JPH0853452A - ガンシクロビルのアキラルアミノ酸アシルエステル及びその誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 経口投与による吸収性の改良された、低毒性
の、ガンシクロビルの安定なプロドラッグ処方物を提供
する。 【解決手段】 式（Ｉ）： （式中、Ｘは、水素、塩素、アミノ又はヒドロキシであ
り、そしてＲ¹ は、第三級α−炭素原子を有するアキラ
ルアミノ酸アシル基である）で示される化合物又はその
薬剤学的に許容しうる塩、それらの製造方法ならびに当
該化合物を含む医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規抗ウイルス
薬、詳細にはプリン誘導体のアミノ酸エステル、及び特
に詳細にはガンシクロビル、及び第三級α−炭素原子を
特徴とするアキラルアミノ酸から誘導されるこのような
エステル、並びにその誘導体に関する。本発明は、ま
た、中間化合物、本抗ウイルス薬を製造する方法、その
医薬組成物、並びに抗ウイルス治療及び関連疾患の治療
におけるその用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】英国特許1523865 には、９位に非環式鎖
を有する抗ウイルス性プリン誘導体が記載されている。
これらの誘導体のうち、ＩＮＮ名称がアシクロビルであ
る２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−
１，６−ジヒドロ−プリン−９−イル）メトキシ−エタ
ノールは、単純ヘルペスウイルスなどのヘルペスウイル
スに対して良好な活性を有することが認められている。
アシクロビルは、局所又は非経口投与により非常に有効
であることが認められているが、経口投与した場合、中
程度にしか吸収されない。

【０００３】米国特許4,355,032 には、ＩＮＮ名称がガ
ンシクロビルである９−〔（２−ヒドロキシ−１−ヒド
ロキシメチル−エトキシ）メチル〕−グアニン、つまり
２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プ
リン−９−イル）メトキシ−１，３−プロパンジオール
が開示されている。ガンシクロビルは、ヘルペスウイル
ス科のウイルス、例えば、単純ヘルペスウイルス及びサ
イトメガロウイルスに対して高度に有効である。経口投
与されると、吸収速度が比較的低いため、この投与経路
で投与する場合、高用量を投与しなければならない。ガ
ンシクロビルは、静脈内注入されることが最も多い。こ
の投与形態は、医師、看護婦又は他の医療職員のサービ
スを必要とすることが多く、患者にとって非常に不便で
あるとの欠点を有する。更に又、ガンシクロビルによる
治療を受ける、感染に対して抵抗力のほとんどない免疫
無防備状態の患者にとっては、特に問題である感染の恐
れがある。したがって、経口投与による吸収性の改善さ
れたガンシクロビルを提供することは、非常に望ましい
ことである。

【０００４】英国特許2 122 618 には、下記式：

【０００５】

【化１５】

【０００６】（式中、Ｘは、酸素又は硫黄原子であり、
Ｒ¹ は、ヒドロキシ又はアミノ基を示し、Ｒ² は、水素
原子又は式：−ＣＨ₂ ＯＲ³ _aで表される基であり、そし
てＲ³及びＲ³ _a は、同一でも異なっていてもよく、そ
れぞれアミノ酸アシル基を表す）で示される９−（２−
ヒドロキシエトキシメチル）グアニン誘導体及びその生
理学的に許容しうる塩が開示されている。これらの化合
物は、ウイルス性感染症の治療に有効であり、その水に
対する溶解性が高いため、水性医薬製剤の処方におい
て、その価値が認められている。本英国特許出願におけ
る一般式は、Ｒ² が基：−ＣＨ₂ ＯＲ³ _aである化合物を
含むが、この群の特定の化合物は開示されていない。本
特許出願は、また、水に対する溶解性の改良されたこれ
らの化合物と共に使用される処方剤が、経口、経直腸、
経鼻、局所、経腟又は非経口処方剤を含むことを開示し
ている。

【０００７】英国特許出願2 104 070 は、下記式：

【０００８】

【化１６】

【０００９】（式中、Ｒは、ヒドロキシ又はアミノ基で
あり、そしてＸは、酸素又は硫黄原子である）で示され
る抗ウイルス性化合物、並びにその生理学的に許容しう
る塩及びエステルが開示されている。本一般式には、ガ
ンシクロビル及びその生理学的に許容しうる塩並びにエ
ステルが含まれる。エステルとしては、本一般式の化合
物の９位の側鎖の一端又は両末端位に、ホルミルオキシ
基、Ｃ_1-16（例えば、Ｃ_1-6 ）アルカノイルオキシ（例
えば、アセトキシ又はプロピオニルオキシ）、場合によ
り置換されたアラルカノイルオキシ（例えば、フェニル
アセトキシなどのフェニル−Ｃ_1-4 アルカノイルオキ
シ）又は場合により置換されたアロイルオキシ（例え
ば、ベンゾイルオキシ又はナフトイルオキシ）エステル
基を含むそれらが挙げられる。上記のアラルカノイルオ
キシ又はアロイルオキシエステル基は、例えば、一つ若
しくは二つ以上のハロゲン（例えば、塩素又は臭素原
子）又はアミノ、ニトリル、又はスルファミド基により
置換されていてもよく、基のアリール部分は、好都合に
は６〜１０個の炭素原子を含む。

【００１０】ヨーロッパ特許出願0 375 329 には、下記
式：

【００１１】

【化１７】

【００１２】（式中、Ｒ及びＲ¹ は、独立して、水素原
子及びアミノアシル基から選択されるが、但しＲ及びＲ
¹ の少なくとも一方は、アミノ酸アシル基を示し、そし
てＢは、下記式：

【００１３】

【化１８】

【００１４】（式中、Ｒ² は、Ｃ_1-6 直鎖、Ｃ_3-6 分枝
鎖又はＣ_3-6 環式のアルコキシ基を示す）で表される
基、ヒドロキシ若しくはアミノ基、又は水素原子を表
す）の一つで示されるプロドラッグ化合物及びその生理
学的に許容しうる塩が開示されている。これらのプロド
ラッグ化合物は、経口ルートにより投与された場合、有
利なバイオアベイラビリティを示し、その結果、親化合
物の体内での濃度が高くなると記載されている。

【００１５】ヨーロッパ特許出願0 375 329 の実施例３
ｂ）には、ガンシクロビルのビス（Ｌ−イソロイシナー
ト）エステルを、白色の泡状物質として調製したことが
開示されている。実施例４ｂ）には、ガンシクロビルの
ビス（グリシナート）エステルを、白色固体として調製
したことが開示されている。実施例５ｂ）には、ガンシ
クロビルのビス（Ｌ−バリナート）エステルを固体とし
て調製したことが開示されている。実施例６ｂ）には、
ガンシクロビルのビス（Ｌ−アラニナート）エステル
を、ビスエステル９０％及びモノエステル１０％を含む
シロップとして調製したことが開示されている。記載さ
れているビスエステルは、非結晶性物質であり、経口剤
型の医薬品の製造のための加工を行うのは困難である。

【００１６】Jensen et al., Acta Pharm. Nord. 3(4)
243-247 (1991)は、下記式：

【００１７】

【化１９】

【００１８】（式中、Ｒは、下記式：

【００１９】

【化２０】

【００２０】で表される基であることができる）で示さ
れるガンシクロビルのＮ−置換の４−（アミノメチル）
ベンゾアートジエステルプロドラッグの合成、酵素によ
る加水分解及び物理化学的特性を開示している。

【００２１】これらのエステルを、ガンシクロビルの送
達特性を改良する目的で、合成し、評価した。このエス
テルは、ヒト血漿により酵素的に加水分解されて、親薬
物となり、その加水分解は、対応するモノエステルの形
成により進行する。その著者らは、酵素によるその加水
分解の速度、親油性についてこれらのエステルを評価
し、これらのエステルの特性のため、このジエステル
が、ガンシクロビルにとって、送達特性、例えば非経口
投与のために、改良された有望な種類のプロドラッグと
なると結論している。

【００２２】Martin et al., J. Pharm. Sci. 76(2), 1
80-184 (1987) は、ガンシクロビルのモノ−及びジアシ
ルエステルを開示し、経口投与後のバイオアベイラビリ
ティを検討している。その著者らは、そのジプロピオナ
ートエステルが、ガンシクロビル自体よりも約４２％も
高いバイオアベイラビリティを有すると示している。

【００２３】ヨーロッパ特許出願0 158 847 には、特
に、６−デオキシ−アシクロビル及び６−デオキシ−ガ
ンシクロビルが、酵素の作用により生体内（in vivo ）
において速やかにそれぞれアシクロビル及びガンシクロ
ビルに変換されると開示している。その発明者らは、ラ
ットによる実験において、これらの６−デオキシプロド
ラッグを経口投与すると、消化管から効率良く吸収さ
れ、親薬物の高い血漿中濃度が得られることを発見して
いる。

【００２４】Maudgal et al., Arch. Ophthalmol. 102,
140-142 (1984) は、アシクロビルのグリシンエステル
を、１％点眼処方剤としてウサギに投与した場合、上皮
及び間質性単純ヘルペス性角膜炎及びその関連虹彩炎の
局所治療に有効であると開示している。この著者らは、
アシクロビルのグリシン、アラニン、β−アラニン及び
スクシニルエステルを開示し、グリシンエステルの溶解
度は、アシクロビル自体の溶解度よりも約３０倍も高
く、このためグリシンエステルを、最高６％もの濃度
で、点眼剤に使用することが可能であるが、一方アシク
ロビル自体は、軟膏として使用しても、間質性疾患又は
虹彩炎にほとんど無効であると示している。

【００２５】Colla et al., J. Med. Chem. 98, 602-60
4 (1983)は、アシクロビルの数種の水溶性エステル誘導
体及びその塩を、アシクロビルのプロドラッグとして開
示している。この著者らは、アシクロビルは、その水へ
の溶解性が限定されているため、点眼剤又は筋肉内注射
剤としては使用できないことを示し、親化合物よりは水
に溶解するアシクロビル誘導体を合成した。その著者ら
は、グリシルエステルの塩酸塩、アラニルエステルの塩
酸塩、β−アラニルエステルの塩酸塩、スクシニルエス
テルのナトリウム塩、及びアジドアセタートエステルを
開示している。著者によると、ウサギ腎細胞の一次培養
物において、各種単純ヘルペスウイルス１型及び２型の
株について評価を行ったところ、最初の４種類のエステ
ルが、アシクロビル自体とほぼ同等の活性を有すること
が認められた。この著者らは、これらのアシクロビルエ
ステルが、アシクロビルの静脈内投与に良好に反応する
ヘルペスイルス感染症において、点眼薬としての局所投
与及び全身投与には、親化合物よりも臨床的により実用
的であるはずであると示唆している。アシクロビルとは
対照的にこれらのエステルは、はるかに少量で、従って
筋肉内注射により投与することができよう。

【００２６】Beauchamp et al., Antiviral Chemistry
& Chemotherapy 3, 157-164 (1992)は、抗ヘルペス薬で
あるアシクロビルの１８種類のアミノ酸エステル及びア
シクロビルのプロドラッグとしてのその有効性を開示
し、ラットにおけるアシクロビルの尿中回収量を測定す
ることによって、評価を行っている。１０種類のプロド
ラッグ：グリシル、Ｄ，Ｌ−アラニル、Ｌ−アラニル、
Ｌ−２−アミノブチラート、Ｄ，Ｌ−バリル、Ｌ−バリ
ル、Ｄ，Ｌ−イソロイシル、Ｌ−イソロイシル、Ｌ−メ
チオニル、及びＬ−プロリルエステルは、アシクロビル
自体を投与した場合よりも多量の親化合物を尿中に出現
させた。Ｌ−アミノ酸エステルは、対応するＤ−又は
Ｄ，Ｌ−異性体よりも良好なプロドラッグであり、立体
選択的輸送が関与していることが示唆された。１８種類
のアミノ酸エステルの化学データ及び経口アベイラビリ
ティを示した本刊行物の表１からは、Ｄ−アミノ酸エス
テルでは、経口投与によるバイオアベイラビリティがア
シクロビル自体よりも低いという結果が認められる。従
って、Ｄ−アミノ酸エステルは、アシクロビルを越える
利点を有さないため、アシクロビルのプロドラッグとし
ては有用ではない。しかし、アシクロビルのアキラルグ
リシルエステルは、アシクロビルよりも５８％も高い経
口投与によるバイオアベイラビリティを示した（尿中回
収率の測定によると、グリシルエステルとして投与され
たアシクロビルの３０％が、回収されたが、アシクロビ
ルを投与した場合では、アシクロビルの１９％が回収さ
れた）。著者らによると、アシクロビルのＬ−バリルエ
ステルが、検討したエステルの中では最良のプロドラッ
グであった。

【００２７】ヨーロッパ特許公開308 065 には、アシク
ロビルのバリン及びイソロイシンエステル、好ましくは
Ｌ形のものが、その他のエステル及びアシクロビルと比
較した場合、経口投与後、腸からの吸収の増大を示すと
開示されている。

【００２８】日本特許出願05097887 (Derwent 93-16447
4/20) には、特に、低毒性の有用な抗腫瘍薬として、
２′−デオキシ−５−フルオロ−ウリジン誘導体のある
種の２−メチルアラニン〔（ＣＨ₃ ）₂ −Ｃ（ＮＨ₂ ）
−ＣＯＯＨ〕エステルが開示されている。

【００２９】現在では、サイトメガロウイルス感染症治
療のための主流の薬物はガンシクロビルである。しか
し、経口投与によるバイオアベイラビリティが非常に限
られており、本剤を毎日緩徐に静脈内注入（又は硝子体
内注入若しくは埋没）する必要があるため、バイオアベ
イラリビティの改良された経口剤型のものが緊急に求め
られていた。

【００３０】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、経口投与に
よる吸収性の改良された、低毒性の、ガンシクロビルの
安定なプロドラッグ処方物を提供するものである。この
ような特徴は、治療上、経口投与を選択することが好ま
しい免疫無防備状態の患者におけるヘルペス感染症の抑
制に特に有益である。更に又、活性成分は、その特性の
改善及び薬剤学的加工を可能とする薬物学的特性を示
す。驚くべきことに、第三級α−原子を有するある種の
非天然アキラルアミノ酸エステルが、これらの所望の特
徴を呈することが認められた。

【００３１】

【課題を解決するための手段】第一の特徴において、本
発明は、式（Ｉ）：

【００３２】

【化２１】

【００３３】（式中、Ｘは、水素、塩素、アミノ又はヒ
ドロキシであり、そしてＲ¹ は、第三級α−炭素原子を
有するアキラルアミノ酸アシル基である）で示される化
合物又はその薬剤学的に許容しうる塩を提供するもので
ある。適当なアキラルアミノ酸は、４〜１６個の炭素原
子を有する。

【００３４】式（Ｉ）（ここで、アキラルアミノ酸アシ
ル基は、下記式：

【００３５】

【化２２】

【００３６】（式中、Ｒ² は、それぞれ、炭素数１〜６
のアルキル、炭素数３〜５のシクロアルキル、若しくは
ベンジルであるか、又は二つのＲ² 基は、互いに結合し
て、炭素数３〜９のポリメチレン基を形成する）を表
す）で示される化合物、又はその薬剤学的に許容しうる
塩が好ましい。

【００３７】第二の特徴において、本発明は、式（Ｉ）
の化合物を、好ましくは一つ若しくは二つ以上の適当な
賦形剤との混合物として含有する、ウイルス性感染症若
しくは関連疾患を治療又は予防するための医薬組成物を
提供するものである。

【００３８】第三の特徴において、本発明は、式（I
I）：

【００３９】

【化２３】

【００４０】（式中、Ｘは、上述の意味を有し、Ｐ¹
は、ヒドロキシ保護基であり、そしてＲ^1*は、下記式：

【００４１】

【化２４】

【００４２】（式中、Ｒ² は、それぞれ、上述の意味を
有し、そしてＰ² は、アミノ保護基である）で表され
る、第三級α−炭素原子を有するアキラルアミノ酸アシ
ル基である）で示される、式（Ｉ）の化合物を製造する
ための有用な中間体である化合物を提供するものであ
る。

【００４３】第四の特徴において、本発明は、式（III
）：

【００４４】

【化２５】

【００４５】（式中、Ｘ及びＲ¹ は、上述の意味を有す
る）で示される化合物を提供するものである。式（III
）の化合物も、また、式（Ｉ）の化合物を製造するた
めの有用な中間体である。

【００４６】本発明の第五の特徴は、式（Ｉ）のプロド
ラッグを製造するための方法である。この方法は、ガン
シクロビル及びその誘導体のエステル化、エステル化さ
れたガンシクロビル誘導体からの保護基の除去、ガンシ
クロビルのビスエステルの、式（Ｉ）のモノエステルへ
の部分的加水分解、グアニンと置換グリセロールとの縮
合、式（Ｉ）の化合物の光学分割、及び式（Ｉ）のプロ
ドラッグの塩の形成からなる。本方法の詳細を以下に述
べる。

【００４７】特に記載しない限り、本明細書及び特許請
求の範囲中で使用する以下の用語は、下記の意味を有す
るものとする。

【００４８】「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖の、そし
て一般的には、炭素数が１から指定された数までの飽和
炭化水素基である。例えば、Ｃ_1-7 アルキルは、炭素数
が少なくとも１、しかし７を超えることはないアルキル
であり、例えばメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチルなど
である。しかし、式（Ｉ）の化合物は、そのアルキル基
が、一つのＣ＝Ｃ又はＣ．．．Ｃ結合を含んでいてもよ
いアキラルアミノ酸エステルを含む。

【００４９】「低級アルキル」は、炭素数１〜６のアル
キルを意味する。

【００５０】「シクロアルキル」は、環式であり、そし
て一般的には、炭素数が３から指定された数までの飽和
炭化水素基である。例えば、Ｃ_3-7 シクロアルキルは、
炭素数が少なくとも３、しかし７を超えることはないシ
クロアルキルであり、例えばシクロプロピル、シクルブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプ
チルである。

【００５１】「低級シクロアルキル」は、炭素数３から
６のシクロアルキル基を意味する。

【００５２】「ポリメチレン」は、式：−（ＣＨ₂ ）n
−（ここで、ｎは、３〜９の整数である）で示される、
場合により、一つのＣ＝Ｃ結合を有するポリメチレン基
を含む二価の基である。

【００５３】「アリール」は、芳香族炭化水素から一つ
の水素原子を除去することによって誘導される有機基で
ある。好ましいアリール基は、芳香族炭化水素中、環の
炭素原子として、６〜１２個の炭素原子を有する。

【００５４】「アラルキル」は、アルキルの水素原子
が、上記で定義されたアリール基により置換されたアル
アルカンから誘導される有機基を意味する。

【００５５】「アシル」は、有機酸からヒドロキシル基
を除去することによって誘導される有機基であり、例え
ば、ＲＣＯ−は、ＲＣＯＯＨのアシル基であり、そこで
Ｒは、上記で定義されたように、アルキル、シクロアル
キル、アリール又はアラルキル基（ここで、これらは、
場合により、アミノ、低級アルキル、シクロアルキル、
低級アルコキシ若しくはベンジルなどの一つ又は二つの
置換基により置換されていてもよい）である。このよう
なアシル基の例としては、アセチル、プロピオニル、ベ
ンゾイル又は１−アミノシクロヘキサンカルボニルなど
が挙げられる。「アシル」の語は、有機基ＲＣＯ−（こ
こで、Ｒは、上記で定義されたように、アルキル又はシ
クロアルキル基である）である語「アルカノイル」を含
む。

【００５６】「低級アルコキシ」又は「ＲＯ−」、
「（低級アルキル）アミノ−」又は「（Ｒ）ＮＨ−」、
「ジ（低級アルキル）アミノ」又は「（Ｒ）₂ ＮＨ
−」、「（低級アルカノイル）−アミノ」又は「（ＲＣ
Ｏ）ＮＨ−」、及び同様の語は、それぞれ、アルコキ
シ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル
アミノであり、そこでは各アルキル（Ｒ）基は、上述し
たような「低級アルキル」である。

【００５７】「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又は
ヨウ素を意味する。

【００５８】Hack's Chemical Dictionary, McGraw-Hil
l Book Company, 1969によると、化合物の「誘導体」
は、はじめの化合物から単純な化学工程によって得られ
る化合物を意味する。グアニンの誘導体の例は、グアニ
ンから還元及び塩素化、並びにアミノ基による置換によ
りそれぞれ得られる２−アミノプリン及び２，６−ジア
ミノプリン、並びに２−アミノ−６−クロロプリンであ
る。これらの変換は、"Synthetic Procedures in Nucle
ic Acid Chemistry", Vol. 1 and 2, W.W. Zorbach and
R.S. Tipson, Eds. Wiley Interscience, N.Y. 1968,
1973; Chemistryof Nucleosides and Nucleotides, Vo
l. 1 and 2; L.B. Townsend Ed., PlenumPress, N.Y. 1
988 and 1991;及びNucleic Acid Chemistry, Part 3 an
d Part 4;L.B. Townsend and R.S. Tipson, Eds.; J. W
iley & Sons, New York, 1986 and 1991に記載されてお
り、いずれも参照としてここに記載する。プリン環系列
の６位におけるこれらの変換は、式（Ｉ）の化合物を、
式（Ｉ）の別の化合物に変換するのにも利用することが
できる。

【００５９】化合物の「活性化誘導体」は、はじめの化
合物の活性型を意味し、はじめの化合物が中程度の反応
性しか有さないか、又は非反応性である場合、これによ
り化合物が所望の化学反応において活性となる。活性化
は、誘導体の形成又ははじめの化合物のそれよりも高い
遊離エネルギー含有量を有する分子内での化学基により
達成され、これにより活性化された型が、別の試薬とよ
り反応しやすくなる。本発明の文脈においては、カルボ
キシル基の活性化は、特に重要であり、カルボキシル基
を活性化する対応する活性化剤又は基については、以下
に詳細に述べる。例えば、アミノ酸無水物は、アミノ酸
の活性型であり、これによりアミノ酸は、エステル化を
受けやすくなる。

【００６０】「保護基」は、（ａ）反応性基が望ましく
ない化学反応に関与するのを防ぎ、そして（ｂ）反応性
基の保護がもう必要ではなくなった後に、容易に除去で
きる化学基を意味する。例えば、ベンジル基は、第一級
ヒドロキシル官能基の保護基である。

【００６１】「アミノ保護基」は、そうでなければある
種の化学反応により修飾されてしまうであろう反応性ア
ミノ基を保持する保護基を意味する。定義には、ホルミ
ル基又は炭素数２〜４の低級アルカノイル基、より詳細
には、アセチル又はプロピオニル基、トリチル又は置換
トリチル基、例えばモノメトキシトリチル基、ジメトキ
シトリチル基、例えば４，４′−ジメトキシトリチル若
しくは４，４′−ジメトキシトリフェニルメチル基、ト
リフルオロアセチル、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシ
カルボニル）若しくは「ＦＭＯＣ」基、（ベンジルクロ
ロカルボナートから誘導されるＮ−ベンジルオキシカル
ボニル基などの）（Ｃ₆ −Ｃ₁₂）アリール低級アルキル
カルボナートなどのハロカルボナートから誘導されるア
リルオキシカルボニル基若しくはその他の保護基、又は
ビフェニルアルキルハロカルボナート、若しくは第三級
ブチルハロカルボナートなどの第三級アルキルハロカル
ボナート、より詳細には第三級ブチルクロロカルボナー
ト、若しくはジ（低級）アルキルジカルボナート、より
詳細にはジ（ｔ−ブチル）ジカルボナートから誘導され
るアリールオキシカルボニル基若しくはその他の保護
基、及びフタリル基が含まれる。

【００６２】「ヒドロキシ」保護基は、そうでなければ
ある種の化学反応により修飾されてしまうであろうヒド
ロキシ基を保持する保護基を意味する。適当なヒドロキ
シ保護基としては、そのフェニル環が場合により置換さ
れたベンジル又はトリチル基などの、その他のすべての
反応工程の終了後、容易に除去することのできるエーテ
ル形成基が含まれる。その他の適当なヒドロキシ保護基
としては、アルキルエーテル基、テトラヒドロピラニル
基、シリル基、トリアルキルシリルエーテル基及びアリ
ル基が含まれる。

【００６３】「脱離基」は、化学反応により別の基に置
換される反応活性基を意味する。脱離基の例としては、
ハロゲン、場合により修飾されたベンジルオキシ基、イ
ソプロピルオキシ基、メシルオキシ基、トシルオキシ基
又はアシルオキシ基が挙げられる。

【００６４】語「キラリティー」は、分子に帰する利き
手の特性を意味し、分子の対称な要素（又は対称な要素
の不在）の特性を意味する。対称要素のない分子が、
「キラール」である。対称要素のすべてが欠落したキラ
ール分子は、単純軸を含んでいてさえも、「非対称」と
される。

【００６５】語「アキラル」は、分子内に、少なくとも
一つの、単純軸などの対称要素が存在することを意味す
る。

【００６６】式（Ｉ）の化合物及び式（II）の化合物
は、光学異性体として、又はこのような異性体の混合物
として存在する。本発明化合物においては、異性体又は
異性体混合物を使用することができ、特許請求の範囲
は、そうではないと制限されない限り、それぞれの異性
体及びその混合物を含むものとする。本発明は、式
（Ｉ）のいかなる非対称化合物のすべての光学異性体及
びその混合物を含むものである。

【００６７】「異性」とは、同一の原子質量及び同一の
原子番号を有するが、一つ又は二つ以上の物理又は化学
的特性の異なる化合物を指す。各種の異性体は、以下の
ものを含む。

【００６８】「立体異性体」は、互いに同一の分子量、
化学組成、構成を有するが、原子が異なるように集合し
ている化合物を指す。つまり、ある種の同一の化学部分
が、立体的に異なる方向に存在し、そのため純品である
場合、偏光面の回転能を有する。しかし、純粋な立体異
性体のあるものは、現在の装置では検出不能な程わずか
な旋光しか示さないかもしれない。

【００６９】「光学異性体」は、異性体が、純品であろ
うと溶液中であろうと、偏光面を回転させることによっ
て、それ自身を明らかにする立体異性の一つのタイプを
指す。４個の異なる化学原子又は化学基を、一個の分子
中の少なくとも一つの炭素原子に結合させることによっ
て、別の表現をすれば、上述した分子のキラリティによ
り、これは多くの場合に起こる。

【００７０】互いに鏡像である、立体異性体又は光学異
性体は、「鏡像異性体」と呼ばれ、鏡像異性であるとい
われる。互いに鏡像であるキラール基は、鏡像異性基と
呼ばれる。

【００７１】その絶対的立体配置が不明である鏡像異性
体は、特定の実験条件下で、偏光面を回転させる方向に
より、右旋性（接頭辞＋）又は左旋性（接頭辞−）であ
ると識別することができる。

【００７２】等量の鏡像異性分子が共に存在する場合、
それが結晶性、液状又は気体状であろうともそれに関係
なく、生成物はラセミ体と呼ばれる。等モル量の鏡像異
性分子からなる均一な固相は、ラセミ化合物と呼ばれ
る。等モル量の鏡像異性分子が、別の固相として存在す
る混合物は、ラセミ混合物と呼ばれる。等モル量の鏡像
異性分子を含有する均一な相は、ラセミ化合物と呼ばれ
る。

【００７３】ここで光学活性化合物は、純品であろうと
溶液であろうと、その化学構造により旋光面が回転され
る方向を示す多数の慣例、つまりCahn及びPrelogによる
Ｒ−及びＳ−配列規則；エリトロ及びトレオ異性体；Ｄ
及びＬ異性体；ｄ及びｌ−異性体により表示される。こ
れらの慣例は、当業界においてよく知られており、詳細
には、E.L. ElielによりStereochemistry of Carbon Co
mpounds （McGraw Hill Book Company, Inc. of New Yo
rk in 1962）及びそこに引用された文献中に記載されて
いる。したがって、これらの異性体は、用いられた命名
法により、ｄ−、ｌ−若しくはｄ，ｌ−ペア；Ｄ−、Ｌ
−若しくはＤ，Ｌ−ペア；又はＲ−、Ｓ−若しくはＲ，
Ｓ−ペアとして表示される。そうではないと表示されな
い限り、本出願では、（Ｒ）、（Ｓ）及び（Ｒ，Ｓ）の
呼称を使用するものとする。

【００７４】「場合の」又は「場合により」は、以降に
記載する事項及び状況が起きるかもしれないし、起きな
いかもしれないことを意味し、記載には、このような事
項又は状況が起きる場合と、起きない場合とが含まれ
る。例えば、「場合により置換されたフェニル」は、フ
ェニルが置換されているかもしれないし、置換されてい
ないかもしれないことを意味し、この記載には、置換さ
れていないフェニル及び置換されているフェニルの両方
が含まれる。「２位が場合により保護されている化合物
を反応させる」とは、該反応を受ける化合物が、２位に
保護基を有しているかもしれないし、有していないかも
しれないことを意味しており、本発明には、２位が保護
される方法及び保護されない方法が含まれる。

【００７５】「薬剤学的に許容しうる」とは、一般的に
安全であり、無毒である医薬組成物を製造するのに有用
であることを意味し、獣医学的使用及びヒトにおける医
薬品としての使用に許容しうるものを含む。

【００７６】「薬剤学的に許容しうる塩」とは、所望の
薬理学的活性を有し、生物学的にも他の面のいずれにお
いても、望ましくないものではない塩を意味する。この
ような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸などの無機酸又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン
酸、ヘプタン酸、シクロペンタン−プロピオン酸、グリ
コール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リ
ンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安
息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）安息香
酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒド
ロキシエタン−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、
４−メチル−ビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−エン
−１−カルボン酸、グルコ−ヘプトン酸、４，４′−メ
チレンビス−（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ）酸、３
−フェニルプロピオン酸、トリメチル−酢酸、ｔｅｒｔ
−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン
酸、ヒドロキシ−ナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン
酸、ムコン酸などの有機酸と形成される酸付加塩が挙げ
られる。好ましい薬剤学的に許容される塩は、塩酸、硫
酸、リン酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼ
ンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、又はショウノウスルホン酸により形成さ
れるそれらである。

【００７７】「動物」は、ヒト、ヒトではない哺乳類
（イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブ
タ、及びシカ）並びに鳥類、魚類などの非哺乳類を含
む。

【００７８】「疾患」は、特に、動物又はその一部の不
健康な状態を含む。したがって、ここで「疾患」とは、
式（Ｉ）の化合物又はその薬剤学的に許容される塩によ
り治療することのできるウイルス性又は関連疾患を含む
ものである。

【００７９】「治療」とは、動物における疾患のいかな
る治療をも意味し、以下の点を含むものとする。 （１）その疾患を起こす傾向にあるが、疾患の症状をま
だ自覚又は示していない動物における疾患の発症の予
防、つまり、臨床症状出現の予防； （２）疾患の抑制、例えばその発症の抑止；又は （３）疾患の軽減、例えば症状の後退の誘発。

【００８０】疾患の治療のための「有効量」とは、それ
を必要としている動物に投与した場合、その疾患に対し
て、上述したような治療を行うのに十分な量を意味する
ものとする。

【００８１】特に反対の記載がない限り、ここで述べる
反応は、５℃〜１７０℃（好ましくは１０℃〜５０℃；
最も好ましくは「室温」又は「周囲温度」、例えば２０
〜３０℃）の温度範囲内で、大気圧下で起こるものとす
る。しかし、化学反応で用いる温度範囲が、これらの温
度より上又は下である場合でも、何らかの反応が起きる
のは明らかである。更に又、そうでないと特に記載しな
い限り、反応時間及び条件は、おおよそのものであり、
例えばほぼ大気圧下、約５℃〜約１００℃（好ましくは
約１０℃〜約５０℃、最も好ましくは約２０℃）、約１
〜約１００時間（好ましくは約５〜６０時間）の間行う
ものとする。実施例に記載したパラメーターは、特定の
ものであり、おおよそのものではない。

【００８２】ここに記載する化合物及び中間体の単離及
び精製は、所望であれば、例えば、ろ過、抽出、結晶
化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィ
ー若しくは分取用クロマトグラフィー、又はこれらの操
作の組み合わせなどの適当な分離又は精製操作により、
行うことができる。適当な分離及び単離操作の特定の説
明については、以下に述べる実施例を参考にすることが
できる。しかし、その他の同等の分離又は単離操作も、
また、当然使用することができる。

【００８３】式（Ｉ）、（II）及び（III ）の化合物
は、一般に認められている命名規則により命名される。

【００８４】下記式：

【００８５】

【化２６】

【００８６】で示される化合物は、２−（２−アミノ−
１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）メ
トキシ−３−ヒドロキシ−１−プロパニル＝（１−アミ
ノ−シクロヘキサンカルボキシラート）と命名される。
その（Ｒ）鏡像異性体は、（Ｒ）−２−（２−アミノ−
１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）メ
トキシ−３−ヒドロキシ−１−プロパニル＝（１−アミ
ノ−シクロヘキサンカルボキシラート）と命名される。

【００８７】下記式：

【００８８】

【化２７】

【００８９】で示される化合物は、２−（２−アミノ−
１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）メ
トキシ−１−ベンゾイルオキシ−３−プロパニル＝（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−１−アミノ−シクロヘキ
サンカルボキシラート）と命名される。

【００９０】下記式：

【００９１】

【化２８】

【００９２】で示される化合物は、２−（２−アミノ−
１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）メ
トキシ−１，３−プロパンジイル＝ビス（１−アミノ−
シクロヘキサンカルボキシラート）と命名される。

【００９３】下記式：

【００９４】

【化２９】

【００９５】で示される化合物は、２−（２−アミノ−
１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）メ
トキシ−３−ヒドロキシ−１−プロパニル＝（２−アミ
ノ−２−メチル−プロピオナート）と命名される。

【００９６】下記式：

【００９７】

【化３０】

【００９８】で示される化合物は、Ｎ² −アセチル−２
−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリ
ン−９−イル）メトキシ−１，３−ビス（ベンジルオキ
シ）−プロパン又はＮ² −アセチル−ビス−Ｏ−ベンジ
ル−ガンシクロビルと命名される。

【００９９】式（Ｉ）の化合物は、各種方法により調製
することができる。合成手段は、下記式：

【０１００】

【化３１】

【０１０１】における表示をつけた点線〔（ａ）から
（ｉ）〕から明らかである。点線は、それぞれの反応部
位を図示しており、それに続く表には、以降に詳細に述
べる各種方法について、簡単に記載した。括弧内の文字
記号は、方法に関する記載／特許請求の範囲におけるそ
れぞれの工程を示している。

【０１０２】 工程 方法 （ａ） 脱保護基化 （ｂ） 塩形成 （ｃ） エステル化 （ｄ） 縮合 （ｅ） 部分的加水分解 （ｆ）、（ｇ）、（ｈ）６−位における置換基の変換 （ｉ） 光学分割

【０１０３】したがって、式（Ｉ）の化合物（ここで、
Ｘ、Ｒ¹ 及びＲ² は、上述の意味を有する）又はその薬
剤学的に許容しうる塩を製造する方法は、一つ又は二つ
以上の以下の工程からなる： （ａ）式（IIａ）：

【０１０４】

【化３２】

【０１０５】（式中、Ｘは、上述の意味を有し、Ｐ¹
は、水素又はヒドロキシ保護基であり、Ｐ³ は、水素又
はアミノ保護基であり、Ｒ^1*は、下記式：

【０１０６】

【化３３】

【０１０７】（式中、Ｒ² は、それぞれ、上述の意味を
有し、そしてＰ² は、アミノ保護基である）で表され
る、第三級α−炭素原子を有するアキラルアミノ酸アシ
ル残基である）で示される化合物から、アミノ及び／又
はヒドロキシ保護基を除去し； （ｂ）式（Ｉ）の化合物を、薬剤学的に許容しうる塩へ
変換し； （ｃ）式（Ｉ^* ）：

【０１０８】

【化３４】

【０１０９】（式中、Ｘは、上述の意味を有し、そして
Ｐ³ は、水素又はアミノ保護基である）で示される化合
物又はその塩を、式（IV）：

【０１１０】

【化３５】

【０１１１】（式中、Ｒ² は、それぞれ、上述の意味を
有し、そしてＰ² は、アミノ保護基である）で示される
アミノ酸誘導体によりエステル化し； （ｄ）式（Ｖ）：

【０１１２】

【化３６】

【０１１３】（式中、Ｘは、上述の意味を有し、そして
Ｐ³ は、水素又はアミノ保護基である）で示される、場
合により置換されたグアニンを、場合により過シリル化
された形で、式（VI）：

【０１１４】

【化３７】

【０１１５】（式中、Ｙ¹ 及びＹ² は、独立して、ハロ
ゲン、低級アシルオキシ若しくは低級アルコキシ、又は
アリール（低級）アルコキシ基であり、そしてＺは、低
級アシルオキシ、メトキシ、イソプロピルオキシ、ベン
ジルオキシ、ハロゲン、メシルオキシ又はトシルオキシ
などから選択される脱離基である）で示される２位−置
換グリセロールと、場合によりルイス酸触媒の存在下で
縮合して、式（Ｉ）の化合物を得； （ｅ）式（III ）：

【０１１６】

【化３８】

【０１１７】（式中、Ｘ及びＲ¹ は、上述の意味を有す
る）で示される化合物を部分加水分解し； （ｆ）式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｘは、水素である）
を、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｘは、ヒドロキシ又は
塩素である）に変換するか；又は （ｇ）式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｘは、塩素である）
を、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｘは、水素である）に
変換するか；又は （ｈ）式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｘは、ヒドロキシで
ある）を、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｘは塩素であ
る）に変換し；そして （ｉ）式（Ｉ）の化合物を、その鏡像異性体に光学分割
する。

【０１１８】本発明の化合物は、式（Ｉ）により定義さ
れるように、薬剤学的活性、より詳細には抗ウイルス活
性を示す。このようなものとして、これらの化合物は、
動物、特にヒトにおける広範囲な状態の治療に有用であ
る。

【０１１９】本発明の化合物を使用することによって治
療される状態の例としては、ヒト又は非ヒト動物、特に
ヒトにおける、ヘルペスウイルス１型、２型及び６型、
水痘−帯状疱疹ウイルス、エプスタイン−バーウイルス
などのヘルペス感染症、より詳細にはサイトメガロウイ
ルス感染症、並びにＢ型肝炎ウイルス及びその関連ウイ
ルスによる感染症が挙げられる。これらのウイルスによ
り誘発される臨床状態の例としては、特に、移植患者
（例えば、心、腎、及び骨髄移植）などの免疫無防備状
態の患者及び後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）又はエ
プスタイン−バーウイルスにより起こされた伝染性単核
症の患者におけるヘルペス性角膜炎、ヘルペス性脳炎、
単純疱疹、生殖器感染症（単純ヘルペスウイルスにより
起こされる）、水痘、帯状疱疹（水痘−帯状疱疹ウイル
スにより起こされる）、ＣＭＶ−肺炎及びＣＭＶ網膜炎
が挙げられる。本発明の化合物は、ウイルス感染症によ
り起こされた又はそれと関連する、鼻咽頭ガン、免疫芽
細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、及び毛で覆われた
白斑症などのある種のガン又はリンパ腫の治療にも有用
である。

【０１２０】要約すると、本発明の別の特徴は、上述の
ウイルス性又はそれと関連した感染症が役割を果たして
いる状態を呈する動物（好ましくはヒト）を治療する、
又はこのようなウイルス性感染症であると、治療を行う
医師又は獣医により予想される動物を予防的に治療する
方法である。その方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合
物を、このような動物に投与することからなる。的確な
投与量は、治療される特定の状態の重篤度、被験者の年
齢、被験者の相対的な健康度、及びその他の因子（処方
の種類など）に応じて、非常にまちまちである。経口投
与の場合、治療有効量は、１日当たり約１〜２５０mg/k
g （体重）、好ましくは１日当たり７〜１００mg/kg
（体重）である。治療有効量は、最も望ましくは、特に
ＣＭＶ網膜炎及び肺炎の治療には、約１０〜５０mg/kg/
日である。したがって、７０kgのヒトでは、治療有効量
は、約７０mg/ 日〜約７ｇ／日、好ましくは約５００mg
/ 日〜約５ｇ／日、最も好ましくは７００mg/ 日〜３．
５ｇ／日である。しかし、硝子体内移植では、プロドラ
ッグの投与量は、埋没当たり０．５mg〜２５mg、好まし
くは５〜１０mgである。本発明のプロドラッグの剤型が
異なれば、投与量の範囲が異なるのは、当業者にとって
は良く理解されるていることである。

【０１２１】式（III ）の化合物のうちのいくつかも、
また、抗ウイルス活性を有する。式（Ｉ）のモノエステ
ルは、式（III ）の対応するビスエステルよりも、実質
的に高い活性を有する化合物である。しかし、式（III
）のすべての化合物が、式（Ｉ）の化合物の製造のた
めの有用な中間体である。

【０１２２】ガンシクロビルは、抗ウイルス薬であるこ
とが証明されている。本発明のガンシクロビルのプロド
ラッグの有用性は、これらのプロドラッグを経口投与
後、被験動物（ラット及びサル）におけるガンシクロビ
ルの血中濃度を測定することによって確立されている。
血漿中濃度は、実施例８及び９記載の、Jean-Pierre So
mmadossi et al. によりREVIEWS OF INFECTIOUS DISEAS
ES, VOL. 10, SUPPLEMENT 3, p.S507 (1988)及びJourna
l of Chromatography, Biomedical Applications, 414,
429-433 (1987) に記載された方法の変法である方法に
より測定した。

【０１２３】本発明の化合物は、当業界において公知で
ある通常かつ許容されるいずれかの形態により、単独
で、又は本発明の別の化合物若しくは別の治療剤と組み
合わせて投与することができる。一般的に、本発明化合
物は、薬剤学的に許容される賦形剤とともに医薬組成物
として投与され、経口的、全身的（例えば、経皮的若し
くは座剤により）、又は非経口的（例えば、筋肉内〔ｉ
ｍ〕、静脈内〔ｉｖ〕、皮下〔ｓｃ〕）、或いは埋没に
より硝子体内に投与される。本発明の化合物は、経口投
与に特に適している。本発明化合物は、したがって、以
下に論じるように、半固体、散剤、エーロゾル、溶液、
懸濁液又はその他の適当な組成物として投与することが
できる。

【０１２４】医薬組成物は、式（Ｉ）又は式（III ）の
化合物（ここで、それぞれの置換基は、上記で定義され
たとおりである）を、好ましくは薬剤学的に許容される
賦形剤と組み合わせて含むものである。このような賦形
剤は、本発明化合物の投与において無毒であるものであ
る。このような賦形剤は、当業者にとって一般的に入手
可能であり、活性成分の活性に悪影響を及ぼさない、固
体状、液状、半固体状、ガス状（エーロゾルの場合）の
賦形剤のいずれかである。

【０１２５】一般的に、本発明の医薬組成物は、治療有
効量の化合物を、少なくとも一つの賦形剤と組み合わせ
て含むものである。処方の種類、単位投与量のサイズ、
賦形剤の種類、及び薬剤学の当業者にとって公知のその
他の因子に応じて、本発明化合物の量は、組成物におい
て幅広く変動させることができる。一般的には、目的組
成物は、本発明化合物を約１重量％〜約９９．５重量％
含むものであり、残りは賦形剤である。活性化合物の割
合は、好ましくは、約１０重量％〜約９９重量％、最も
好ましくは約５０重量％〜約９９重量％であり、残りは
適当な賦形剤である。この医薬組成物の製造のための有
用な医薬賦形剤は、固体状、半固体状、液状又はガス状
であることができる。したがって、本組成物は、錠剤、
丸剤、カプセル、散剤、座剤、経皮パッチ、硝子体内埋
没、持続性製剤、溶液、懸濁剤、エリキシル、エーロゾ
ルなどの形をとることができる。固体状の医薬賦形剤と
しては、トウモロコシデンプンなどのデンプン、セルロ
ース、タルク、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、
麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン
酸、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、
乾燥スキムミルクなどが挙げられる。液状及び半固体状
賦形剤は、水、エタノール、グリセロール、プロピレン
グリコール、各種油（石油、動物、植物又は合成油、例
えば落花生油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などを含む）か
ら選択することができる。水、食塩水、水性デキストロ
ース、及びグリコールが、特に注射用溶液にとって好ま
しい液状担体である。その他の適当な医薬賦形剤、担体
及びその処方は、E.W. Martin による"Remington's Pha
rmaceutical Sciences", Mack Publishing Company, Ea
ston, Pennsylvania (1980) に記載されており、ここに
参照として記載する。

【０１２６】医薬組成物は、好ましくは、継続的な治療
のためには、単一の単位剤型、より好ましくは経口剤型
により、又は症状の軽減が特に要求される場合は、単一
の単位剤型により任意に投与される。

【０１２７】本発明の最も広い定義は、式（Ｉ）の化合
物（ここで、Ｘ、Ｒ¹ 及びＲ² は、それぞれ、その最も
広い側面において定義されている）として記載されてい
るが、本発明のある種の化合物が好ましい。

【０１２８】式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ² は、それ
ぞれ、炭素数３〜５のメチル、エチル、プロピル、シク
ロアルキルであるか、又は二つのＲ² 基は、互いに結合
して、炭素数３〜９のポリメチレン基を形成する）又は
その薬剤学的に許容しうる塩が望ましい。これらのう
ち、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｘは、ヒドロキシであ
り、そして二つのＲ² 基は、互いに結合して、炭素数３
〜９のポリメチレン基を形成する）又はその薬剤学的に
許容しうる塩が好ましい。これらのうち、Ｘがヒドロキ
シである式（Ｉ）の化合物が、はるかに望ましい。最も
望ましいのは、Ｘが、ヒドロキシであり、二つのＲ² 基
が互いに結合して炭素数４〜５のポリメチレン基を形成
する式（Ｉ）の化合物又はその薬剤学的に許容しうる塩
である。

【０１２９】以下の酸が、式（Ｉ）の化合物と薬剤学的
に許容しうる塩を形成させるのに好ましい：塩酸、硫
酸、リン酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼ
ンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸及びショウノウスルホン酸。無機強酸が最
も好ましい。

【０１３０】以下の特定の化合物が望ましい。 ２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プ
リン−９−イル）メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロ
パニル＝（１−アミノ−シクロオクタンカルボキシラー
ト）及びその薬剤学的に許容しうる塩；２−（２−アミ
ノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イ
ル）メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロパニル＝（１
−アミノ−シクロヘプタンカルボキシラート）及びその
薬剤学的に許容しうる塩；２−（２−アミノ−１，６−
ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）メトキシ−
３−ヒドロキシ−１−プロパニル＝（１−アミノ−シク
ロヘキサンカルボキシラート）及びその薬剤学的に許容
しうる塩；２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−
オキソ−プリン−９−イル）メトキシ−３−ヒドロキシ
−１−プロパニル＝（１−アミノ−シクロペンタンカル
ボキシラート）及びその薬剤学的に許容しうる塩；２−
（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン
−９−イル）メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロパニ
ル＝（１−アミノ−シクロブタンカルボキシラート）及
びその薬剤学的に許容しうる塩；２−（２−アミノ−
１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）メ
トキシ−３−ヒドロキシ−１−プロパニル＝（２−アミ
ノ−２−メチルプロピオナート）及びその薬剤学的に許
容しうる塩；２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６
−オキソ−プリン−９−イル）メトキシ−３−ヒドロキ
シ−１−プロパニル＝（２−アミノ−２−エチルブチラ
ート）及びその薬剤学的に許容しうる塩；及び２−（２
−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９
−イル）メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロパニル＝
（２−アミノ−２−ｎ−プロピルバレラート）及びその
薬剤学的に許容しうる塩。

【０１３１】最も好ましい化合物は、以下に示すとおり
である。 ２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プ
リン−９−イル）メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロ
パニル＝（１−アミノ−シクロヘキサンカルボキシラー
ト）及びその薬剤学的に許容しうる塩、特に塩酸塩；２
−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリ
ン−９−イル）メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロパ
ニル＝（１−アミノ−シクロペンタンカルボキシラー
ト）及びその薬剤学的に許容しうる塩、特に塩酸塩；２
−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリ
ン−９−イル）メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロパ
ニル＝（１−アミノ−シクロブタンカルボキシラート）
及びその薬剤学的に許容しうる塩、特に塩酸塩；２−
（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン
−９−イル）メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロパニ
ル＝（２−アミノ−２−メチルプロピオナート）及びそ
の薬剤学的に許容しうる塩、特に塩酸塩；２−（２−ア
ミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イ
ル）メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロパニル＝（２
−アミノ−２−エチルブチラート）及びその薬剤学的に
許容しうる塩、特に塩酸塩；及び２−（２−アミノ−
１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）メ
トキシ−３−ヒドロキシ−１−プロパニル＝（２−アミ
ノ−２−ｎ−プロピルバレラート）及びその薬剤学的に
許容しうる塩、特に塩酸塩。

【０１３２】特に興味深いこれらのサブグループ及びこ
れらの特定の化合物が、本発明の医薬組成物及び治療方
法において、特に有用であることが理解される。

【０１３３】ここで述べる上述の最後の段階の工程のい
ずれにおいても、式（Ｉ）、（Ｉ^*）、（II）、（III
）、（IV）、（Ｖ）及び（VI）に関する記載は、Ｒ
¹ 、Ｒ^1*及びＲ² 、Ｐ¹ 、Ｐ² 及びＰ³ 、並びにＸ、Ｙ
¹ 、Ｙ² 及びＺが、上述したその最も広い定義において
定義されているような式と関連するものであり、この工
程は、現在好ましいとしている実施態様に特に当てはま
る。

【０１３４】本発明の好ましい医薬組成物は、式（Ｉ）
のプロドラッグの薬剤学的に許容しうる塩を含む。した
がって、医薬処方物の製造が、医薬賦形剤とその塩の形
である活性成分とを混合することからなるのであれば、
本来非塩基性である、つまり酸性又は中性である医薬賦
形剤を使用することが望ましい。

【０１３５】合成の工程の詳細 式（Ｉ）の化合物を製造するための現在好ましいとされ
ている方法は、好ましくは式（Ｉ）の化合物の塩の形成
を伴って行われる工程（ａ）、又は工程（ｃ）、又は工
程（ａ）及び工程（ｃ）を組み合わせた工程を含む。
（以下の工程III及びIVの記載を参照）。工程（ａ）に
よるモノエステルの製造には、ガンシクロビル又はその
誘導体の二つの第一級ヒドロキシル官能基の一つの選択
的保護が必要である。これは、一般的には、グアニン塩
基の２位のアミノ基の保護を含んでいても、含まなくて
もよい（本工程が、アミノを保護しながら行われる場合
については、以下の工程ＩからIII の詳細な記載を参
照）。更に又、エステル化（工程III ）を行う前に、エ
ステル化反応での干渉（アミド形成）を避けるために、
アミノ酸試薬のアミノ基を保護しなければならない。ア
ミノ基の保護は、以下の「Ｎ−保護アミノ酸の調製」の
項で、記載する。

【０１３６】一般的には、本発明の工程を実施する場
合、合成反応に関与すべきではないアミノ基又はヒドロ
キシ基は、（１）脱保護基化により最終生成物が得られ
るか；又は（２）特定の保護基が、次の合成の工程に関
与することになるか、又は（３）最終生成物に至るその
後の反応工程において非保護基が存在しても、意図する
反応結果が変化しなくなるまで、保護されなければなら
ない。要件（１）を満たす例は、本発明のモノエステル
の製造におけるベンジル基であり、これは、脱保護基化
により除去されるまで、ガンシクロビルの一つの第一級
ヒドロキシル官能基を、保護する。要件（２）を満たす
ための例は、ガンシクロビルの２番目の第一級ヒドロキ
シル官能基を保護する別のベンジル基であり、これはエ
ステル化の工程の直前に除去される。要件（３）を満た
す例は、ガンシクロビルのグアニン環系のアミノ基を保
護するアセチル基、又はトリチル若しくはモノメトキシ
トリチル基である。保護されていないアミノ基は、エス
テル化干渉しないからである（工程III ）。

【０１３７】一般的には、式（Ｉ）の化合物の製造に適
当に利用することができる可能な遮蔽剤の要件として
は、以下の点が挙げられる。 （１）その導入は、定量的かつ円滑に進行しなければな
らない； （２）遮蔽された中間体は、保護基の除去が必要となる
まで、用いる反応条件に安定でなければならない； （３）遮蔽基は、分子の残りの部分の化学的特性を変化
させない条件下で、容易に除去されなければならない。

【０１３８】出発材料 式（Ｉ）及び（III ）のモノ−及びジエステルの製造に
用いられる非環式アキラルアミノ酸は、公知の化合物で
あるか、又は公知の方法により製造することができる。
Chem. Commun. 1966 (1), 12-13; Int. J. Pept. Prote
in Res., 21(4), 406-418, 1983; and ibid. 21(4), 39
2-405, 1983; Pept., Proc. Eur. Pept.Symp., 20th, M
eeting Date 1988, 13-15; J. Org. Chem. 22, 799-802
(1957); Pept. 1990, Proc. Eur. Pept. Symp., 21 s
t, Meeting Date 1990, 41-42, Can. J. Chem. 37, 130
9-20 (1961); J. Med. Pharm. Chem. 3, 1-23 (1961)を
参照のこと。これらの例は、ここで参照として記載する
ものとする。

【０１３９】式（Ｉ）のアミノ酸エステルの製造のため
のアキラルアミノ酸の選択は、このアミノ酸成分が、本
発明化合物に、バイオアベイラビリティ、特に経口投与
した場合のバイオアベイラビリティの改善をもたらすた
め、重要である。式（Ｉ）の化合物の製造に有用である
アキラルアミノ酸としては、以下の化合物が挙げられ
る： １−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸；１−アミノ−
シクロペンタンカルボン酸；１−アミノ−シクロブタン
カルボン酸；１−アミノ−シクロヘプタンカルボン酸；
１−アミノ−シクロオクタンカルボン酸；１−アミノ−
シクロノナンカルボン酸；１−アミノ−シクロデカンカ
ルボン酸；２−アミノ−２−メチルプロピオン酸；２−
アミノ−２−エチル酪酸；２−アミノ−２−ｎ−プロピ
ル吉草酸；２−アミノ−２−イソプロピル−３−メチル
酪酸；２−アミノ−２−イソブチル−４−メチル吉草
酸；２−アミノ−２−ｎ−ブチルヘキサン酸；２−アミ
ノ−２，２−ビスシクロプロピル酢酸；２−アミノ−
２，２−ビスシクロブチル酢酸；及び２−アミノ−２，
２−ビスベンジル酢酸。

【０１４０】本発明の好ましい化合物の製造のための好
ましい保護されたガンシクロビル出発物質は、US Paten
t 4,355,032 に記載されたＮ² −アセチル−ビス−Ｏ−
ベンジル−ガンシクロビル（Ｎ² −アセチル−２−（２
−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９
−イル）メトキシ−１，３−ビス（ベンジルオキシ）プ
ロパン）が挙げられる。その他の好ましい保護されたガ
ンシクロビル出発物質は、Ｎ² −トリチル−９−〔（３
−ヒドロキシ−２−プロポキシ−１−トリチルオキシ）
メチル〕グアニン〔Ｎ² −トリチル−２−（２−アミノ
−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）
メトキシ−１−トリチルオキシ−プロパン−３−オー
ル〕及びＮ² −モノメトキシトリチル−９−〔（３−ヒ
ドロキシ−２−プロポキシ−１−モノメトキシトリチル
オキシ）−メチル〕グアニンであり、その製造が、J. P
harm. Sci. 76(2), 180-184 (1987)に記載されており、
ここで参照として記載するものとする。

【０１４１】式（III ）の中間体は、（場合により、６
−アミノ基が保護されている）ガンシクロビルを、式
（IV）の化合物、少なくとも２当量、好ましくは３当量
により、式（Ｉ）のモノエステルの製造に関しここで記
載した条件下、つまり活性化剤の存在下、０〜５０℃、
好ましくは２０〜４０℃の温度で、エステル化すること
によって調製することができる。詳細な操作について
は、実施例６に記載した。一方、式（III ）の化合物
は、European Patent Publication 0 375 329 に記載し
た方法により、製造することができる。好ましい式（II
I ）の出発物質は、以下のとおりである： ２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プ
リン−９−イル）メトキシ−１，３−プロパンジイル＝
ビス（１−アミノ−シクロヘキサンカルボキシラート）
及びその塩；２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６
−オキソ−プリン−９−イル）メトキシ−１，３−プロ
パンジイル＝ビス（１−アミノ−シクロペンタンカルボ
キシラート）及びその塩；２−（２−アミノ−１，６−
ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）メトキシ−
１，３−プロパンジイル＝ビス（１−アミノ−シクロブ
タンカルボキシラート）及びその塩；２−（２−アミノ
−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）
メトキシ−１，３−プロパンジイル＝ビス（２−アミノ
−２−メチルプロピオナート）及びその塩；２−（２−
アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−
イル）メトキシ−１，３−プロパンジイル＝ビス（２−
アミノ−２−エチルブチラート）及びその塩；並びに２
−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリ
ン−９−イル）メトキシ−１，３−プロパンジイル＝
（２−アミノ−２−ｎ−プロピルバレラート）及びその
塩。

【０１４２】式（III ）の中間体は、遊離塩基として、
又は所望の部分加水分解を行って式（Ｉ）のモノエステ
ルを得るために有用であるどのような形の塩（薬剤学的
に許容しうる塩の形に限らない）としても使用すること
ができる。しかし、式（III）の化合物の薬剤学的に許
容しうる塩を使用するのが好ましい。

【０１４３】式（IV）のＮ−保護アミノ酸の製造 エステル化の工程を行う前に、望ましくないアミド形成
を避けるために、アミノ酸のアミノ基を保護しなければ
ならない。以下のアミノ保護基が有用である：（ベンジ
ルクロロカルボナート由来のカルボベンジルオキシ基な
どの）（Ｃ₆ −Ｃ₁₂）アリール低級アルキルカルボナー
トなどのハロカルボナート、ビフェニルアルキルハロカ
ルボナート、第三級ブチルハロカルボナートなどの第三
級アルキルハロカルボナート、より詳細には第三級ブチ
ルクロロカルボナート、ジ（低級）アルキルジカルボナ
ート、より詳細にはジ（ｔ−ブチル）ジカルボナート、
トリフェニルメチルクロリドなどの塩化トリフェニルメ
チル、そしてトリフルオロ酢酸無水物。保護の工程は、
アミノ酸を、低級アルカノールを含んでいてもよいアル
カリ性水性溶液中に溶解又は懸濁することによって行
う。ハロカルボナートなどの保護試薬を、好ましくは水
性又は低級アルカノール溶液中、少量ずつ同時に加えな
がら、反応混合物を冷却する。添加の間に、反応混合物
を氷浴により、数時間、０〜３０℃、好ましくは０〜５
℃に保持する。次に氷浴を除去し、混合物を、それが室
温に達するまで、室温で保持する。反応混合物を濃縮乾
固し、残渣を、有機相及び水に分配する。水性相を酸性
化し、保護アミノ酸については有機溶媒により抽出す
る。有機相を水で洗浄し、次にブラインにより洗浄し、
硫酸マグネシウムにより乾燥し、蒸発乾固し、式（IV）
のＮ−保護アミノ酸を、通常の技術により単離及び精製
する。

【０１４４】式（Ｉ）のモノエステルの製造 工程Ｉ：場合により保護された２−アミノ基を有し、二
つの第一級ヒドロキシル官能基の両方が保護されている
ガンシクロビルから、部分的に保護基を除去する。Ｎ²
−アセチル−ビス−Ｏ−ベンジル−ガンシクロビル（こ
こで使用する命名法によると、Ｎ² −アセチル−２−
（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン
−９−イル）メトキシ−１，３−ビス（ベンジルオキ
シ）−プロパン）が、保護された形の２−アミノ基及び
保護された一つの第一級ヒドロキシル官能基を有するガ
ンシクロビルを得るための、水素化の工程に好ましい出
発物質である。適当なアミノ保護基は、炭素数２〜４の
低級アルカノイル基であり、より詳細にはアセチル又は
プロピオニル基である。その他の適当なアミノ保護基
は、トリチル、又はモノメトキシトリチル基及び４，
４′−ジメトキシトリチル基などの置換トリチル基であ
る。しかし、プリン環系列の２−アミノ基の保護は、必
要ではない。

【０１４５】適当なヒドロキシ保護基は、他の全ての反
応工程の終了後、容易に除去することができるエーテル
形成基である。これらのヒドロキシ保護エーテル基とし
ては、ベンジル又はトリチル基を挙げることができる。
これらの基は、フェニル基が置換されていてもよい。そ
の他の適当なヒドロキシ保護基としては、当業者にとっ
てよく知られている方法によりフッ化水素により除去す
ることのできる、アリルエーテル、テトラヒドロピラニ
ル、シリル、及びトリアルキルシリルエーテルが挙げら
れる。トリチル基も、また、エステル化の工程後、エス
テル化物を、酢酸若しくはトリフルオロ酢酸などのアル
カン酸又は塩酸により処理することによって、除去する
ことができる。ベンジル基は、水素化により除去され、
アリル基は、ロジウム又はパラジウム触媒によるビニル
エーテルへの異性化と、その後に行う酸性水性加水分解
により、除去することができる。

【０１４６】一つのヒドロキシル基を除去するための水
素化は、好ましくは、パラジウム化合物などの触媒、よ
り詳細には水酸化パラジウムの存在下、水素を放出する
溶媒系に、保護されたガンシクロビルを溶解することに
よって、移動水素添加又はその他の通常の水素化操作に
より行う。その他の適当な水素化触媒としては、一般的
には、Ｐｄ、Ｐｄ−炭素、及び均一水素化触媒などの水
素化触媒が挙げられる。溶媒系には、メタノール又はエ
タノールなどの低級アルカノール及びシクヘキセンが含
まれる。反応は、一般的には、室温から溶媒系の還流温
度の間の温度で、例えば還流エタノール及びシクロヘキ
セン中、不活性大気下、酸素又は空気を除外して、好ま
しくは窒素大気下で行う。触媒は、ろ過により回収す
る。ろ液は、過剰な溶媒を蒸発させることによって、減
ずることができる。得られた粗反応混合物は、一般的に
は、未変化の出発物質、及び主生成物として、一つの脂
肪族ヒドロキシ基が保護され、２−アミノ基が保護され
たガンシクロビルを含む。これらの２種類の生成物の分
離は、通常、当業界において公知の単離操作、しばし
ば、好ましくはシリカゲルを用いたクロマトグラフィー
法を行い、更に低級アルカノールとハロゲン化低級アル
カンとの混合物（好ましくはエタノール及びジクロロメ
タン）などの適当な溶離剤によって溶離することによっ
て行い、一つの脂肪族ヒドロキシ基の保護された、２−
アミノ基保護ガンシクロビルを得る。

【０１４７】工程II：保護された２−アミノ基を有し、
一つの脂肪族ヒドロキシ基が保護されたガンシクロビル
は、アミノ基の脱保護基化を受ける。この工程におい
て、もしアミノ保護基が低級アルカノイル基である場
合、保護基の除去には、塩基性条件（pH９〜１４の間）
を用いる。例えば、Ｎ² −アセチル−モノ−Ｏ−ベンジ
ル−ガンシクロビルを、アセチル基の除去が完了するま
で、水酸化アンモニウム、炭酸ナトリウム若しくはカリ
ウム、又は水酸化ナトリウム若しくはカリウムなどのア
ルカリ性試薬により処理する。一般的には、この反応
は、低級アルカノールなどの適当な溶媒の存在下で行
う。出発物質は、好ましくは、メタノールに溶解し、化
学量論的過剰量の水酸化アンモニウムを加える。反応温
度は、０〜５０℃の間、好ましくは室温に保持する。反
応終了後（これはＴＬＣにより確認することができ
る）、エチルエーテルなどの別の溶媒を加えて、一つの
保護された脂肪族ヒドロキシ基を有するガンシクロビル
を得るが、これは通常の分離法を用いて、ろ別及び単離
することができる。

【０１４８】工程III ：この工程では、式（IV）の、ア
ミノ基の保護されたアミノ酸の活性化誘導体を、工程II
で得られた保護されたガンシクロビル誘導体によりエス
テル化する。アミノ酸のための適当なアミノ保護基は、
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル基、フタリル基、第三級
ブチルオキシカルボニル基及びＮ−（９−フルオレニル
メトキシカルボニル）又は「ＦＭＯＣ」基である。

【０１４９】保護されたアミノ酸の少なくとも１当量及
び適当なカップリング剤又は脱水剤１当量、例えば１，
３−ジシクロ−ヘキシルカルボジイミド又はこのような
ジイミドの塩基性基との塩を、最初から使用すべきであ
る。Ｎ，Ｎ′−カルボニル−ジイミダゾールなどのその
他のカルボジイミドも、また、使用することができる。
更に有用な脱水剤は、トリフルオロ酢酸無水物、酸無水
物混合物、酸塩化物、１−ベンゾトリアゾリルオキシト
リス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロ
ホスファート、ＰＹＢＯＰ、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール、１−ヒドロキシ−４−アザベンゾトリアゾー
ル、１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール、
Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル）−カルボジイミドヒドロクロリド、３−ヒドロキシ
−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾ
トリアジン、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−
１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオ
ロホスファート、Ｏ−（７−アザ−ベンゾトリアゾール
−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウ
ムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾ
トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメ
チルウロニウム テトラフルオロボラート、Ｏ−（１Ｈ
−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−
ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホス
ファート又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−
イル）−１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）ウロ
ニウムヘキサフルオロホスファートである。これらのカ
ップリング剤は、L.A. Carpinoにより、J. Am. Chem. S
oc. 1993, 115, 4397-4398に記載されている。William
D.Fuller et al.によりJ. Am. Chem. Soc. 1990, 112,
7414-7416に記載された、ウレタンにより保護されたア
ミノ酸Ｎ−カルボン酸無水物も、また、この目的のため
に有用であり、参照のためにここに記載するものとす
る。要約すると、保護されたアミノ酸無水物又は別の活
性化誘導体を、緩やかな条件下でもたらす他のいかなる
試薬も、カップリング剤として使用することができる。

【０１５０】アミノ基の保護されたアミノ酸は、ハロゲ
ン化低級アルカン、好ましくはジクロロメタンなどの不
活性溶媒に、不活性大気下、例えば窒素下で溶解し、カ
ップリング剤を加える（好ましくは、１，３−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド）。反応混合物を、０〜５０℃
の間の温度、好ましくはほぼ室温で、約１０〜２４時間
攪拌する。反応混合物をろ過し、反応生成物（保護され
たアミノ酸無水物）を単離する。得られた生成物を、乾
燥ＤＭＦなどの乾燥不活性溶媒に溶解し、窒素下に放置
する。工程IIの生成物の当量を不活性溶媒に溶解した溶
液を、上記の無水物溶液に加える。反応を、０〜５０℃
の間、好ましくはほぼ室温で、５〜９０時間かけて行
う。反応生成物は、クロマトグラフィーなどの通常の方
法を用いて、単離及び精製することができる。生成物
は、通常、未反応のＮ−保護アミノ酸を含むが、これは
本生成物の水非混和性溶液（有機相）を、重炭酸ナトリ
ウム、炭酸ナトリウム、ブライン、及びその混合物など
の水性アルカリにより処理することによって除去するこ
とができる。有機相からは、保護された脂肪族ヒドロキ
シ基及びＮ−保護アミノ酸を有するガンシクロビルアミ
ノ酸エステルを、通常の単離及び精製技術を用いて単離
及び精製することができる。

【０１５１】工程IV（最終的脱保護基化により、式
（Ｉ）の生成物を得る）：工程（III ）の生成物の二つ
の保護基は、脱保護基化反応により、好ましくは酸性媒
質又は溶媒中、最も好ましくは水素化により、除去す
る。酸性条件下での脱保護基化を行うのが好ましい。こ
れにより、脱保護基化反応において遊離するアミノ基
が、プロトン化される、つまり脱保護基化反応において
形成される式（Ｉ）そのものの塩基が、少なくとも化学
量論的量の酸により捕らえられるからである。式（Ｉ）
の化合物を酸付加塩として単離することによって、所望
の立体配置の式（Ｉ）の化合物が保護される。したがっ
て、脱保護基化工程（ａ）を示す、以下に述べるこれら
の例により、付随する塩形成の工程（ｂ）が示される。

【０１５２】脱保護基化は、エステル化工程における生
成物を、不活性溶媒、好ましくは酸性溶媒に、パラジウ
ム−炭素、白金などの水素化触媒を用いて、１〜２００
０psi の間の上昇させた水素圧、好ましくは２０〜２０
０psi の水素圧を用いて、溶解することによって行う。
反応の終了は、通常のＴＬＣ分析を用いてモニターする
ことができる。水素化は、変換が完了するまで、所望で
あれば更に水素化触媒を添加して、続行する。触媒を除
去し、洗浄する。ろ過によって得られたろ液と洗浄液を
合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、所望の式（Ｉ）のガン
シクロビルアミノ酸エステルを単離する。生成物の精製
と、結晶性エステルの単離は、再結晶又はその他の通常
の精製技術により行う。

【０１５３】第三級ブチルオキシカルボニル基を、アミ
ノ保護基として使用するのであれば、その除去は、ＨＣ
ｌと溶媒としてイソプロパノールと共に又はトリフルオ
ロ酢酸のみで行う。

【０１５４】それに代えて、エステル化の工程が、トリ
チル又は置換されたトリチルにより保護されたガンシク
ロビル誘導体について行われるのであれば、このような
保護基は、水性アルカン酸、例えば、水性酢酸による処
理により、−２０〜１００℃の間の温度で、除去するこ
とができる。

【０１５５】その他の製造方法〔工程（ｂ）、（ｃ）、
（ｄ）及び（ｅ）〕：当業者であれば、式（Ｉ）の化合
物は、酸付加塩又は対応する遊離塩基として製造しても
よいことを認識するであろう。酸付加塩として製造され
る場合、本化合物は、水酸化アンモニウム溶液、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムなどの適当な塩基による処
理によって、遊離塩基に変換される。しかし、式（Ｉ）
の化合物が、高いpHにおいてラセミ化されないよう、注
意を払わなければならない。遊離塩基を酸付加塩に変換
する場合、化合物を、適当な有機又は無機酸（上述し
た）と反応させる。これらの反応は、少なくとも化学量
論的量の適当な酸（酸付加塩の製造の場合）又は塩基
（式（Ｉ）の遊離化合物の遊離の場合）による処理によ
って行う。本発明の塩形成工程において、代表的には、
遊離塩基を、水又は低級アルカノール（好ましくはイソ
プロパノール）及びその混合物などの極性溶媒中に溶解
し、所要量の酸を、水又は低級アルカノールに加える。
反応温度は、通常は、約０〜５０℃、好ましくはほぼ室
温に保持する。対応する塩の自発的沈殿により、或いは
より極性の低い溶媒の添加、蒸発による若しくは真空中
における溶媒の除去、又は溶液の冷却により、対応する
塩を溶液から分離することができる。

【０１５６】工程（ｃ）は、ガンシクロビル（場合によ
り、保護された２−アミノ基を有する）を、コントロー
ルされた条件下、２当量未満、好ましくは１．３〜１．
６当量の式（IV）の化合物により、上述した式（Ｉ）の
モノエステルの製造のための条件下、つまりカップリン
グ剤の存在下、０〜５０℃の間の温度でエステル化する
ことによって行う。

【０１５７】縮合工程（ｄ）の反応条件は、ヨーロッパ
特許公開187 297 に記載されている。式（Ｉ）の化合物
の純粋な鏡像異性体を製造するのであれば、縮合工程が
望ましい方法である。１，３−ジアシルオキシ−２−ア
シルオキシメトキシ−グリセロールなどの式（VI）のグ
リセロール誘導体を、グアニン又は置換グアニン誘導体
と、非プロトン性炭化水素系溶媒（ベンゼン若しくはト
ルエンなど、又はキシレン）又はＤＭＦ中で、ヘキサ低
級アルキルシラザン（例えば、ヘキサメチルシラザン、
ヘキサエチルシラザンなど）及び触媒と共に、３０℃か
ら還流温度の間の温度で、反応させる。触媒は、トリア
ルキルシリル塩などのルイス酸塩、例えば、硫酸塩若し
くはスルホン酸トリフルオロアルキル、クロロシラン、
又は硫酸アンモニウム及びピリジンである。縮合工程
（ｅ）に関する反応条件のより詳細な開示については、
ヨーロッパ特許公開187 297 における開示を参照。これ
はここで、参照として記載するものとする。一般的に
は、置換基Ｙ¹ 及びＹ² は、式（Ｉ）の化合物を提供す
るような方法により選択される。例えば、Ｙ¹ は、ベン
ジルオキシであり、Ｙ² は、上述した第三級α炭素原子
を有する、アミノ基の保護されたアキラルアミノ酸アシ
ル基又は上述した第三級α炭素原子を有するアキラルア
ミノ酸基に変換可能な基であろう。

【０１５８】式（III ）のビスエステルの式（Ｉ）のモ
ノエステルへの部分的加水分解である工程（ｅ）は、ア
ミノ酸アシル残基の一つのみを好ましく開裂させる条件
下で行う。このような部分的加水分解を行うには、式
（III ）の化合物の塩、好ましくはビスアセタート塩又
は塩酸塩を、脱イオン水に溶解し、希水酸化アンモニウ
ム溶液などの弱塩基により、部分的に中和する。次に混
合物を、室温で、１〜数日、好ましくは４８〜７２時間
保持する。モノエステルは、弱酸性条件下（pH３〜５、
好ましくはpH４）で、分取用クロマトグラフィーによ
り、ビスエステルから分離することができる。クロマト
グラフィーによる分離に用いる溶媒を除去し、式（Ｉ）
の化合物の所望の塩を、ラセミ混合物として単離するこ
とができる。

【０１５９】これに代えて、部分加水分解を行うには、
ブタエステラーゼなどのエステラーゼ、又はカルボキシ
ペプチダーゼなどのペプチダーゼによる酵素的加水分解
を、用いることもできる。

【０１６０】異性体の単離 式（Ｉ）より、本発明化合物は、少なくとも一つの不斉
炭素原子（キラル中心）を有していることが明らかであ
る。モノエステルである式（Ｉ）の化合物は、脂肪族側
鎖に一つの不斉炭素原子を有している。一つの不斉炭素
原子を有する式（Ｉ）の化合物については、Cahn et a
l. の規則により求められるように、二つの鏡像形、
（Ｒ）形及び（Ｓ）形が、存在する。

【０１６１】鏡像異性体の分割に適当である多数の方法
を用いることができるが、好ましい方法は、鏡像異性体
から誘導されるジアステレオマー化合物の調製に依存す
る。分割は、式（Ｉ）の化合物から誘導される共有ジア
ステレオマー化合物及びジアステレオマー複合体につい
て行うことができるが、好ましいジアステレオマー化合
物は、解離可能である。一般的には、共有ジアステレオ
マーは、クロマトグラフィーにより分離されるが、溶解
性の差に依存する分離／分割法が好ましい。

【０１６２】好ましい方法においては、一つの不斉炭素
原子を有する式（Ｉ）の化合物は、ラセミ体（Ｒ，Ｓ）
と光学的に活性な酸との間における結晶性ジアステレオ
マー塩の形成により、分離することができる。式（Ｉ）
の鏡像異性体と、解離可能な塩を形成する適当な分割剤
の例としては、一般的に酒石酸、ｏ−ニトロアントラニ
ル酸、マンデル酸、リンゴ酸、２−フェノキシプロピオ
ン酸、ヒドロアトロパ酸、及び２−アリールプロピオン
酸が、又はショウノウスルホン酸が挙げられる。これに
代えて、選択的結晶化、直接結晶化又はクロマトグラフ
ィーも用いることができる。式（Ｉ）の鏡像異性体の製
造に適用可能である分割技術は特に、Jean Jacques, An
dre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemate
s and Resolutions, John Wiley & Sonc, Inc. (1981)
に記載されており、ここにこれを参照として記載するも
のとする。

【０１６３】これに代えて、本発明化合物を、光学活性
な反応物質を用いて製造してもよい。式（Ｉ）のキラル
化合物を製造する場合、縮合工程（ｅ）が、好ましい合
成方法である。

【０１６４】式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体は、キラル
支持体による液体クロマトグラフィ法などのクロマトグ
ラフィー法により製造してもよい。

【０１６５】式（Ｉ）の化合物のキラル中心における立
体異性は、円二色性、好ましくは重原子誘導体の単一結
晶Ｘ線解析又は既知の立体配置の単一のグリセロール鏡
像異性体からの全合成により調製される物質との関連か
ら求めることができる。

【０１６６】結晶性化合物の製造 本発明化合物は、結晶の形で製造することができる。こ
れは、非結晶性物質として記載されていた先行技術中の
開示化合物を超える長所である。この長所は、医薬処方
物は、結晶性物質についてはより容易に製造することが
できるとの事実にある。結晶性物質は、効率よく加工す
ることができ、非結晶性物質よりも、より高い再現性に
より、特長づけられやすく、本発明の結晶性物質の品質
は、非結晶性物質のそれよりもはるかに容易に確認する
ことができる。

【０１６７】結晶性物質を製造するためには、式（Ｉ）
の化合物の塩を製造するのが好ましい。好ましい結晶性
塩は、酢酸塩及び塩酸塩である。塩の結晶化は、塩酸塩
又は酢酸塩を水に溶解し、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、テトラヒドロフラン又はアセトニトリ
ルなどの、水と混和可能である有機溶媒を加えることに
よって開始するのが好ましい。これに代えて、酢酸エチ
ル、イソプロパノール、テトラヒドロフラン又はトルエ
ンなどのその他の有機溶媒を添加することによって、塩
酸塩を、メタノール又はエタノールなどの無水低級アル
カノール溶液から、結晶化することができる。

【０１６８】

【実施例】以下の製造法及び実施例は、当業者が本発明
をより明解に理解し、実施することができるよう記載す
るものである。これらは、本発明の範囲を制限するもの
と考えるべきではなく、これを例示して示すためのもの
である。

【０１６９】実施例１：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−１−アミノシクロヘキサンカルボン酸の調製 Ａ．（式（IV）、ここで、二つのＲ² 基は、一緒に結合
し、それらが結合しているα−炭素原子と共にシクロヘ
キサン環を形成し、Ｐ² はベンジルオキシカルボニルで
ある） １−アミノシクロヘキサンカルボン酸５ｇ（３５mmol）
をエタノール２５mlに溶解し、この溶液に、水酸化ナト
リウム１．６８ｇ（４２mmol）の水溶液２５mlを加え、
反応混合物を氷／水浴で冷却しながら、クロロギ酸ベン
ジルエステル５．９６ml（４２mmol）のエタノール溶液
２０ml及び１N 水酸化ナトリウム溶液４２ml（４２mmo
l）を同時に滴下した。滴下の間、反応混合物を激しく
撹拌し、０〜２℃で２時間、室温で一夜撹拌を続けた。
反応混合物を濃縮乾固し、残渣をエチルエーテルと水の
間に分配した。水層に１N ＨＣｌを加えてpH２の酸性に
し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水及び食塩
水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから溶媒
を完全に留去した。得られた油状物質を酢酸エチルとヘ
キサンの混合溶媒から結晶化し、m.p.１５３．４〜１５
３．９℃のＮ−ベンジルオキシカルボニル−１−アミノ
シクロヘキサンカルボン酸６．８５ｇ（２４．７mmol、
７１％）を得た。 分析値：Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＮＯ₄ （２７７．３２５）としての計
算値：C, 64.97; H, 6.91; N, 5.05、実験値：C, 64.8
6; H, 6.91; N, 4.94

【０１７０】Ｂ．（式（IV）、ここで、二つのＲ² 基
は、一緒に結合し、それらが結合しているα−炭素原子
と共に４〜５及び７〜１０の環炭素原子を有するシクロ
アルカン環を形成するか、又はＲ² 基の各々は、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチ
ル、ｎ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル又はベ
ンジルであり、Ｐ² は、ベンジルオキシカルボニルであ
る） 上記と同様の方法により、１−アミノシクロヘキサンカ
ルボン酸に代えて、１−アミノシクロブタンカルボン
酸、１−アミノシクロペンタンカルボン酸、１−アミノ
シクロヘプタンカルボン酸、１−アミノシクロオクタン
カルボン酸、１−アミノシクロノナンカルボン酸、１−
アミノシクロデカンカルボン酸、２−アミノ−２−メチ
ルプロピオン酸、２−アミノ−２−エチル酪酸、２−ア
ミノ−２−ｎ−プロピル吉草酸、２−アミノ−２−イソ
プロピル−３−メチル酪酸、２−アミノ−２−イソブチ
ル−４−メチル吉草酸、２−アミノ−２−ｎ−ブチルヘ
キサン酸、２−アミノ−２，２−ビスシクロプロピル酢
酸、２−アミノ−２，２−ビスシクロブチル酢酸又は２
−アミノ−２，２−ビスベンジル酢酸を用い、以下の原
料を製した：

【０１７１】Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−アミ
ノシクロブタンカルボン酸；Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−１−アミノシクロペンタンカルボン酸；Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−１−アミノシクロヘプタンカル
ボン酸；Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−アミノシ
クロオクタンカルボン酸；Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−１−アミノシクロノナンカルボン酸；Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−１−アミノシクロデカンカルボン
酸；Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−アミノ−２−
メチルプロピオン酸；Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
２−アミノ−２−エチル酪酸；Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−２−アミノ−２−ｎ−プロピル吉草酸；Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−２−アミノ−２−イソプロピ
ル−３−メチル酪酸；Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
２−アミノ−２−イソブチル−４−メチル吉草酸；Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−２−アミノ−２−ｎ−ブチ
ルヘキサン酸；Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−ア
ミノ−２，２−ビスシクロプロピル酢酸；Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−２−アミノ−２，２−ビスシクロブ
チル酢酸；及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−２−ア
ミノ−２，２−ビスベンジル酢酸。

【０１７２】Ｃ．（式（IV）、ここで、二つのＲ² 基
は、一緒に結合し、それらが結合しているα−炭素原子
と共に４〜１０の環炭素原子を有するシクロアルカン環
を形成するか、又はＲ² 基の各々は、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチ
ル、シクロプロピル、シクロブチル又はベンジルであ
り；Ｐ²は、ベンジルオキシ又はｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニルである） クロロギ酸ベンジルエステルの代わりに試薬として、ｔ
ｅｒｔ−ブチルクロロカーボナート（ｔ−ＢＯＣ）を用
い、上記と同様に、以下の原料を製した：

【０１７３】Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１−アミノシクロブタン
カルボン酸；Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１−アミノシクロペンタ
ンカルボン酸；Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１−アミノシクロヘキ
サンカルボン酸；Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１−アミノシクロヘ
プタンカルボン酸；Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１−アミノシクロ
オクタンカルボン酸；Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１−アミノシク
ロノナンカルボン酸；Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−１−アミノシク
ロデカンカルボン酸；Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−２−アミノ−２
−メチルプロピオン酸；Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−２−アミノ−
２−エチル酪酸；Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−２−アミノ−２−ｎ
−プロピル吉草酸；Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−２−アミノ−２−
イソプロピル−３−メチル酪酸；Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−２−
アミノ−２−イソブチル−４−メチル吉草酸；Ｎ−ｔ−
ＢＯＣ−２−アミノ−２−ｎ−ブチルヘキサン酸；Ｎ−
ｔ−ＢＯＣ−２−アミノ−２，２−ビスシクロプロピル
酢酸；Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−２−アミノ−２，２−ビスシク
ロブチル酢酸；及びＮ−ｔ−ＢＯＣ−２−アミノ−２，
２−ビスベンジル酢酸。

【０１７４】実施例２：２−（２−アミノ−１，６−ジ
ヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−１−
ベンジルオキシプロパン−３−オールの調製 Ａ． Ｎ² −アセチル−２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ
−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−１，３−ビ
ス（ベンジルオキシ）プロパン５４．２ｇ（１１４mmo
l）を、沸騰しているエタノール８１５mlに溶解し、こ
の溶液に、窒素雰囲気下、シクロヘキセン６１０mlを加
えた。この反応混合物に、エタノール５０mlに懸濁した
水酸化パラジウム１６ｇを加え、窒素雰囲気下、１．５
時間還流した。セライトをろ過助剤に用いて温反応混合
物をろ過し、ろ液をロータリエバポレータで濃縮した。
得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーに
付し、８％メタノール／９２％ジクロロメタン、次いで
１０％メタノール／９０％ジクロロメタンで溶出してＮ
² −アセチル−２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−
６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−１，３−ビス
（ベンジルオキシ）プロパン（回収した原料）１８．６
ｇ（１６％）及びＮ² −アセチル−２−（２−アミノ−
１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メト
キシ−１−ベンジルオキシプロパン−３−オール１７．
６ｇ（４０％）を得た。

【０１７５】Ｂ． Ｎ² −アセチル−２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ
−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−１−ベンジ
ルオキシプロパン−３−オール２１．９ｇ（５６．５mm
ol）をメタノール２００mlに溶解し、水酸化アンモニウ
ム１０１mlを加え、混合物を室温で一夜撹拌した。得ら
れた白色の懸濁液にエチルエーテル４００mlを加えてか
らろ過した。濾取した沈殿物を、エチルエーテル１００
ml、水１００ml及びエチルエーテル１００mlで順次洗浄
し、高真空下、一夜乾燥して２−（２−アミノ−１，６
−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−
１−ベンジルオキシプロパン−３−オール１５．９ｇ
（４６．１３mmol、８２％）を得た。ろ液を濃縮し、生
成した沈殿物をエチルエーテル２００mlに懸濁してろ過
し、高真空下に乾燥して、さらに２．３ｇ（６．７mmo
l、１２％）の生成物を得た。 分析値：Ｃ₁₆Ｈ₁₉Ｎ₅ Ｏ₄ （３４５．３６）としての計
算値：C, 55.65; H, 5.55; N, 20.28 、実験値：C, 55.
25; H, 5.60; N, 20.12

【０１７６】実施例３：（Ｓ）−２−（２−アミノ−
１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メト
キシ−１−ベンジルオキシプロパン−３−オールの調製 Ａ． （Ｒ）−（１−クロロ−２−アセトキシメトキシ−３−
ベンジルオキシ）プロパン （濃硫酸を通して乾燥した）ＨＣｌガスを、（Ｓ）−
（＋）−ベンジルオキシメチルオキシラン５００mg
（３．０６mmol）及びパラホルムアルデヒド２０１mg
（６．７１mmol）を含むジクロロメタン８ml中に、撹拌
しながら０℃で、総ての固体が溶解するまで通気した
（約４５分間）。得られた溶液を０℃で１６時間放置
し、硫酸マグネシウムで乾燥してから溶媒を留去し、ク
ロロメチルエーテル中間体：（Ｒ）−（１−クロロ−２
−クロロメトキシ−３−ベンジルオキシ）プロパンを得
た。この中間体をアセトン３mlに溶解した溶液を、アセ
トン７mlに溶解した酢酸カリウム２．１ｇ（２１．４mm
ol）の溶液に滴下し、得られた混合物を周囲温度で１６
時間撹拌して固形物をろ別した。ろ液を濃縮し、残渣を
トルエン２０mlに溶解した。この溶液を重炭酸ナトリウ
ム飽和溶液１０ml及び水（２×２０ml）で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を
シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー〔溶出液：
ヘキサン／酢酸エチル（７：１）〕により精製して
（Ｒ）−（１−クロロ−２−アセトキシメトキシ−３−
ベンジルオキシ）プロパン８１０mg（２．９７mmol）を
９７％の収率で無色の油状物質として得た（異性体比１
２：１）。

【０１７７】Ｂ． （Ｒ）−２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オ
キソプリン−９−イル）メトキシ−１−クロロ−３−ベ
ンジルオキシプロパン （Ｒ）−（１−クロロ−２−アセトキシメトキシ−３−
ベンジルオキシ）プロパン８１０mgに、ＤＭＦ３．２ml
に溶解したシリル化したグアニン１．０９ｇ（２．９５
mmol）の溶液を加え、１３０℃で１時間撹拌した。この
溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナ
ートを加え、同温度で４時間撹拌を続けた。反応混合物
を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間に分配した。水
相を酢酸エチルで徹底的に抽出し、有機相を併せ、硫酸
マグネシウムで乾燥してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣
をシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、（Ｒ）−２
−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン
−９−イル）メトキシ−１−クロロ−３−ベンジルオキ
シプロパンを、そのＮ−７異性体と共に得た。Ｎ−７異
性体に対するＮ−９異性体の比は約２．３：１であっ
た。

【０１７８】Ｃ． （Ｒ）−２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オ
キソプリン−９−イル）メトキシ−１−アセトキシ−３
−ベンジルオキシプロパン 上記の工程で得られた生成物、酢酸カリウム（大過剰）
及びＤＭＦの混合物を５時間還流加熱し、生成した褐色
の反応混合物を室温に冷やし、セライトのろ過助剤を用
いてろ過した。ろ過助剤をメタノールで洗い、ろ液及び
洗液を併せて濃縮し、残留しているＤＭＦを真空下で留
去した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグ
ラフィー〔溶出液：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／メタノール（１０：
１）〕に付し、（Ｒ）−２−（２−アミノ−１，６−ジ
ヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−１−
アセトキシ−３−ベンジルオキシプロパンを淡黄色固体
として得た。

【０１７９】Ｄ． （Ｓ）−２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オ
キソプリン−９−イル）メトキシ−１−ベンジルオキシ
プロパン−３−オール ３０％アンモニア／メタノール（１：２）に溶解した
（Ｒ）−２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オ
キソプリン−９−イル）メトキシ−１−アセトキシ−３
−ベンジルオキシプロパンの溶液を周囲温度で１８時間
撹拌した。溶媒を留去し、残渣に小量のメタノールを加
えて摩砕し、淡黄色固体を濾取して（Ｓ）−２−（２−
アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イ
ル）メトキシ−１−ベンジルオキシプロパン−３−オー
ルを得た。母液を濃縮し、残渣を温メタノールから再結
晶して生成物の第二の追加量を得た。

【０１８０】実施例４：２−（２−アミノ−１，６−ジ
ヒドロ−６−オキソプリン−９−ル）メトキシ−３−ヒ
ドロキシ−１−プロパニル（１−アミノシクロヘキサン
カルボキシラート）の調製 （式（Ｉ）：ここで、Ｘは、ヒドロキシであり、二つの
Ｒ² 基は、それらが結合しているα−炭素原子と一緒に
なって、シクロヘキシル環を形成する） Ａ． Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−アミノシクロヘキ
サンカルボン酸６．０２ｇ（２１．７mmol、１．５当
量）を、窒素雰囲気下、ジクロロメタン２４０mlに溶解
し、撹拌しながら、この溶液に１，３−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド３．８８ｇ（１８．８mmol、１．３当
量）を加えた。反応混合物を室温で６．５時間撹拌した
後、ろ過した。ろ液をロータリエバポレータで濃縮し、
得られた白色泡状物質を、窒素雰囲気下に無水のＤＭＦ
９０mlに溶解した。得られた無水のＤＭＦ溶液に、無水
のＤＭＦ９０mlに溶解した２−（２−アミノ−１，６−
ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−１
−ベンジルオキシプロパン−３−オール５ｇ（１４．５
mmol）の溶液、次いで４−ジメチルアミノピリジン０．
２７ｇ（２．２mmol、０．１５当量）を加え、反応混合
物を室温で一夜撹拌した。ＴＬＣ分析は、反応が不十分
であることを示した。

【０１８１】Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−アミ
ノシクロヘキサンカルボン酸１．２ｇ（４．３mmol、
０．３当量）及び１，３−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド０．９ｇ（４．３mmol、０．３当量）を加え、反応
混合物を室温で３日間撹拌してからろ過した。ろ液を濃
縮乾固し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付
し、７．５％メタノール／９２．５％ジクロロメタンの
溶媒系で溶出して、不純な生成物７．６ｇを得た。ジク
ロロメタン（２リットル）、アセトン（２リットル）及
び酢酸（３０ml）より調製した溶媒系を用い、シリカゲ
ルの再クロマトグラフィーを行い、粗生成物を得た。こ
の生成物をクロロホルム１５０mlに溶解し、得られた溶
液を、重炭酸ナトリウム飽和溶液３００ml、水２００ml
及び食塩水２００mlで、順次洗浄し、残留しているＮ−
ベンジルオキシカルボニル−１−アミノシクロヘキサン
カルボン酸を除去した。有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮乾固して２−（２−アミノ−１．６−ジヒド
ロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−ベン
ジルオキシ−１−プロパニル＝（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−１−アミノシクロヘキサンカルボキシラー
ト）６．４９ｇ（１０．７mmol、７４％）を白色泡状物
質として得た。この反応は、最初から、２当量のアミノ
酸及び１当量の１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドを用いることで完結した。

【０１８２】Ｂ． ２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキオプリ
ン−９−イル）メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロパ
ニル（１−アミノシクロヘキサンカルボキシラート）ア
セタート 上記で得られたベンジルエーテル６．１６ｇ（１０．１
９mmol）を氷酢酸２８０mlに溶解し、パラジウム炭素３
ｇを加えた混合物をパール振盪器に入れて、４０psigで
一夜水素化した。ＴＬＣ分析による変換率は約９０％で
あった。同じ条件下で、さらに５時間水素化したが、変
換はやはり不十分であった。パラジウム炭素３ｇを加
え、一夜水素化を続けた。セライトのろ過助剤を用い
て、反応混合物をろ過し、セライト及び活性炭触媒を酢
酸２００ml、次いで水１５０mlで洗浄した。ろ液をガラ
スフリット（中程度の孔の大きさ）を用いてろ過し、ろ
液を約７５ml容量に濃縮した。残渣に水５００mlを加え
て４等分し、各部を１リットルの丸底フラスコに入れて
凍結乾燥して、凍結乾燥した白色粉末として、m.p.１４
１．５〜１５１．５℃の２−（２−アミノ−１，６−ジ
ヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−
ヒドロキシ−１−プロパニル＝（１−アミノシクロヘキ
サンカルボキシラート）酢酸塩３．１ｇ（６．６mmol、
６４％）を得た。分析値：Ｃ₁₆Ｈ₂₄Ｎ₆ Ｏ₅ ＋ＣＨ₃ Ｃ
ＯＯＨ＋１．７５Ｈ₂ Ｏ（４７１．９８）としての計算
値：C, 45.81; H, 6.72; N, 17.81 、実験値：C, 45.8
2; H, 6.38; N, 17.93 。

【０１８３】Ｃ． （Ｒ）−２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オ
キソプリン−９−イル）メトキシ−３−ベンジルオキシ
−１−プロパニル＝（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
１−アミノシクロヘキサンカルボキシラート）の調製 無水のジメチルホルムアミド１２mlに溶解したＮ−ベン
ジルオキシカルボニル−１−アミノシクロヘキサンカル
ボキシラート２．４１ｇ（８．７mmol、２当量）の溶液
に、０℃で窒素雰囲気下、１，３−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド１．７９ｇ（８．７mmol、２当量）、次い
で４−ジメチルアミノピリジン５３mg（０．４４mmol）
を加えた。この混合物に、ジメチルホルムアミド２０ml
に溶解した（Ｓ）−２−（２−アミノ−１，６−ジヒド
ロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−ベン
ジルオキシプロパン−１−オール１．５ｇ（４．３５mm
ol ）の溶液を、撹拌しながら０℃で滴下し、室温で２
０時間撹拌を続けた。白色固形物をろ別し、濾取した固
形物をジクロロメタンで洗い、ろ液を減圧下に濃縮乾固
した。残渣にジクロロメタンを加え、再びろ過してジシ
クロヘキシル尿素を除去した。ろ液を濃縮し、濃縮物を
シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロ
ロメタン／メタノール（１５：１）の溶媒系で溶出し
て、m.p.１１６〜１１８℃（酢酸エチル／エーテルより
結晶化）の（Ｒ）−２−（２−アミノ−１，６−ジヒド
ロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−ベン
ジルオキシ−１−プロパニル＝（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル）−１−アミノシクロヘキサンカルボキシラー
ト１．９ｇ（３．１５mmol、７３％）を得た。 〔α〕_D ＝−６．７９°（ｃ＝０．７５、ＣＨＣｌ₃ ）

【０１８４】Ｄ． （Ｒ，Ｓ）−２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６
−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−ヒドロキシ
−１−プロパニル＝（１−アミノシクロヘキサンカルボ
キシラート）酢酸塩 上記で得られたベンジルエーテル１．５８ｇ（２．５５
mmol）を、氷酢酸７０mlに溶解し、パラジウム−炭素１
ｇを加えて、混合物をパール振盪器に入れ、４０psi で
一夜水素化した。ＴＬＣ分析は約９０％の変換率を示し
た。同じ条件下で、混合物をさらに５時間水素化した
が、変換は不十分であった。パラジウム−炭素１ｇを追
加し、一夜、水素化を続けた。セライトのろ過助剤を用
いて、反応混合物をろ過し、活性炭触媒を酢酸５０ml、
次いで水４０mlで洗浄した。ろ液をガラスフリット（中
程度の孔の大きさ）でろ過し、ろ液を約２０mlの容量ま
で濃縮した。濃縮物に水１２５mlを加えて４等分し、各
部を凍結乾燥して（Ｒ，Ｓ）−２−（２−アミノ−１，
６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ
−３−ヒドロキシ−１−プロパニル＝（１−アミノシク
ロヘキサンカルボキシラート）酢酸塩０．７５ｇ（３．
２５mmol、６４％）を得、水素化の工程でラセミ化が生
じたことを示した。 分析値：Ｃ₁₆Ｈ₂₄Ｎ₆ Ｏ₅ ＋ＣＨ₃ ＣＯＯＨ＋１．７５
Ｈ₂ Ｏ（４７１．９８）としての計算値：C, 45.81; H,
6.72; N, 17.81 、実験値：C, 45.82; H, 6.38; N, 1
7.93

【０１８５】Ｅ． （Ｒ）−２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オ
キソプリン−９−イル）メトキシ−３−ヒドロキシ−１
−プロパニル＝（１−アミノシクロヘキサンカルボキシ
ラート）塩酸塩 （Ｒ）−２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オ
キソプリン−９−イル）メトキシ−３−ベンジルオキシ
−１−プロパニル＝〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）−１−アミノシクロヘキサンカルボキシラート〕
０．８ｇ（１．３mmol）をメタノール４５mlに溶解し、
濃塩酸０．１１８ml（１．３mmol）を加え、窒素雰囲気
下、パラジウム−炭素２５０mgを加えた。この混合物を
パール振盪器に入れ、水素（５０psi 圧）雰囲気下に５
時間水素化した。セライトのろ過助剤を用いて反応混合
物をろ過し、残渣をメタノール５０mlで洗い、ろ液及び
洗液を併せて減圧下に濃縮した。濃縮物に水８０mlを加
えて凍結乾燥し、標題の化合物５１５mg（９５％）を得
た。

【０１８６】実施例５：（式（Ｉ）：ここで、Ｘは、ヒ
ドロキシであり、二つのＲ² 基は、それらが結合してい
るα−炭素原子と一緒に、４〜１０の環炭素原子を含む
シクロアルキル環を形成するか、又はＲ² 基の各々は、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブ
チル、ｎ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル又は
ベンジルである） 実施例１及び２の方法、並びに実施例３の方法に類似の
方法により、但し、１−アミノシクロヘキサンカルボン
酸の代わりに、１−アミノシクロブタンカルボン酸、１
−アミノシクロペンタンカルボン酸、１−アミノシクロ
ヘプタンカルボン酸、１−アミノシクロオクタンカルボ
ン酸、１−アミノシクロノナンカルボン酸、１−アミノ
シクロデカンカルボン酸、２−アミノ−２−メチルプロ
ピオン酸、２−アミノ−２−エチル酪酸、２−アミノ−
２−ｎ−プロピル吉草酸、２−アミノ−２−イソプロピ
ル−３−メチル酪酸、２−アミノ−２−イソブチル−４
−メチル吉草酸、２−アミノ−２−ｎ−ブチルヘキサン
酸、２−アミノ−２，２−ビスシクロプロピル酢酸、２
−アミノ−２，２−ビスシクロブチル酢酸又は２−アミ
ノ−２，２−ビスベンジル酢酸を用い、以下の式（Ｉ）
の化合物を製した：

【０１８７】２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６
−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−ヒドロキシ
−１−プロパニル＝（１−アミノシクロブタンカルボキ
シラート）及びその酢酸塩：Ｃ₁₄Ｈ₂₀Ｎ₆ Ｏ₅ ・Ｃ₂ Ｈ
₄ Ｏ₂ （Ｍｗ：３５２＋６０）：ＭＳ（ＥＩ）：３５３
（Ｍ⁺ ）；２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−
オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−ヒドロキシ−
１−プロパニル＝（１−アミノシクロペンタンカルボキ
シラート）及びその酢酸塩：Ｃ₁₅Ｈ₂₂Ｎ₆ Ｏ₅ ・Ｃ₂ Ｈ
₄ Ｏ₂ （Ｍｗ：３６６＋６０）：ＭＳ（ＬＩＭＳ）：３
６７（Ｍ＋Ｈ）⁺ ；２−（２−アミノ−１，６−ジヒド
ロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−ヒド
ロキシ−１−プロパニル＝（１−アミノシクロヘプタン
カルボキシラート）及びその酢酸塩：Ｃ₁₇Ｈ₂₆Ｎ₆ Ｏ₅
・Ｃ₂ Ｈ₄ Ｏ₂ （Ｍｗ：３９４＋６０）：ＭＳ（Ｅ
Ｉ）：３９４（Ｍ⁺ ）；２−（２−アミノ−１，６−ジ
ヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−
ヒドロキシ−１−プロパニル＝（１−アミノシクロオク
タンカルボキシラート）及びその塩酸塩；２−（２−ア
ミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イ
ル）メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロパニル＝（１
−アミノシクロノナンカルボキシラート）及びその塩酸
塩；２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ
プリン−９−イル）メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プ
ロパニル＝（１−アミノシクロデカンカルボキシラー
ト）及びその塩酸塩；２−（２−アミノ−１，６−ジヒ
ドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−ヒ
ドロキシ−１−プロパニル＝（２−アミノ−２−メチル
プロピオナート）及びその酢酸塩〔エステル化の収率：
理論量の７０．６％、水素化の収率：理論量の１００
％；Ｃ₁₃Ｈ₂₀Ｎ₆ Ｏ₅ ・Ｃ₂ Ｈ₄ Ｏ₂ （Ｍｗ：３４０＋
６０）；ＭＳ（ＬＳＩＭＳ、グリセロールマトリック
ス）：３４１（Ｍ＋Ｈ）⁺ ；２−（２−アミノ−１，６
−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−
３−ヒドロキシ−１−プロパニル＝（２−アミノ−２−
エチルブチラート）及びその塩酸塩；２−（２−アミノ
−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メ
トキシ−３−ヒドロキシ−１−プロパニル＝（２−アミ
ノ−２−ｎ−プロピルバレラート）及びその塩酸塩；２
−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン
−９−イル）メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロパニ
ル＝（２−アミノ−２−イソプロピル−３−メチルブチ
ラート）及びその塩酸塩；２−（２−アミノ−１，６−
ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３
−ヒドロキシ−１−プロパニル＝（２−アミノ−２−イ
ソブチル−４−メチルバレラート）及びその塩酸塩；２
−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン
−９−イル）メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロパニ
ル＝（２−アミノ−２−ｎ−ブチルヘキサノアート）及
びその塩酸塩；２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−
６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−ヒドロキ
シ−１−プロパニル＝（２−アミノ−２，２−ビスシク
ロプロピルアセタート）及びその塩酸塩；２−（２−ア
ミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イ
ル）メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロパニル＝（２
−アミノ−２，２−ビスシクロブチルアセタート）及び
その塩酸塩；並びに２−（２−アミノ−１，６−ジヒド
ロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−ヒド
ロキシ−１−プロパニル＝（２−アミノ−２，２−ビス
ベンジルアセタート）及びその塩酸塩；

【０１８８】実施例６：２−（２−アミノ−１，６−ジ
ヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−１，
３−プロパンジイル＝〔ビス（１−アミノシクロヘキサ
ンカルボキシラート）〕の調製 （式（III ）：ここで、Ｘは、ヒドロキシ、二つのＲ²
基は、それらが結合しているα−炭素原子と一緒に、シ
クロヘキシル環を形成する） Ａ． ２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリ
ン−９−イル）メトキシ−１，３−プロパンジイル＝
〔ビス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−アミノシ
クロヘキサンカルボキシラート）〕 ２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリ
ン−９−イル）メトキシ−１，３−プロパンジオール
２．０ｇ（７．８mmol）及びＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル−１−アミノシクロヘキサンカルボン酸８．６８ｇ
（３１．２mmol）を、窒素雰囲気下、無水のＤＭＦ１０
０mlに懸濁した。この懸濁液に、撹拌しながら４−ジメ
チルアミノピリジン３８１mg（３．１２mmol）、次いで
１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド６．４３ｇ
（３１．２mmol）を加えた。得られた混合物を室温で２
日間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィーに付し、５％メタノール
を含むジクロロメタンで溶出して２−（２−アミノ−
１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メト
キシ−１，３−プロパンジイル＝〔ビス（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−１−アミノシクロヘキサンカルボキ
シラート）〕を白色の固体として得た。

【０１８９】Ｂ． ２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリ
ン−９−イル）メトキシ−１，３−プロパンジイル＝
〔ビス（１−アミノシクロヘキサンカルボキシラー
ト）〕 氷酢酸３０mlに溶解した２−（２−アミノ−１，６−ジ
ヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−１，
３−プロパンジイル＝〔ビス（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−１−アミノシクロヘキサンカルボキシラー
ト）〕２．０ｇ（２．５８mmol）の溶液に、１０％パラ
ジウム−炭素０．５ｇを加え、１気圧の水素雰囲気下、
室温で一夜水素化した。セライトをろ過助剤として用い
て反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮し、濃厚な
油状物質を得た。この残渣に水を加えて凍結乾燥し、２
−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリン
−９−イル）メトキシ−１，３−プロパンジイル＝〔ビ
ス（１−アミノシクロヘキサンカルボキシラート）〕を
白色固体の酢酸塩として得た。 ＭＳ：ＭＡ ⁺；Ｍｗ：５０５ 分析値：Ｃ₂₉Ｈ₄₇Ｏ₁₂Ｎ₇ ・１ＨＯＡｃ・１Ｈ₂ Ｏとし
ての計算値：C, 49.49; H, 7.02; N, 13.93 。実験値：
Ｃ， ４９．３２； Ｈ， ６．９７； Ｎ， １３．
８９

【０１９０】Ｃ．２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ
−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−１，３−プ
ロパンジイル＝〔ビス（１−アミノシクロペンタンカル
ボキシラート）〕及びその他のビス（１−アミノシクロ
アルキルカルボキシラート） （式（ＩＩＩ ）：ここで、Ｘは、ヒドロキシであり；
二つのＲ² 基は、それらが結合しているα−炭素原子と
一緒に、シクロペンチル環を形成する） この実施例のＡ及びＢの項に記載した方法を用い、以下
の化合物を製した：

【０１９１】２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６
−オキソプリン−９−イル）メトキシ−１，３−プロパ
ンジイル＝〔ビス（１−アミノシクロペンタンカルボキ
シラート）〕二酢酸塩：Ｃ₂₁Ｈ₃₁Ｎ₇ Ｏ₆ ・２（Ｃ₂ Ｈ
₄ Ｏ₂ ）（Ｍｗ：４７７＋１２０）、ＭＳ（ＬＩＭ
Ｓ）：４７８（Ｍ＋Ｈ）⁺ ；２−（２−アミノ−１，６
−ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−
１，３−プロパンジイル＝〔ビス（１−アミノシクロヘ
プタンカルボキシラート）〕二酢酸塩：Ｃ₂ ５Ｈ₃₉Ｎ₇
Ｏ₆ ・２（Ｃ₂ Ｈ₄ Ｏ₂ ）（Ｍｗ：５３３＋１２０）、
ＭＳ（ＬＳＩＭＳ、グリセロールマトリックス）：５３
４（Ｍ＋Ｈ）⁺ ；及び２−（２−アミノ−１，６−ジヒ
ドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ−１，３
−プロパンジイル＝〔ビス（１−アミノシクロブタンカ
ルボキシラート）〕二酢酸塩：Ｃ₁₉Ｈ₂ ７Ｎ₇ Ｏ₆ ・２
（Ｃ₂ Ｈ₄ Ｏ₂ ）（Ｍｗ：４４９＋１２０）、ＭＳ（Ｌ
ＳＩＭＳ、グリセロールマトリックス）：４５０（Ｍ＋
Ｈ）⁺ 。

【０１９２】実施例７：２−〔（２−アミノ−１，６−
ジヒドロ−６−オキソプリン−９−イル）メトキシ〕−
３−ヒドロキシ−１−プロパニル＝（１−アミノシクロ
ヘキサンカルボキシラート）酢酸塩の調製 ２−〔（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプ
リン−９−イル）メトキシ〕−１，３−プロパンジイル
＝〔ビス（１−アミノシクロヘキサンカルボキシラー
ト）〕三酢酸塩（ＮＭＲにより３．０当量の酢酸を含む
凍結乾燥試料）９８mg（０．１４３mmol＝酢酸０．４３
mmolの総計）を、脱イオン水０．４mlに溶解し、この溶
液に０．０１５M 水酸化アンモニウム溶液３８μl
（０．５７mmol）を加え、得られた混合物を室温で７時
間放置した。ガラス瓶を４８〜５０℃に維持した油浴中
に入れ、油浴中に２２時間放置した。この試料を２等分
し、分取用逆相ＨＰＬＣカラム（YMC-Pack, ODS-AM DM-
33-5, 20x250 mm; YMC Inc. ）に注入した。１５％メタ
ノール／８５％０．１M （酢酸でpH４に調整した）酢酸
アンモニウムの溶媒系；流速：９．５ml/ 分；２５６nm
に設定した検出器により分離を行なった。モノエステル
を示すピークを集め、高真空下に溶媒を留去して約２ml
とした。この残渣を、０．１％酢酸を含む水から３回凍
結乾燥して緩衝液を除去した。次いで、過剰の酢酸を除
去するため、高真空下、室温で４２時間かけて乾燥し、
２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソプリ
ン−９−イル）メトキシ〕−３−ヒドロキシ−１−プロ
パニル（１−アミノシクロヘキサンカルボキシラート）
酢酸塩３０mg（０．０６８mmol、４８％）を得、実施例
４Ｂの生成物とＨＰＬＣ及びＮＭＲの比較により同定し
た。

【０１９３】実施例８：ラットにおける経口吸収（生物
学的利用能）の決定 式（Ｉ）の化合物及び比較の目的で検討したガンシクロ
ビアアミノ酸エステル類、その他のガンシクロビアエス
テル類及びエーテル類の経口吸収（生物学的利用能）を
決定するのに以下の検定を用いた。化合物の経口生物学
的利用能測定には、最初に、化合物を１回経口（ｐｏ）
投与後の雄ラットにおける化合物の血漿レベルを決定し
た。プロドラッグの経口生物学的利用能測定には、活性
化合物（この場合ガンシクロビア）の血漿レベルを、プ
ロドラッグの１回ｐｏ投与後の雄ラットで決定した。次
に、活性化合物（ガンシクロビア）の血漿レベルを、化
合物の１回静脈内（ｉｖ）投与後の雄ラットで測定し
た。ガンシクロビアでは、ｐｏ及びｉｖの各々の場合の
１回の投与量は１０mg/kg ；プロドラッグエステルで
は、ｐｏ及びｉｖの各々の場合の１回の投与量はガンシ
クロビア１０mg/kg に当モルの投与量とした。ｐｏ及び
ｉｖによる２回の測定から、化合物の経口生物学的利用
能は、次式により、ｐｏ投与による濃度対時間曲線下の
全面積を、ｉｖ投与による濃度対時間曲線下の全面積で
除し、投与量を適当に補正して算出した。

【０１９４】Ｆ（ｐ．ｏ．）（％）＝〔ＡＵＣ（ｐ．
ｏ．）／ＡＵＣ（ｉ．ｖ．）〕×〔Ｄｏｓｅ（ｉ．
ｖ．）／Ｄｏｓｅ（ｐ．ｏ．）〕×１００ Ｄｏｓｅ：投与量 ＡＵＣ（曲線下の全面積）値を、０〜２４時間の解析し
た全時間の範囲に亙って算出した。

【０１９５】経口及び静脈内投与のための賦形薬は、２
％酢酸を含む通常の食塩水よりなる。何れの場合にも、
化合物濃度は、ガンシクロビアの４．０mg/ml に相当
し、これはガンシクロビアの４．０mg/ml （２．５ml/k
g ）の投与量率に相当する。２００gmのラットには、強
制餌養又は静脈注射により尾静脈中に経口薬溶液０．５
mlを投与した。

【０１９６】３日間、試験室の環境にラットを慣らし、
試験開始の前夜から投与後の４時間まで絶食させた。４
頭のラットから以下の時間の各々に採血した：０分（投
与前）、５分（ｉｖのみ）、１５分、３０分、１時間、
２時間、３時間、５時間、７時間、１０時間及び２４時
間。直ちに血液を遠心分離して血漿を得、分析するまで
−２０℃で血漿を冷凍保存した。

【０１９７】血漿中のガンシクロビアの検定 血漿のアリコート０．５０mlを、内部標準（アシクロビ
ア、１０％メタノール／水に溶解した１５μg/ml）０．
０２０ml及びアセトニトリル３．０mlと混合した。この
混合物を撹拌混合し、生成した沈殿物を遠心分離（４０
００ｇ、１０分間）して除去した。上澄液を、窒素雰囲
気下に濃縮乾固し、残渣をＨＰＬＣ移動相２００μl に
溶解した。アリコート０．０５mlを、ＨＰＬＣカラム
（KeystoneHypersil BDS; 250x4.6 mm C 18）で分析し
た。移動相は、５mMヘプタン硫酸を含む３０mMリン酸ナ
トリウム緩衝液中２％アセトニトリル（pH２．０）より
なり、流速を１．０ml/ 分とした。２５４nmのＵＶ吸収
でガンシクロビア及び内部標準を検出し、測定した。こ
の検定で試験した場合、式（Ｉ）のモノエステル類は、
ガンシクロビアの生物学的利用能よりも実質的に大きい
それを示し、式（III ）のビスエステル類は、ガンシク
ロビアの生物学的利用能よりも大きいそれを示した。

【０１９８】実施例９：カニクイザルにおける経口吸収
（生物学的利用能）の決定 カニクイザルにおける、式（Ｉ）の化合物の経口吸収
（経口生物学的利用能）を決定するのに、以下の検定を
用いた。

【０１９９】動物、投与及び試料の収集 雄カニクイザル（体重：５〜７キロ）を使用した。この
動物を、サル用食物、果物及び水で餌養し、１２時間明
のサイクルを使用した。式（Ｉ）の化合物を、食塩水中
ガンシクロビアの１０mg/ml 溶液に等モルの濃度に調製
した。ガンシクロビアの１０mg/kg に相当する最終用量
にするため１．０ml/kg の割合で、強制餌養により投与
した。ガンシクロビアのｉｖ投与製剤は、０．２％ＨＣ
ｌを含む食塩水中で２０mg/ml の濃度に調剤し、０．５
ml/kg の割合で投与した。

【０２００】動物を、投与の前夜から投与後の４時間ま
で絶食させた。各々のサルから、０分（投与前）、投与
後、５分（ｉｖのみ）、１５分、３０分、１時間、２時
間、３時間、５時間、７時間、１０時間及び２４時間に
採血した。血液標本をヘパリンを加えた注射筒に集め、
直ちに遠心分離して血漿を得、分析するまで−２０℃で
冷凍保存した。

【０２０１】血漿中のガンシクロビアの検定 血漿のアリコート０．５０mlを、内部標準（アシクロビ
ア、１０％メタノール／水に溶解した１５μg/ml）０．
０２０ml及びアセトニトリル３．０mlと混合した。この
混合物を撹拌混合し、生成した沈殿物を遠心分離（４０
００ｇ、１０分間）して除去した。上澄液を、窒素雰囲
気下に濃縮乾固し、残渣をＨＰＬＣ移動相２００μl に
溶解した。アリコート０．０５mlを、ＨＰＬＣカラム
（KeystoneHypersil BDS, 250x4.6 mm C 18）で分析し
た。移動相は、５mMヘプタン硫酸を含む３０mMリン酸ナ
トリウム緩衝液中、２％アセトニトリル（pH２．０）よ
りなり、流速を１．０ml/ 分とした。２５４nmのＵＶ吸
収でガンシクロビア及び内部標準を検出し、測定した。
生物学的利用能（Ｆ）は、実施例８に記載した方程式に
より算出した。この検定で試験した場合、式（Ｉ）のモ
ノエステル類は、ガンシクロビアの生物学的利用能より
も実質的に大きいそれを示した。

【０２０２】実施例１０：製剤 この実施例は、式（Ｉ）のガンシクロビアモノエステル
類、例えば、２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６
−オキソプリン−９−イル）メトキシ−３−ヒドロキシ
−１−プロパニル＝（１−アミノシクロヘキサンカルボ
キシラート）酢酸塩を含む経口剤の代表的な製剤の製法
を例示する。以下のガンシクロビアモノエステルカプセ
ル剤は、賦形剤として、ポビドン（結合剤）；コーンス
ターチ（崩壊剤）；ステアリン酸（潤滑剤及び滑沢剤）
を含み、２区画硬質ゼラチンカプセルに充填する。水は
造粒のための液体であって、過程において実質的に除去
される。

【０２０３】 ガンシクロビアモノエステルカプセル剤の定量的組成物 （１日３回１カプセル） 成分 カプセル当りの重量（mg） ％（w/w ） ガンシクロビアモノエステル塩酸塩 ３９０．００ ９２．７５ ポビドン １２．６１ ３．００ コーンスターチ １６．８１ ４．００ ステアリン酸¹ １．０５ ０．２５ 水² 全充填量（理論量）³ ４２０．４７ １００．００ 粉末混合剤を、２区画硬質ゼラチンカプセルに充填する。 註１ ステアリン酸の量は、全重量の０．１％ないし５．０％の範囲である。 註２ 水の量は、許容される粒剤を調剤する範囲内であり、乾燥させる。 註３ 全充填量（理論量）は、最終製剤に存在する余分な湿気を含まない。

【０２０４】 ガンシクロビアモノエステルカプセル剤の定量的組成物 （１日３回２カプセル） 成分 カプセル当りの重量（mg） ％（w/w ） ガンシクロビアモノエステル塩酸塩 ３１２．００ ９２．７５ ポビドン １０．０９ ３．００ コーンスターチ １３．４５ ４．００ ステアリン酸¹ ０．８４ ０．２５ 水² 全充填量（理論量）³ ３３６．３８ １００．００ 粉末混合剤を、２区画硬質ゼラチンカプセルに充填する。 註１ ステアリン酸の量は、全重量の０．１％ないし５．０％の範囲である。 註２ 水の量は、許容される粒剤を調剤する範囲内であり、乾燥させる。 註３ 全充填量（理論量）は、最終製剤に存在する余分な湿気を含まない。

【０２０５】ガンシクロビアモノエステルカプセルの調
剤 １．ガンシクロビアモノエステル及びコーンスターチの
一部を、適切なミキサーで混合する。 ２．ポビドンを、撹拌しながら水に溶解する。 ３．混合を続けながら、（２）を（１）に加えて粒剤を
形成する。 ４．必要ならば、湿潤粒剤を粉砕する。 ５．湿潤粒剤を、乾燥機中で乾燥する。 ６．乾燥粒剤、残りのコーンスターチ、そしてステアリ
ン酸を、適切な粉砕機に通過させる。 ７．（６）を、適切なミキサーで混合する。 ８．（７）の適当量を２区画硬質ゼラチンカプセルに充
填する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 スコット・ダブリュ・ウォンブル アメリカ合衆国、カリフォルニア 94536、 フリモント、ブレイスデル・ウェイ 119 (72)発明者 ハンス・マーグ アメリカ合衆国、カリフォルニア 94025、 メンロー・パーク、スタンフォード・アベ ニュー 745

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｘは、水素、塩素、アミノ又はヒドロキシであ
   り、そしてＲ¹ は、第三級α−炭素原子を有するアキラ
   ルアミノ酸アシル残基である）で示される化合物、又は
   その薬剤学的に許容しうる塩。
2. 【請求項２】 該アキラルアミノ酸アシル基Ｒ¹ が、下
   記式： 【化２】 （式中、Ｒ² は、それぞれ、炭素数１〜６のアルキル、
   炭素数３〜５のシクロアルキル、若しくはベンジルであ
   るか、又は二つのＲ² 基は、互いに結合して、炭素数３
   〜９のポリメチレン基を形成する）で示される請求項１
   記載の化合物、又はその薬剤学的に許容しうる塩。
3. 【請求項３】 Ｒ² が、メチル、エチル、プロピル、ブ
   チル、若しくは炭素数３〜５のシクロアルキルである
   か、又は二つのＲ² 基が、互いに結合して、炭素数３〜
   ９のポリメチレン基を形成する請求項２記載の化合物、
   又はその薬剤学的に許容しうる塩。
4. 【請求項４】 二つのＲ² 基が、互いに結合して、炭素
   数３〜９のポリメチレン基を形成する請求項３記載の化
   合物、又はその薬剤学的に許容しうる塩。
5. 【請求項５】 Ｘが、ヒドロキシである請求項４記載の
   化合物。
6. 【請求項６】 二つのＲ² 基が、互いに結合して、炭素
   数４若しくは５のポリメチレン基を形成する請求項５記
   載の化合物、又はその薬剤学的に許容しうる塩。
7. 【請求項７】 二つのＲ² 基が、互いに結合して、基：
   −（ＣＨ₂ ）₅ −を形成する、２−（２−アミノ−１，
   ６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）メトキ
   シ−３−ヒドロキシ−１−プロパニル＝（１−アミノ−
   シクロヘキサンカルボキシラート）である請求項６記載
   の化合物、又はその薬剤学的に許容しうる塩。
8. 【請求項８】 二つのＲ² 基が、互いに結合して、基：
   −（ＣＨ₂ ）₄ −を形成する、２−（２−アミノ−１，
   ６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）メトキ
   シ−３−ヒドロキシ−１−プロパニル＝（１−アミノ−
   シクロペンタンカルボキシラート）である請求項６記載
   の化合物、又はその薬剤学的に許容しうる塩。
9. 【請求項９】 二つのＲ² 基が、互いに結合して、基：
   −（ＣＨ₂ ）₃ −を形成する、２−（２−アミノ−１，
   ６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）メトキ
   シ−３−ヒドロキシ−１−プロパニル＝（１−アミノ−
   シクロブタンカルボキシラート）である請求項６記載の
   化合物、又はその薬剤学的に許容しうる塩。
10. 【請求項１０】 二つのＲ² 基が、メチルである、２−
    （２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン
    −９−イル）メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロパニ
    ル＝（２−アミノ−２−メチルプロピオナート）である
    請求項３記載の化合物、又はその薬剤学的に許容しうる
    塩。
11. 【請求項１１】 二つのＲ² 基が、エチルである、２−
    （２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン
    −９−イル）メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロパニ
    ル＝（２−アミノ−２−エチルブチラート）である請求
    項３記載の化合物、又はその薬剤学的に許容しうる塩。
12. 【請求項１２】 二つのＲ² 基が、イソプロピルであ
    る、２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ
    −プリン−９−イル）メトキシ−３−ヒドロキシ−１−
    プロパニル＝（２−アミノ−２−イソプロピル−３−メ
    チルブチラート）である請求項３記載の化合物、又はそ
    の薬剤学的に許容しうる塩。
13. 【請求項１３】 二つのＲ² 基が、イソブチルである、
    ２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プ
    リン−９−イル）メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロ
    パニル＝（２−アミノ−２−イソブチル−３−メチルバ
    レラート）である請求項３記載の化合物、又はその薬剤
    学的に許容しうる塩。
14. 【請求項１４】 二つのＲ² 基が、ｎ−ブチルである、
    ２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−プ
    リン−９−イル）メトキシ−３−ヒドロキシ−１−プロ
    パニル＝（２−アミノ−２−ｎ−ブチルヘキサノアー
    ト）である請求項３記載の化合物、又はその薬剤学的に
    許容しうる塩。
15. 【請求項１５】 式（II）： 【化３】 （式中、Ｘは、水素、塩素、アミノ又はヒドロキシであ
    り、Ｐ¹ は、ヒドロキシ保護基であり、そしてＲ^1*は、
    下記式： 【化４】 （式中、Ｒ² は、それぞれ、炭素数１〜６のアルキル、
    炭素数３〜５のシクロアルキル、若しくはベンジルであ
    るか、又は二つのＲ² 基は、互いに結合して、炭素数３
    〜９のポリメチレン基を形成し、そしてＰ² は、アミノ
    保護基である）で表される、第三級α炭素原子を有する
    アキラルアミノ酸アシル基である）で示される化合物。
16. 【請求項１６】 式（III ）： 【化５】 （式中、Ｘは、水素、塩素、アミノ又はヒドロキシであ
    り、そしてＲ¹ は、下記式： 【化６】 （式中、Ｒ² は、それぞれ、炭素数１〜６のアルキル、
    炭素数３〜５のシクロアルキル、若しくはベンジルであ
    るか、又は二つのＲ² 基は、互いに結合して、炭素数３
    〜９のポリメチレン基を形成する）を表す）で示される
    化合物、又はその塩。
17. 【請求項１７】 Ｘが、ヒドロキシであり、そして二つ
    のＲ² 基が、互いに結合して、基：−（ＣＨ₂ ）₅ −を
    形成する、２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−
    オキソ−プリン−９−イル）メトキシ−１，３−プロパ
    ンジイル＝ビス（１−アミノ−シクロヘキサンカルボキ
    シラート）である請求項１６記載の化合物、又はその
    塩。
18. 【請求項１８】 Ｘが、ヒドロキシであり、そして二つ
    のＲ² 基が、互いに結合して、基：−（ＣＨ₂ ）₄ −を
    形成する、２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−
    オキソ−プリン−９−イル）メトキシ−１，３−プロパ
    ンジイル＝ビス（１−アミノ−シクロペンタンカルボキ
    シラート）である請求項１６記載の化合物、又はその
    塩。
19. 【請求項１９】 Ｘが、ヒドロキシであり、そして二つ
    のＲ² 基が、互いに結合して、基：−（ＣＨ₂ ）₃ −を
    形成する、２−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−
    オキソ−プリン−９−イル）メトキシ−１，３−プロパ
    ンジイル＝ビス（１−アミノ−シクロブタンカルボキシ
    ラート）である請求項１６記載の化合物、又はその塩。
20. 【請求項２０】 Ｘが、ヒドロキシであり、そして二つ
    のＲ² 基が、メチルである、２−（２−アミノ−１，６
    −ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）メトキシ
    −１，３−プロパンジイル＝ビス（２−アミノ−２−メ
    チルプロピオナート）である請求項１６記載の化合物、
    又はその塩。
21. 【請求項２１】 Ｘが、ヒドロキシであり、そして二つ
    のＲ² 基が、エチルである、２−（２−アミノ−１，６
    −ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）メトキシ
    −１，３−プロパンジイル＝ビス（２−アミノ−２−エ
    チルブチラート）である請求項１６記載の化合物、又は
    その塩。
22. 【請求項２２】 Ｘが、ヒドロキシであり、そして二つ
    のＲ² 基が、ｎ−プロピルである、２−（２−アミノ−
    １，６−ジヒドロ−６−オキソ−プリン−９−イル）メ
    トキシ−１，３−プロパンジイル＝ビス（２−アミノ−
    ２−ｎ−プロピルバレラート）である請求項１６記載の
    化合物、又はその塩。
23. 【請求項２３】 請求項１〜１４のいずれか１項記載の
    化合物、及び場合により薬剤学的に許容しうる担体物質
    を含む医薬組成物。
24. 【請求項２４】 請求項１６〜２２のいずれか１項記載
    の化合物、及び場合により薬剤学的に許容しうる担体物
    質を含む医薬組成物。
25. 【請求項２５】 式（Ｉ）： 【化７】 （式中、Ｘは、水素、塩素、アミノ又はヒドロキシであ
    り、そしてＲ¹ は、第三級α炭素原子を有するアキラル
    アミノ酸アシル残基である）で示される化合物又はその
    薬剤学的に許容しうる塩を製造する方法であって、 （ａ）式（IIａ）： 【化８】 （式中、Ｘは、上述の意味を有し、Ｐ¹ は、水素又はヒ
    ドロキシ保護基であり、Ｐ³ は、水素又はアミノ保護基
    であり、Ｒ^1*は、下記式： 【化９】 （式中、Ｒ² は、それぞれ、請求項２記載の意味を有
    し、そしてＰ² は、アミノ保護基である）で表される、
    第三級α−炭素原子を有するアキラルアミノ酸アシル基
    である）で示される化合物から、アミノ及び／又はヒド
    ロキシ保護基を除去し； （ｂ）式（Ｉ）の化合物を、薬剤学的に許容しうる塩へ
    変換し； （ｃ）式（Ｉ^* ）： 【化１０】 （式中、Ｘ及びＰ³ は、上述の意味を有する）で示され
    る化合物又はその塩を、式（IV）： 【化１１】 （式中、Ｒ² 及びＰ² は、それぞれ、上述の意味を有す
    る）で示されるアミノ酸誘導体によりエステル化し； （ｄ）式（Ｖ）： 【化１２】 （式中、Ｘ及びＰ³ は、上述の意味を有する）で示され
    る、場合により置換されたグアニンを、場合により過シ
    リル化された形で、式（VI）： 【化１３】 （式中、Ｙ¹ 及びＹ² は、独立して、ハロゲン、低級ア
    シルオキシ若しくは低級アルコキシ、又はアリール（低
    級）アルコキシ基であり、そしてＺは、低級アシルオキ
    シ、メトキシ、イソプロピルオキシ、ベンジルオキシ、
    ハロゲン、メシルオキシ又はトシルオキシなどから選択
    される脱離基である）で示される２位−置換グリセロー
    ルと、場合によりルイス酸の存在下で縮合して、式
    （Ｉ）の化合物を得； （ｅ）式（III ）： 【化１４】 （式中、Ｘ及びＲ¹ は、上述の意味を有する）で示され
    る化合物を部分加水分解し； （ｆ）式（Ｉ）（ここで、Ｘは、水素である）の化合物
    を、式（Ｉ）（ここで、Ｘは、ヒドロキシ又は塩素であ
    る）の化合物に変換するか；又は （ｇ）式（Ｉ）（ここで、Ｘは塩素である）の化合物
    を、式（Ｉ）（ここで、Ｘは、水素である）の化合物に
    変換するか；又は （ｈ）式（Ｉ）（ここで、Ｘは、ヒドロキシである）の
    化合物を、式（Ｉ）（ここで、Ｘは塩素である）の化合
    物に変換し；そして （ｉ）式（Ｉ）の化合物を、その鏡像異性体に光学分割
    することを特徴とする方法。