルキルセルロース類も使用できる。徐放性賦形剤中に 加えられる疎水性物質の量は、環境流体へ呈されて生成する親水性マトリックス を破壊せずにゴムの水和を遅らせるのに有効なものである。本発明のある好適な 態様では、疎水性物質は徐放性賦形剤中に約１−約２０重量％の量で含まれる。 より好適には、疎水性物質は徐放性賦形剤中に最終的調剤の重量の約３％−約１ ２％、そして最も好適には約５％−約１０％の量で含まれる。疎水性物質を有機 溶媒中に溶解させてもよく、調剤中に加えるための水溶液中に分散させてもよい 。 本発明の薬用量形態は好適には錠剤である。しかしながら、成分をカプセルに 調合することもでき、活性成分と共に押し出しそして球状にして植込錠などに調 合することもできる。 ある態様では、錠剤の均一なバッチを製造するのに十分な量の完全混合物を次 に一般的な製造規模の錠剤機の中で通常の圧縮圧力、すなわち約２０００−１６ ００ポンド／平方インチの圧力において錠剤化する。しかしながら、混合物は胃 液に呈される時に水和されるのが実質的に難しくなるような程度まで圧縮すべき ではない。平均錠剤重量は約３００ｍｇ−９５０ｍｇである。約１００ｍｇの薬 品を含有するメトプロロール錠剤としては、好ましい錠剤重量は約４５０ｍｇ− ９５０ｍｇである。 本発明の造粒された賦形剤の平均粒子寸法は約５０ミクロン−約４００ミクロ ン、好ましくは約１８５ミクロン−約２６５ミクロンの範囲である。顆粒の粒子 寸法は狭く厳密なものでなく、重要なパラメーターは、顆粒の平均粒子寸法が製 剤的に許容可能な錠剤を製造するための直接圧縮可能な賦形剤の生成を可能なも のであるべきことである。本発明の顆粒の所望する充填およびかさ密度は通常は 約０．３−約０．８ｇ／ｍｌの間であり、平均密度は約０．５−約０．７ｇ／ｍ １である。最良の結果を得るためには、本発明の顆粒から製造される錠剤は約６ −約８ｋｇの硬度である。本発明に従い製造される顆粒の平均流速は約２５−約 ４０ｇ／秒である。回転錠剤機械を用いて圧縮される錠剤は不活性な糖成分とほ とんど無関係な強度性質を有することが分かっている。大きい錠剤表面の走査電 子顕微鏡写真は、錠剤表面におけるおよび破壊表面を越える両方の圧縮時の過度 の可塑性変形を定性的に証明しており、またその中に初期溶媒が進入しそして溶 液の流出が起きるかもしれない表面穴の証拠も示した。 本発明の単位薬用量調剤（例えば、錠剤）中に加えられるメトプロロールまた はその塩の量は、酒石酸塩に基づいて、５０ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍｇ であってよい。もちろん、他のメトプロロール塩を使用しようとするなら、含ま れる特定メトプロロール塩の重量は酒石酸塩に対する当量に基づいて計算できる 。 好適態様の詳細な記述 下記の実施例は本発明の種々の面を説明するものである。それらは請求の範囲 をいかなる形でも制限するものではない。 実施例１−３ 実施例１−３では、本発明に従う徐放性賦形剤が最初に製造され、引き続き薬 品が加えられ、そして最終的混合物が錠剤化される。 徐放性賦形剤は必要な量のキサンタンゴム、イナゴマメゴム、硫酸カルシウム 、およびデキストロースを高速混合機／造粒機中で２分間にわたり乾燥配合する ことにより製造される。切断機／羽根車を作動させながら、水を乾燥配合された 混合物に加え、そして混合物をさらに２分間にわたり造粒する。次に顆粒を流動 床乾燥機中で約１０重量％より少ない乾燥時の損失（ＬＯＤ）となるまで乾燥す る。実施例１−３では、ＬＯＤは４−７％の間である。次に顆粒を２０メッシュ スクリーンを用いて粉砕する。実施例１−３の徐放性賦形剤の成分を以下の表１ に示す。 次に、以上に詳記した方法で製造された徐放性賦形剤を高速混合機／造粒機中 で酒石酸塩として供給される希望する量のメトプロロールと２分間乾燥配合する 。切断機／羽根車を作動させながら、エチルセルロースのエタノール中溶液を混 合物に加え、その混合物をさらに２分間造粒する。次に顆粒を流動床乾燥機中で ４−７％の間のＬＯＤとなるまで乾燥する。次に顆粒を２０メッシュスクリーン を用いて粉砕する。適当な錠剤化潤滑剤（Pruv^R、ステアリルフマル酸ナトリウ ム、ＮＦ、Edward Mendell Co.，Inc.から商業的に入手できる）を加え、その混 合物をさらに５分間配合する。この最終混合物を各々の錠剤が１００ｍｇのメト プロロールを含有する錠剤に圧縮する。実施例１の錠剤の重量は４８６ｍｇであ った。実施例２の錠剤の重量は６４２ｍｇであった。実施例３の錠剤の重量は７ ５３ｍｇであった。実施例１の錠剤の薬品：ゴムの比は１：１．７７であった。 実施例２の錠剤の薬品：ゴムの比は１：２．５７であった。実施例３の錠剤の薬 品：ゴムの比は１：３であった。実施例１−３の錠剤の成分を以下の表２に示す 。 次に実施例１−３の錠剤に対して溶解試験を行った。溶解試験は自動化された ＵＳＰ溶解装置（パドルタイプII、ｐＨ６．８緩衝液、１００ｒｐｍ）中で行わ れる。結果を以下の表３に示す。 表３に示した結果から、調剤中のゴムの量が増加するにつれて薬品（メトプロ ロール）の放出速度が減少することがわかる。実施例１−３の錠剤は、明らかに メトプロロールに関して適切な２４時間の経口固体薬用量形態を提供した。 実施例４−６ 実施例４−６では、本発明に従う徐放性賦形剤が最初に製造され、引き続き薬 品が加えられ、次に最終混合物が錠剤化される。 徐放性賦形剤は必要な量のキサンタンゴム、イナゴマメゴム、硫酸カルシウム 、およびデキストロースを高速混合機／造粒機中で２分間乾燥配合することによ り製造される。切断機／羽根車を操作しながら、水を乾燥配合された混合物に加 え、その混合物をさらに２分間造粒する。次に顆粒を流動床乾燥機中で４−７％ の間のＬＯＤとなるまで乾燥する。次に顆粒を２０メッシュスクリーンを用いて 粉砕する。実施例４−６の徐放性賦形剤の成分を以下の表４に示す。 次に、以上に詳記した方法で製造された徐放性賦形剤を高速混合機／造粒機中 で酒石酸塩として供給される希望する量のメトプロロールと２分間乾燥配合する 。切断機／羽根車を作動させながら、エチルセルロースのエタノール中溶液を混 合物に加え、その混合物をさらに２分間造粒する。その顆粒を次に流動床乾燥機 中で４−７％の間のＬＯＤとなるまで乾燥する。次にその顆粒を２０メッシュス クリーンを用いて粉砕する。適当な錠剤化潤滑剤（Pruv^R、ステアリルフマル酸 ナトリウム、ＮＦ、Edward Mendell Co.，Inc.から商業的に入手できる）を加え 、その混合物をさらに５分間配合する。この最終混合物を各々の錠剤が１００ｍ ｇのメトプロロールを含有する錠剤に圧縮する。実施例４の錠剤の重量は５５２ ｍｇであった。実施例５の錠剤の重量は６４２ｍｇであった。実施例６の錠剤の 重量は７３１ｍｇであった。実施例４の錠剤の薬品：ゴムの比は１：２．５であ った。実施例５の錠剤の薬品：ゴムの比は１：３．０であった。実施例６の錠剤 の薬品：ゴムの比は１：３．５であった。実施例４−６の錠剤の成分を以下の表 ５に示す。 次に実施例４−６の錠剤に対して溶解試験を行った。溶解試験は自動化された ＵＳＰ溶解装置（パドルタイプII、ｐＨ６．８緩衝液、１００ｒｐｍ）中で行わ れる。結果を以下の表６に示す。 表６に示した結果から、ここでも調剤中のゴムの量が増加するにつれて薬品（ メトプロロール）の放出速度が減少することがわかる。実施例４−６の錠剤は実 施例１−３の調剤と比べても遅いメトプロロールの放出速度を与え、２４時間も しくはそれより長いメトプロロールの徐放に適している。 実施例７−９ 実施例７−９では、疎水性物質（例えば、エチルセルロース）を含まずに徐於 性メトプロロール調剤が本発明に従い製造される。 徐放性賦形剤は必要な量のキサンタンゴム、イナゴマメゴム、硫酸カルシウム 、およびデキストロースを高速混合機／造粒機中で２分間にわたり乾燥配合する ことにより製造される。切断機／羽根車を作動させながら、水を乾燥配合された 混合物に加え、その混合物をさらに２分間造粒する。次にその顆粒を流動床乾燥 機中で４−７％のＬＯＤとなるまで乾燥する。顆粒を次に２０メッシュスクリー ンを用いて粉砕する。実施例７−９の徐放性賦形剤の成分を以下の表７に示す。 次に、以上に詳記した方法で製造された徐放性賦形剤を高速混合機／造粒機中 で酒石酸塩として供給される希望する量のメトプロロールと２分間乾燥配合する 。切断機／羽根車を作動させながら、水を混合物に加え、その混合物をさらに２ 分間造粒する。次にその顆粒を流動床乾燥機中で４−７％の間のＬＯＤとなるま で乾燥する。次にその顆粒を２０メッシュスクリーンを用いて粉砕する。適当な 錠剤化潤滑剤（Pruv^R、ステアリルフマル酸ナトリウム、ＮＦ、Edward Mendell Co.，Inc．から商業的に入手できる）を加え、その混合物をさらに５分間配合す る。この最終混合物を各々の錠剤が１００ｍｇのメトプロロールを含有する錠剤 に圧縮する。実施例７の錠剤の重量は５０８ｍｇであった。実施例８の錠剤の重 量は７１１ｍｇであった。実施例９の錠剤の重量は９１４ｍｇであった。実施例 ７の錠剤の薬品：ゴムの比は１：２であった。実施例８の錠剤の薬品：ゴムの比 は１：３であった。実施例９の錠剤の薬品：ゴムの比は１：４であった。実施例 ７−９の錠剤の成分を以下の表８に示す。 次に実施例７−９の錠剤に対して溶解試験を行った。溶解試験は自動化された ＵＳＰ溶解装置（パドルタイプII、ｐＨ７．５緩衝液、１００ｒｐｍ）中で行わ れる。結果を以下の表９に示す。 表９に示した結果から、ここでも調剤中のゴムの量が増加するにつれて薬品（ メトプロロール）の放出速度が減少することがわかる。実施例７−９の錠剤（こ れはエチルセルロースを含まない）が実施例１−３の調剤（１０％のエチルセル ロースを含んでいた）に比べても遅い放出速度を与え、２４時間もしくはそれ以 上にわたるメトプロロールの徐放性を与えるのに適している。 実施例１０−１１ 実施例１０−１１では、徐放性メトプロロール調剤が実施例７−９に従い製造 される。実施例１０−１１の徐放性賦形剤の成分は実施例７−９のものと同じで ある。徐放性賦形剤を高速混合機／造粒機中で酒石酸塩として供給される希望す る量のメトプロロールと乾燥配合し、水と共に湿潤造粒して、実施例７−９に示 したように錠剤化する。実施例１０−１１の錠剤中の成分およびそれらの量は実 施例７の場合と同じである。実施例１０では、錠剤を１／２インチの錠剤寸法に 圧縮した。実施例１１では、錠剤を７／１６インチの錠剤寸法に圧縮した。 次に実施例１０−１１の錠剤に対して溶解試験を行った。溶解試験は自動化さ れたＵＳＰ溶解装置（パドルタイプII、ｐＨ７．５緩衝液、１００ｒｐｍ）中で 行われる。結果を以下の表１０に示す。 表１０に示した結果から、組成および重量が同じの錠剤に関して、直径および 厚さの小さい変化は薬品放出速度に有意な影響を与えないことがわかる。実施例 １０−１１の錠剤は２４時間もしくはそれより長いメトプロロールの徐放性の提 供に適しているであろう。 以上に示された実施例は限定する意図はない。本発明の多くの他の変形が当技 術の専門家に明白であり、そして添付される請求の範囲内に入るものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，Ｔ Ｊ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 人間の患者に治療効果を与えるのに必要な量のメトプロロールまたは製剤 的に許容可能なその塩、 ヘテロ多糖ゴムおよび環境流体に呈される時に該ヘテロ多糖ゴムを橋かけ 結合させることができるホモ多糖ゴムからなる徐放性賦形剤、 不活性な製剤希釈剤、 並びに該ゴム類を橋かけ結合しそして薬用量が環境流体に呈される時に該 ゴム類のゲル強度を増加させることができる製剤的に許容可能なカチオン性橋か け結合剤、 からなり、 メトプロロール対該ゴムの比が約１：１−約１：５であり、該薬用量形態 が環境流体に呈される時に少なくとも約２４時間にわたりメトプロロールの徐放 性を与える、メトプロロールまたはその塩のための徐放性経口的固体薬用量形態 。 ２． 人間の患者に約２４時間にわたり治療効果を与えるのに必要な量のメトプ ロロールまたは製剤的に許容可能なその塩、 約３０％−約６０％の、キサンタンゴムおよびイナゴマメゴムを約１：３ −約３：１の比で含んでなるゴムマトリックス、 約１−約２０重量％の、該ゴム類と橋かけ結合し、薬用量形態が環境流体に呈さ れる時に該ゴム類のゲル強度を増加させることができる製剤的に許容可能なカチ オン性橋かけ結合剤、 並びに不活性な製剤的希釈剤、 からなるメトプロロールまたはその塩のための徐放性経口固体薬用量形態。 ３． 該ヘテロ多糖ゴムがキサンタンゴムを含み、該ホモ多糖ゴムがイナゴマメ ゴムを約１：３−約３：１の比で含む、請求の範囲第１または２項の経口固体薬 用量形態。 ４． 該カチオン性橋かけ結合剤が該調剤の約１−約２０重量％を構成する、請 求の範囲第１−３項の経口固体薬用量形態。 ５． 薬対ゴムの比が約１：１．５−約１：４である、請求の範囲第１−４項の 経口固体薬用量形態。 ６． 該カチオン性橋かけ結合剤がアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の硫 酸塩、塩化物、ホウ酸塩、臭化物、クエン酸塩、酢酸塩、または乳酸塩を含む、 請求の範囲第１−５項の経口固体薬用量形態。 ７． 該カチオン性橋かけ結合剤が硫酸カルシウムを含む、請求の範囲第１−６ 項の経口固体薬用量形態。 ８． 該カチオン性橋かけ結合剤が該調剤の約１０重量％を構成する、請求の範 囲第１−７項の経口固体薬用量形態。 ９．さらに、アルキルセルロース、アクリル酸およびメタクリル酸エステル類の 共重合体、並びに上記のものの混合物よりなる群から選択される疎水性重合体を 該薬品の添加前に含み、該疎水性重合体が該薬用量形態中に環境流体に呈される 時に該ゴム類の水和を遅らすのに有効な量で含まれている、請求の範囲第１−８ 項の経口固体薬用量形態。 １０．該疎水性重合体がエチルセルロースを含む、請求の範囲第９項の経口固体 薬用量形態。 １１．該疎水性物質が該薬用量形態の約１−２０重量％を構成する、請求の範囲 第９−１０項の経口固体薬用量形態。 １２．該疎水性物質が該薬用量形態の約５−１０重量％を構成する、請求の範囲 第９−１１項の経口固体薬用量形態。 １３．錠剤である、請求の範囲第１−１２項の経口固体薬用量形態。 １４．５０ｍｇ、１００ｍｇ、または２００ｍｇのメトプロロールを含む、請求 の範囲第１−１３項の経口固体薬用量形態。 １５．該メトプロロールまたは製剤的に許容可能なその塩が酒石酸メトプロロー ル、琥珀酸メトプロロールまたはそれらの組み合わせよりなる群から選択される 、請求の範囲第１−１４項の経口固体薬用量形態。 １６．該不活性な製剤希釈剤が単糖、二糖、多価アルコール、セルロース誘導体 およびそれらの混合物よりなる群から選択される、請求の範囲第１−１５項の経 口固体薬用量形態。 １７．該不活性な製剤希釈剤がスクロース、デキストロース、ラクトース、微結 晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ ルロース、カルボキシメチルセルロース、フルクトース、キシリトール、ソルビ トールおよびそれらの混合物よりなる群から選択される、請求の範囲第１−１６ 項の経口固体薬用量形態。 １８．該不活性な製剤希釈剤が可溶性である、請求の範囲第１−１７項の経口的 固体薬用量形態。 １９．ヘテロ多糖ゴム、環境流体に呈される時に該ヘテロ多糖ゴムを橋かけ結合 させることができるホモ多糖、該ゴム類を橋かけ結合しそして薬用量が環境流体 に呈される時に該ゴム類のゲル強度を増加させることができる製剤的に許容可能 なカチオン性橋かけ結合剤、および不活性な製剤希釈剤からなる徐放性賦形剤を 製造し、 該徐放性賦形剤をメトプロロールまたは製剤的に許容可能な塩と組み合わ せて約１：１−約１：５の薬：ゴムの比を与え、そして 生じた混合物を各々の錠剤が少なくとも約２４時間にわたり治療効果を与 えるのに十分な薬用量のメトプロロールを含むように錠剤化する、 ことからなる、メトプロロールの２４時間調剤の製造方法。 ２０．該ヘテロ多糖ゴム、該ホモ多糖ゴム、該カチオン性橋かけ結合剤、および 該不活性希釈剤を該メトプロロールを加える前に湿潤造粒することをさらに含む 、請求の範囲第１９項の方法。 ２１．ヘテロ多糖ゴム、環境流体に呈される時に該ヘテロ多糖ゴムを橋かけ結合 させることができるホモ多糖、該ゴム類を橋かけ結合しそして薬用量が環境流体 に呈される時に該ゴム類のゲル強度を増加させることができる製剤的に許容可能 なカチオン性橋かけ結合剤、および不活性な製剤希釈剤からなる徐放性賦形剤を 製造し、 該徐放性賦形剤をメトプロロールまたは製剤的に許容可能な塩と組み合わ せて約１：１−約１：５の薬：ゴムの比を与え、そして 生じた混合物を各々の錠剤が少なくとも約２４時間にわたり治療効果を与 えるのに十分な薬用量のメトプロロールを含むように錠剤化し、そして 該錠剤を患者に適当な投与間隔で投与する、 ことからなる、患者をメトプロロールで処置する方法。 ２２．該徐放性賦形剤および該メトプロロールの該混合物に錠剤化前に環境流体 に呈される時に該ゴム類の水和を遅らすのに十分な量で疎水性物質を加えること をさらに含む、請求の範囲第１８−２１項の方法。 ２３．徐放性賦形剤、該メトプロロール、および該疎水性物質の該混合物を錠剤 化前に湿潤造粒することをさらに含む、請求の範囲第１８−２２項の方法。 ２４．該ヘテロ多糖ゴムがキサンタンゴムであり、該ホモ多糖ゴムがイナゴマメ ゴムであり、そして該キサンタンゴム対該イナゴマメゴムの比が約１：３−約３ ：１である、請求の範囲第１８−２３項の方法。 ２５．該カチオン性橋かけ結合剤を錠剤化された調剤の約１−約２０重量％の量 で与えることをさらに含む、請求の範囲第１８−２４項の方法。 ２６．約１：１．５−約１：４の薬対ゴムの比を有する該錠剤化された調剤を与 えることをさらに含む、請求の範囲第１８−２５項の方法。 ２７．該カチオン性橋かけ結合剤がアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の硫 酸塩、塩化物、ホウ酸塩、臭化物、クエン酸塩、酢酸塩、または乳酸塩からなり 、該疎水性重合体がアルキルセルロース、アクリル酸およびメタクリル酸エステ ル類の共重合体、並びに上記のものの混合物よりなる群から選択される、請求の 範囲第１８−２６項の方法。 ２８．該疎水性重合体がエチルセルロースを含み、該カチオン性橋かけ結合剤が 硫酸カルシウムを含む、請求の範囲第１８−２７項の方法。 ２９．該疎水性物質が該薬用量形態の約１−１０重量％を構成する、請求の範囲 第１８−２８項の方法。 ３０．徐放性賦形剤およびメトプロロールの該混合物を各々の錠剤が約５０ｍｇ −約２００ｍｇのメトプロロールまたはその製剤的に許容可能な塩を含有するよ うに錠剤化することをさらに含む、請求の範囲第１８−２９項の方法。