JPH0853440A - ３−（４−アミノエトキシ−ベンゾイル）ベンゾ［ｂ］チオフェンを製造するための改良法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、６−アルコキシ−３−(４−アル
コキシフェニル)ベンゾ[Ｂ]チオフェンを、製造規模
で、濃厚な収量減少の可能性があるペーストを生成する
ことなく、優良な収率で製造するための方法を提供す
る。また本発明は、a−(−アルコキシフェニルチオ)−
４−アルコキシアセトフェノンを、６−ヒドロキシ−２
−(４−ヒドロキシフェニル)−３−[４−(２−アミノエ
トキシ)ベンゾイル]ベンゾ[Ｂ]チオフェンに、ジアルコ
キシベンゾ[Ｂ]チオフェンのアシル化によって変換する
ための方法を提供する。 【解決手段】 該製造法は各々、ジアルコキシアセトフ
ェノン誘導体の分子内環化に依存して、製造規模での総
収率を低くする濃厚なペーストを生成することなく、ベ
ンゾ[Ｂ]チオフェンを産生する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は薬化学の分野に関す
るものであり、６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシ
フェニル)−３−[４−(２−アミノエトキシ)ベンゾイ
ル]ベンゾ[Ｂ]チオフェンの群を製造するのに有利な方
法を提供する。特に、本発明はこのようなチオフェン類
を製造するのに有用な中間体、即ち、ジアルコキシベン
ゾ[Ｂ]チオフェンを製造するための改良法に関する。本
方法によって、問題物を混合することなく、大規模、高
収率で所望の化合物を得る。

【０００２】

【従来の技術】ジアルコキシベンゾ[Ｂ]チオフェン中間
体からの６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニ
ル)−３−[４−(２−アミノエトキシ)ベンゾイル]ベン
ゾ[Ｂ]チオフェン類の製造は、米国特許第4,380,635号
に記載された。該特許に記載された方法は、ポリリン酸
（ＰＰＡ）中でのα−(３−メトキシフェニル−チオ)−
４−メトキシアセトフェノンの分子内環化に依存する。
ＰＰＡ中でアセトフェノン出発物質を約８５℃で約１時
間加熱することによって、２つの異性体、６−メトキシ
−２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[Ｂ]チオフェンお
よび４−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ
[Ｂ]チオフェンの約３：１混合物を得る。このトランス
フォーメーションが製造規模で行われる時、異性体のベ
ンゾ[Ｂ]チオフェンは沈殿し、通常の製造装置で十分に
撹拌できない濃厚なペーストを生成する。

【０００３】異なる反応スキームにおいてペーストが原
因の問題を緩和するための溶媒の使用が試みられている
［Guy等、 Synthesis, 222(1980)］。しかし、該反応ス
キームにこのアプローチを適用する際、溶媒の添加は、
出発アセトフェノンの不完全な環化、６−メトキシ−３
−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[Ｂ]チオフェンの不完
全な再配置、および反応時間の目覚ましい増加という結
果になる。従って、反応混合物を十分に混合するのを妨
げるペーストを生成することなしに、許容し得る反応時
間内に、適当な収量で、α−(−メトキシフェニルチオ)
−４−メトキシアセトフェノンを６−メトキシ−３−
(４−メトキシフェニル)ベンゾ[Ｂ]チオフェンに変換す
る方法の必要性が在る。本発明の方法によって製造され
る化合物の大部分は、米国特許第4,133,814号に教示さ
れている（これは本明細書の一部を構成する）。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、濃厚な、収
量を減じる可能性のあるペーストを生成することなし
に、製造規模において、優良な収率で６−アルコキシ−
３−(４−アルコキシフェニル)ベンゾ[Ｂ]チオフェン類
を製造するための方法を提供することを課題とする。本
発明はまた、ジアルコキシベンゾ[Ｂ]チオフェンのアシ
ル化によって、α−(−アルコキシフェニルチオ)−４−
アルコキシアセトフェノン類を６−ヒドロキシ−２−
(４−ヒドロキシフェニル)−３−[４−(２−アミノエト
キシ)ベンゾイル]ベンゾ[Ｂ]チオフェン類に変換するた
めの方法をも提供することも課題とする。これら製造法
は各々、ジアルコキシアセトフェノン誘導体の分子内環
化に依存して、製造規模における総収量を減ずる濃厚な
ペーストを生成することなしにベンゾ[Ｂ]チオフェンを
産生する。

【０００５】

【課題を解決するための手段】従って、本発明は式
（I）：

【０００６】

【化８】 ［式中、Ｒ基は同じかまたは異なり、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル
を表す］

【０００７】で示される化合物を製造するための方法を
提供し、該方法はリン酸の存在下においてポリリン酸で
もって、式（II）：

【０００８】

【化９】 ［式中、Ｒ基は上記のように定義される］

【０００９】で示される化合物を環化することを含んで
なる方法を提供する。

【００１０】本発明はまた、式（III）：

【００１１】

【化１０】 ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は独立してＣ₁〜Ｃ₄アルキルであ
るか、または一緒にＣ₄〜Ｃ₆ポリメチレンもしくは−
(ＣＨ₂−)₂Ｏ(ＣＨ₂)₂−を形成する］

【００１２】で示される化合物を製造するための方法を
も包含し、該方法はリン酸の存在下においてポリリン酸
でもって式IIの化合物を環化して、アルコキシ−２−
(４−アルコキシフェニル)ベンゾ[Ｂ]チオフェンの混合
物を産生し、；場合によりアルコキシ基を除去し、次い
でヒドロキシ基を再保護し；フリーデル−クラフツの条
件下において、式：

【００１３】

【化１１】 ［式中、Ｒ₅はＸまたは式：

【化１２】 で示される基であり（Ｘはクロロ、ブロモ、活性化エス
テル、もしくは−ＳＯ₂Ｒ₃である）；Ｒ₄はクロロ、ブ
ロモ、ヨード、または活性化エステル基である；（Ｒ₅
がＸである時、Ｘ基を式：

【化１３】 で示されるアミンと置換している）］

【００１４】で示されるアシル化剤でもって、ヒドロキ
シ保護されたベンゾ[Ｂ]チオフェンをアシル化し；そし
てヒドロキシ保護基を開裂することを含んでなる方法を
も包含する。

【００１５】本明細書において、全ての温度は摂氏で示
されるであろう。他に指定のない限り、溶媒の比を除い
て（これらは体積単位である）、全ての量、比、濃度、
割合等は、重量単位で示されるであろう。

【００１６】上記の式において、常用語は通常の意味を
もつ。例えば、用語Ｃ₁〜Ｃ₄第一級または第二級アルキ
ルは、メチル、エチル、プロピル、s−ブチル、i−ブチ
ル等のような基を指す。用語Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルは上記の
基を包含し、t−ブチルをも包含する。用語Ｃ₁〜Ｃ₄ア
ルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブチロキシ等のような直鎖または分枝鎖の低
級アルコキシ基を指す。用語Ｃ₄〜Ｃ₆ポリメチレンは、
テトラメチレン、ペンタメチレン、およびヘキサメチレ
ンを指す。用語Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルは、上述のＣ₁〜Ｃ₄基
ならびに種々の直鎖または分枝鎖ペンチルおよびヘキシ
ル基を包含する。

【００１７】用語「置換フェニル」は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ
ル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロ
ロ、フルオロ、またはトリ(クロロもしくはフルオロ)メ
チルからなる群から選択された１または２個の置換基を
有するフェニル分子を指す。「Ｃ₁〜Ｃ₅アルコキシ」
は、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イ
ソプロポキシ等のような炭素架橋によって結合したＣ₁
〜Ｃ₅アルキル基を表す。

【００１８】本方法および本発明の代表的生成物の群を
以下に挙げて、読者が本方法の全体の目的を十分理解す
ることを確実にする。６−ヒドロキシ−２−(４−ヒド
ロキシフェニル)−３−[４−(２−ジメチルアミノエト
キシ)ベンゾイル]ベンゾ[Ｂ]チオフェン；３−[４−(２
−エトキシメチルアミノエトキシ)ベンゾイル]−６−ヒ
ドロキシ−２−(４−ヒドロキシルフェニル)ベンゾ[Ｂ]
チオフェン；３−[４−(２−エトキシルイソプロピルア
ミノエトキシ)ベンゾイル]−６−ヒドロキシ−２−(４
−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[Ｂ]チオフェン；３−[４
−(２−ジブチルアミノエトキシ)ベンゾイル]−５−ヒ
ドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[Ｂ]チ
オフェン；３−[４−[２−(１−メチルプロピル)メチル
アミノエトキシ]ベンゾイル]−６−ヒドロキシ−２−
(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[Ｂ]チオフェン；６−
ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−[４
−[２−ジ(２−メチルプロピル)アミノエトキシ]ベンゾ
イル]ベンゾ[Ｂ]チオフェン；６−ヒドロキシ−２−(４
−ヒドロキシフェニル)−３−[４−(２−ピロリジノエ
トキシ)ベンゾイル]ベンゾ[Ｂ]チオフェン；６−ヒドロ
キシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−[４−(２−
ピペリジノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ[Ｂ]チオフェ
ン；６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−
３−[４−(２−モルホリノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ
[Ｂ]チオフェン；３−[４−(２−ヘキサメチレンイミノ
エトキシ)ベンゾイル]−６−ヒドロキシ−２−(４−ヒ
ドロキシフェニル)ベンゾ[Ｂ]チオフェン。

【００１９】本化合物は組織特異的エストロゲンアゴニ
スト/アンタゴニストであり、従って、エストロゲン療
法、抗エストロゲン療法、および抗アンドロゲン療法に
有用である。従って、標的内分泌器官の病理症状を治療
するのに有用である（この症状はエストロゲンまたはア
ンドロゲンに依存性または部分的に依存性である）。こ
のような症状には哺乳動物癌、哺乳動物線維細胞疾患、
前立腺癌、および良性前立腺肥大が含まれる。

【００２０】米国特許第4,131,814号によって、本化合
物の幾つかは抗癌薬物および抗受精薬物としても有用で
あることが教示されている。本発明によって製造される
好ましい化合物である、６−ヒドロキシ−２−(４−ヒ
ドロキシフェニル)−３−[４−(２−ピペリジノエトキ
シ)ベンゾイル]ベンゾ[Ｂ]チオフェンの抗エストロゲン
および抗アンドロゲン効能は、米国特許第4,413,068号
においてさらに詳しく説明されている。

【００２１】化合物のヒトへの投与量はやや広範囲に変
更可能である。塩形態部分がかなりの分子量をもつラウ
リン酸塩のような塩の形態で化合物を投与する際には、
その投与量を調節する必要があることに注意すべきであ
る。本化合物の有効投与割合の通常範囲は約０.０５〜
５０mg/kg/日である。好ましい割合範囲は約０.１〜１
０mg/kg/日であり、最も好ましい範囲は約０.１〜５mg/
kg/日である。勿論、化合物の１日投与量をその日の異
なる時間に少量ずつ投与するのがしばしば実際的であ
る。

【００２２】本化合物の投与経路は限定的ではない。本
化合物は消化管から吸収されることが知られており、故
に都合が良いという理由から化合物を経口投与するのが
通常好ましい。しかし、特定の事例において所望される
なら、本化合物を経皮的に、または直腸による吸収のた
めに坐剤として投与するのが同様に有効である。

【００２３】本化合物を医薬組成物として通常投与す
る。全ての通常の型の組成物を用いてよく、例えば、錠
剤、噛み砕ける錠剤、カプセル、溶液、非経口溶液、ト
ローチ、坐剤、および懸濁液が含まれる。１日投与量ま
たは１日投与量の好都合な分画を含有するよう、単一の
錠剤またはカプセルまたは好都合な容量の液体であって
よい投与量単位に、組成物を製剤化する。一般に、組成
物は約０.０００００６〜６０％の化合物を含有し、そ
れは用いる組成物の型および所望の投与量に依存する。
本化合物の活性は、投与される組成物またはその組成物
の濃度に依存しない。従って、組成物を専ら好都合かつ
経済的に選択し、製剤化する。

【００２４】

【発明の実施の形態】後にアシル化して、Ｒ₁およびＲ₂
が一緒にテトラメチレンまたはペンタメチレンを形成し
ている式IIIの化合物を形成する、式Ｉの中間体を製造
するために、本発明の方法を用いるのが好ましい。式Ｉ
の化合物を、本発明に従い、スキームＩに記載されてい
るように、ポリリン酸（ＰＰＡ）およびリン酸（Ｈ₃Ｐ
Ｏ₄）の混合物中でa−(−アルコキシフェニルチオ)−４
−アルコキシアセトフェノンを環化して、６−アルコキ
シ−２−(４−アルコキシフェニル)ベンゾ[Ｂ]チオフェ
ン（Ｉ）および４−アルコキシ−２−(４−アルコキシ
フェニル)ベンゾ[Ｂ]チオフェンの混合物を形成するこ
とによって製造する。

【００２５】以下にさらに十分説明するように、６−ア
ルコキシ−２−(４−アルコキシフェニル)ベンゾ[Ｂ]チ
オフェンの式IIIの化合物への変換を、スキームIIおよ
びIIIに概略を示した反応に従って達成することができ
る。

【００２６】

【化１４】

【化１５】

【００２７】スキームIIIにおいて、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、お
よびＲ₄は上述のように定義され、Ｒpは−ＣＯＲ₃また
は−ＳＯ₂Ｒ₃を表し、そしてＲ₃はＣ₁〜Ｃ₄第一級もし
くは第二級アルキル、トリフルオロメチル、トリクロロ
メチル、フェニル、p−トリル、p−アニシル、またはモ
ノ−もしくはジ(ハロもしくはニトロ)フェニルである。
スキームIIに記載されているように、ジアルコキシベン
ゾ[Ｂ]チオフェンを上述のアシル化剤でアシル化し、そ
して保護基を除去して化合物IIIを得ることができる。
別法として、スキームIIIに示されているように、アセ
トフェノンIIの分子内環化に次いで、ジアルコキシベン
ゾチオフェンのアルコキシ基を除去してジヒドロキシベ
ンゾチオフェンを産生する。次いでヒドロキシ基を再保
護し、次に得られた保護されたジヒドロキシ化合物を上
述のアシル化剤と反応させ、その後保護基を除去する。

【００２８】ポリリン酸環化 a−(−アルコキシフェニルチオ)−４−アルコキシアセ
トフェノンの環化を、リン酸と共にポリリン酸（ＰＰ
Ａ）中において行ない、６−アルコキシ−２−(４−ア
ルコキシフェニル)ベンゾ[Ｂ]チオフェンおよび４−ア
ルコキシ−２−(４−アルコキシフェニル)ベンゾ[Ｂ]チ
オフェンを産生する。濃厚で、撹拌が困難なペーストを
生成せずに、この反応は残らず進行する。本発明による
と、環化を約５０〜１１０℃、好ましくは約７５〜９５
℃、そして最も好ましくは約８０〜９０℃の温度で行
う。アセトフェノン出発物質をＰＰＡ/Ｈ₃ＰＯ₄混合物
中で少なくとも３０分間、好ましくは約６０〜１８０分
間加熱する。目下実施する際には、アセトフェノンを約
８５℃で約１.７５時間環化する。この環化反応におい
てＰＰＡのＨ₃ＰＯ₄に対する重量比は約１０：１〜１：
１である。

【００２９】この最初の加熱期間に次いで、反応物を約
２５〜７５℃、好ましくは約４０〜６０℃の温度に冷却
し、この時十分の水または氷を加えて残っているＰＰＡ
を破壊し、ジアルコキシベンゾ[Ｂ]チオフェンを沈澱さ
せる。水の添加は事実上発熱を伴う。有機溶媒を加え、
水層を分離し、所望により有機溶媒でもって再び水層を
抽出し、有機層を一緒にし、そして一緒にした有機層を
濃縮することによる標準的な水系後処理でもって、ベン
ゾ[Ｂ]チオフェンを単離することができる。出発物質が
メトキシ誘導体である時、所望の６−アルコキシ化合物
は濃縮した溶媒中で結晶化するが、４−アルコキシ異性
体は溶液中に残る。所望の６−アルコキシ化合物を好ま
しくは濾過によって集めることができる。この方法によ
って、７０％に達する収率を実現する。

【００３０】本発明の方法の後処理（ワークアップ）に
おいて用いるのに適当な有機溶媒には、ジエチルエーテ
ル、酢酸エチル、および芳香族炭化水素（例えば、ベン
ゼンおよびトルエン）が含まれる。本発明に従う好まし
い環化方法において、出発アセトフェノンは、環化後の
後処理によって、６−メトキシ−２−(４−メトキシフ
ェニル)ベンゾ[Ｂ]チオフェンを産生するa−(−メトキ
シフェニルチオ)−４−メトキシアセトフェノンであ
る。上述および以下にさらに十分説明するように、この
物質を後に６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェ
ニル)−３−[４−(２−アミノエトキシ)ベンゾイル]ベ
ンゾ[Ｂ]チオフェンに変換することができる。

【００３１】脱アルキル化 ジアルコキシベンゾ[Ｂ]チオフェンのヒドロキシ基を脱
アルキル化し、再保護する方法において、例えば、ピリ
ジン塩酸塩のような第三級アミン塩酸塩でもって、高温
で脱保護を行うことができる。混合物を冷却し、水性後
処理の後ジオールを単離することによって、脱保護した
ジオールを回収することができる。

【００３２】再保護 スキームIIIに従ってベンゾ[Ｂ]チオフェンを変換する
際、当分野で既知の方法により−ＣＯＲ₃および−ＳＯ₂
Ｒ₃基を脱保護したジヒドロキシ化合物に置く。例え
ば、−ＣＯＲ₃基を所望される場合、塩化アシル、臭化
アシル、シアン化アシル、もしくはアシルアジドのよう
な物質と、または適当な無水物もしくは混合無水物とジ
ヒドロキシ化合物を反応させる。この反応を塩基性溶
媒、例えばピリジン、ルチジン、キノリンもしくはイソ
キノリン、または第三級アミン溶媒、例えばトリエチル
アミン、トリブチルアミン、メチルピペリジン等の中で
行うのが好都合である。また、この反応を不活性溶媒、
例えば酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ジオキサン、ジメトキシエタン、アセトニ
トリル、アセトン、メチル、エチル、ケトン等の中で、
少なくとも１当量の第三級アミンのような酸スカベンジ
ャーを添加して行ってもよい。４−ジメチルアミノピリ
ジンまたは４−ピロリジノピリジンのようなアシル化触
媒を所望ならば用いてよい［一般に、Haslam、Tetrahed
ron 36:2429-33(1980) を参照］。−ＣＯＲ₃基を得るア
シル化反応は−２５〜１００℃の範囲内の適度の温度で
行う。

【００３３】また、このようなヒドロキシ基のアシル化
を、不活性溶媒または適切な溶媒中で適当なカルボン酸
の酸触媒反応によって行ってもよい。酸触媒、例えば硫
酸、ポリリン酸、メタンスルホン酸等を用いる。また、
適当な酸の活性エステル、例えばジシクロヘキシルカー
ボジイミド、アシルイミダゾール、ニトロフェノール、
ペンタクロロフェノール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミ
ド、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような
既知の試薬によって形成されるエステルを形成すること
によって、−ＣＯＲ₃基を得ることができる［例えば、B
ul.Chem.Soc.Japan 38:1979(1965)、およびChem.Ber. 7
88:2024(1970) を参照］。

【００３４】他の技術、例えばリン化合物の混合無水物
による方法［ShioiriとHamada、J.Org.Chem. 43:3631-3
2(1978)］、２−クロロピリジンのような２−ハロ複素
環化合物の使用による方法［Narasaka等、Chem.Let. 76
3-66(1977)］、およびチオールエステルの使用による方
法もまた知られている。−ＣＯＲ₃基を得る上記技術の
全ては、上述のような溶媒中で実施される。反応の間に
酸生成物を産生しない技術は、勿論、反応混合物中に酸
スカベンジャーを必要としない。

【００３５】さらに他の方法、例えば、−３０〜２５℃
の範囲内の低温での、上述のような、不活性溶媒中のＲ
₃−置換ケテンの使用もまた有用である。更に、上述の
試薬でもってより完全な反応を得るために、非常に強い
塩基、例えば水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシ
ド、水素化カリウム、水素化ナトリウム、n−ブチルリ
チウム等でもって処理することによって、ジヒドロキシ
化合物をそのジアニオンに最初に変換することができ
る。ジアニオン技術による保護は、上述の不活性溶媒中
で、更なる塩基または触媒の添加もなく行われる。ジア
ニオン技術による反応温度は−３０〜５０℃である。

【００３６】−ＳＯ₂Ｒ₃保護化合物を所望する場合に
は、ＫingとＭanoir［J.Am.Chem.Soc.97:2566-67(197
5)］によって教示されているように、ジヒドロキシ出発
化合物を、例えば、塩化スルホニル、臭化スルホニル、
またはスルホニルアンモニウム塩のような適当なスルホ
ン酸の誘導体と反応させる。また、ジヒドロキシ化合物
を適当なスルホン酸無水物と反応させることもできる。
このような反応を、ハロゲン化アシル等との反応の議論
において上述したような条件下で行う。

【００３７】また、置換ケテンとの反応について上述し
たような条件下での、適当な置換スルフェンとのジヒド
ロキシ化合物の反応によって、−ＳＯ₂Ｒ₃基を得ること
もできる。更に、スルホネート生成反応のいずれも、上
述のようなジアニオン型のジヒドロキシ化合物で行うこ
とができる。好ましい保護された出発化合物は、保護基
Ｒがメタンスルホニル、p−トルエンスルホニル、アセ
チル、ベンゾイル、p−アニソイル、およびベンゼンス
ルホニルである化合物である。好ましい保護基の他のク
ラスには、ＲがＣＯＲ₃である、Ｒが−ＳＯ₂Ｒ₃であ
る、Ｒ₃がＣ₁〜Ｃ₄第一級または第二級アルキルであ
る、およびＲ₃がフェニル、p−トリル、p−アニシル、
またはモノ−もしくはジ(ハロもしくはニトロ)フェニル
である化合物が含まれる。

【００３８】アシル化 スキームIIまたはIIIによる保護された出発化合物を、
所望の生成物のアミノエトキシ基を既にもつアシル化剤
か、その前駆体のいずれかでもってアシル化することが
できる。アシル化剤を以下に詳細に議論する。このアシ
ル化はフリーデル−クラフツアシル化であり、通常の方
法で行われる。ルイス酸またはプロトン酸のいずれかを
フリーデル−クラフツ触媒として用いてよい。このよう
な触媒についての優れた議論はＯlahの「フリーデル−
クラフツと関連反応（Friedel-Crafts and Related Rea
ctions）」［Interscience Publ., New York, London a
nd Sidney, 1963, 第I巻, IIIおよびIV章］で見られ
る。

【００３９】Ｏlahによって説明されたように、古典的
フリーデル−クラフツ触媒はルイス酸であった。塩化ア
ルミニウム、臭化アルミニウム、および塩化物、三フッ
化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、四塩化チタ
ン、四臭化チタン、塩化第二スズ、臭化第二スズ、三塩
化ビスマス、および塩化第二鉄のような金属ハロゲン化
物は周知の触媒であり、このアシル化に有用である。プ
ロトン酸触媒もまたこのアシル化に有用であり、この触
媒にはリン酸、ポリリン酸、過塩素酸、クロロスルホン
酸、アルキルスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸お
よびエタンスルホン酸）、トルエンスルホン酸およびベ
ンゼンスルホン酸、硫酸、クロロ酢酸、ならびにトリフ
ルオロ酢酸のような基質が含まれる。アシル化を塩化ア
ルミニウムまたはトリフルオロメタンスルホン酸でもっ
て行うのが好ましい。

【００４０】通常、溶媒中でアシル化を行い、反応条件
によって有意な攻撃を受けない任意の不活性有機溶媒を
用いることができる。例えば、ジクロロメタン、１,２
−ジクロロメタン、クロロホルム等のようなハロゲン化
溶媒を用いることができ、ならびに芳香族（例えば、ベ
ンゼン、クロロベンゼン等）、アルカン（例えば、石油
エーテル、ヘキサン等）、およびニトロ炭化水素（例え
ば、ニトロベンゼンおよびニトロアルカン）を用いるこ
とができる。フリーデル−クラフツアシル化工程におい
て用いる条件下で、トルエンはむしろ容易にアシル化さ
れることが見いだされており、故にトルエンをこの方法
の初期工程において用いる際には、保護された出発化合
物から可能な限り完全に除去し、アシル化剤の浪費を避
けることが重要である。

【００４１】おおよそ周囲温度〜約１００℃の温度で、
好ましいプロトン酸触媒であるトリフルオロメタンスル
ホン酸によって触媒される方法に対しては好ましくは反
応混合物の還流温度で、ルイス酸触媒方法に対しては好
ましくはおおよそ周囲温度で、アシル化を行うことがで
きる。アシル化剤は、Ｒ₄が「活性基」と認識されるも
の、例えば、塩素原子、臭素原子、または活性化エステ
ルのうちの１つである、活性型の適当な安息香酸であ
る。ヒドロキシベンゾトリアゾール、アシルイミダゾー
ル、ニトロフェノール、ペンタクロロフェノール、Ｎ−
ヒドロキシコハク酸イミド、ジシクロヘキシルカーボジ
イミド等でもって、適当な活性化エステルを形成する。
また、Ｒ₄基は無水物、特に小さいカルボン酸、例えば
酢酸、ギ酸、および特にスルホン酸でもって形成する無
水物のような混合無水物を指してもよい。

【００４２】好ましいアシル化剤は、Ｒ₄がクロロまた
はブロモであるアシル化剤である。従って、最も非常に
好ましい個々のアシル化剤は、４−(２−ピペリジノエ
トキシ)ベンゾイルクロリド、４−(２−ピロリジノエト
キシ)ベンゾイルブロミド、４−(２−ピロリジノエトキ
シ)ベンゾイルクロリド、４−(２−ピロリジノエトキ
シ)ベンゾイルブロミド、４−[２−(３−メチルピロリ
ジノ)エトキシ]ベンゾイルクロリド、および４−[２−
(３−メチルピロリジノ)エトキシ]ベンゾイルブロミド
である。

【００４３】塩基性側鎖をアシル化剤の一部として加え
る時、アシル化剤として少量過剰（１.０５〜１.５Ｍ）
の適当なハロゲン化ベンゾイルを用いる、およびフリー
デル−クラフツ触媒として微量過剰（Ｍ）のトリフルオ
ロメタンスルホン酸、または代わりにフルオロスルホン
酸、p−トルエンスルホン酸、ジハロリン酸、もしくは
濃硫酸を用いるのが好ましい。また別法として、大過剰
（２〜１２Ｍ）の塩化アルミニウムの存在下で、実質上
過剰（１.５〜３.５Ｍ）のハロゲン化ベンゾイルを用い
ることによる好ましい方法で反応を行う。他のルイス酸
触媒、例えば臭化アルミニウム等もまた用いてよい。

【００４４】アミノエトキシ前駆体を使用するアシル化
の場合、上述ような強酸の存在下でアシル化を行うのが
好ましい。この反応において、完全に当量な酸は必要で
ない。触媒量の酸で十分である。クロロホルム、ジクロ
ロメタン、ベンゼン、１,２−ジクロロエタン等のよう
な不活性ハロゲン化溶媒中で、アシル化工程を行うのが
好ましい。一般に、このようなアシル化反応に関しては
Ｅffenbergerによる論説［Angew.Chem.Int.Ed.Engl. 1
9:151-230 特に163-165(1980)］を参照する。

【００４５】置換 出発化合物をアミノエトキシ前駆体でもってアシル化す
る際、Ｘ基を適当な二級アミンと置換することによっ
て、生成物のアミノ基を後に適切な位置に置く。Ｘ基は
離脱基、好ましくはクロロまたはブロモであり、これら
は既知の方法に従ってアミンと容易に置換される。例え
ば、置換は以下に挙げるような条件下で行われる：アセ
トンまたはメチルエチルケトンの性質をもつケトン、酢
酸エチルおよびギ酸プロピルのようなエステル、メタノ
ールもしくはエタノールのようなアルコール、アセトニ
トリルのようなニトリル、またはジメチルアセトアミド
およびジメチルホルムアミドのようなアミドのような不
活性溶媒中で；またはヘキサメチルホスホルアミドのよ
うな不活性溶媒中で；ならびにアルカリ金属炭酸塩、お
よび重炭酸塩等のような酸スカベンジャーの存在下で。
少なくとも等モル量の酸スカベンジャーを必要とし、適
度の過剰が好ましい。置換を周囲温度で行うか、または
おおよそ周囲温度〜反応混合物の還流温度の適度な高温
で行ってもよい。

【００４６】より好ましくは、置換用触媒として作用す
る触媒量のヨウ化物イオンがさらに存在する下で置換を
行ってもよい。ヨウ化物を混合物中で用いる時、温度範
囲は低く、約０℃〜好ましくは周囲温度であるが、幾つ
かの場合においては高温が可能である。さらに、水素化
ナトリウムまたはアルキル−リチウム化合物のような非
常に強い塩基との接触によるように、反応が行われる前
にアミンのアニオンを形成してもよい。アニオンの使用
により、酸スカベンジャーが必要でないことを除いて、
置換を行う方法は他の点で変化しない。

【００４７】再保護ジヒドロキシチオフェンの脱保護 ジヒドロキシ化合物を、保護基Ｒをアシル化化合物から
開裂することによって得る（スキームIIIを参照）。−
ＣＯＲ₃および−ＳＯＲ₃保護化合物の両方を、強塩基ま
たは適度の強さの塩基での簡単な加水分解によって脱保
護している。例えば、アルカリ金属水酸化物のような塩
基を、おおよそ周囲温度〜１００℃の温度で加水分解に
用いることができる。勿論、少なくとも２当量の塩基が
必要である。このような加水分解を、ヒドロキシル溶
媒、特にアルカノール水中で行うのが好都合である。し
かし、以下に挙げるような加水分解反応に適う任意の好
都合な溶媒中で、この反応を行ってもよい：エチレング
リコールエーテルを含むポリオール；テトラヒドロフラ
ン等；アセトンおよびメチルエチルケトンのようなケト
ン；ならびにジメチルスルホキシドのような他の極性水
混和性溶媒。好ましい溶媒系は、周囲温度でのメタノー
ルとテトラヒドロフランの混合物である。例えば、ナト
リウムメトキシド、カリウム t−ブトキシド、ヒドラジ
ン、ヒドロキシルアミン、アンモニア、アルカリ金属ア
ミド、およびジエチルアミン等のような第二級アミンを
含む他の塩基でもって開裂を行ってもよい。幾つかの場
合において、かなりの強塩基を用いる時、約０℃〜周囲
温度の範囲内の反応温度によって十分速い反応速度を得
るであろう。

【００４８】加水分解工程は、相間移動触媒の補助を伴
う二相系での塩基との反応に十分適う。このような触媒
は現在周知であり、ハロゲン化テトラアルキルアンモニ
ウムの内に、およびジシクロヘキシル−１８−クラウン
−６ エーテルのようなクラウンエーテルの内に見いだ
される。−ＣＯＲ₃基でもって保護された化合物の場合
において、加水分解は酸触媒、例えばメタンスルホン
酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、臭化水素酸/酢酸の混合
物でもって、または酸性イオン交換樹脂でもっても容易
に行われる。このような酸触媒加水分解をヒドロキシル
溶媒、例えば水、アルカノール、水性アルカノール、ま
たはテトラヒドロフラン/メタノールの混合物中で行
う。このような加水分解を混合物のおおよその還流温度
で行うのが好ましいが、特に強酸を用いる時、周囲温度
と同じくらい低い温度が能率的である。

【００４９】アシル化ジアルコキシベンゾ[Ｂ]チオフェ
ンの脱保護 ジアルコキシベンゾ[Ｂ]チオフェンを直接アシル化する
際（スキームII）、得られた物質を脱保護して、メチオ
ニンおよび式：

【００５０】

【化１６】Ｘ−Ｓ−Ｙ ［式中、Ｘは水素または非分枝Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであ
り；そしてＹはＣ₁〜Ｃ₄アルキルまたはフェニルであ
る］

【００５１】で示される化合物からなる群から選択され
る硫黄化合物でもって、アシル化ジアルコキシ物質を処
理することにより、所望のジヒドロキシ最終生成物を得
ることができる。別法として、環化中間体を単離せずに
環化反応混合物に該硫黄化合物を単に加えることによっ
て脱保護を行ってもよい。

【００５２】硫黄化合物は、好ましくはアルキルチオー
ル、例えばメタンチオール、エタンチオール、より好ま
しい物質であるイソプロパンチオール、ブタンチオール
等；ジアルキルスルフィド、例えばジエチルスルフィ
ド、ブチル s−ブチルスルフィド、エチルプロピルスル
フィド、ブチルイソプロピルスルフィド、ジメチルスル
フィド、メチルエチルスルフィド等；ベンゼンチオー
ル；メチオニン、およびアルキルフェニルスルフィド、
例えばメチルフェニルスルフィド、エチルフェニルスル
フィド、ブチルフェニルスルフィド等である。

【００５３】実質上過剰量の硫黄化合物を用いる時、出
発ベンゾチオフェン１モルにつき約４〜１０モルの範囲
内で、最もよく脱メチル化が進むことが見いだされてい
る。効率は悪いが、出発化合物１モルにつき約２または
３モルの範囲内のより少量の硫黄化合物でもってこの方
法を行い、約１〜３モルのアルカリ金属のハロゲン化
物、例えばナトリウム、カリウム、またはリチウムの塩
化物、ヨウ化物、または臭化物の添加によって収率を改
善することができる（ヨウ化ナトリウムの同様の効果が
Ｎiwa等によって示されている［Tet.Let. 22:4239-40(1
981)］）。

【００５４】脱メチル化反応はおおよそ周囲温度、約１
５〜３０℃の範囲内でよく進行し、このような操作が望
ましい。しかし所望されるなら、脱メチル化工程を約−
３０〜５０℃の範囲内の温度で行ってもよい。約１時間
の範囲内の短い反応時間で十分であることが見いだされ
る。生成物を脱メチル化した後、常法によって回収し単
離する。水を加えてアシル化触媒の複合体を分解するの
が通例であり、希釈した水性の酸の添加が好都合であ
る。多くの場合、生成物を沈澱させるか、または常法に
より有機溶媒で抽出してもよい。

【００５５】上記のようなある特定の工程を除いて化学
量論量の反応物を用いる時、全反応工程によって許容し
得る収率を得る。有機化学の場合普通そうであるよう
に、過剰量の一反応物の使用によって改善された収率を
得、そして過剰量のより安価なまたはより入手し易い反
応物を用いるのが実際的である。例えば、保護された出
発化合物の形成において、過剰のアシル化またはスルホ
ン化剤を用いてより高価なジヒドロキシ出発化合物の完
全な反応を確実にするのが実際的かつ経済的である。過
剰の一反応物を所望するなら、約１〜２５％の範囲内の
過剰を用いるのが好都合である。

【００５６】本化合物を酸付加塩の形態で投与すること
が非常に多い。有機化学において通常であるように、本
発明に従って製造した化合物を適当な酸と反応させるこ
とによって、塩を形成するのが好都合である。塩は、適
度な温度で高収率で速やかに形成され、合成の最終工程
のように適当な酸の洗浄から化合物を単に単離すること
によって製造することが多い。例えば、無機または有機
酸でもって塩を形成することができる。

【００５７】このような塩を形成するのに用いられる典
型的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸等が含まれる。また、有
機酸、例えば、脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニ
ル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロ
キシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スル
ホン酸から誘導された塩を用いてもよい。例えば、この
ような薬学的に許容し得る塩には、以下に挙げる塩が含
まれる：酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ク
ロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息
香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、o−
アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、
臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ
酪酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,４−二
酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸
塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸
塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マ
レイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マ
ンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン
酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸
塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタ
リン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオール酸塩、プロピオ
ン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバ
シン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、硫酸水
素塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、次亜硫酸塩、スルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホ
ン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン
酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン
−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシ
レンスルホン酸塩、酒石酸塩等。好ましい塩は塩酸塩で
ある。

【００５８】上記または下記に引用された全文書、例え
ば、特許および雑誌論文は、そのまま本明細書の一部を
構成する。以下の実施例は本発明をさらに説明するが、
本発明の範囲または真意を実施例中に記載した特定の方
法に制限すると解釈すべきではない。多くの生成物を核
磁気共鳴(ＮＭＲ)分析によって同定した。他に記述がな
ければ、ジュウテリオクロロホルム中１００mＨzで該分
析を行った。

【００５９】

【実施例】実施例１ ６−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)
ベンゾ[Ｂ]チオフェン 水（３００ml）に溶解した３−メトキシベンゼンチオー
ルの一部（１００g）および水酸化カリウム（３９g）を
変性エタノール（７５０ml）に加え、このフラスコを冷
却浴中に置いた。次いで、全部で１６４gのa−ブロモ−
４−メトキシアセトフェノンを少量ずつ加え、添加を完
了した後この混合物を冷却浴中で１０分間撹拌し、次い
で周囲温度で３時間撹拌した。次に、溶媒を真空下で蒸
発させ、水（２００ml）を加えた。この混合物を酢酸エ
チルで抽出し、有機層を水で２回、炭酸水素ナトリウム
水溶液で２回、次いで塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄
した。次に、この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濾過し、そして真空下で蒸発させて、粗製のa−(−
メトキシフェニルチオ)−４−メトキシアセトフェノン
（２０２g）を得た。これをメタノールから再結晶さ
せ、ヘキサンで洗浄して精製した生成物を得た（１５８
g、融点５３℃）。

【００６０】別法として、２Ｂ−３ エタノール（２４m
l）中のＫＯＨ（１.０６g）溶液に、３−メトキシベン
ゼンチオール（２.２６g）を室温で５分かけて滴下し
た。a−(３−メトキシフェニルチオ)−４−メトキシア
セトフェノン（３.６９g）を２０分かけて少量ずつ加え
た。a−(３−メトキシフェニルチオ)−４−メトキシア
セトフェノンの添加の間、６−メトキシ−２−(４−ヒ
ドロキシフェニル)ベンゾ[ｂ]チオフェンおよび臭化ナ
トリウムが沈澱した。ＨＰＬＣを用いて出発物質の消費
を測定した（撹拌時間＝約１.５時間）。この反応物を
水（４８ml）で希釈し、濾過した。この生成物を水（１
０ml）で洗浄し、室温で一晩真空乾燥させた。 収量＝４.５４g（９８％）；融点＝５２.５〜５４℃；
力価＝９９.３％；正確な収率＝９７％

【００６１】ポリリン酸（４１.５g）にリン酸（１３.
８g）を加えた（５０℃までの発熱を観測）。a−(３−
メトキシフェニルチオ)−４−メトキシアセトフェノン
（６.９２g）を０.５時間かけて絶え間なく加えた。こ
の反応物を８５℃に加熱した。この反応をＨＰＬＣによ
って出発アセトフェノンの消失についてモニターする。
反応時間は１.７５時間であった。この反応物を５０℃
に冷却した。水（２０.７ml）を加え（８０℃までの発
熱を観測）、所望の物質および４−メトキシ異性体を沈
澱させた（６−異性体：４−異性体の比率は３：１）。
トルエン（４１.５ml）を加え、反応物を＞９０℃に加
熱した。水層を分離し、さらに２回トルエン（２×２
０.７ml）で熱いうちに抽出した。トルエン層を一緒に
して、水（２０.７ml）で熱いうちに洗浄し、濃縮して
体積を４１.５mlにした。０℃に冷却することにより、
化合物の所望の６−異性体が優先的に結晶化した。この
生成物を濾過によって集め、冷トルエン（８ml）で洗浄
し、そして真空下４０℃で乾燥させた。 収量＝１３.０４g（６９％）；融点＝（収縮１７５℃）
１９５〜１９７℃

【００６２】トルエンを加える代わりに、本質的に同一
の調製において以下の任意の後処理を利用した。水（４
１.５ml）を加え、６−異性体および４−異性体化合物
を沈澱させた。沈澱物を濾過し、４０℃で真空乾燥させ
た。トルエン（４１.５ml）またはアセトンもしくはメ
タノール中のスラリー（４１.５ml）からの再結晶化に
より所望されない４−異性体を除去して、純粋な６−メ
トキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[Ｂ]チオ
フェンを得た。

【００６３】実施例１a ６−メトキシ−２−(４−メト
キシフェニル)ベンゾ[Ｂ]チオフェンの調製 ポリリン酸（２０２g）にリン酸（６７g）を加えた（５
０℃までの発熱を観測）。a−(−メトキシフェニルチ
オ)−４−メトキシアセトフェノン（２０.１９g）を０.
５時間かけて絶え間なく加えた。この反応物を８５℃に
加熱し、ＨＰＬＣによってモニターした。この反応をＨ
ＰＬＣによって出発アセトフェノンおよび６−メトキシ
−３−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[Ｂ]チオフェンの
消失についてモニターする。反応時間は３時間であっ
た。この反応物を５０℃に冷却した。水（２０２ml）を
加え（８０℃までの発熱を観測）、所望の生成物および
４−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[Ｂ]
チオフェンを３：１の比率で沈澱させた。トルエン（２
００ml）を加え、反応物を＞９０℃に加熱した。水層を
分離し、トルエン（２００ml）で２回目の熱した抽出を
した。トルエン層を一緒にし、濃縮して体積を２００ml
にした。０℃に冷却することにより、トルエン中に溶解
した４−メトキシベンゾチオフェンを残して標記化合物
が結晶化した。この生成物を濾過によって集め、冷トル
エン（４０ml）で洗浄し、そして真空下４０℃で乾燥さ
せた。

【００６４】実施例２ ジメトキシベンゾ[Ｂ]チオフェ
ンの脱保護 ピリジン塩酸塩（９０g）を蒸留ヘッド、コンデンサ
ー、および収集フラスコを備えたフラスコに加え、蒸留
ヘッド中の温度が２２０℃になるまで撹拌しながら加熱
した。次いで、この蒸留装置を取り外し、ポットを２１
０℃まで冷却し、そして上記調製したジメトキシ中間体
（３０g）を加えた。この混合物を２１０℃で３０分間
撹拌し、次いで氷水（２５０ml）に注ぎ入れた。この沈
澱物を酢酸エチル（５００ml）中に抽出し、有機層を炭
酸水素ナトリウム飽和水（１５０ml）で洗浄し、次いで
塩化ナトリウム飽和水（１５０ml）で洗浄した。次に、
この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、
そして真空下で蒸発乾燥させて、所望の中間体生成物を
得た（２５.５g、融点＞２６０℃）。

【００６５】実施例３ ６−アセトキシ−２−(４−ア
セトキシフェニル)ベンゾ[Ｂ]チオフェン ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)ベンゾ
[Ｂ]チオフェン（４０g）を無水ピリジン（８００ml）
に溶解し、そして無水酢酸（４１.６g）および４−ジメ
チルアミノピリジン（１００mg）を加えた。この混合物
を周囲温度で一晩放置し、次いで真空下で蒸発させて油
状残留物にした。この残留物を水（３Ｌ）で強く撹拌し
てスラリーにし、沈澱した結晶を濾過によって集め、そ
して水で完全に洗浄した。次いで、この固体を真空下８
０℃で乾燥させて、アセチル保護中間体を得た（５２.
５g、融点３０８〜３１０℃）。

【００６６】実施例４ ６−アセトキシ−２−(４−ア
セトキシフェニル)−３−[４−(２−ピロリジノエトキ
シ)ベンゾイル]ベンゾ[Ｂ]チオフェンの塩酸塩 ４−(２−ピロリジノエトキシ)安息香酸の塩酸塩の一部
（２５g）を、１,２−ジクロロエタン（２００ml）に溶
解し、一滴のジメチルホルムアミドおよび塩化チオニル
（３６.５g）を加えることによって、その酸塩化物に変
換した。この混合物を還流下２時間、窒素ブランケット
の下で撹拌し、次いで真空下で蒸発させて、白黄褐色の
酸塩化物を得た。この酸塩化物に、１,２−ジクロロエ
タン（１Ｌ）、b−アセトキシ−２−(４−アセトキシフ
ェニル)ベンゾ[Ｂ]チオフェン（２０g）、および塩化ア
ルミニウム（７３.４g）を加え、最後の塩化アルミニウ
ムは約３分間かけて強く撹拌しながら加えた。次いで、
この混合物を１時間撹拌し、氷水（１Ｌ）の上に注い
だ。この層を分離し、水層を水/クロロホルムで３回抽
出した（２００mlずつ）。この有機層を一緒にし、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸
発させて、それ以上精製しない黄色の油を得た。

【００６７】実施例５ ６−アセトキシ−２−(４−ア
セトキシフェニル)−３−[４−(２−ピペリジノエトキ
シ)ベンゾイル]ベンゾ[Ｂ]チオフェンの塩酸塩 １,２−ジクロロエタン（２００ml）中で、４−(２−ピ
ペリジノエトキシ)安息香酸の塩酸塩（２６.３g）、チ
オニルクロリド（３６.５g）、およびジメチルホルムア
ミド（一滴）を混合し、そして還流下２時間、窒素雰囲
気下で混合物を撹拌することによって、酸塩化物型のア
シル化剤を調製した。次いで、この混合物を真空下で蒸
発乾固させて所望の４−(２−ピペリジノエトキシ)ベン
ゾイルクロリドの塩酸塩を得、これを１,２−ジクロロ
エタン（１Ｌ）に溶解した。この溶液に６−アセトキシ
−２−(４−アセトキシフェニル)ベンゾ[Ｂ]チオフェン
（２０g）を加え、この混合物を強く撹拌した。次い
で、これに約３分かけて塩化アルミニウム（７３.４g）
を加えた。添加の間、この反応混合物は暗褐色に変化
し、塩化水素を放出した。次いで、この混合物を１時間
撹拌し、そして氷水（１Ｌ）の上に注いだ。この層を分
離し、水層を温クロロホルムで３回抽出した（２００ml
ずつ）。この有機層を一緒にし、硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、次いで濾過し、真空下で蒸発させて、褐色が
かった黄色の油を得た。この油は精製しなかった。所望
の生成物の存在を、９/１のクロロホルム/メタノールで
溶離するシリカゲルの薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ）により確認し、これによって主な成分が、真正の６
−アセトキシ−２−(４−アセトキシフェニル)−３−
[４−(２−ピペリジノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ[Ｂ]
チオフェンと同じＲで流れることが示された。

【００６８】実施例６ ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒ
ドロキシフェニル)−３−[４−(２−ピロリジノエトキ
シ)ベンゾイル]ベンゾ[Ｂ]チオフェン ６−アセトキシ−２−(４−アセトキシフェニル)−３−
[４−(２−ピロリジノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ[Ｂ]
チオフェンをメタノール（２７５ml）に加え、５Ｎ 水
酸化ナトリウム（５５ml）を加えた。この混合物を還流
下で４５分間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。
この残留物をメタノール（３００ml）に溶解し、ジエチ
ルエーテルで２回抽出した。このエーテル層を一緒に
し、１Ｎ水酸化ナトリウムで溶媒相洗浄した。この水層
を一緒にし、pＨ２〜３まで酸性化し、次いでpＨ８まで
塩基性にした。次ぎに、この塩基性溶液を酢酸エチルで
数回抽出し、その有機層を一緒にし、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発乾固させ
た。周囲温度で数時間真空乾燥させた後、固体の重量は
１０.５gであった。ＮＭＲ分光法による分析によって、
この生成物は所望の６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロ
キシフェニル)−３−[４−(２−ピロリジノエトキシ)ベ
ンゾイル]ベンゾ[Ｂ]チオフェンであるが、約等モル量
の酢酸エチルもまた存在することが示された。粗生成物
の多くが結晶化および精製法の実験に用いられたので、
正確な総精製収量は測定されなかった。試料（１.０２
g）を、溶離に９/１の酢酸エチル/メタノールを用いる
シリカゲル（８g）のクロマトグラフィーにかけた。カ
ラムの寸法は３×２７cmであり、５０mlの分画を集め
た。分画＃１３〜２７から黄色の油を得、これを１Ｎ
水酸化ナトリウム（３０ml）に溶解し、周囲温度で１５
分間撹拌した。１Ｎ 塩酸（３２ml）で酸性化し、次い
で過剰の炭酸水素ナトリウム（固体）で塩基性化した
後、黄色の固体を集め、一晩真空乾燥した後の固体の重
量は０.５７gであった。ＮＭＲおよび紫外線スペクトル
データ、ならびに元素分析によって判断したところ、こ
の物質は本質的に純粋生成物であった。

【００６９】上記調製した粗生成物の一部（１０g）
を、１/９のメタノール/クロロホルムで溶離する、シリ
カゲルカラム（３×３０cm）のクロマトグラフィーにか
けた。試料（５０ml）を集め、分画１３〜３０を一緒に
し、蒸発乾燥させて黄色の油を得、これを１Ｎ 水酸化
ナトリウム（３０ml）に溶解した。窒素をこの溶液に１
５分間吹き込み、氷および１Ｎ 塩酸（３２ml）を加え
た。次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水（８ml）を加
え、そして混合物を１時間撹拌し、濾過した。この固体
を水で洗浄し、真空乾燥させ、試料をＮＭＲによって分
析した。１００mＨz ＮＭＲ dmso-d₆−d１.７２(４Ｈ,
m,Ｎ(ＣＨ₂ＣＨ ₂)、２.６８(４Ｈ,m,Ｎ(ＣＨ₂ＣＨ ₂)
２、２.９４(２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz,ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ)、４.
１５(２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz,ＯＣＨ ₂ＣＨ₂Ｎ)、６.６８(２
Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz,芳香族ｏからＯＨ)、６.８５(１Ｈ,q,
Ｊ_H4-H5＝４Ｈz,Ｊ_H5-H7＝２Ｈz,ベンゾチオフェン環の
Ｈ５)、６.９３(２Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz,芳香族ｏからＯＣＨ
₂ＣＨ₂Ｎ)、７.１８(２Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz,芳香族ｍからＯ
Ｈ)、７.２５(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz,ベンゾチオフェン環の
Ｈ４)、７.６７(２Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz,芳香族ｏからＣ
Ｏ)、９.７５(２Ｈ,ブロード５,ＯＨ)

【００７０】実施例７ ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒ
ドロキシフェニル)−３−[４−(２−ピロリジノエトキ
シ)ベンゾイル]ベンゾ[Ｂ]チオフェン 上記実施例４から得られた黄色の油をメタノール（７０
０ml）に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム（１００ml）を
加えた。この混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで
溶媒を真空下で除去した。この残留物を水（５００ml）
に溶解し、ジエチルエーテルで２回抽出した（５００ml
ずつ）。この水層を冷メタンスルホン酸でpＨ２に酸性
化し、約３Ｌに希釈し、再びジエチルエーテルで２回抽
出した（１Ｌずつ）。この水層を分離し、真空下で気体
を除去し、炭酸水素ナトリウムの添加によって塩基性に
した。沈殿させ、これを濾過によって集め、水で洗浄し
た。この固体を７０℃で真空乾燥させて不純生成物（１
３g）を得た。これを温アセトン（５００ml）に溶解
し、濾過し、そして蒸発させて体積を約１００mlに落と
した。この溶液を冷却し、かき集めて生成物（１１.３
g）を得た。

【００７１】以上より、本発明の特定の態様が例示のた
めに本明細書に記載されているが、本発明の真意および
範囲から逸脱することなく、様々な改良がなされること
が認められるであろう。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ基は同じかまたは異なり、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル
   を表す］で示されるベンゾ[Ｂ]チオフェンを製造するた
   めの方法であり、ポリリン酸およびリン酸の存在下で、
   式： 【化２】 で示されるジアルコキシ化合物を環化することを含んで
   なる方法。
2. 【請求項２】 式： 【化３】 ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は独立してＣ₁〜Ｃ₄アルキルであ
   るか、または一緒にＣ₄〜Ｃ₆ポリメチレンもしくは−
   (ＣＨ₂−)₂Ｏ(ＣＨ₂)₂−を形成する］で示される化合物
   またはその薬学的に許容し得る塩を製造するための方法
   であり、リン酸の存在下においてポリリン酸でもって、
   式： 【化４】 ［式中、Ｒ基は同じかまたは異なり、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル
   を表す］で示される化合物を環化して、アルコキシ−２
   −(４−アルコキシフェニル)ベンゾ[Ｂ]チオフェンの混
   合物を産生し、；場合によりアルコキシ基を除去し、次
   いでヒドロキシ基を再保護し；フリーデル−クラフツの
   条件下で、式： 【化５】 ［式中、Ｒ₅はＸまたは式： 【化６】 で示される基であり（Ｘはクロロ、ブロモ、もしくは−
   ＳＯ₂Ｒ¹である）；Ｒ₄はクロロ、ブロモ、ヨード、ま
   たは活性化エステル基である；（Ｒ₅がＸである時、Ｘ
   基を式： 【化７】 で示されるアミンと置換している）］で示されるアシル
   化剤でもって、保護されたベンゾ[Ｂ]チオフェンをアシ
   ル化し；そしてヒドロキシ保護基を開裂することを含ん
   でなる方法。