JPH08512309A

JPH08512309A - チオピラン類の製造

Info

Publication number: JPH08512309A
Application number: JP7503917A
Authority: JP
Inventors: ピツチエン，フイリツプ; トンプソン，デイビツド
Original assignee: ローン−プーラン・ロレ・リミテツド
Priority date: 1993-07-08
Filing date: 1994-07-07
Publication date: 1996-12-24
Also published as: GB9314133D0; EP0707583B1; EP0707583A1; US5780636A; ATE166351T1; AU7080794A; DE69410465D1; IL110244A0; WO1995001978A1; DE69410465T2; ZA944981B

Abstract

(57)【要約】本発明は、有用な医薬的性質、例えば抗高血圧性を有する（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−ピリジル）−Ｎ−アルキルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−２−カルボチオアミド１−オキシド類の製造において有用な中間体の製造方法、ならびに該方法を用いて製造される中間体および医薬生成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】チオピラン類の製造本発明は、有用な医薬的性質、例えば抗高血圧性を有する（１Ｒ，２Ｒ）−２ −（３−ピリジル）−Ｎ−アルキルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−２−カルボチオアミド１−オキシド類の製造において有用な中間体の製造方法、ならびに該方法を用いて製造される中間体および医薬生成物に関する。欧州特許第0097584号およびそれに相当する米国特許第4568682号の明細書には、後記される一般式Ｉ［式中、Ｒは、水素原子もしくは炭素原子１〜４個を含むアルキル基を表し、Ｈｅｔは、芳香族複素環式基を表し、そしてＹは、結合もしくはメチレン連結基を表す］の化合物が、記載されている。２個の不斉中心の存在は、４種のジアステレオ異性体を生じるが、それは、相対極性が薄層クロマトグラフィーによって決定される「Ａ型」（もしくはより極性の高い生成物）および「Ｂ型」（もしくはより極性の低い生成物）と呼ばれる２種のエナンチオマーのラセミ対に分けられるであろう。これらの２種の型は、各々、そのエナンチオマーに分割される。式Ｉの化合物中、２−（３−ピリジル）−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−２−カルボチオアミド１−オキシドのＡ型は、後記の式ＩＩおよびＩＩＩによって表されるトランス異性体の混合物からなる。異性体ＩＩおよびＩＩＩについて行われた研究は、より活性の高い型は、絶対配置が１Ｒ，２Ｒである異性体ＩＩＩであることを明らかにした。欧州特許出願第0426557号およびそれに相当する米国特許第5120852号の明細書には、後記の式ＶＩもしくはＶＩＩのスルホキシドから誘導されるアニオン、またはそれらの混合物から誘導されるアニオンに対する、一般式：− Ｓ＝Ｃ＝Ｎ＝Ｒ¹ Ｖ［式中、Ｒ¹は、炭素原子１〜４個を含む直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表す］のイソチオシアン酸アルキルの作用による、後記の一般式ＩＶ［式中、Ｒ¹は、前記のとおりである］の化合物の製造方法が、記載されている。前記、欧州特許出願第0426557号および米国特許第5120852号の明細書によれば、式ＶＩおよびＶＩＩの化合物は、一般にラセミ型で生じる後記式ＶＩＩＩの化合物の、化学的もしくは生化学的手段による選択的酸化によって製造される。本発明によれば、式ＶＩの（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−ピリジル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシドもしくは式ＶＩＩの（１Ｒ，２Ｓ）−２− （３−ピリジル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシド、またはそれらの混合物は、後記式ＩＸの（Ｒ）−６−（３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ −２Ｈ−チオピラン１−オキシドの還元によって製造され、後者は、本発明のさらなる態様に従い、後記式Ｘの６−（３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピランの立体選択的酸化によって製造される。式ＩＸの（Ｒ）−６−（３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシドの還元による、式ＶＩの（１Ｒ，２Ｒ）−２ −（３−ピリジル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシドもしくは式ＶＩＩの（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ピリジル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシド、またはそれらの混合物の製造は、既知の立体選択的還元系の応用もしくは適応によって、例えば、水素化ホウ素金属、例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いて、好ましくは、低級アルコール、例えばエタノールのような常用の溶媒中で、実施される。式ＶＩの（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−ピリジル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシドのエナンチオマー純度、すなわちエナンチオマー過剰は、適切な溶媒系、例えば酢酸エチル、トルエン、メチルエチルケトン、メチルエチルケトンのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとの混合物、およびメチルエチルケトンのアセトンとの混合物からの再結晶化によって、１００％に近い値に高めることができる。式ＩＸの（Ｒ）−６−（３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシドは、新規化合物であり、本発明の態様である。式Ｘの６−（３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピランの立体選択的酸化による、式ＩＸの（Ｒ）−６−（３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ− ２Ｈ−チオピラン１−オキシドの製造は、好ましくは、既知の立体選択的酸化系、例えば、Ｌ−酒石酸ジアルキル、例えばＬ−酒石酸ジイソプロピル、もしくは好ましくはＬ−酒石酸ジエチルの、チタニウムイソプロポキシドおよび有機ヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、もしくは好ましくはα、α−ジメチルベンジルヒドロペルオキシドとの混合物の応用もしくは適応によって、好ましくはジクロロメタンのような適切な溶媒中で、そして好ましくは不活性雰囲気下で実施される。好ましくは、式Ｘの６−（３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピランの各当量に対して、チタニウムイソプロポキシドの少なくとも０.１、好ましくは０.５〜１.０当量が使用され、そしてチタニウムイソプロポキシドの各当量に対して、Ｌ−酒石酸ジアルキルの少なくとも２、好ましくは２〜４当量が使用される。当業者によって評価されるであろうように、（Ｓ）−６−（３−ピリジル）− ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシドは、同様な方法であるがＬ −酒石酸ジアルキルの代わりにＤ−酒石酸ジアルキルを用いて製造することができる。また、式Ｘの６−（３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピランは、新規化合物であり、本発明のさらなる態様である。本発明のその他の態様によれば、それは、後記の一般式ＸＩ［式中、Ｒ²は、低級アルキル、好ましくはメチル基を表す］の化合物またはその塩、例えばアリールスルホン酸塩もしくはアルキルスルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩の、硫酸もしくは塩酸との反応によって、任意に塩基、例えばナトリウムメトキシドとの反応の後に、製造される。６−（３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピランは、好ましくは製造後すぐに使用されるか、さもなくば、炭酸カリウムのような塩基の存在下で、好ましくはジクロロメタンのような溶媒の溶液で、好ましくは不活性雰囲気下で貯蔵することができる。また、式ＸＩの化合物およびそれらの塩は、新規化合物であり、本発明のさらなる態様を構成する。それらは、本発明のその他の特徴により、４−ヒドロキシブチル３−ピリジルケトンから、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンもしくは１，８−ヂアザビシクロ［５．４．０］−ウンデク−７−エンのような第４級塩基の存在下で、チオ酢酸、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンとの反応によるかまたは、好ましくは、ハロゲン化アリールスルホニルもしくはハロゲン化アルキルスルホニル、例えば塩化トルエン−ｐ−スルホニルもしくは塩化メタンスルホニルとの反応によって、続いて，チオ酢酸もしくはそのアルカリ金属塩、例えばチオ酢酸カリウムとの反応によって、続いて、もし必要ならば、既知の方法による目的の塩の形成、例えば適切な酸、例えばアリールスルホン酸もしくはアルキルスルホン酸、例えばメタンスルホン酸との反応によって、製造される。４−ヒドロキシブチル３−ピリジルケトンは、アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、もしくはブチルリチウムのような塩基の存在下で、好ましくは、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルもしくはテトラヒドロフランのようなエーテル性溶媒中で、後記一般式ＸＩＩ［式中、Ｒ³は、低級アルキル、例えばメチルもしくはエチル基を表す］のニコチン酸アルキル、またはハロゲン化３−ピリジル、例えば臭化３−ピリジルの、δ− バレロラクトンとの反応によって製造される。次の実施例は、本発明を具体的に説明する。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、２００ＭＨｚもしくは４００ＭＨｚにおいて記録される。化学シフトは、テトラメチルシランに対してｐｐｍで表示される。略語は、通常の意味をもち、例えば：− ｓ＝シングレット，ｄ＝ダブレット，ｔ＝トリプレット，ｍ＝マルチプレット，ｄｄ＝ダブレットのダブレット，ｄｔ＝ダブレットのトリプレット。実施例１テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８３. ５５ｇ）の撹拌溶液を、窒素下室温で、テトラヒドロフラン（１２５ｍｌ）中ニコチン酸メチル（６８.５ｇ）とδ−バレロラクトン（７５.０ｇ）の溶液を用いて、温度２２℃〜３２℃に維持しながら１時間継続して処理する。その混合液を、２時間撹拌し、次いで、水（７５０ｍｌ）で処理する。得られる混合液を、キシレン（１２５ｍｌ）で洗浄し、次いで、その水相を、濃塩酸（４００ｍｌ）を用いて、温度２３℃〜４４℃に維持しながら１５分間処理する。その溶液を、９０分間撹拌し、次いで、溶液をジクロロメタン（２５０ｍｌ）を用いて洗浄する。その水相を、水酸化ナトリウム水溶液（比重１.３；４８０ｍｌ）により処理して、ｐＨ８〜ｐＨ９の塩基性にし、次いで、それを、キシレン＊（１２５ｍｌ）で洗浄し、ジクロロメタン（３ｘ２５０ｍｌ）で抽出する。合わされたジクロロメタン抽出液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を、減圧下蒸発によって除去して、黄色オイル状の４−ヒドロキシブチル３−ピリジルケトン（４９.１ｇ）を得るが、それを、結晶化させると淡褐色固体、ｍ．ｐ．３６〜３８℃、を形成する。［ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−１.７（ｍ，２Ｈ），１.９（ｍ，２Ｈ），３.１（ｔ，２Ｈ），３.７（ｔ，２Ｈ），７.４（ｍ，１Ｈ），８.２（ｄｔ，１Ｈ），８.８（ｍ，１Ｈ），９.２（ｍ，１Ｈ）］。＊このキシレン溶液を、水（３ｘ１００ｍｌ）で抽出する。水性抽出液を併わし、塩化ナトリウムにより飽和し、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出する。合体されたジクロロメタン層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を、減圧下蒸発によって除去して、さらに同生成物（１４.０ｇ）量を得た。実施例２テトラヒドロフラン（６６４ｍｌ）中４−ヒドロキシブチル３−ピリジルケトン（６６.４ｇ）の溶液を、窒素下室温で、塩化メタンスルホニル（３１.６ｍｌ）を用いて処理する。次に、その混合液を、０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５５ｍｌ）を用いて、３０分間、温度を５℃以下に維持しながら処理し、それを、さらに１０分間撹拌する。その混合液を、２０℃に加温し、次いで、チオ酢酸を用いて、温度を２５℃以下に維持しながら１０分間処理する。その混合液を、３５℃で２時間撹拌し、次いで、２０℃に冷却し、水（６６０ｍｌ）を用いて処理する。その混合液を、ｔ−ブチルメチルエーテル（６６０ｍｌと３００ｍｌ）により２回抽出する。併わした抽出液を、水（２ｘ１３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、脱色炭（８.７ｇ）で処理し、その混合液を１０分間撹拌する。濾過後、その溶媒を、減圧下蒸発によって除去して、オイル状のチオ酢酸Ｓ−（４−ニコチノイルブチル）（８０. ７ｇ）を得る。このオイルを、ｔ−ブチルメチルエーテル（１２００ｍｌ）に溶解し、その溶液を、撹拌しながらメタンスルホン酸（２２.１ｍｌ）を滴下して処理し、次いで、それを、１時間撹拌し、次いで、１時間０℃に冷却する。その混合液を濾過し、得られる黄色固体を、室温で吸引して乾燥して、メタンスルホン酸３−（５−アセチルメルカプトペンタノイル）ピリジニウム（９１.４ｇ）、ｍ．ｐ．１０３〜１０５℃、を得た。［ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：−１.６（ｍ，２Ｈ），１.７（ｍ，２Ｈ），２.３（ｓ，３Ｈ），２.４（ｓ，３Ｈ），２. ９（ｔ，２Ｈ），３.２（ｔ，２Ｈ），７.９（ｄｄ，１Ｈ），８.７（ｄｔ，１Ｈ），９.０（ｄｄ，１Ｈ），９.３（ｄ，１Ｈ）］。実施例３メタノール（１１５ｍｌ）中メタンスルホン酸３−（５−アセチルメルカプトペンタノイル）ピリジニウム（１３.５７ｇ）の撹拌懸濁液を、室温で、メタノール中ナトリウムメトキシド溶液（１１.７５ｍｌ；３０％ｗ／ｗ）を用いて、２分間処理し、得られる溶液を５分間撹拌する。次にそれを、５分間、濃硫酸（６.６ｍｌ）を滴下して処理し、得られる濁った混合液を、３０分間還流して加熱する。その混合液を、室温まで冷却し、次いで、そのｐＨを、水酸化ナトリウム水溶液（８２ｍｌ；２Ｍ）を用いて、分割処理して１１に調整する。次いで、それを、水（１００ｍｌ）を用いて処理し、ジクロロメタン（１００ｍｌと５０ｍｌ）で２回抽出する。合わされた抽出液を、水（２ｘ１１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。粗６−（３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピランを含んで得られる溶液を、実施例４において直ぐに使用する。実施例４における反応物量の計算では、実施例３が、１００％の収量（７.２１ｇ）で進行したことが推定される。あるいはまた、もし、その溶液を、直ぐに使用しない場合には、それを、無水炭酸カリウム（０.４ｇ）で処理して安定化してもよい。その場合には、その溶液を使用する前に、炭酸カリウムを濾別除去する。実施例４ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中Ｌ−酒石酸ジエチル（１６.８０ｇ）とチタニウムイソプロポキシド（１１.５６ｇ）の撹拌溶液を、室温で、ジクロロメタン中６−（３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン［実施例３記載のメタンスルホン酸３−（５−アセチルメルカプトペンタノイル）ピリジニウム１３.５７ｇから製造された］溶液を用いて、窒素下で処理する。その溶液を、温度−２０℃に冷却し、次いで、α、α−ジメチルベンジルヒドロペルオキシド（９.１ｍｌ）により処理し、その混合液を、１６時間−２０ ℃で撹拌する。その混合液を、水（１３ｍｌ）で処理し、撹拌しながら室温まで温める。次いで、それを、ケイソウ土（６ｇ）で処理し、次いで、ケイソウ土の厚さ１ｃｍのパッドを通して濾過する。次いで、ケイソウ土を、ジクロロメタン（３ｘ２００ｍｌ）で徹底的に洗浄する。合体された濾液を、水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍｌ；２Ｍ）と、次いで水（３００ｍｌ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、その溶媒を、減圧下蒸発によって除去して、オイル（１５ｇ）を得る。次いで、このオイルを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２１０ｇにおいて）にかけ、酢酸エチルとメタノール（８０：２０ｖ／ｖ）の混合液で溶出して、オイル状の（Ｒ）−６−（３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシド（５.０ｇ，９０.３％ｅｅ）を得た。［ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−２.０（ｍ，１Ｈ），２.４（ｍ，２Ｈ），２. ６（ｍ，１Ｈ），２.８（ｍ，１Ｈ），３.３（ｍ，１Ｈ），６.６（ｄｄ，１Ｈ），７.３（ｍ，１Ｈ），７.９（ｄｔ，１Ｈ），８.６（ｄｄ，１Ｈ），８.７（ｍ，１Ｈ）］。エナンチオマー過剰パーセンテージ（“％ｅｅ”）は、次の条件を用いるキラルＨＰＬＣによって決定される：−ＤｉａｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ４.６ｘ２５０ｍｍカラム；移動相ヘプタン／メタノール／イソプロパノール（９３０：５０：２０ｖ／ｖ）；流速１.５ｍｌ／ｍｉｎ；ＵＶ検出２６５ｎｍにおいて；２０μｌループ；サンプル濃度メタノール／イソプロパノール（１：１ｖ／ｖ）中０.０５％ｗ／ｖ。実施例５エタノール（２２７ｍｌ）中（Ｒ）−６−（３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシド（２２.４３ｇ；８８.２％ｅｅ）の撹拌溶液を、室温窒素下で、水素化ホウ素ナトリウム粉末（３.５２ｇ）を分割して用いて処理し、その混合液を、２.５時間撹拌する。次いで、それを、水素化ホウ素ナトリウム（０.４３ｇ）の追加量で処理し、その混合液を、さらに１５分間撹拌する。その混合液を、水（４５４ｍｌ）を用いて処理し、ジクロロメタン（２ｘ３４０ｍｌ）で抽出する。合わされた抽出液を、水（３４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を、減圧下で蒸発して除去して、油性ペースト（１８.１ｇ）を得る。このペーストを、酢酸エチル（７２ｍｌ）で処理し、その混合液を、撹拌しつつ還流して加熱する。その溶液を、室温まで冷却させ、３時間撹拌する。得られる懸濁液を、１時間、０℃まで冷却し、次いで濾過する。その淡黄色固体を、少量の冷酢酸エチルで洗浄し、真空濾過を用いて吸引乾燥して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−ピリジル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシド（８.０３ｇ；９９.７％ｅｅ）、ｍ．ｐ．１２４.５〜１２６.５℃を得た。［元素分析：−Ｃ，６１.２；Ｈ，６.６７；Ｎ，７.１；Ｓ，１６.７％。計算値：−Ｃ，６１.５１；Ｈ，６.７１；Ｎ，７.１７；Ｓ，１６. ４２％。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−１.６（ｍ，１Ｈ），１.８（ｍ，２Ｈ），２.０（ｍ，１Ｈ），２.４（ｍ，１Ｈ），２.７（ｍ，２Ｈ），３.２（ｍ，１Ｈ），３.５（ｄｄ，１Ｈ），７.３（ｍ，１Ｈ），７.７（ｄｔ，１Ｈ），８.６（ｍ，２Ｈ）］。％ｅｅは、次の条件を用いるキラルＨＰＬＣによって決定される：− ＤｉａｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ４.６ｘ２５０ｍｍカラム；移動相ヘプタン／メタノール／イソプロパノール（５００：３０：５ｖ／ｖ）；流速１. ５ｍｌ／ｍｉｎ；ＵＶ検出２６５ｎｍにおいて；２０μｌループ；サンプル濃度メタノール／イソプロパノール（１：１ｖ／ｖ）中０.０５％ｗ／ｖ。実施例６液体アンモニア（３〜５ｍｌ）と硝酸第二鉄（０.０１８ｇ）の橙色撹拌混合液を、窒素下でナトリウム（０.１７７ｇ）を用いて分割処理する。最初に形成される青色溶液を、２０分間撹拌し、暗灰色に変える。次いで、それを、テトラヒドロフラン（９ｍｌ）中（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−ピリジル）テトラヒドロ −２Ｈ−チオピラン１−オキシド（０.７５ｇ）の溶液により、−３５℃で２分間滴下して処理し、その混合液を、２分間撹拌する。次いで、それを、テトラヒドロフラン（１.５ｍｌ）中イソチオシアン酸メチル（０.４１ｇ）の溶液で処理し、−３５℃で５分間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム（０.４６ｇ）で処理し、室温まで放置して温める。次いで、それを、メタノール（０.６ｍｌ）で処理し、減圧下で蒸発すると、褐色ペーストを得る。このペーストを、ブライン（１０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタン（３ｘ４５ｍｌ）で抽出する。合わされた抽出液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を、減圧下で蒸発して除去して、固形物（１.１８ｇ）を得る。この固形物を、酢酸エチル（９０ｍｌ）で処理し、得られる懸濁液を撹拌し、還流して加熱すると、澄明な溶液を得る。これを、室温まで冷却させ、３時間撹拌する。その淡褐色懸濁液を、吸引濾過し、冷酢酸エチルで洗浄して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−ピリジル）−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−２− カルボチオアミド１−オキシド（０.５６ｇ；１００％ｅｅ）、ｍ．ｐ．２１５〜２１６℃を得た。［ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−１.６（ｍ，１Ｈ），１.７（ｍ，２Ｈ），２.２（ｍ，１Ｈ），２.３（ｍ，１Ｈ），２.９（ｍ，１Ｈ），３. ０（ｍ，１Ｈ），３.１（ｄ，３Ｈ），３.７（ｍ，１Ｈ），７.３（ｍ，１Ｈ），８.１（ｍ，１Ｈ），８.３（ｍ，１Ｈ），８.５（ｍ，１Ｈ），８.７（ｍ，１Ｈ）；比旋光度（ナトリウムＤ線） −２０５°（Ｃ＝１，２８℃，ＣＨＣｌ₃ ）；−２８１°（ｃ＝１，３１℃，ＥＴＯＨ）］。％ｅｅは、次の条件を用いるキラルＨＰＬＣによって決定される：− ＤｉａｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ４.６ｘ２５０ｍｍカラム；移動相ヘプタン／メタノール／イソプロパノール（８８０：８０：４０ｖ／ｖ）；流速１.５ｍｌ／ｍｉｎ；ＵＶ検出２６５ｎｍにおいて；２０μｌループ；サンプル濃度メタノール／イソプロパノール（１：１ｖ／ｖ）中０.０５％ｗ／ｖ。実施例７テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８３. ５５ｇ）の溶液を、２２℃で、テトラヒドロフラン（１２５ｍｌ）中ニコチン酸メチル（６８.５ｇ）とδ−バレロラクトン（７５.０ｇ）の溶液を用いて、１時間、滴下処理する。次いで、その混合液を、２時間２３℃で撹拌する。その反応混合液を、水で希釈し、トルエン（１２５ｍｌ）で洗浄する。その有機相を、廃棄し、水相を、濃塩酸（４００ｍｌ；３７％ｗ／ｖ）で滴下処理する。その溶液を、さらに２時間撹拌する。次いで、その溶液を、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）を用いて洗浄する。その有機相を廃棄し、水相を、水酸化ナトリウム水溶液により処理して、ｐＨ８〜ｐＨ９にする。次いで、水相を、トルエン（１２５ｍｌ）で洗浄し、その有機相を、水（３ｘ１００ｍｌ）で戻し洗浄する。２つの水相を、合わせて、ジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン抽出液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固すると、オイル状の４−ヒドロキシブチル３−ピリジルケトン（６１.１ｇ）を得るが、それを、結晶化させると淡褐色固体、ｍ．ｐ．３６〜３８℃、を形成した。［ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−１.７（ｍ，２Ｈ），１.９（ｍ，２Ｈ），３.１（ｔ，２Ｈ），３.７（ｔ，２Ｈ），７.４（ｍ，１Ｈ），８.２（ｄｔ，１Ｈ），８.８（ｍ，１Ｈ），９.２（ｍ，１Ｈ）］。実施例８テトラヒドロフラン（７５０ｍｌ）中４−ヒドロキシブチル３−ピリジルケトン（８９.６ｇ）の溶液を、窒素下室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５５.１ｇ）を用いて処理する。次に、その混合液を、０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（６３.０ｇ）を用いて、１０分間、温度を５℃〜１０℃ に維持しながら継続的に処理し、次いで、その混合液を、１０分間撹拌する。次いで、それを、１０分間チオ酢酸（４５.７ｇ）を用いて処理し、３５℃に加温する。それを、３５℃で１時間撹拌し、次いで、２０℃に冷却する。次いで、それを、水（７５０ｍｌ）を用いて５分間処理し、その混合液を、トルエン（７５０ｍｌと３５０ｍｌ）により２回抽出する。合わされた抽出液を、水で洗浄して、蒸発させると、油状のチオ酢酸Ｓ−（４−ニコチノイルブチル）（１１３.４ｇ）を得た。このオイルを、ｔ−ブチルメチルエーテルで処理し、次いで、脱色炭で処理し、濾過後、メタンスルホン酸（４８.１ｇ）を滴下して処理する。その混合液を、０℃に冷却し、濾過し、得られる固体を、室温で吸引して乾燥すると、黄色／橙色固形のメタンスルホン酸３−（５−アセチルメルカプトペンタノイル）ピリジニウム（１３９.４ｇ）、ｍ．ｐ．１０３〜１０５℃、を得た。［ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：−１.６（ｍ，２Ｈ），１.７（ｍ，２Ｈ），２.３（ｓ，３Ｈ），２.４（ｓ，３Ｈ），２.９（ｔ，２Ｈ），３.２（ｔ，２Ｈ），７.９（ｄｄ，１Ｈ），８.７（ｄｔ，１Ｈ），９.０（ｄｄ，１Ｈ），９.３（ｄ，１Ｈ）］。実施例９メタンスルホン酸３−（５−アセチルメルカプトペンタノイル）ピリジニウム（２００ｇ）を、塩酸（７８０ｍｌ；１Ｎ）で処理し、その混合液を、６５〜７０℃で５時間加熱する。その内容物を、室温まで冷却し、次いで、ジクロロメタン（３９０ｍｌ）で処理する。その混合液を、水酸化ナトリウム水溶液を用いて、分割処理して、ｐＨ１１〜ｐＨ１３にし、そのジクロロメタン層を分別する。その水層を、さらに、ジクロロメタン（３９０ｍｌ）で抽出し、次いで、合わされた有機相を、ブライン（３％ｗ／ｖ）で２回洗浄する。６−（３−ピリジル） −３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピランを含むその溶液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、炭酸カリウム（６ｇ）で処理し、その混合液を、４℃で窒素下で保存する。実施例１０ジクロロメタン（７６０ｍｌ）中Ｌ−酒石酸ジエチル（２０６.２ｇ）の撹拌溶液を、ジクロロメタン中６−（３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン（８８.５ｇ）の溶液（７００ｍｌ；実施例９記載のように製造されたが、使用直前に濾過された）を用いて、窒素下で処理し、室温で撹拌する。次いで、それを、チタニウムイソプロポキシド（７１.１ｇ）で処理し、温度−１９ ℃〜−２１℃に冷却し、ジクロロメタン（１１０ｍｌ）中α、α−ジメチルベンジルヒドロペルオキシド（１１１ｍｌ）の溶液により２０分間処理し、７時間 −１９℃〜−２１℃で撹拌する。次いで、その混合液を、塩酸（２５００ｍｌ；１Ｎ）で処理し、撹拌しながら室温まで温める。水層を、ジクロロメタンで洗浄し、水酸化ナトリウム水溶液を用いて処理して、ｐＨ１１〜ｐＨ１３にし、そしてジクロロメタン（５ｘ８００ｍｌ）で抽出する。その合わされた抽出液を、塩化ナトリウムで飽和される二亜硫酸ナトリウム水溶液（５％ｗ／ｖ）（８００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させると、オイル状の粗（Ｒ） −６−（３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシド（７９.９ｇ）を得た。次いで、このオイルを、実施例１１において未精製のまま使用する。実施例１１エタノール（９３５ｍｌ）中、水素化ホウ素ナトリウム（１１.４４ｇ）の撹拌懸濁液を、室温窒素下で、エタノール（１１７ｍｌ）中粗（Ｒ）−６−（３− ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシド（１１６.９ｇ；実施例１０記載のように製造された）を用いて処理する。その混合液を、３時間撹拌し、次いで、冷却しつつ、水（９３５ｍｌ）とアセトン（９３ｍｌ）で処理する。その溶液を、ジクロロメタン（３ｘ８００ｍｌ）で抽出し、合わされた抽出液を、塩化ナトリウム水溶液（２ｘ８００ｍｌ；２５％ｗ／ｖ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして、減圧下で蒸発させると、ペースト（９６.２ｇ）を得る。このペーストを、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとメチルエチルケトンの混合液から再結させて、淡黄色粉末の形で、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−ピリジル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシド（３６.１６ｇ）、ｍ．ｐ．１２１〜１２６℃、エナンチオマー過剰９９.６％を得た。［ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−１.６（ｍ，１Ｈ），１.８（ｍ，２Ｈ），２.０（ｍ，１Ｈ），２.４（ｍ，１Ｈ），２.７（ｍ，２Ｈ），３.２（ｍ，１Ｈ），３.５（ｄｄ，１Ｈ），７.３（ｍ，１Ｈ），７.７（ｄｔ，１Ｈ），８.６（ｍ，２Ｈ）］。実施例１２乾燥テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−ピリジル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−１Ｈシド（５０.０ｇ）の撹拌懸濁液を、テトラヒドロフラン中リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（２８１ｍｌ；１Ｍ）を用いて、−５℃〜＋５℃で処理する。得られる懸濁液を、 −５℃〜＋５℃で１５分間撹拌し、次いで、それを、乾燥テトラヒドロフラン（６３ｍｌ）中イソチオシアン酸メチル（２０.２６ｇ）の溶液で、−５℃〜＋５ ℃で処理する。その混合液を、−５℃〜＋５℃で３０分間撹拌し、次いで、それを、水（５００ｍｌ）で処理する。次いで、その水相を、ジクロロメタン（２ｘ１５０ｍｌ）で洗浄する。次いで、水溶液を、木炭で処理し、濾過し、希塩酸（２Ｎ）で処理して中性にし、そして濾過して、白色粉末の形で、（１Ｒ，２Ｒ） −２−（３−ピリジル）−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−２−カルボチオアミド１−オキシド（５０.６４ｇ）、ｍ．ｐ．２１５〜２１６℃、エナンチオマー過剰９９.６％以上、を得た。［ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−１.６（ｍ，１Ｈ），１.７（ｍ，２Ｈ），２.２（ｍ，１Ｈ），２.３（ｍ，１Ｈ），２.９（ｍ，１Ｈ），３.０（ｍ，１Ｈ），３.１（ｄ，３Ｈ），３.７（ｍ，１Ｈ），７.３（ｍ，１Ｈ），８.１（ｍ，１Ｈ），８.３（ｍ，１Ｈ），８.５（ｍ，１Ｈ），８.７（ｍ，１Ｈ）；比旋光度（ナトリウムＤ線） −２０５°（Ｃ＝１，２８℃，ＣＨＣｌ₃）；−２８１°（ｃ＝１，３１℃ ，ＥＴＯＨ）］。実施例１３テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８２. １４ｇ）とニコチン酸メチル（６８.５ｇ）の溶液を、４５℃〜５０℃で窒素雰囲気下で撹拌する。次いで、それを、テトラヒドロフラン（１２５ｍｌ）中δ− バレロラクトン（７５.０ｇ）の溶液を用いて、２時間、処理して、懸濁液を形成するが、それを４５〜５０℃で２時間撹拌する。次いで、それを、水（４００ｍｌ）で処理し、続いて、濃塩酸（１７７.０ｇ）で１５分間処理する。その反応混合液を、４５〜５０℃で７５分間撹拌し、次いで、２０℃に冷却し、トルエン（２ｘ２５０ｍｌ）を用いて洗浄する。その水層を、水酸化ナトリウム水溶液により処理して、ｐＨ７.５にし、次いで、外界温度で一夜放置し、その後、混合液を、トルエン（２５０ｍｌ）で抽出する。水層に、塩化ナトリウム（１２０ｇ）を溶解し、次いで。それを、ジクロロメタン（４ｘ２５０ｍｌ）で抽出する。合体されたジクロロメタン抽出液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。このジクロロメタン溶液を、窒素下で撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（１０５ｍｌ）で処理する。その撹拌溶液を、０℃に冷却し、次いで、塩化メタンスルホニル（４２.６ｍｌ）を用いて温度１０℃以下を保ちながら処理する。その混合液を、水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。その濾液を、撹拌し、氷浴で冷却する。次いで、それを、５分間、メタンスルホン酸（３２.５ｍｌ）で処理し、その混合液を、１０分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５０ｍｌ）を用いて、２０分間滴下して処理する。得られる懸濁液を、結晶化が完結するまで、氷浴で冷却しながら撹拌して、白色粉末の形でメタンスルホン酸３−（５−メタンスルホニル−ペンタノイル）ピリジニウム（１１２.１ｇ）、ｍ．ｐ．７４℃を得た。実施例１４テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中メタンスルホン酸３−（５−メタンスルホニル−ペンタノイル）ピリジニウム（３５.３ｇ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９ｍｌ）を用いて処理し、得られる溶液を、１０分間撹拌する。次に、それを、チオ酢酸（８.２５ｍｌ）を用いて滴下しつつ処理し、その混合液を、外界温度で１７時間撹拌する。次いで、それを、水（２００ｍｌ）を用いて処理し、その混合液を、５分間撹拌し、次いで、生成物を、トルエン（１５０ｍｌ；７５ｍｌ）中に抽出する。合わされた有機溶液を、塩化ナトリウム水溶液（２５Ｏｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。その濾液を、塩酸（１Ｎ：２ｘ１２５ｍｌ）で抽出する。次いで、その酸性溶液を、２時間還流して撹拌し、室温まで冷却し、トルエン（５０ｍｌ）で洗浄する。その水層を、木炭（０.５ｇ）とともに撹拌し、濾過する。この濾液を、ジクロロメタン（７５ｍｌ）と撹拌し、次いで、それを、ｐＨが１０〜１１になるまで、水酸化ナトリウム水溶液で処理する。有機層を分離し、水性画分を、ジクロロメタン（７５ｍｌ）で抽出する。その合わされた有機溶液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。その濾液を、ジクロロメタン（１７６ｍｌ）中Ｌ−酒石酸ジエチル（４５.３４ｇ）の溶液に添加し、続いて、ジクロロメタン（２４ｍｌ）中チタニウムイソプロポキシド（１６.３６ｍｌ）の溶液を添加し、その溶液を、窒素雰囲気下で−１９℃〜−２１℃に冷却する。次いで、それを、その混合液を−１９℃〜−２１℃に維持しながら２０分間に添加されるジクロロメタン（２２ｍｌ）中クメンヒドロペルオキシド（２４.４２ｍｌ）の溶液により処理し、次いで、その混合液を、この温度で７時間撹拌する。次いで、それを、希塩酸（１Ｎ；２５０ｍｌ）で処理し、混合液を、撹拌しながら室温まで温める。水性画分を分離し、ジクロロメタン（１２５ｍｌ）で洗浄し、次いで、酒石酸（７.５ｇ）とトルエン（１５６ｍｌ）で処理する。そのｐＨを、水酸化ナトリウム水溶液を用いて処理して１０に調整し、そしてトルエン画分を除去する。水性画分を、ジクロロメタン（５ｘ１５６ｍｌ）で抽出し、そのｐＨを各抽出液について１０に調整する。その合わされたジクロロメタンとトルエン溶液を、塩化ナトリウムで飽和された二亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色オイル状の粗（Ｒ）−６−（３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン１− オキシド（１２.４８ｇ）を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者トンプソン，デイビツドイギリス国エセツクスアールエム10 ７エツクスエス・デイジエンハム・レインハムロードサウス（番地なし）・ローン―プーランロレリミテツド内

Claims

【特許請求の範囲】１．（Ｒ）−６−（３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシド。２．（Ｒ）−６−（３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシドの立体選択的還元することを含んでなる、（１Ｒ，２Ｒ）−２− （３−ピリジル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシドもしくは（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ピリジル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシド、またはそれらの混合物の製造方法。３．該生成物が、再結晶化され、そして実質的に純粋な（１Ｒ，２Ｒ）−２ −（３−ピリジル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシドが単離される、請求の範囲２記載の方法。４．該還元が、水素化ホウ素金属を用いて実施される、請求の範囲２または３記載の方法。５．該還元が、水素化ホウ素ナトリウムを用いて実施される、請求の範囲４記載の方法。６．該還元が、低級アルコール中で実施される、請求の範囲４または５記載の方法。７．６−（３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピランの立体選択的酸化することを含んでなる、（Ｒ）−６−（３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシドの製造方法。８．該酸化が、ジクロロメタン中で実施される、請求の範囲７記載の方法。９．該酸化が、不活性雰囲気中で実施される、請求の範囲７または８記載の方法。１０．該酸化が、Ｌ−酒石酸ジアルキルと、チタニウムイソプロポキシドおよび有機ヒドロペルオキシドとの混合物を用いて実施される、請求の範囲７、８または９記載の方法。１１．該Ｌ−酒石酸ジアルキルが、Ｌ−酒石酸ジエチルもしくはＬ−酒石酸ジイソプロピルである、請求の範囲１０記載の方法。１２．該有機ヒドロペルオキシドが、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドもしくはα、α−ジメチルベンジルヒドロペルオキシドである、請求の範囲１０または１１記載の方法。１３．６−（３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピランの各当量に対して、チタニウムイソプロポキシドの少なくとも０．１当量が使用され、そしてチタニウムイソプロポキシドの各当量に対して、Ｌ−酒石酸ジアルキルの少なくとも２当量が使用される、請求の範囲１０ないし１２のいずれか１つに記載の方法。１４．６−（３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピランの各当量に対して、チタニウムイソプロポキシドの０．５〜１．０当量が使用され、そしてチタニウムイソプロポキシドの各当量に対して、Ｌ−酒石酸ジアルキルの２〜４当量が使用される、請求の範囲１３記載の方法。１５．該（Ｒ）−６−（３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシドが、請求の範囲７ないし１４のいずれか１つの方法によって生成される、請求の範囲２ないし６のいずれか１つに記載の方法。１６．６−（３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン。１７．酸と３−（５−アルカノイルメルカプトペンタノイル）ピリジンもしくはその塩との反応を含んでなる、６−（３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ− ２Ｈ−チオピランの製造方法。１８．該反応が、塩基と３−（５−アルカノイルメルカプトペンタノイル）ピリジンもしくはその塩との反応によって先導される、請求の範囲１７記載の方法。１９．該６−（３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピランが、請求の範囲１７または１８の方法によって生成される、請求の範囲７ないし１４のいずれか１つに記載の方法。２０．３−（５−アルカノイルメルカプトペンタノイル）ピリジンもしくはその塩。２１．３−（５−アセチルメルカプトペンタノイル）ピリジンもしくはその塩。２２．第４級塩基の存在における４−ヒドロキシブチル３−ピリジルケトンと、チオ酢酸、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンとの反応、続いて，チオ酢酸もしくはそのアルカリ金属塩との反応、続いて、もし必要ならば、適切な酸との反応による目的の塩の形成することを含んでなる、３− （５−アルカノイルメルカプトペンタノイル）ピリジンもしくはその塩の製造方法。２３．第４級塩基の存在における４−ヒドロキシブチル３−ピリジルケトンと、ハロゲン化アリールスルホニルもしくはハロゲン化アルキルスルホニルとの反応、続いて，チオ酢酸もしくはそのアルカリ金属塩との反応、続いて、もし必要ならば、適切な酸との反応による目的の塩の形成することを含んでなる、３−（５−アルカノイルメルカプトペンタノイル）ピリジンもしくはその塩の製造方法。２４．該３−（５−アルカノイルメルカプトペンタノイル）ピリジンが、請求の範囲２２または２３の方法によって生成される、請求の範囲１７または１８記載の方法。２５．請求の範囲１、１６、２０または２１記載の化合物から製造される場合の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−ピリジル）−Ｎ−アルキルテトラヒドロ−２Ｈ −チオピラン−２−カルボチオアミド１−オキシド。２６．請求の範囲１、１６、２０または２１記載の化合物から製造される場合の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−ピリジル）−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ− チオピラン−２−カルボチオアミド１−オキシド。