JPH085805B2 - Ｃ型肝炎ウイルスに対する高度免疫グロブリン含有物およびその製法 - Google Patents
Ｃ型肝炎ウイルスに対する高度免疫グロブリン含有物およびその製法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は一般にＣ型肝炎ウイルス
(以下、「ＨＣＶ」ともいう)Ｃ１００−３抗原に対する高
度免疫グロブリン含有物に関する。さらに詳しくは、Ｈ
ＣＶに対する予防薬として有効な充分強力なＨＣＶ Ｃ
１００−３抗原に対する抗体力価を有する高度免疫グロ
ブリン、および該高度免疫グロブリンの製造方法に関す
る。
(以下、「ＨＣＶ」ともいう)Ｃ１００−３抗原に対する高
度免疫グロブリン含有物に関する。さらに詳しくは、Ｈ
ＣＶに対する予防薬として有効な充分強力なＨＣＶ Ｃ
１００−３抗原に対する抗体力価を有する高度免疫グロ
ブリン、および該高度免疫グロブリンの製造方法に関す
る。
【０００２】
【従来技術および発明が解決しようとする課題】いわゆ
る非Ａ非Ｂ型肝炎(ＮＡＮＢＨ)因子は、米国で報告され
る輸血後肝炎の症例の約９０％を占めている[ホリンガ
ー(F.B.Hollinger)ら、ローズ(N.R.Rose)ら編、マニュ
アル・オブ・クリニカル・イミューノロジー(Mannual o
f ClinicalImmunology)、アメリカン・ソサイエティ・
フォア・マイクロバイオロジー(American Society for
Microbiology)、ワシントンＤＣ(１９８６)、５５８〜
５７２]。これら症例の約５０％で慢性感染および肝炎
が生じ、約２０％は肝硬変に進展する[ディエンスター
ク(J.L.Dienstag)ら、Sem.Liv.Disease６：６７〜８１
(１９８６)]。また、開発国で発症が報告されている散
発性肝炎の症例の約１５〜３０％がＮＡＮＢＨ因子によ
って起こる[同書]。ＮＡＮＢＨの慢性化が、ＮＡＮＢＨ
キャリヤー人口の増大の原因となっている。
る非Ａ非Ｂ型肝炎(ＮＡＮＢＨ)因子は、米国で報告され
る輸血後肝炎の症例の約９０％を占めている[ホリンガ
ー(F.B.Hollinger)ら、ローズ(N.R.Rose)ら編、マニュ
アル・オブ・クリニカル・イミューノロジー(Mannual o
f ClinicalImmunology)、アメリカン・ソサイエティ・
フォア・マイクロバイオロジー(American Society for
Microbiology)、ワシントンＤＣ(１９８６)、５５８〜
５７２]。これら症例の約５０％で慢性感染および肝炎
が生じ、約２０％は肝硬変に進展する[ディエンスター
ク(J.L.Dienstag)ら、Sem.Liv.Disease６：６７〜８１
(１９８６)]。また、開発国で発症が報告されている散
発性肝炎の症例の約１５〜３０％がＮＡＮＢＨ因子によ
って起こる[同書]。ＮＡＮＢＨの慢性化が、ＮＡＮＢＨ
キャリヤー人口の増大の原因となっている。
【０００３】輸血後肝炎の予防は、慢性肝炎患者数を減
少させるためのみならず、キャリヤー数の増大因子を減
少させるためにも重要である。理論的にはＮＡＮＢＨの
予防は、病因の存在を検出する有効なスクリーニング
法、安全で有効な抗原刺激による病原感受性個体の能動
免疫、全血清かまたは主として免疫グロブリン(Ｉｇ)Ｇ
からなる断片化した濃縮免疫(ガンマ)グロブリンの形態
の抗体による暴露された個体またはその危険のある個体
の受動免疫、またはこれら方法および可能な他の方法の
組合せにより、供給血液から病因を取り除くことにより
達成することができる。
少させるためのみならず、キャリヤー数の増大因子を減
少させるためにも重要である。理論的にはＮＡＮＢＨの
予防は、病因の存在を検出する有効なスクリーニング
法、安全で有効な抗原刺激による病原感受性個体の能動
免疫、全血清かまたは主として免疫グロブリン(Ｉｇ)Ｇ
からなる断片化した濃縮免疫(ガンマ)グロブリンの形態
の抗体による暴露された個体またはその危険のある個体
の受動免疫、またはこれら方法および可能な他の方法の
組合せにより、供給血液から病因を取り除くことにより
達成することができる。
【０００４】輸血後の肝親和性感染の病因の幾つか、た
とえばＢ型肝炎ウイルス(ＨＢＶ)、サイトメガロウイル
ス(ＣＭＶ)、Ａ型肝炎ウイルス(ＨＡＶ)およびエプスタ
インバーウイルス(ＥＢＶ)などを検出するイムノアッセ
イを利用してこれら病原について可能な輸血をスクリー
ニングすることができるが、米国政府により認可され市
販されているイムノアッセイにはＮＡＮＢＨの臨床検出
に用いることができるものはない。ＮＡＮＢＨを検出す
ることの困難さは、その一部は、ＮＡＮＢＨ関連抗原を
正確に同定しようとする場合に直面する特殊な問題によ
っている[たとえば、ウォンズ(J.Wands)ら、米国特許第
４,８７０,０７６号明細書；ウォンズら、Proc.Nat'l.A
cad.Sci.USA83:６６０８〜６６１２(１９８６)；オーホ
リ(Ohori)ら、J.Med.Virol.１２：１６１〜１７６(１９
８３)；ブラッドリー(Bradley)ら、Proc.Nat'l.Acad.Sc
i.USA８４：６２７７〜６２８７(１９８７)；アカツカ
(T.Akatsuka)ら、J.Med.Virol.２０：４３〜５６(１９
８６)；セト(B.Seto)ら、米国特許出願第０７／２３４,
６４１号明細書(米国商務省国家技術情報局、スプリン
グフィールド、バージニア、Ｎｏ．８９１３８１６８よ
り入手可)；およびシーリッグ(R.Seelig)ら、ＰＣＴ国
際出願第ＰＣＴ／ＥＰ８８／００１２３号明細書参
照]。
とえばＢ型肝炎ウイルス(ＨＢＶ)、サイトメガロウイル
ス(ＣＭＶ)、Ａ型肝炎ウイルス(ＨＡＶ)およびエプスタ
インバーウイルス(ＥＢＶ)などを検出するイムノアッセ
イを利用してこれら病原について可能な輸血をスクリー
ニングすることができるが、米国政府により認可され市
販されているイムノアッセイにはＮＡＮＢＨの臨床検出
に用いることができるものはない。ＮＡＮＢＨを検出す
ることの困難さは、その一部は、ＮＡＮＢＨ関連抗原を
正確に同定しようとする場合に直面する特殊な問題によ
っている[たとえば、ウォンズ(J.Wands)ら、米国特許第
４,８７０,０７６号明細書；ウォンズら、Proc.Nat'l.A
cad.Sci.USA83:６６０８〜６６１２(１９８６)；オーホ
リ(Ohori)ら、J.Med.Virol.１２：１６１〜１７６(１９
８３)；ブラッドリー(Bradley)ら、Proc.Nat'l.Acad.Sc
i.USA８４：６２７７〜６２８７(１９８７)；アカツカ
(T.Akatsuka)ら、J.Med.Virol.２０：４３〜５６(１９
８６)；セト(B.Seto)ら、米国特許出願第０７／２３４,
６４１号明細書(米国商務省国家技術情報局、スプリン
グフィールド、バージニア、Ｎｏ．８９１３８１６８よ
り入手可)；およびシーリッグ(R.Seelig)ら、ＰＣＴ国
際出願第ＰＣＴ／ＥＰ８８／００１２３号明細書参
照]。
【０００５】最近、慢性肝疾患のチンパンジーの血漿か
ら得られたｃＤＮＡライブラリーからＲＮＡ分子のｃＤ
ＮＡ配列が単離された。これら組換え配列を用いて上記
病因を検出するイムノアッセイがヨーロッパ特許出願公
開第０３１８２１６号公報に記載されている。これらｃ
ＤＮＡ配列は、ＮＡＮＢＨの感染患者に存在する抗体と
免疫学的に反応する抗原をコードしている。このように
して、現在はＣ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)と呼ばれている
上記病因がＮＡＮＢＨの病因として確立されるにいたっ
た[チュー(Choo)ら、Science２４４：３５９〜３６２
(１９８９)]。
ら得られたｃＤＮＡライブラリーからＲＮＡ分子のｃＤ
ＮＡ配列が単離された。これら組換え配列を用いて上記
病因を検出するイムノアッセイがヨーロッパ特許出願公
開第０３１８２１６号公報に記載されている。これらｃ
ＤＮＡ配列は、ＮＡＮＢＨの感染患者に存在する抗体と
免疫学的に反応する抗原をコードしている。このように
して、現在はＣ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)と呼ばれている
上記病因がＮＡＮＢＨの病因として確立されるにいたっ
た[チュー(Choo)ら、Science２４４：３５９〜３６２
(１９８９)]。
【０００６】生きたまたは弱毒化した感染因子による感
受性個体の免疫は、ＨＢＶを含む種々の感染因子に対す
る予防手段として利用することができるが、ＨＣＶに対
しては利用できるワクチンは現在のところ存在しない。
ＨＣＶのイムノアッセイの開発を妨げている諸々の問題
もまた、ＨＣＶワクチンの製造の成功に対して悪影響を
与えている。
受性個体の免疫は、ＨＢＶを含む種々の感染因子に対す
る予防手段として利用することができるが、ＨＣＶに対
しては利用できるワクチンは現在のところ存在しない。
ＨＣＶのイムノアッセイの開発を妨げている諸々の問題
もまた、ＨＣＶワクチンの製造の成功に対して悪影響を
与えている。
【０００７】感染の危険があるかまたは感染因子に暴露
されていて抗体を産生することのできない個体への特定
の高力価のガンマグロブリンの投与により、感染因子に
暴露する前または暴露後まもなくしてから該ガンマグロ
ブリンを投与したときに該個体を直ちに保護することが
できる。それゆえ受動免疫は、擬免疫(immunocompromis
ed)個体および正常人の両方に有用である[コーエン(S.
N.Cohen)、スタイツ(D.P.Stites)ら、ベーシック・アン
ド・クリニカル・イムノロジー(Basic＆Clinical Immun
ology)、第６版、アップルトンアンドラング(Appleton
＆Lange)、ノーウォーク、コネチカット(１９８７)６６
９〜６８９]。
されていて抗体を産生することのできない個体への特定
の高力価のガンマグロブリンの投与により、感染因子に
暴露する前または暴露後まもなくしてから該ガンマグロ
ブリンを投与したときに該個体を直ちに保護することが
できる。それゆえ受動免疫は、擬免疫(immunocompromis
ed)個体および正常人の両方に有用である[コーエン(S.
N.Cohen)、スタイツ(D.P.Stites)ら、ベーシック・アン
ド・クリニカル・イムノロジー(Basic＆Clinical Immun
ology)、第６版、アップルトンアンドラング(Appleton
＆Lange)、ノーウォーク、コネチカット(１９８７)６６
９〜６８９]。
【０００８】免疫グロブリン(ＩＧ)療法は、ＨＣＶ輸血
後感染の予防手段として評価されてきた。サンチェス−
キハーノ(Sanchez−Quijano)らは、輸血および心臓手術
を受けた患者に、輸血または手術前または輸血または手
術後１週間に免疫グロブリンを投与した場合にはその３
％しか輸血後肝炎を生じなかったことを報告している。
これとは対照的に、免疫グロブリンを投与せずに輸血を
受け心臓手術を行ったコントロール患者の１１％におい
て輸血後肝炎が発症した。ＮＡＮＢＨは、ＨＡＶ、ＨＢ
Ｖ、ＣＭＶ、ＥＢＶまたはヘルペスウイルス感染による
輸血後肝炎感染を排除した場合にのみ診断することがで
きた[サンチェス−キハーノら、Lancetｉ：１２４５〜
１２４９(１９８８)]。
後感染の予防手段として評価されてきた。サンチェス−
キハーノ(Sanchez−Quijano)らは、輸血および心臓手術
を受けた患者に、輸血または手術前または輸血または手
術後１週間に免疫グロブリンを投与した場合にはその３
％しか輸血後肝炎を生じなかったことを報告している。
これとは対照的に、免疫グロブリンを投与せずに輸血を
受け心臓手術を行ったコントロール患者の１１％におい
て輸血後肝炎が発症した。ＮＡＮＢＨは、ＨＡＶ、ＨＢ
Ｖ、ＣＭＶ、ＥＢＶまたはヘルペスウイルス感染による
輸血後肝炎感染を排除した場合にのみ診断することがで
きた[サンチェス−キハーノら、Lancetｉ：１２４５〜
１２４９(１９８８)]。
【０００９】ＨＣＶに対する有効で特異的な高力価免疫
グロブリン(高度免疫グロブリンと呼ばれる)の製造は、
ＨＣＶに対して有効な充分な効能を有し、かつヒト免疫
不全ウイルス(ＨＩＶ)やＨＣＶなどの感染因子を含有し
ない高度免疫グロブリン調製物を提供する必要があるた
め面倒である。それゆえ、高度免疫グロブリンの製造に
は感染因子の不活化が重要である。
グロブリン(高度免疫グロブリンと呼ばれる)の製造は、
ＨＣＶに対して有効な充分な効能を有し、かつヒト免疫
不全ウイルス(ＨＩＶ)やＨＣＶなどの感染因子を含有し
ない高度免疫グロブリン調製物を提供する必要があるた
め面倒である。それゆえ、高度免疫グロブリンの製造に
は感染因子の不活化が重要である。
【００１０】主としてＩｇＧを含有する血漿のガンマグ
ロブリン分画は、当業者に公知の方法により得ることが
できる。そのような方法としては、ポリエチレングリコ
ール分画法[ポルソン(Polson)およびルイス−ブラボー
(Ruiz−Bravo)、Vox Sang２：１９７〜１１８(１９７
２)]および冷アルコール分画法[コーン(E.J.Cohn)ら、
J.Am.Chem.Soc.６８：４５９〜４７５(１９４６)および
オンクリー(J.L.Oncely)、J.Am.Chem.Soc.７１：５４１
〜５５０(１９４９)](これら文献を参照のため本明細書
に引用する)などが挙げられる。冷アルコール法では、
感染因子を含有しない血漿のガンマグロブリン分画を得
るために、冷エタノールの存在下、６.８〜７.３の中性
ｐＨで一連の分画工程を行う。ついで、分画した免疫グ
ロブリンは、所望なら低レベルのペプシンでさらにｐＨ
４にて処理することができる[ライド(Reid)ら、Vox San
g５５：７５〜８０(１９８８)]。
ロブリン分画は、当業者に公知の方法により得ることが
できる。そのような方法としては、ポリエチレングリコ
ール分画法[ポルソン(Polson)およびルイス−ブラボー
(Ruiz−Bravo)、Vox Sang２：１９７〜１１８(１９７
２)]および冷アルコール分画法[コーン(E.J.Cohn)ら、
J.Am.Chem.Soc.６８：４５９〜４７５(１９４６)および
オンクリー(J.L.Oncely)、J.Am.Chem.Soc.７１：５４１
〜５５０(１９４９)](これら文献を参照のため本明細書
に引用する)などが挙げられる。冷アルコール法では、
感染因子を含有しない血漿のガンマグロブリン分画を得
るために、冷エタノールの存在下、６.８〜７.３の中性
ｐＨで一連の分画工程を行う。ついで、分画した免疫グ
ロブリンは、所望なら低レベルのペプシンでさらにｐＨ
４にて処理することができる[ライド(Reid)ら、Vox San
g５５：７５〜８０(１９８８)]。
【００１１】免疫グロブリンを製造するために現在用い
られている方法は、必ずしも感染因子の適切な不活化を
提供するものでない。たとえば、ｐＨ４／温和ペプシン
法に従って調製した免疫グロブリン療法を投与した患者
は、該療法の結果としてＨＣＶ肝炎を発症したことが報
告されている[ウイリアムズ(Williams)ら、Vox Sang５
７：１５〜１８(１９８９)]。
られている方法は、必ずしも感染因子の適切な不活化を
提供するものでない。たとえば、ｐＨ４／温和ペプシン
法に従って調製した免疫グロブリン療法を投与した患者
は、該療法の結果としてＨＣＶ肝炎を発症したことが報
告されている[ウイリアムズ(Williams)ら、Vox Sang５
７：１５〜１８(１９８９)]。
【００１２】従って、ＨＣＶに対する予防薬として有効
なＨＣＶに対する充分強力な抗ＨＣＶ抗体力価を有し、
かつ公知の感染因子を実質的に含まない、ＨＣＶに対す
る改良された高度免疫グロブリンに対する必要性が存在
する。そのような高度免疫グロブリンの製造方法に対す
る必要性もまた存在する。
なＨＣＶに対する充分強力な抗ＨＣＶ抗体力価を有し、
かつ公知の感染因子を実質的に含まない、ＨＣＶに対す
る改良された高度免疫グロブリンに対する必要性が存在
する。そのような高度免疫グロブリンの製造方法に対す
る必要性もまた存在する。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明は、抗ＨＣＶ Ｃ
１００−３抗体の高度免疫グロブリン含有物を提供す
る。本発明はまた、ＨＣＶ Ｃ１００−３抗原に対する
抗体力価が１：２,０００〜１：２００,０００の範囲に
あるＨＣＶ Ｃ１００−３抗原に対する高度免疫グロブ
リン製剤をも提供する。本発明の高度免疫グロブリン製
剤は、静脈内注射または筋肉内注射のいずれかにより投
与することができる。
１００−３抗体の高度免疫グロブリン含有物を提供す
る。本発明はまた、ＨＣＶ Ｃ１００−３抗原に対する
抗体力価が１：２,０００〜１：２００,０００の範囲に
あるＨＣＶ Ｃ１００−３抗原に対する高度免疫グロブ
リン製剤をも提供する。本発明の高度免疫グロブリン製
剤は、静脈内注射または筋肉内注射のいずれかにより投
与することができる。
【００１４】本発明はまた、上記高度免疫グロブリン含
有物および高度免疫グロブリン製剤の両方の製造方法を
も提供する。本発明の方法は、(ａ)血漿のＨＣＶ Ｃ１
００−３抗原に対する抗体力価が少なくとも１：５００
であるヒトドナーから血漿を得、(ｂ)かくして得られた
血漿をコンバインして血漿プールを得、ついで(ｃ)該血
漿プールから本発明の含有物または製剤を調製する各工
程からなる。
有物および高度免疫グロブリン製剤の両方の製造方法を
も提供する。本発明の方法は、(ａ)血漿のＨＣＶ Ｃ１
００−３抗原に対する抗体力価が少なくとも１：５００
であるヒトドナーから血漿を得、(ｂ)かくして得られた
血漿をコンバインして血漿プールを得、ついで(ｃ)該血
漿プールから本発明の含有物または製剤を調製する各工
程からなる。
【００１５】上述したように、本発明は、抗ＨＣＶ Ｃ
１００−３抗体の高度免疫グロブリン含有物、並びに該
組成物に基づきＨＣＶ Ｃ１００−３抗原に対する抗体
力価が好ましくは１：２,０００〜１：２００,０００の
範囲にある高度免疫グロブリン製剤を提供する。上記製
剤中の抗ＨＣＶ Ｃ１００−３抗体力価の範囲は、１：
２,０００〜１：１００,０００または１：２,０００〜
１：５０,０００の範囲であってもよい。本発明のＨＣ
Ｖに対する高度免疫グロブリン製剤は、その有効量をＨ
ＣＶに暴露しているかまたはＨＣＶに暴露する危険のあ
る個体に静脈内または筋肉内投与して、該個体の血清中
のＨＣＶに対する抗体力価を増加させることができる。
１００−３抗体の高度免疫グロブリン含有物、並びに該
組成物に基づきＨＣＶ Ｃ１００−３抗原に対する抗体
力価が好ましくは１：２,０００〜１：２００,０００の
範囲にある高度免疫グロブリン製剤を提供する。上記製
剤中の抗ＨＣＶ Ｃ１００−３抗体力価の範囲は、１：
２,０００〜１：１００,０００または１：２,０００〜
１：５０,０００の範囲であってもよい。本発明のＨＣ
Ｖに対する高度免疫グロブリン製剤は、その有効量をＨ
ＣＶに暴露しているかまたはＨＣＶに暴露する危険のあ
る個体に静脈内または筋肉内投与して、該個体の血清中
のＨＣＶに対する抗体力価を増加させることができる。
【００１６】本発明の方法の実施には幾つかの工程が含
まれる。まず、有望なドナー血漿をスクリーニングして
該血漿中の抗ＨＣＶ抗体力価を決定する。ＨＩＶやＨＢ
Ｖなどの他の感染因子が存在しているかどうかを検出す
るために血漿をさらにスクリーニングしてもよい。つぎ
に、かくして得られたドナー血漿(ＨＣＶに対する許容
し得る抗体力価を有する)をコンバインすることにより
血漿プールを調製する。ついで、この血漿を分画化し、
ガンマグロブリン分画からなる血漿分画を得る。ポリエ
チレングリコール分画法や冷アルコール分画法などの上
記種々の血漿分画法を用いることができる。これら工程
はまた、公知感染因子の大部分を実質的に不活化するの
にも有効である。静注用製剤を所望する場合は、その後
にイオン交換クロマトグラフィーを用いてガンマグロブ
リン分画をさらに精製することができる。上記各工程を
以下でさらに詳しく説明する。
まれる。まず、有望なドナー血漿をスクリーニングして
該血漿中の抗ＨＣＶ抗体力価を決定する。ＨＩＶやＨＢ
Ｖなどの他の感染因子が存在しているかどうかを検出す
るために血漿をさらにスクリーニングしてもよい。つぎ
に、かくして得られたドナー血漿(ＨＣＶに対する許容
し得る抗体力価を有する)をコンバインすることにより
血漿プールを調製する。ついで、この血漿を分画化し、
ガンマグロブリン分画からなる血漿分画を得る。ポリエ
チレングリコール分画法や冷アルコール分画法などの上
記種々の血漿分画法を用いることができる。これら工程
はまた、公知感染因子の大部分を実質的に不活化するの
にも有効である。静注用製剤を所望する場合は、その後
にイオン交換クロマトグラフィーを用いてガンマグロブ
リン分画をさらに精製することができる。上記各工程を
以下でさらに詳しく説明する。
【００１７】本発明の実施に際して、ＨＣＶ Ｃ１００
−３抗原に対する許容し得る抗体力価を有するヒトドナ
ーの血漿からＨＣＶ Ｃ１００−３抗原に対する高度免
疫グロブリンを調製することができる。ドナー血漿は、
少なくとも１：５００のＨＣＶ Ｃ１００−３抗原に対
する抗体力価を有するのが好ましい。一般に本発明に有
用なヒト血漿は、上記ＨＣＶ Ｃ１００−３抗原に対す
る許容し得る抗体力価を有する選択ドナーから血漿搬出
法により得ることもできるが、胎盤組織からの単離また
は全血提供者からの血漿を含む他の通常の方法を用いて
ドナー血漿を得ることもできる。本発明の目的に適した
ドナーは、たとえば、ＨＣＶに以前に暴露されるかまた
は不活化ＮＡＮＢＨ因子を含有する血漿タンパク質製剤
で以前に刺激した結果としてＨＣＶ Ｃ１００−３抗原
に対する許容し得る力価を有するものであってよい。そ
のような刺激は、適当な有効量の接種物をドナーに注射
することにより達成することができる。接種物は、たと
えば、血液タンパク質分画、ウイルスまたは組換え抗原
もしくはその断片または合成ＨＣＶペプチドであってよ
い。
−３抗原に対する許容し得る抗体力価を有するヒトドナ
ーの血漿からＨＣＶ Ｃ１００−３抗原に対する高度免
疫グロブリンを調製することができる。ドナー血漿は、
少なくとも１：５００のＨＣＶ Ｃ１００−３抗原に対
する抗体力価を有するのが好ましい。一般に本発明に有
用なヒト血漿は、上記ＨＣＶ Ｃ１００−３抗原に対す
る許容し得る抗体力価を有する選択ドナーから血漿搬出
法により得ることもできるが、胎盤組織からの単離また
は全血提供者からの血漿を含む他の通常の方法を用いて
ドナー血漿を得ることもできる。本発明の目的に適した
ドナーは、たとえば、ＨＣＶに以前に暴露されるかまた
は不活化ＮＡＮＢＨ因子を含有する血漿タンパク質製剤
で以前に刺激した結果としてＨＣＶ Ｃ１００−３抗原
に対する許容し得る力価を有するものであってよい。そ
のような刺激は、適当な有効量の接種物をドナーに注射
することにより達成することができる。接種物は、たと
えば、血液タンパク質分画、ウイルスまたは組換え抗原
もしくはその断片または合成ＨＣＶペプチドであってよ
い。
【００１８】有望なヒトドナー血漿は公知方法によりＨ
ＣＶ Ｃ１００−３抗原に対する抗体力価をスクリーニ
ングすることができ、それゆえ、そのようなスクリーニ
ングに用いる方法は本発明を実施するに当たって重要な
ことではない。たとえば、種々のイムノアッセイ法(抗
原−抗体複合体の生成および生成した複合体の検出が含
まれる)を用いてＨＣＶ Ｃ１００−３抗原に対する抗体
力価を決定することができる。公知方法の例としては、
酵素結合抗体免疫吸着アッセイ(ＥＬＩＳＡ)法、または
抗体「サンドイッチ」アッセイ法(第二の抗体に結合させ
た酵素、放射性標識または他の検出可能な物質を利用)
を用いる他のアッセイ法が挙げられる。競合アッセイ法
もまた用いることができ、この方法では、ＨＣＶ抗原へ
の結合に対して試料中の抗体が標識抗体と競合する。本
発明の高度免疫グロブリン含有物および製剤はＨＣＶ
Ｃ１００−３抗原に対するものであり、該抗原は、クオ
(Kuo)らによってScience２４４；３６２〜３６４(１９
８９)に記載されている。該抗原を用いてドナーの抗Ｈ
ＣＶ Ｃ１００−３抗体力価を決定することができる。
ＣＶ Ｃ１００−３抗原に対する抗体力価をスクリーニ
ングすることができ、それゆえ、そのようなスクリーニ
ングに用いる方法は本発明を実施するに当たって重要な
ことではない。たとえば、種々のイムノアッセイ法(抗
原−抗体複合体の生成および生成した複合体の検出が含
まれる)を用いてＨＣＶ Ｃ１００−３抗原に対する抗体
力価を決定することができる。公知方法の例としては、
酵素結合抗体免疫吸着アッセイ(ＥＬＩＳＡ)法、または
抗体「サンドイッチ」アッセイ法(第二の抗体に結合させ
た酵素、放射性標識または他の検出可能な物質を利用)
を用いる他のアッセイ法が挙げられる。競合アッセイ法
もまた用いることができ、この方法では、ＨＣＶ抗原へ
の結合に対して試料中の抗体が標識抗体と競合する。本
発明の高度免疫グロブリン含有物および製剤はＨＣＶ
Ｃ１００−３抗原に対するものであり、該抗原は、クオ
(Kuo)らによってScience２４４；３６２〜３６４(１９
８９)に記載されている。該抗原を用いてドナーの抗Ｈ
ＣＶ Ｃ１００−３抗体力価を決定することができる。
【００１９】許容し得る力価の抗ＨＣＶ血漿は、アラニ
ンアミノトランスフェラーゼ(ＡＬＴ)レベルとは関係な
しに有望なドナーの血漿中の抗ＨＣＶ抗体力価を測定す
ることによって得ることができるし、またＡＬＴレベル
の上昇した有望なドナーの血漿中の抗ＨＣＶ抗体力価を
測定することにより許容し得るドナーを選択することも
できる。
ンアミノトランスフェラーゼ(ＡＬＴ)レベルとは関係な
しに有望なドナーの血漿中の抗ＨＣＶ抗体力価を測定す
ることによって得ることができるし、またＡＬＴレベル
の上昇した有望なドナーの血漿中の抗ＨＣＶ抗体力価を
測定することにより許容し得るドナーを選択することも
できる。
【００２０】上記のようにして同定した有望なドナー
は、ＨＩＶ抗原または抗体およびＨＢＶ抗原などの他の
感染因子の存在または兆候についてスクリーニングする
ことができる。これら抗原または抗体の検出方法は当業
者にはよく知られている。上記抗原または抗体が検出さ
れたドナーの血漿は、本発明に使用するのに好ましくな
い。上記基準によって許容し得ると決定された有望なド
ナーから得られた血漿をコンバインして、本発明に使用
するための血漿プールを形成するのが好ましい。
は、ＨＩＶ抗原または抗体およびＨＢＶ抗原などの他の
感染因子の存在または兆候についてスクリーニングする
ことができる。これら抗原または抗体の検出方法は当業
者にはよく知られている。上記抗原または抗体が検出さ
れたドナーの血漿は、本発明に使用するのに好ましくな
い。上記基準によって許容し得ると決定された有望なド
ナーから得られた血漿をコンバインして、本発明に使用
するための血漿プールを形成するのが好ましい。
【００２１】他の汚染のおそれのあるウイルス、とりわ
け脂質でコーティングされたウイルスは、上記血漿プー
ルをジアルキルホスフェートまたはトリアルキルホスフ
ェートと接触させることにより血漿プール中で不活化す
ることができる。たとえば、好ましい不活化法として
は、米国特許第４,５４０,５７３号明細書(該文献を参
照のため本明細書中に引用する)に教示された方法に従
い、トリ(ｎ−ブチル)ホスフェート(ＴＮＢＰ)およびポ
リオキシエチレンソルビタン(フィッシャー・サイエン
ティフィック(Fisher Scientific)、ピッツバーグ、Ｐ
Ａからツイーン８０TMの商品名で入手可能)などの非イ
オン性界面活性剤を使用することが含まれる。この方法
では、１％(wt/wt)ＴＮＢＰおよび１％(wt/wt)ツイーン
８０の溶液を血漿プールに加え、この血漿を３０±２°
Ｃにて約４時間加熱する。
け脂質でコーティングされたウイルスは、上記血漿プー
ルをジアルキルホスフェートまたはトリアルキルホスフ
ェートと接触させることにより血漿プール中で不活化す
ることができる。たとえば、好ましい不活化法として
は、米国特許第４,５４０,５７３号明細書(該文献を参
照のため本明細書中に引用する)に教示された方法に従
い、トリ(ｎ−ブチル)ホスフェート(ＴＮＢＰ)およびポ
リオキシエチレンソルビタン(フィッシャー・サイエン
ティフィック(Fisher Scientific)、ピッツバーグ、Ｐ
Ａからツイーン８０TMの商品名で入手可能)などの非イ
オン性界面活性剤を使用することが含まれる。この方法
では、１％(wt/wt)ＴＮＢＰおよび１％(wt/wt)ツイーン
８０の溶液を血漿プールに加え、この血漿を３０±２°
Ｃにて約４時間加熱する。
【００２２】本発明の方法では、ついで血漿プールを分
画化し、主としてＩｇＧ分画を含有するガンマグロブリ
ン分画を得る。好ましい分画法は、上記で参照のため引
用し本明細書において修飾を加えたコーン−オンコリー
アルコール分画法である。この方法には一連の遠心分離
工程が含まれ、その際、アルコール濃度、ｐＨおよび温
度を制御することにより血漿からガンマグロブリン分画
が抽出される。
画化し、主としてＩｇＧ分画を含有するガンマグロブリ
ン分画を得る。好ましい分画法は、上記で参照のため引
用し本明細書において修飾を加えたコーン−オンコリー
アルコール分画法である。この方法には一連の遠心分離
工程が含まれ、その際、アルコール濃度、ｐＨおよび温
度を制御することにより血漿からガンマグロブリン分画
が抽出される。
【００２３】血漿プールのｐＨはｐＨ４の酢酸緩衝液
(４.０Ｍ酢酸、０.８Ｍ酢酸ナトリウム)を用いてｐＨ
７.２に調節し、一方、血漿プールの温度は１〜５°Ｃ
に保持しておく。アルコール(９５％エタノールと５％
メタノールの混合物)を血漿中での最終アルコール濃度
が８％となるように加え、一方、血漿の温度は−１.５
°Ｃ〜−３.０°Ｃにさらに低くする。分画沈澱(分画
Ｉ；主としてフィブリノーゲンからなる)が生じる。分
画Ｉ沈澱を遠心分離により除去し、ついで廃棄し、一
方、分画Ｉの上澄み液は保持してさらに分画化する。
(４.０Ｍ酢酸、０.８Ｍ酢酸ナトリウム)を用いてｐＨ
７.２に調節し、一方、血漿プールの温度は１〜５°Ｃ
に保持しておく。アルコール(９５％エタノールと５％
メタノールの混合物)を血漿中での最終アルコール濃度
が８％となるように加え、一方、血漿の温度は−１.５
°Ｃ〜−３.０°Ｃにさらに低くする。分画沈澱(分画
Ｉ；主としてフィブリノーゲンからなる)が生じる。分
画Ｉ沈澱を遠心分離により除去し、ついで廃棄し、一
方、分画Ｉの上澄み液は保持してさらに分画化する。
【００２４】上澄み混合物中での濃度が２０％となるよ
うにアルコールを上記分画Ｉ上澄み液に加える。つい
で、上記ｐＨ４の酢酸緩衝液を加えて混合物のｐＨを
６.６〜６.９に調節し、一方、混合物の温度は−３°Ｃ
〜−５°Ｃに低くする。ついで、この混合物を少なくと
も３時間反応させると、この間に混合分画沈澱物(分画
ＩＩおよび分画ＩＩＩ)が生成する。この混合沈澱物(ガ
ンマグロブリンおよび他の血漿タンパク質を含有する)
を遠心分離により除去する。
うにアルコールを上記分画Ｉ上澄み液に加える。つい
で、上記ｐＨ４の酢酸緩衝液を加えて混合物のｐＨを
６.６〜６.９に調節し、一方、混合物の温度は−３°Ｃ
〜−５°Ｃに低くする。ついで、この混合物を少なくと
も３時間反応させると、この間に混合分画沈澱物(分画
ＩＩおよび分画ＩＩＩ)が生成する。この混合沈澱物(ガ
ンマグロブリンおよび他の血漿タンパク質を含有する)
を遠心分離により除去する。
【００２５】上記混合分画ＩＩおよび分画ＩＩＩ沈澱物
を、沈澱物１ｋｇ当たり２.０Ｌの氷水(１.０±１.０°
Ｃ)中に再懸濁する。この混合物に酢酸ナトリウムを加
えて、沈澱物１ｋｇ当たり２.０Ｌの０.３３Ｍ酢酸ナト
リウム溶液(１〜５°Ｃ)中にさらに溶解する。上記ｐＨ
４の酢酸緩衝液で混合物のｐＨを５.２±０.１に調節
し、沈澱物１ｋｇ当たり１７.２Ｌの氷水を混合物に加
える。ついで、アルコールを混合物中での最終アルコー
ル濃度が１７％となるように加える。ついで、混合物の
温度を−３.５°Ｃ〜−７.０°Ｃに低くする。分画ＩＩ
Ｉ沈澱(同種凝集素、プラスミノーゲンおよびプロトロ
ンビンを含有する)を遠心分離によって除去し、ついで
廃棄する。ついで、分画ＩＩＩをデプスフィルター(dep
th filter)により濾過して清澄化する。
を、沈澱物１ｋｇ当たり２.０Ｌの氷水(１.０±１.０°
Ｃ)中に再懸濁する。この混合物に酢酸ナトリウムを加
えて、沈澱物１ｋｇ当たり２.０Ｌの０.３３Ｍ酢酸ナト
リウム溶液(１〜５°Ｃ)中にさらに溶解する。上記ｐＨ
４の酢酸緩衝液で混合物のｐＨを５.２±０.１に調節
し、沈澱物１ｋｇ当たり１７.２Ｌの氷水を混合物に加
える。ついで、アルコールを混合物中での最終アルコー
ル濃度が１７％となるように加える。ついで、混合物の
温度を−３.５°Ｃ〜−７.０°Ｃに低くする。分画ＩＩ
Ｉ沈澱(同種凝集素、プラスミノーゲンおよびプロトロ
ンビンを含有する)を遠心分離によって除去し、ついで
廃棄する。ついで、分画ＩＩＩをデプスフィルター(dep
th filter)により濾過して清澄化する。
【００２６】ついで、分画ＩＩＩ濾液のｐＨを１Ｍ重炭
酸ナトリウム緩衝液を用いて６.８またはそれ以上に調
節する。ついで、最終アルコール濃度が２５％となるよ
うにアルコールを加え、一方、濾液混合物の温度を−
４.５°Ｃ〜−７.５°Ｃに低くする。ついで、混合物の
温度を−５°Ｃ〜−１０°Ｃの間に保持する。必要な
ら、１Ｍ重炭酸ナトリウム緩衝液を用いて濾液混合物の
ｐＨを７.４±０.２に調節する。この混合物を最低６時
間反応させると、この間に分画ＩＩ沈澱物(ガンマグロ
ブリンを含有する)が生成する。この分画ＩＩ沈澱物を
遠心分離により除去する。
酸ナトリウム緩衝液を用いて６.８またはそれ以上に調
節する。ついで、最終アルコール濃度が２５％となるよ
うにアルコールを加え、一方、濾液混合物の温度を−
４.５°Ｃ〜−７.５°Ｃに低くする。ついで、混合物の
温度を−５°Ｃ〜−１０°Ｃの間に保持する。必要な
ら、１Ｍ重炭酸ナトリウム緩衝液を用いて濾液混合物の
ｐＨを７.４±０.２に調節する。この混合物を最低６時
間反応させると、この間に分画ＩＩ沈澱物(ガンマグロ
ブリンを含有する)が生成する。この分画ＩＩ沈澱物を
遠心分離により除去する。
【００２７】高度免疫グロブリン含有物は、上記ＴＮＢ
Ｐ／ツイーン８０分画法と冷アルコール分画法の両方を
用いて調製するのが好ましい。しかしながら、残留ＴＮ
ＢＰ／ツイーン８０、および／または化学的不活化工程
の結果として生じる変性ＩｇＧが高度免疫グロブリン中
に存在するかもしれない。高度免疫グロブリンから変性
ＩｇＧおよび過剰の化学物質を除くため、下記に記載す
るようなイオン交換工程を行うのが好ましい。この最後
のイオン交換工程により、静脈内注射に最も適し、また
筋肉内注射にも適したＨＣＶに対する非変性高度免疫グ
ロブリンが得られる。最終的な高度免疫グロブリン含有
物は実質的に純粋な単量体ＩｇＧである。すなわち、該
含有物は、電気泳動法およびＨＰＬＣ法により少なくと
も約９５％の単量体ＩｇＧ、最も望ましくは１００％の
単量体ＩｇＧを含有する。
Ｐ／ツイーン８０分画法と冷アルコール分画法の両方を
用いて調製するのが好ましい。しかしながら、残留ＴＮ
ＢＰ／ツイーン８０、および／または化学的不活化工程
の結果として生じる変性ＩｇＧが高度免疫グロブリン中
に存在するかもしれない。高度免疫グロブリンから変性
ＩｇＧおよび過剰の化学物質を除くため、下記に記載す
るようなイオン交換工程を行うのが好ましい。この最後
のイオン交換工程により、静脈内注射に最も適し、また
筋肉内注射にも適したＨＣＶに対する非変性高度免疫グ
ロブリンが得られる。最終的な高度免疫グロブリン含有
物は実質的に純粋な単量体ＩｇＧである。すなわち、該
含有物は、電気泳動法およびＨＰＬＣ法により少なくと
も約９５％の単量体ＩｇＧ、最も望ましくは１００％の
単量体ＩｇＧを含有する。
【００２８】アニオン交換体を用いたイオン交換クロマ
トグラフィーは、当業者に知られた方法により行う。幾
つかの因子がアニオン交換体用のゲルの選択に影響を及
ぼすが、そのようなものとしては、溶離緩衝液のｐＨお
よび緩衝液の塩濃度が挙げられる[たとえば、バウムス
ターク(J.S.Baumstark)ら、Arch.Biochem.Biophys.１０
８：５１４〜５２２(１９６４)；およびコンジー(R.M.C
ondie)ら、「プレパレーション・アンド・イントラビー
ナス・ユーズ・オブ・アンデターミンド・ヒューマンＩ
ｇＧ(Preparation and Intravenous Use of Undenature
d Human IgG)」、アービング(B.Alving)およびフィンレ
イソン(J.Finlayson)ら編、Immunoglobulins;Character
istics and Uses of Intravenous Preparations(米国政
府印刷局、ワシントンＤＣ、１９８０)参照]。
トグラフィーは、当業者に知られた方法により行う。幾
つかの因子がアニオン交換体用のゲルの選択に影響を及
ぼすが、そのようなものとしては、溶離緩衝液のｐＨお
よび緩衝液の塩濃度が挙げられる[たとえば、バウムス
ターク(J.S.Baumstark)ら、Arch.Biochem.Biophys.１０
８：５１４〜５２２(１９６４)；およびコンジー(R.M.C
ondie)ら、「プレパレーション・アンド・イントラビー
ナス・ユーズ・オブ・アンデターミンド・ヒューマンＩ
ｇＧ(Preparation and Intravenous Use of Undenature
d Human IgG)」、アービング(B.Alving)およびフィンレ
イソン(J.Finlayson)ら編、Immunoglobulins;Character
istics and Uses of Intravenous Preparations(米国政
府印刷局、ワシントンＤＣ、１９８０)参照]。
【００２９】上記分画ＩＩ沈澱物(いわゆる分画ＩＩペ
ースト)を、１.０±１.０°Ｃで撹拌しながら２５容量
の非発熱性の水および氷中に再懸濁する。ついで、分画
ＩＩペースト中に存在するタンパク質を濃縮し、ダイア
フィルトレーションにより緩衝液を交換する。緩衝液交
換の間に生成した肉眼で見えるタンパク質凝集物を遠心
分離により除去する。ついで、官能基としてジエチル
[２−ヒドロキシプロピル]アミノエチルを含有するイオ
ン交換カラム(ＱＡＥ−セファデックスゲルとして知ら
れる、ファルマシア、ピスカタウエイ、ニュージャージ
ーから入手可能)、およびイミダゾール緩衝液(ｐＨ６.
６)を用いて単量体ＩｇＧを溶離する。ＱＡＥカラムか
ら集めた溶出液を隔離濾過により０.９％塩水と置換す
る。緩衝液交換および濃縮の後、溶液を遠心分離にかけ
て肉眼で見える凝集物を除く。
ースト)を、１.０±１.０°Ｃで撹拌しながら２５容量
の非発熱性の水および氷中に再懸濁する。ついで、分画
ＩＩペースト中に存在するタンパク質を濃縮し、ダイア
フィルトレーションにより緩衝液を交換する。緩衝液交
換の間に生成した肉眼で見えるタンパク質凝集物を遠心
分離により除去する。ついで、官能基としてジエチル
[２−ヒドロキシプロピル]アミノエチルを含有するイオ
ン交換カラム(ＱＡＥ−セファデックスゲルとして知ら
れる、ファルマシア、ピスカタウエイ、ニュージャージ
ーから入手可能)、およびイミダゾール緩衝液(ｐＨ６.
６)を用いて単量体ＩｇＧを溶離する。ＱＡＥカラムか
ら集めた溶出液を隔離濾過により０.９％塩水と置換す
る。緩衝液交換および濃縮の後、溶液を遠心分離にかけ
て肉眼で見える凝集物を除く。
【００３０】この高度免疫グロブリン含有物は、注射用
の等張塩化ナトリウム水溶液などの薬理学的に許容し得
る液体担体で約５％のタンパク質溶液に希釈し、高度免
疫グロブリン製剤とすることができる。薬理学的に許容
し得る保存剤もまた薬理学的に許容し得る量で高度免疫
グロブリン製剤に加えることができる。これら保存剤の
例としては、グリシン、マルトースおよびチメロサール
などが挙げられる。最後に、高度免疫グロブリン製剤を
濾過により滅菌する。場合により、高度免疫グロブリン
製剤を凍結乾燥することもできる。
の等張塩化ナトリウム水溶液などの薬理学的に許容し得
る液体担体で約５％のタンパク質溶液に希釈し、高度免
疫グロブリン製剤とすることができる。薬理学的に許容
し得る保存剤もまた薬理学的に許容し得る量で高度免疫
グロブリン製剤に加えることができる。これら保存剤の
例としては、グリシン、マルトースおよびチメロサール
などが挙げられる。最後に、高度免疫グロブリン製剤を
濾過により滅菌する。場合により、高度免疫グロブリン
製剤を凍結乾燥することもできる。
【００３１】かくして調製したＨＣＶ Ｃ１００−３抗
原に対する高度免疫グロブリン製剤は、静脈内注射また
は筋肉内注射により有効量で投与することができる。免
疫グロブリンの静脈内注射による投与の結果、血中抗体
力価が一層迅速に増加することが知られている。製剤の
投与経路および有効量は、個体の体格、個体の身体条
件、個体感染の進行段階および個体の免疫段階を含む種
々の因子に依存する。製剤の有効量は、通常の実施者に
より決定することができる。
原に対する高度免疫グロブリン製剤は、静脈内注射また
は筋肉内注射により有効量で投与することができる。免
疫グロブリンの静脈内注射による投与の結果、血中抗体
力価が一層迅速に増加することが知られている。製剤の
投与経路および有効量は、個体の体格、個体の身体条
件、個体感染の進行段階および個体の免疫段階を含む種
々の因子に依存する。製剤の有効量は、通常の実施者に
より決定することができる。
【００３２】下記実施例は本発明の幾つかの好ましい態
様を示すものであるが、本発明はこれら実施例に限られ
るものではない。実施例１ 抗ＨＣＶ抗体の検出および定量： 有望なドナーのＨＣＶに対する抗体力価を決定するた
め、酵素イムノアッセイ(ＥＩＡ)を用いた。ＨＣＶの非
構造遺伝子によりコードされる組換え抗原でビーズをコ
ーティングした。抗原は、クオ(Kuo)らのScience２４
４：３６２〜３６４(１９８９)に記載の方法に従い、３
６３個のウイルスアミノ酸およびヒトスーパーオキシド
ジスムターゼの融合ポリペプチド（Ｃ１００−３）とし
て発現させた。正常ヒト血漿中に希釈したドナー試料に
上記コーティングビーズを接触させ、ついで４０±２°
Ｃで約１時間インキュベートして抗原−抗体複合体を生
成させた。複合体を生成しなかった物質を吸引除去し、
ビーズを希釈水で洗浄した。
様を示すものであるが、本発明はこれら実施例に限られ
るものではない。実施例１ 抗ＨＣＶ抗体の検出および定量： 有望なドナーのＨＣＶに対する抗体力価を決定するた
め、酵素イムノアッセイ(ＥＩＡ)を用いた。ＨＣＶの非
構造遺伝子によりコードされる組換え抗原でビーズをコ
ーティングした。抗原は、クオ(Kuo)らのScience２４
４：３６２〜３６４(１９８９)に記載の方法に従い、３
６３個のウイルスアミノ酸およびヒトスーパーオキシド
ジスムターゼの融合ポリペプチド（Ｃ１００−３）とし
て発現させた。正常ヒト血漿中に希釈したドナー試料に
上記コーティングビーズを接触させ、ついで４０±２°
Ｃで約１時間インキュベートして抗原−抗体複合体を生
成させた。複合体を生成しなかった物質を吸引除去し、
ビーズを希釈水で洗浄した。
【００３３】ついで、ビーズを西洋ワサビペルオキシダ
ーゼ(ＨＲＰＯ)を結合させたヤギ抗ヒトＩｇＧと接触さ
せ、ビーズおよび抗ヒトＩｇＧを４０±２°Ｃで３０±
５分間インキュベートして複合体を生成させた。つい
で、ビーズを希釈水で洗浄した。過酸化水素を含有する
ｏ−フェニレンジアミン(ＯＰＤ)溶液をビーズに加え、
暗所で周囲温度にて約３０分間インキュベートすること
により発色シグナルを生成させた。１Ｎ−Ｈ2ＳＯ4(１
ｍｌ)を加えて反応を停止させた。分光光度計で４９２
ｎｍの吸光度を読み取った(Ａ492)。生成した発色シグ
ナルの強度は、ドナー試料中に存在した抗ＨＣＶ抗体の
量に正比例した。カットオフ値は、陽性コントロールの
平均吸光度値を０.２５倍したものに陰性コントロール
の平均吸光度値を加えたものとして決定した。試料のＡ
492値がカットオフ値よりも大きいかまたは等しい場合
に、抗ＨＣＶ抗体力価は最高の希釈であると決定した。
ーゼ(ＨＲＰＯ)を結合させたヤギ抗ヒトＩｇＧと接触さ
せ、ビーズおよび抗ヒトＩｇＧを４０±２°Ｃで３０±
５分間インキュベートして複合体を生成させた。つい
で、ビーズを希釈水で洗浄した。過酸化水素を含有する
ｏ−フェニレンジアミン(ＯＰＤ)溶液をビーズに加え、
暗所で周囲温度にて約３０分間インキュベートすること
により発色シグナルを生成させた。１Ｎ−Ｈ2ＳＯ4(１
ｍｌ)を加えて反応を停止させた。分光光度計で４９２
ｎｍの吸光度を読み取った(Ａ492)。生成した発色シグ
ナルの強度は、ドナー試料中に存在した抗ＨＣＶ抗体の
量に正比例した。カットオフ値は、陽性コントロールの
平均吸光度値を０.２５倍したものに陰性コントロール
の平均吸光度値を加えたものとして決定した。試料のＡ
492値がカットオフ値よりも大きいかまたは等しい場合
に、抗ＨＣＶ抗体力価は最高の希釈であると決定した。
【００３４】実施例２ アラニンアミノトランスフェラーゼ(ＡＬＴ)レベルの検
出および定量： ロブルーウスキー(F.Wroblewski)およびラデュー(J.S.L
aDue)のP.Soc.Exp.M.９１：５６９〜７１(１９５６)に
記載された方法に従い、有望なドナーのＡＬＴレベルを
試験した。有望なドナー試料を入手した委託研究所での
データでは、ＡＬＴ活性の正常範囲は０〜７５国際単位
(ＩＵ)／Ｌであった。正常範囲の上限の２倍を越える場
合にはＡＬＴレベルは上昇したものと評価した。
出および定量： ロブルーウスキー(F.Wroblewski)およびラデュー(J.S.L
aDue)のP.Soc.Exp.M.９１：５６９〜７１(１９５６)に
記載された方法に従い、有望なドナーのＡＬＴレベルを
試験した。有望なドナー試料を入手した委託研究所での
データでは、ＡＬＴ活性の正常範囲は０〜７５国際単位
(ＩＵ)／Ｌであった。正常範囲の上限の２倍を越える場
合にはＡＬＴレベルは上昇したものと評価した。
【００３５】実施例３ ドナーの選択： ２８７人のドナーから血漿試料を得、ついで実施例１に
記載したＥＩＡ法により抗ＨＣＶ（Ｃ１００−３抗原に
対する）抗体力価をアッセイした。下記第１表は、これ
らドナーから得られた抗ＨＣＶ抗体力価を実施例２の方
法により決定したＡＬＴレベルとの相関において示す。
第１表に示すように、正常ＡＬＴレベルの３人のドナー
が１：８００またはそれ以上の抗ＨＣＶ抗体力価を有
し、一方、上昇ＡＬＴレベルの１６人のドナーが１：８
００またはそれ以上の抗ＨＣＶ抗体力価を示した。
記載したＥＩＡ法により抗ＨＣＶ（Ｃ１００−３抗原に
対する）抗体力価をアッセイした。下記第１表は、これ
らドナーから得られた抗ＨＣＶ抗体力価を実施例２の方
法により決定したＡＬＴレベルとの相関において示す。
第１表に示すように、正常ＡＬＴレベルの３人のドナー
が１：８００またはそれ以上の抗ＨＣＶ抗体力価を有
し、一方、上昇ＡＬＴレベルの１６人のドナーが１：８
００またはそれ以上の抗ＨＣＶ抗体力価を示した。
【００３６】第１表 (有望なドナーの抗ＨＣＶ抗体力価およびＡＬＴレベル)ＡＬＴレベル ドナー数(Ｎ)＊ 抗ＨＣＶ抗体力価 （Ｃ１００−３抗原に対する） ０＊＊ 0〜1:800 1:800〜1:1600 ＞1:1600 正常 １１７ ９５ １９ ３ ０ 上昇 １７０ ７７ ７７ １０ ６ (注)＊：Ｎ＝２８７； ＊＊：非希釈ドナー試料を試験したときに抗体が検出されなかった。
【００３７】ドナーの抗ＨＣＶ抗体産生刺激 抗ＨＣＶ抗体血漿の別の適当な入手源は、抗ＨＣＶ抗体
を産生するように刺激した健康なドナーである。現在の
ところＨＣＶに対して利用できるワクチンはないので、
そのようなドナーにおいて抗ＨＣＶ抗体産生を刺激する
ため、不活化ＨＣＶを含有する血液タンパク質断片を利
用することができる。そのような刺激に適した血液タン
パク質断片としては、血漿タンパク質断片、因子Ｖ、因
子ＶＩＩ、因子ＶＩＩＩ、因子ＩＸおよびフィブリノー
ゲンが挙げられる。これら断片の製造方法は当業者には
知られている。好ましい血液タンパク質は因子ＶＩＩＩ
である。別法として、不活化したＨＣＶのウイルス性ま
たは組換え抗原および合成ＨＣＶペプチドを刺激に用い
ることもできる。
を産生するように刺激した健康なドナーである。現在の
ところＨＣＶに対して利用できるワクチンはないので、
そのようなドナーにおいて抗ＨＣＶ抗体産生を刺激する
ため、不活化ＨＣＶを含有する血液タンパク質断片を利
用することができる。そのような刺激に適した血液タン
パク質断片としては、血漿タンパク質断片、因子Ｖ、因
子ＶＩＩ、因子ＶＩＩＩ、因子ＩＸおよびフィブリノー
ゲンが挙げられる。これら断片の製造方法は当業者には
知られている。好ましい血液タンパク質は因子ＶＩＩＩ
である。別法として、不活化したＨＣＶのウイルス性ま
たは組換え抗原および合成ＨＣＶペプチドを刺激に用い
ることもできる。
【００３８】実施例４ ＨＣＶ Ｃ１００−３抗原に対する高度免疫グロブリン
の予防効果： 上記のようにして調製した本発明のＨＣＶ Ｃ１００−
３抗原に対する高度免疫グロブリン製剤は、以下のよう
にしてＨＣＶに対する予防効果を試験することができ
る。なお、比較のため第二の製剤として、抗ＨＣＶ抗体
について試験していない正常なドナー血漿から調製した
ものを「ＩＶＩＧ」とし、本発明の製剤は「ＨＣＩＧ」
と呼ぶことにする。ＨＣＩＧおよびＩＶＩＧの抗ＨＣＶ
Ｃ１００−３抗体力価は、それぞれ１：５１２０およ
び１：１６０であった。ＨＣＶ Ｃ１００−３抗原に対
する抗体レベルの決定は、アボット・ラボラトリーズ
（アボットパーク、イリノイ州）から入手可能なアボッ
トマトリックスシステムを用いて行った。ＨＣＶ ＲＮ
Ａの検出は、複製連鎖反応（ＰＣＲ）により行った。逆
転写酵素およびＰＣＲ工程には、ＨＣＶゲノムの高度に
保存された５'−プライム非コード領域に特異的なプラ
イマーを用いた。感染の組織構造上の証拠には、肝臓の
生検（ヘマトキシリンおよびエオシンで染色）を用い
た。
の予防効果： 上記のようにして調製した本発明のＨＣＶ Ｃ１００−
３抗原に対する高度免疫グロブリン製剤は、以下のよう
にしてＨＣＶに対する予防効果を試験することができ
る。なお、比較のため第二の製剤として、抗ＨＣＶ抗体
について試験していない正常なドナー血漿から調製した
ものを「ＩＶＩＧ」とし、本発明の製剤は「ＨＣＩＧ」
と呼ぶことにする。ＨＣＩＧおよびＩＶＩＧの抗ＨＣＶ
Ｃ１００−３抗体力価は、それぞれ１：５１２０およ
び１：１６０であった。ＨＣＶ Ｃ１００−３抗原に対
する抗体レベルの決定は、アボット・ラボラトリーズ
（アボットパーク、イリノイ州）から入手可能なアボッ
トマトリックスシステムを用いて行った。ＨＣＶ ＲＮ
Ａの検出は、複製連鎖反応（ＰＣＲ）により行った。逆
転写酵素およびＰＣＲ工程には、ＨＣＶゲノムの高度に
保存された５'−プライム非コード領域に特異的なプラ
イマーを用いた。感染の組織構造上の証拠には、肝臓の
生検（ヘマトキシリンおよびエオシンで染色）を用い
た。
【００３９】抗ＨＣＶ抗体に対して血清学的に陰性の２
匹のチンパンジー（「チャンス」および「ウエイン」）
に、ＨＣＩＧ（チャンス）またはＩＶＩＧ（ウエイン）
を８１０ｍｇ／ｋｇ体重にて静脈内注射した。免疫グロ
ブリン注射３０分後に、上記２匹のチンパンジーに１０
チンパンジー感染投与量(ＣＩＤ)／ｍｌのハッチンソン
(Hutchinson)株(チンパンジー中で継代したもの（継代
３）；この接種物の元のヒト入手源は、アルター(H.Alt
er)、国立衛生研究所(ＮＩＨ)、ベセスダ、メリーラン
ドで利用できる；アルターら、Ｌancet ii：８３８〜８
４１（１９７５）)からなる接種物で攻撃した。第三の
チンパンジー（アレックス）には１０ＣＩＤのＨＣＶを
接種して未処置とし、陽性コントロールとした。図１〜
図３に示すように、ＩＶＩＧ処置したチンパンジー（ウ
エイン）では、ＨＣＶの急性感染による一連の兆候を示
した。すなわち、ＨＣＶ暴露後１週間以内にアミノトラ
ンスフェラーゼ（ＡＬＴ）が急激に上昇し、２週目には
肝臓における組織学的変化が検出されるとともにＰＣＲ
によってＨＣＶ ＲＮＡが検出されウイルスの複製が確
認された。一方、本発明の高度免疫グロブリン製剤であ
るＨＣＩＧで処置したチンパンジー（チャンス）は受動
免疫抗体により保護され、抗体レベルと感染の不在との
間に良好な相関が認められた。このチンパンジー（チャ
ンス）の場合、抗体が予防レベルから保護不能なレベル
に低下するまでは１１週目においてＨＣＶ感染の兆候は
現れなかった。陽性コントロールとして採用した第三の
チンパンジー（アレックス）はウエインと同じパターン
を示した。すなわち、ＨＣＶ暴露後３週以内に感染の兆
候を示した。
匹のチンパンジー（「チャンス」および「ウエイン」）
に、ＨＣＩＧ（チャンス）またはＩＶＩＧ（ウエイン）
を８１０ｍｇ／ｋｇ体重にて静脈内注射した。免疫グロ
ブリン注射３０分後に、上記２匹のチンパンジーに１０
チンパンジー感染投与量(ＣＩＤ)／ｍｌのハッチンソン
(Hutchinson)株(チンパンジー中で継代したもの（継代
３）；この接種物の元のヒト入手源は、アルター(H.Alt
er)、国立衛生研究所(ＮＩＨ)、ベセスダ、メリーラン
ドで利用できる；アルターら、Ｌancet ii：８３８〜８
４１（１９７５）)からなる接種物で攻撃した。第三の
チンパンジー（アレックス）には１０ＣＩＤのＨＣＶを
接種して未処置とし、陽性コントロールとした。図１〜
図３に示すように、ＩＶＩＧ処置したチンパンジー（ウ
エイン）では、ＨＣＶの急性感染による一連の兆候を示
した。すなわち、ＨＣＶ暴露後１週間以内にアミノトラ
ンスフェラーゼ（ＡＬＴ）が急激に上昇し、２週目には
肝臓における組織学的変化が検出されるとともにＰＣＲ
によってＨＣＶ ＲＮＡが検出されウイルスの複製が確
認された。一方、本発明の高度免疫グロブリン製剤であ
るＨＣＩＧで処置したチンパンジー（チャンス）は受動
免疫抗体により保護され、抗体レベルと感染の不在との
間に良好な相関が認められた。このチンパンジー（チャ
ンス）の場合、抗体が予防レベルから保護不能なレベル
に低下するまでは１１週目においてＨＣＶ感染の兆候は
現れなかった。陽性コントロールとして採用した第三の
チンパンジー（アレックス）はウエインと同じパターン
を示した。すなわち、ＨＣＶ暴露後３週以内に感染の兆
候を示した。
【００４０】上記実験結果において、ＨＣＩＧ処置した
チャンスの場合、１１週後に抗体が消失した後にＨＣＶ
感染の兆候が現れた。このことは、充分なレベルの抗体
が存在する限り、特定の抗ＨＣＶ高度免疫グロブリンを
用いた受動免疫がＨＣＶ感染を防御することを示してい
る。ＩＶＩＧには低レベルの抗ＨＣＶ抗体が含まれてい
たにもかかわらず感染を防御することができなかったと
いう事実は、ドナーの選択基準が中和抗体を有する血漿
であるかどうかにあることを示している。
チャンスの場合、１１週後に抗体が消失した後にＨＣＶ
感染の兆候が現れた。このことは、充分なレベルの抗体
が存在する限り、特定の抗ＨＣＶ高度免疫グロブリンを
用いた受動免疫がＨＣＶ感染を防御することを示してい
る。ＩＶＩＧには低レベルの抗ＨＣＶ抗体が含まれてい
たにもかかわらず感染を防御することができなかったと
いう事実は、ドナーの選択基準が中和抗体を有する血漿
であるかどうかにあることを示している。
【００４１】上記実施例で示した本発明の特定の態様の
他の変更ないし修飾は当業者には明らかであろう。従っ
て、本発明は添付の特許請求の範囲によってのみ限定さ
れるものである。
他の変更ないし修飾は当業者には明らかであろう。従っ
て、本発明は添付の特許請求の範囲によってのみ限定さ
れるものである。
【図１】 本発明の高度免疫グロブリン製剤で処置した
チンパンジーにおける抗ＨＣＶ Ｃ１００−３抗体レベ
ルとＡＬＴレベルの相関並びにＨＣＶ感染のＰＣＲおよ
び組織学的兆候を経時的に示すグラフ。
チンパンジーにおける抗ＨＣＶ Ｃ１００−３抗体レベ
ルとＡＬＴレベルの相関並びにＨＣＶ感染のＰＣＲおよ
び組織学的兆候を経時的に示すグラフ。
【図２】 正常ドナー血漿から調製した製剤で処置した
チンパンジーにおける抗ＨＣＶ Ｃ１００−３抗体レベ
ルとＡＬＴレベルの相関並びにＨＣＶ感染のＰＣＲおよ
び組織学的兆候を経時的に示すグラフ。
チンパンジーにおける抗ＨＣＶ Ｃ１００−３抗体レベ
ルとＡＬＴレベルの相関並びにＨＣＶ感染のＰＣＲおよ
び組織学的兆候を経時的に示すグラフ。
【図３】 未処置の陽性コントロールであるチンパンジ
ーにおける抗ＨＣＶＣ１００−３抗体レベルとＡＬＴレ
ベルの相関並びにＨＣＶ感染のＰＣＲおよび組織学的兆
候を経時的に示すグラフ。
ーにおける抗ＨＣＶＣ１００−３抗体レベルとＡＬＴレ
ベルの相関並びにＨＣＶ感染のＰＣＲおよび組織学的兆
候を経時的に示すグラフ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 国際公開89／01339（ＷＯ，Ａ) Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，Ｊｕｎｅ ４, 1988，ｐｐ．1245−1249
Claims (10)
- 【請求項１】 Ｃ型肝炎ウイルスＣ１００−３抗原に対
する高度免疫グロブリン含有物の製造方法であって、 (ａ)Ｃ型肝炎ウイルスＣ１００−３抗原に対する抗体力
価が少なくとも１：５００の血漿をドナーから得、 (ｂ)該血漿をコンバインして血漿プールを得、ついで (ｃ)該血漿プールからＣ型肝炎ウイルスＣ１００−３抗
原に対する高度免疫グロブリン含有物を調製する ことを特徴とする方法。 - 【請求項２】 Ｃ型肝炎ウイルスＣ１００−３抗原に対
する高度免疫グロブリン含有物の製造方法であって、 (ａ)Ｃ型肝炎ウイルスＣ１００−３抗原に対する抗体力
価が少なくとも１：５００の血漿をドナーから得、 (ｂ)該血漿をコンバインして血漿プールを得、ついで (ｃ)(i)該血漿プールをウイルス不活化し、さらに (ii)該血漿プールを分画化する ことにより該血漿プールからＣ型肝炎ウイルスＣ１００
−３抗原に対する高度免疫グロブリン含有物を調製する ことを特徴とする方法。 - 【請求項３】 請求項１または２に記載の方法で調製し
た高度免疫グロブリン含有製剤。 - 【請求項４】 高度免疫グロブリン含有物が静注可能な
ものである、請求項２に記載の方法。 - 【請求項５】 Ｃ型肝炎ウイルスＣ１００−３抗原に対
する抗体力価が１：２,０００〜１：２００,０００の範
囲である、Ｃ型肝炎ウイルスＣ１００−３抗原に対する
高度免疫グロブリン製剤の製造方法であって、 (ａ)Ｃ型肝炎ウイルスＣ１００−３抗原に対する抗体力
価が少なくとも１：５００の血漿をドナーから得、 (ｂ)該血漿をコンバインして血漿プールを得、ついで (ｃ)(i)該血漿プールをウイルス不活化し、さらに (ii)該血漿プールを分画化する ことにより該血漿プールからＣ型肝炎ウイルスＣ１００
−３抗原に対する高度免疫グロブリン製剤を調製する ことを特徴とする方法。 - 【請求項６】 工程(ｃ)において、分画化した血漿をイ
オン交換クロマトグラフィーにより精製し、ついで製剤
中の最終濃度が５％となるまで該精製分画を希釈する工
程をさらに含む、請求項５に記載の方法。 - 【請求項７】 精製血漿が静注可能なものである請求項
５または６に記載の方法。 - 【請求項８】 高度免疫グロブリンが少なくとも９５％
の単量体ＩｇＧからなる、抗Ｃ型肝炎ウイルスＣ１００
−３抗体の高度免疫グロブリン含有物。 - 【請求項９】 抗Ｃ型肝炎ウイルスＣ１００−３抗体の
高度免疫グロブリン含有物の水溶液からなるＣ型肝炎予
防用高度免疫グロブリン製剤であって、Ｃ型肝炎ウイル
スＣ１００−３抗原に対する抗体力価が１：２,０００
〜１：２００,０００の範囲にある製剤。 - 【請求項１０】 静注可能な請求項９に記載の製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US49648990A | 1990-03-20 | 1990-03-20 | |
| US496,489 | 1990-03-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0578257A JPH0578257A (ja) | 1993-03-30 |
| JPH085805B2 true JPH085805B2 (ja) | 1996-01-24 |
Family
ID=23972871
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3056670A Expired - Lifetime JPH085805B2 (ja) | 1990-03-20 | 1991-03-20 | Ｃ型肝炎ウイルスに対する高度免疫グロブリン含有物およびその製法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0447984A1 (ja) |
| JP (1) | JPH085805B2 (ja) |
| KR (1) | KR910016347A (ja) |
| AU (1) | AU640467B2 (ja) |
| CA (1) | CA2038534A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT406019B (de) * | 1995-05-08 | 2000-01-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines arzneimittels enthaltend ein oder mehrere plasmaderivate |
| ITPN960013A1 (it) * | 1996-02-26 | 1997-08-26 | Marcello Piazza | Farmaco atto a proteggere l'individuo dal contagio di epatite virale, ecc. |
| US6747136B2 (en) | 1996-04-19 | 2004-06-08 | Karolinska Innovations Ab | Human monoclonal antibodies specific for hepatitis C virus (HCV) E2 antigen |
| US6538114B1 (en) | 1996-04-19 | 2003-03-25 | Karolina Innovations Ab | Human monoclonal antibodies specific for hepatitis C virus (HCV) E2 antigen |
| AT403477B (de) * | 1996-04-30 | 1998-02-25 | Immuno Ag | Biologisches material frei von viralen und molekularen pathogenen und verfahren zur herstellung |
| CA2284619A1 (en) * | 1997-03-25 | 1998-10-01 | Kaneka Corporation | Absorbent for eliminating hepatitis c virus, absorber, and absorption method |
| AT410218B (de) | 1999-08-20 | 2003-03-25 | Baxter Ag | Verfahren zur herstellung eines qualitätsgesicherten pools biologischer proben |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2336141A1 (fr) * | 1975-12-23 | 1977-07-22 | Trepo Christian | Nouveau medicament permettant de traiter les infections aigues ou chroniques dues au virus de l'hepatite b |
| US4346073A (en) * | 1980-04-11 | 1982-08-24 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Hepatitis B immune globulin used to inactivate hepatitis B virus in injectable biological products |
| US4464474A (en) * | 1980-07-09 | 1984-08-07 | Connaught Laboratories Limited | Non-A, non-B hepatitis assay and vaccine |
| US4542016A (en) * | 1981-03-27 | 1985-09-17 | Institut Merieux | Non-a non-b hepatitis surface antigen useful for the preparation of vaccines and methods of use |
| FR2609807B2 (fr) * | 1987-02-11 | 1992-05-29 | Pasteur Institut | Reactifs immunologiques pour la detection de l'hepatite virale nanb, leurs procedes de preparation et leurs applications dans des procedes de detection de l'hepatite virale nanb et en tant qu'agents therapeutiques |
| NZ222465A (en) * | 1986-11-07 | 1992-11-25 | Pasteur Institut | Nanb (non a, non b hepatitis viral) antigen |
| DE3744242A1 (de) * | 1987-02-20 | 1989-07-06 | Seelig Renate | Virusantigen, verfahren zu seiner gewinnung und anwendung in diagnose und therapie (impfstoff) |
| WO1989004669A1 (en) * | 1987-11-18 | 1989-06-01 | Chiron Corporation | Nanbv diagnostics and vaccines |
| AU3748489A (en) * | 1988-06-17 | 1990-01-12 | Genelabs Incorporated | Enterically transmitted non-a/non-b hepatitis viral agent |
-
1991
- 1991-03-15 EP EP91104038A patent/EP0447984A1/en not_active Withdrawn
- 1991-03-18 CA CA002038534A patent/CA2038534A1/en not_active Abandoned
- 1991-03-18 KR KR1019910004225A patent/KR910016347A/ko not_active Withdrawn
- 1991-03-19 AU AU73624/91A patent/AU640467B2/en not_active Ceased
- 1991-03-20 JP JP3056670A patent/JPH085805B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ＴｈｅＬａｎｃｅｔ，Ｊｕｎｅ４，１９８８，ｐｐ．１２４５−１２４９ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0578257A (ja) | 1993-03-30 |
| AU640467B2 (en) | 1993-08-26 |
| AU7362491A (en) | 1991-09-26 |
| CA2038534A1 (en) | 1991-09-21 |
| KR910016347A (ko) | 1991-11-05 |
| EP0447984A1 (en) | 1991-09-25 |
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