JPH085861B2 - アミノピリジニルメタノールおよびアミノメチルピリジンアミンおよび関連化合物ならびにその製法 - Google Patents

アミノピリジニルメタノールおよびアミノメチルピリジンアミンおよび関連化合物ならびにその製法

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JPH085861B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、式Ｉ
【化１８】 〔式中、ＸはＯＨ、Ｏ、ＮＯＨ、ＮＨ２、低級アルキル
アミノ、シクロアルキルアミノ、アリール低級アルキル
アミノまたはアリールアミノであり、Ｒ１はＨ、低級ア
ルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリール低級
アルキルカルボニル、低級アルキルまたはアリール低級
アルキルであり、Ｒ２は水素、低級アルキル、シクロア
ルキル、アリール低級アルキル、アリールでありそして
Ｒ３は、存在する場合は、水素、低級アルキル、シクロ
アルキル、アリール低級アルキルまたはアリールであ
る。但し、ＸがＯＨまたはＮＨ２である場合は、Ｒ１、
Ｒ２およびＲ３は、すべてが水素であることはできず、
そしてＸ＝Ｏである場合は、Ｒ２は水素であることはで
きず、Ｒ１は２，２−ジメチルプロピオニルであること
はできず、またＸがＯでＲ１が水素、メチルまたはフェ
ニルである場合は、Ｒ２はメチル、フェニルまたはハロ
ゲン−置換フェニルであることはできず、そしてＸがＯ
ＨでＲ１が水素またはｔ−ブチルカルボニルであり、Ｒ
２がフェニルである場合は、Ｒ３が水素またはフェニル
であることはできない〕の化合物に関するものである。
これらの化合物は、アルツハイマー疾病のようなコリン
作動性欠損により特徴づけられる種々な記憶機能障害の
治療に、例えば外因性皮膚炎群（例えば、日焦、光線ア
レルギー性皮膚炎、蕁麻疹、接触皮膚炎、アレルギー性
皮膚炎）、内因性皮膚炎群（例えば、アトピー性皮膚
炎、脂漏性皮膚炎、銭形性皮膚炎）、未知の病因学的皮
膚炎群（例えば全身的な剥脱性皮膚炎）および炎症成分
に関係した他の皮膚疾病（例えば、乾癬）を包含する種
々な皮膚病を治療する局所抗炎症剤としてそしてまた鎮
痛剤として有用である。
【０００２】本明細書において使用される式（Ｉ）およ
び他の構造式中に存在する点線は、随意的な結合を示
す。すなわち、ＸがＯＨ、ＮＨ２、低級アルキルアミ
ノ、シクロアルキルアミノ、アリール低級アルキルアミ
ノまたはアリールアミノである場合は、問題のＸと炭素
原子との間の結合は、単一結合でありそして単一結合が
この炭素原子と基Ｒ３との間に存在する。基ＸがＯまた
はＮＯＨである場合は、Ｘと炭素原子との間の結合は二
重結合でありそして基Ｒ３は存在しない。
【０００３】別に特に説明しない限りは、明細書および
特許請求の範囲を通して、次の定義が適用される。低級
アルキルなる用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝鎖状のアルキル基を意味する。該低級アル
キルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２ブチル、ｔ−ブチ
ルおよび直鎖状−および分枝鎖状−ペンチルおよびヘキ
シルを包含する。シクロアルキルなる用語は、３〜７個
の炭素原子のシクロアルキル基を意味する。ハロゲンな
る用語は、弗素、塩素、臭素または沃素を意味する。ア
リールなる用語は、場合によっては低級アルキル、低級
アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル基でモ
ノ置換されていてもよいフェニル基を意味する。
【０００４】明細書および特許請求の範囲を通じて、与
えられた化学式および名称は、異性体が存在する場合
は、すべての立体、光学的、幾何学的および互変異性体
を包含する。
【０００５】本発明の化合物は、以下に記載する合成工
程の１または２以上の工程を利用することにより製造さ
れる。合成工程の説明において、記号Ｘ、Ｒ１、Ｒ２お
よびＲ３は、別に説明しない限りは上述したそれぞれの
意義を有しそして他の記号は、別に説明しない限りは、
はじめに定義したそれぞれの意義を有す。
【０００６】工程Ａ： 当業者に知られている慣用の方
法で、式ＩＩの化合物〔その製造についてはＴｕｒｎｅ
ｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８，３４０１〜３４０８
（１９８３）を参照されたい〕を式Ｒ２ＭｇＢｒ（Ｒ２
がオルト−フルオロフェルであることができないという
ことを除いて上述した通りである）のグリニヤール試薬
と反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得る。
【化１９】
【０００７】工程Ｂ 基−Ｒ２がオルト―フルオロフェニルである場合は、次
の方法が使用される。すなわち、２，２−ジメチル−Ｎ
−（４−ピリジニル）プロパンアミドをｎ−ＢｕＬｉと
反応させそして得られたジアニオンをオルト―フルオロ
ベンズアルデヒドと反応させて式ＩＶの化合物を得る。
典型的には、はじめの反応は、−７８〜２５℃の温度で
テトラヒドロフランのような適当な溶剤中で行いそして
第２の反応は、典型的にはテトラヒドロフランのような
適当な溶剤中で行う。
【化２０】 事実、上記反応は、化合物ＩＶの製造に限定されない。
すなわち、２，２−ジメチル−Ｎ−（４−ピリジニル）
プロパンアミドをｎ−ＢｕＬｉと反応させそして得られ
たジアニオンを式Ｒ２−ＣＨＯのアルデヒドと反応させ
て式ＩＩＩａの化合物を得ることができる。
【化２１】
【０００８】工程Ｃ 工程ＡまたはＢから得られた化合物ＩＩＩａを加水分解
して式Ｖの化合物を得る。該反応は、典型的には、約２
０〜１００℃の温度でＮａＯＨ、水および適当な溶剤、
例えばメタノール、エタノールまたはｎ−プロパノール
などの存在下で行われる。
【化２２】
【０００９】工程Ｄ 化合物ＩＩＩａを酸化して式ＶＩの化合物を得る。該反
応は、典型的には、約０〜１５０℃でピリジニウムジク
ロメートおよび適当な溶剤、例えばジメチルホルムアミ
ドまたはハロゲン化炭化水素の助けにより行われる。
【化２３】
【００１０】工程Ｅ 実質的に工程Ｃにおけると同じ方法で、化合物ＶＩを加
水分解して式ＶＩＩの化合物を得る。
【化２４】
【００１１】工程Ｆ 当業者に知られている慣用の方法で、化合物ＶＩＩを式
Ｒ１′−ＣＯ−Ｃｌ（式中、Ｒ１′は、低級アルキル、
アリール低級アルキルまたはアリールである）の酸クロ
ライドと反応させて式ＶＩＩＩの化合物を得る。
【化２５】
【００１２】工程Ｇ 化合物ＶＩを式Ｈ２Ｎ−Ｒ４（式中、Ｒ４は、低級アル
キル、シクロアルキル、アリール低級アルキルまたはア
リールである）の第１アミンと反応させそして式ＩＸの
得られたイミンをＮａＢＨ４で還元して式Ｘの化合物を
得る。はじめの反応は、典型的には、約８０〜１５０℃
の温度でｐ−トルエンスルホン酸のような酸および適当
な溶剤例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンの存在
下で行われる。第２の反応は、典型的には、約０〜８０
℃の温度で適当な溶剤、例えばイソプロパノール、エタ
ノールまたはメタノール中で行われる。
【化２６】
【００１３】工程Ｈ 化合物ＩＸを、当業者に知られている慣用の方法で、式
Ｒ３ＭｇＢｒまたはＲ３ＭｇＣｌ（Ｒ３≠Ｈ）のグリニ
ヤール試薬と反応させて式ＸＩの化合物を得る。
【化２７】
【００１４】工程Ｉ 工程Ｃにおけると実質的に同じ方法で化合物ＸまたはＸ
Ｉを加水分解して式ＸＩＩの化合物を得る。
【化２８】
【００１５】工程Ｊ 出発物質として化合物ＶＩＩＩを使用して、工程Ｇを実
質的に同じ方法で反復して式ＸＩＩＩおよびＸＩＶの化
合物を得る。
【化２９】
【００１６】工程Ｋ 当業者に知られている慣用の方法で化合物ＸＩＶをＬｉ
ＡｌＨ４で還元して式ＸＶの化合物を得る。
【化３０】
【００１７】工程Ｌ 化合物ＶＩＩをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて
式ＸＶＩのオキシム化合物を得る。この反応は、典型的
には、約２０〜１２０℃の温度で適当な溶剤例えばピリ
ジン中で行われる。
【化３１】
【００１８】工程Ｍ 化合物ＸＶＩを、ラネー合金の助けにより水素添加して
式ＸＶＩＩの化合物を得る。この反応は、典型的には、
ラネー合金（例えば５０：５０のＡｌ／Ｎｉ合金）をエ
タノールのような適当な溶剤中の化合物ＸＶＩの溶液に
加えそしてその後反応混合物にＮａＯＨの水溶液を加え
ることによって行われる。反応は、典型的には、約０〜
８０℃の温度で行われる。
【化３２】
【００１９】本発明による式Ｉの化合物は、上述したよ
うな種々な皮膚疾病の治療に対する局所剤として有用で
ある。本発明の化合物の皮膚病学的活性は、以下の方法
によって確認される。皮膚病試験法 ホスホリパーゼＡ２−誘起足浮腫（ＰＩＰＥ） 雄のウィスターラット（１００〜１２５ｇ）におけるナ
ジャナジャ（蛇毒液） ホスホリパーゼＡ２−誘起足浮腫を防止する化合物の能
力を、測定する。単独または試験化合物の０．１Ｍと一
緒にしたＰＬＡ２（３単位／足）をラットの左後足の足
底に注射する。注射後すぐにおよび投与後２時間目に、
足を水銀浴に浸漬しそして足変位をトランスジューサー
によってレコーダー上で測定する（標準：ヒドロコルチ
ソンＥＤ５０＝０．４６Ｍ）。Ｇｉｅｓｓｌｅｒ，Ａ．
Ｊ．等：Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏ
１．１０，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉ
ｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９８１）、１９５頁を参照
されたい。
【００２０】試験管内ホスホリパーゼＡ２検査（ＰＬＡ
２） ＰＬＡ２活性（２−位において１４Ｃ−ジパルミトイル
ホスホチジルコリンを分裂して１４Ｃ−パルミチン酸
を与える）を変調する化合物の能力を、この検査におい
て定量する。反応混合物は、トリス緩衝液、ｐＨ８．０
（２５ｍＭ）、塩化カルシウム（２．０ｍＭ）、牛血清
アルブミン（０．５ｍｇ）、ジパルミトイル ホスホチ
ジルコリン（８×１０−５Ｍ）、（１４Ｃ−パルミトイ
ル）ジパルミトイル ホスホチジルコリン（６×１０３
ｃｐｍ）、豚膵臓ＰＬＡ２（３．２単位）および試験化
合物を含有する。反応は、振盪培養器中で３７℃で実施
する。反応を中止しそして試料回収を測定するために内
部標準品を加える。試料をＣ１８カラム上に加え、エタ
ノールで溶離しそして次に放射能を測定する（標準：キ
ナクリンＩＣ５０＝３．５×１０−４Ｍ）。Ｆｅｙｅｎ
Ｊ．Ｈ．Ｍ．等：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍ
ａｔｏｇｒａｐｈｙ ２５９（１９８３），３３８〜３
４０頁を参照されたい。
【００２１】アラキドン酸−誘起耳浮腫（ＡＡＥＥ） この試験の目的は、アラキドン酸の局所適用により誘起
されるマウスの耳浮腫を防止する局所的に適用された化
合物の能力を測定するものである。雌のスイスウェブス
ターマウスの両方の耳に、ベヒクルまたは試験化合物
（１．０ｍｇ／耳）を局所的に適用（外部および内部の
耳に対して１０μｌ）する。３０分後に、すべての群の
右耳にアラキドン酸（４ｍｇ／耳）を与えそして左耳に
ベヒクル単独を与える。さらに、１時間後に、マウスを
犠牲にしそして耳パンチ（４ｍｍ）をそれぞれの耳から
とる。それぞれの動物の右および左の耳パンチ重量の差
を測定して活性度を評価する（標準：インドメサシンＥ
Ｄ５０＝１．５ｍｇ／耳）。Ｙｏｕｎｇ．Ｊ．Ｍ．等：
Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．８０（１９８
３）、４８〜５２頁を参照されたい。
【００２２】ＴＰＡ−誘起耳浮腫（ＴＰＡＥＥ） この試験の目的は、ＴＰＡ（ホルボール１２−ミリステ
ートアセテート）の局所適用により誘起される耳浮腫を
防止する局所的に適用された化合物の能力を測定するも
のである。雌のスイスウェブスターマウスの右耳にＴＰ
Ａ（１０μｇ／耳）を与えそして左耳にベヒクルを与え
る。試験化合物（１０μｇ／耳）を両方の耳に適用す
る。５時間後に、動物を犠牲にしそして耳パンチ（４ｍ
ｍ）をそれぞれの耳からとる。それぞれの動物の右およ
び左の耳パンチ重量の差を測定して活性度を評価する
（標準：ヒドロコルチゾンＥＤ５０＝４７μｇ／耳）。
Ｙｏｕｎｇ Ｊ．Ｍ．等：Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍ
ａｔｏｌ．８０（１９８３）、４８〜５２頁を参照され
たい。
【００２３】本発明の化合物の若干の化合物の皮膚病学
活性度は、表１に示す通りである。
【表１】
【００２４】本発明の式Ｉの化合物は、また、アルツハ
イマー疾病のような減少されたコリン作働性機能によっ
て特徴づけられる種々な記憶機能障害の治療に対して有
用である。この有用性は、暗室回避検査におけるコリン
作働的に欠損している記憶を回復するこれらの化合物の
能力によって証明される。
【００２５】暗室回避検査 この検査においては、マウスが２４時間の期間不快な刺
激を思い出す能力について試験する。マウスを暗区画室
を有する部屋に入れる。強い白熱光は、暗区画室（この
室においては、床上の金属板によって電気ショックを与
えるようになっている）にマウスを追いやる。動物を試
験装置から取出しそして再び２４時間後にこの電気ショ
ックを思い出す能力について試験する。はじめに試験部
屋に動物をさらす前に、記憶障害を起すことが知られて
いる抗コリン作働性であるスコポラミンを動物に投与し
た場合は、２４時間後に試験部屋に入れた後動物はすぐ
に暗区画室に再入する。このスコポラミンの作用は、活
性な試験化合物によって遮断され、暗区画室に再入する
前の時間的間隔は長くなる。活性化合物に対する結果
は、試験部屋に入れたときと暗区画室に再入したときと
の間の増大した時間的間隔によって証明されるようなス
コポラミンの作用が遮断された動物群の％として示され
る。
【００２６】本発明の化合物の若干の化合物およびフィ
ソスチグミン（対照化合物）に対するこの検査の結果
は、表２に示す通りである。
【表２】
【００２７】本発明の化合物Ｉは、また、哺乳動物にお
ける苦痛を軽減するために、鎮痛剤として有用である。
化合物の活性度は、鎮痛剤に対する標準検査であるマウ
スにおける２−フェニル−１，４−ベンゾキノン−誘起
身もだえ（ＰＱＷ）試験において証明される〔Ｐｒｏ
ｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐｔｌ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．９５，７
２９（１９５７）］。
【００２８】マウスにおけるフェニルキノン−誘導身も
だえ（ＰＱＷ）の阻止 エチルアルコールの５％水溶液中のフェニル−ｐ−ベン
ゾキノンの０．１２５％濃度を、マウスに投与する（１
０ｍｌ／ｋｇ，ｉｐ）。これは、胴のよじれおよび屈曲
を伴う１またはそれ以上の足の内部回転、腹部壁の縮
小、脊柱前彎および背中を弓なりに曲げることを生ず
る。全体で２８匹の雄のＣＤ−１チャールスリバーマウ
ス（１８〜３０ｇ）を、時間−応答に対して使用する。
試験前、飼育場にいる間、動物に自由に食物および水を
与える。化合物は、２０ｍｇ／ｋｇ，ＳＣで試験し、蒸
留水を使用して製造しそして不溶性である場合は、表面
活性剤であるツィーン−８０ １滴を加える。化合物
は、１０ｍｌ／ｋｇの投与容量で投与する。フェニルキ
ノン注射に先立って、試験化合物を種々な予備処理時間
（例えば、１５、３０、４５および６０分）において２
０匹のマウス（１群当り５匹）に投与する。比較対照動
物（１群当り２匹）に対しては等容量のベヒクルを与え
る。フェニルキノンの投与後、マウスを別々に１ｌのビ
ーカーに入れそして５分経過させる。次に、マウスを１
０分観察しそして身もだえの回数をそれぞれの動物につ
いて記録する。阻止％を計算する式は、次の通りであ
る。
【００２９】
【数１】 最高の阻止％を有する時間を、ピーク時間とみなす。重
要な化合物、すなわち、７０％までまたはそれ以上身も
だえを阻止する化合物に対して、投与量−応答を保留す
る。投与量−応答は、１群当り１０匹の動物を薬剤活性
度のピーク時間において試験する以外は、時間−応答と
同じ方法で行う。４つの薬剤群および１つのベヒクル比
較対照群に分割した５０匹の動物を使用する。普通、そ
れぞれの投与量が先だつ投与量の２倍になるようにし
て、４つの投与量をマウスに与える。ＥＤ５０を、コン
ピューター線状回帰分析により計算する。
【００３０】本発明の化合物および対照化合物の若干の
化合物に対するこの検査の結果は、表３に示す通りであ
る。
【表３】
【００３１】本発明の化合物の有効な量は、種々な方法
によって、例えばカプセルまたは錠剤として経口的に、
滅菌溶液または懸濁液の形態で非経口的におよびある場
合においては滅菌溶液の形態で静脈内的に、患者に投与
することができる。遊離塩基最終生成物は、それ自体で
有効であるけれども、安定性、結晶化の便宜さ、増大さ
れる溶解度などの目的で、薬学的に許容し得る酸付加塩
の形態で処方および投与することができる。
【００３２】本発明の薬学的に許容し得る酸付加塩を製
造するのに有用な酸は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、燐酸および過塩素酸、ならびに有機
酸、例えば酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイ
ン酸、フマール酸および蓚酸を包含する。
【００３３】本発明の活性化合物は、例えば不活稀釈剤
または可食担体と一緒に経口的に投与することができ
る、またはこれらの化合物をゼラチンカプセルに封入す
ることができる、またはこれらの化合物を錠剤に圧縮す
ることができる。経口的治療投与の目的のために、本発
明の活性化合物を、賦形剤と混合しそして錠剤、トロー
チ、カプセル、エリキサー、懸濁液、シロップ、ウエハ
ース、チュインガムなどの形態で使用することができ
る。これらの製剤は、活性化合物少なくとも０．５％を
含有しなければならないが、特定の形態により変化する
ことができそして有利には単位の重量の４％と約７０％
の間にある。このような組成物中における活性化合物の
量は、適当な投与量が得られるような量である。本発明
による好ましい組成物および製剤は、経口投与単位形態
が活性化合物１．０〜３００ｍｇを含有するように製造
される。
【００３４】錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、
また、次の成分、すなわち、結合剤、例えば微結晶性セ
ルローズ、トラガントゴムまたはゼラチン、賦形剤、例
えば澱粉またはラクトース、崩壊剤、例えばアルギン
酸、プリモゲル、とうもろこし澱粉など、滑沢剤、例え
ばステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス、す
べり剤、例えばコロイド状二酸化珪素、および甘味剤、
例えばシュクロースまたはサッカリンまたは風味剤、例
えば、薄荷、サリチル酸メチルまたはオレンジ風味料を
含有することができる。投与単位形態がカプセルである
場合は、それは、上記型の物質のほかに、液状担体、例
えば脂肪油を含有することができる。他の投与単位形態
は、被覆剤のような投与単位の物理的形態を変性する他
の種々な物質を含有することができる。すなわち、錠剤
またはピルは、糖、シェラックまたは他のエンテリック
被覆剤で被覆することができる。シロップは、活性化合
物のほかに、甘味剤としてのシュクロース、ある防腐
剤、染料、着色剤および風味料を含有することができ
る。これらの種々な組成物を製造するのに使用される物
質は、薬学的に純粋でありそして使用される量で非毒性
でなければならない。非経口的治療投与の目的に対して
は、本発明の活性化合物を、溶液または懸濁液に混合す
ることができる。これらの製剤は、活性化合物少なくと
も０．１％を含有しなければならないが、製剤の重量の
０．５％と約３０％との間に変化することができる。こ
のような組成物中の活性化合物の量は、適当な投与量が
得られるような量である。本発明による好ましい組成物
および製剤は、非経口的投与単位が活性化合物０．５〜
１００ｍｇを含有するように製造される。
【００３５】本発明の化合物の例は、次の化合物を包含
する。α−メチル−４−（２，２−ジメチルプロピオン
アミド）−３−ピリジニルメタノール；α−シクロヘキ
シル−４−（２，２−ジメチルプロピオンアミド）−３
−ピリジニルメタノール；α−フェニル−４−（２，２
−ジメチルプロピオンアミド）−３−ピリジニルメタノ
ール；α−（２−フルオロフェニル）−４−（２，２−
ジメチルプロピオンアミド）−３−ピリジニルメタノー
ル；α−（２−フルオロフェニルメチル）−４−（２，
２−ジメチルプロピオンアミド）−３−ピリジニルメタ
ノール；α−メチル−４−アミノ−３−ピリジニルメタ
ノール；α−シクロヘキシル−４−アミノ−３−ピリジ
ニルメタノール；α−フェニル−４−アミノ−３−ピリ
ジニルメタノール；α−（２−フルオロフェニル）−４
−アミノ−３−ピリジニルメタノール；Ｎ−（３−アセ
チル−４−ピリジニル）−２，２−ジメチルプロパンア
ミド；Ｎ−〔３−（シクロヘキシルカルボニル）−４−
ピリジニル〕−２，２−ジメチルプロパンアミド；（４
−アミノ−３−ピリジニル）シクロヘキシルメタノン；
Ｎ−〔３−〔（ブチルアミノ）メチル〕−４−ピリジニ
ル〕−２，２−ジメチルプロパンアミド；Ｎ−〔３−
〔（フェニルメチルアミノ）メチル〕−４−ピリジニ
ル〕−２，２−ジメチルプロパンアミド；Ｎ−〔３−
〔１−（フェニルメチルアミノ）エチル〕−４−ピリジ
ニル〕−２，２−ジメチルプロパンアミド；３−（ブチ
ルアミノ）メチル−４−ピリジンアミン；３−〔（フェ
ニルメチルアミノ）メチル〕−４−ピリジンアミン；４
−アミノ−α−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−
ピリジンメタンアミン；（４−アミノ−３−ピリジニ
ル）シクロヘキシルメタノンオキシム；（４−アミノ−
３−ピリジニル）フェニルメタノンオキシム；（４−ア
ミノ−３−ピリジニル）−（２−フルオロフェニル）−
メタノンオキシム；（４−アミノ−３−ピリジニル）シ
クロヘキシルメタンアミン；（４−アミノ−３−ピリジ
ニル）ベンゼンメタンアミン；α−エチル−４−アミノ
ピリジン−３−メタノール；α−フェニルメチル−４−
アミノピリジン−３−メタノール；α−メチル−４−フ
ェニルメチルアミノ−３−ピリジンメタンアミン；α−
フェニルメチル−４−アミノ−３−ピリジンメタンアミ
ン；（４−プロピルアミノ−３−ピリジニル）ベンゼン
メタンアミン；α−（３，４−ジメトキシフェニルメチ
ル）−４−アミノ−３−ピリジンメタンアミン。
【００３６】次の実施例は、本発明を説明するために示
すものである。温度は、すべて、０℃である。
【実施例】
【実施例１】α−メチル−４−（２，２−ジメチルプロ
ピオンアミド）−３−ピリジニルメタノール テトラヒドロフラン１５０ｍｌ中のＮ−（３−ホルミル
−４−ピリジニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
１）（８ｇ）の氷冷溶液に、メチルマグネシウムブロマ
イド（エーテル中３．０Ｍ，３０ｍｌ）を加える。３０
分後に、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液と一緒
に撹拌し、炭酸ナトリウムで塩基性となしそしてエーテ
ルで抽出する。この有機抽出液を水および飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し次に蒸発して油を得る。この油を、フラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）により精
製して油７ｇを得る。この油をエーテル−ヘキサンから
結晶化させて固体４．５ｇを得る。融点１００〜１０２
°。この固体をエーテル−ヘキサンから再結晶させて固
体４．０ｇを得る。融点１００〜１０２°。 １）Ｔｕｒｎｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８，３４
０１〜３４０８（１９８３） 分析値（Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ２に対する） 計算値： Ｃ ６４．８４％ Ｈ ８．１６％ Ｎ １２．６１％ 実測値： Ｃ ６４．８２％ Ｈ ８．２３％ Ｎ １２．５８％
【００３７】
【実施例２】α−シクロヘキシル−４−（２，２−ジメ
チルプロピオンアミド）−３−ピリジニルメタノール テトラヒドロフラン１００ｍｌ中のＮ−（３−ホルミル
−４−ピリジニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
（１０ｇ）の氷冷溶液に、シクロヘキシルマグネシウム
クロライド（エーテル中２．０Ｍ，３５ｍｌ）を加え
る。３０分後に、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶
液と一緒に撹拌し、炭酸ナトリウムで塩基性となし次に
エーテルで抽出する。この有機抽出液を、水および飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過しそして蒸発して油を得る。この油を
フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタ
ン中の２０％酢酸エチルそれから酢酸エチル）により精
製して油６ｇを得る。この油をヘキサンから結晶させて
固体２．５ｇを得る。融点１４８〜１５０°。この固体
をアセトニトリルから再結晶して結晶２．１ｇを得る。
融点１５３〜１５５°。 分析値（Ｃ１７Ｈ２６Ｎ２Ｏ２に対する） 計算値： Ｃ ７０．３１％ Ｈ ９．０２％ Ｎ ９．６５％ 実測値： Ｃ ７０．１１％ Ｈ ９．０８％ Ｎ ９．６５％
【００３８】
【実施例３】α−フェニル−４−（２，２−ジメチルプ
ロピオンアミド）−３−ピリジニルメタノール テトラヒドロフラン１５０ｍｌ中のＮ−（３−ホルミル
−４−ピリジニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
（１５ｇ）の氷冷溶液に、フェニルマグネシウムクロラ
イド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ，７５ｍｌ）を加
える。１時間後に、反応混合物を飽和塩化アンモニウム
と一緒に撹拌し、炭酸ナトリウムで塩基性となし、そし
てエーテルで抽出する。有機抽出液を、水および飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、無水の硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過しそして次に蒸発してワックス状固体を
得る。この固体を、フラッシュクロマトグラフィー（シ
リカ、ジクロロメタン中２０％酢酸エチル、それから酢
酸エチル）により精製して固体１６ｇを得る。４ｇをア
セトニトリルから再結晶して固体３．２ｇを得る。融点
１５１〜１５３°。この固体をアセトニトリルから再結
晶して結晶２．７ｇを得る。融点１５４〜１５５°。 分析値（Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ２に対する） 計算値： Ｃ ７１．８０％ Ｈ ７．０９％ Ｎ ９．８５％ 実測値： Ｃ ７１．８５％ Ｈ ７．１４％ Ｎ ９．９５％
【００３９】
【実施例４】α−（２−フルオロフェニル）−４−
（２，２−ジメチルプロピオンアミド）−３−ピリジニ
ルメタノール テトラヒドロフラン２５０ｍｌ中の２，２−ジメチル−
Ｎ−（４−ピリジニル）プロパンアミド（１５ｇ）の冷
却溶液に、内部温度が−１０°と−５°との間に保持さ
れるような速度で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中
２．５Ｍ．１０８ｍｌ）を徐々に加える。１時間後に、
テトラヒドロフラン２５ｍｌ中の２−フルオロベンズア
ルデヒド（２１ｇ）の溶液を、徐々に加える。１時間後
に、反応混合物を水とともに撹拌しそしてエーテルで抽
出する。この有機抽出液を水および飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、乾燥（無水のＭｇＳＯ４）し、濾過しそ
してそれから蒸発して油３０ｇを得る。これを、フラッ
シュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の
２０％酢酸エチル）により精製して固体として生成物１
１ｇを得る。融点１７８〜１８０°。４ｇをアセトニト
リルから再結晶して、結晶３．７ｇを得る。融点１８０
〜１８２°。 分析値（Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ２Ｏ２に対する） 計算値： Ｃ ６７．５３％ Ｈ ６．３３％ Ｎ ９．２７％ 実測値： Ｃ ６７．３６％ Ｈ ６．３１％ Ｎ ９．２４％
【００４０】
【実施例５】α−（２−フルオロフェニルメチル）−４
−（２，２−ジメチルプロピオンアミド）−３−ピリジ
ニルメタノールマレエート 無水エーテル１５０ｍｌ中の２−フルオロベンジルクロ
ライド（３０．４ｇ）の溶液を、エーテル還流を保持す
るような速度で、マグネシウム片（４．１ｇ）に加え
る。（グリニヤール形成は、１，２−ジブロモエタンで
反応系内で開始する）。新しく製造したグリニヤール試
薬を氷浴で冷却しそしてエーテル１５０ｍｌ中の４−
（２，２−ジメチルプロピオンアミド）−ピリジン−３
−カルボクスアルデヒド（１７．４ｇ）の溶液を、内部
温度が７°以下に保持されるような速度で加える。１時
間後に、混合物を冷水２５０ｍｌの徐々の添加によって
反応停止しそしてその後炭酸ナトリウムで塩基性となし
そして分離する。水性層をエーテルで抽出しそして合し
た有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄す
る。乾燥（無水の硫酸マグネシウム）した有機層を濾過
しそして次に蒸発して油４１ｇを得る。この油を、ジク
ロロメタン中の２０％酢酸エチルでシリカから溶離して
油１８．３ｇを得る。この８．３ｇをメタノール−エー
テル中でマレイン酸塩に変換して固体５ｇを得る。ｄ１
４６〜１４８°。この２ｇを、メタノール−エーテルか
ら再結晶して結晶１．５ｇを得る。ｄ１５４〜１５５
°。 分析値（Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ２Ｏ６に対する） 計算値： Ｃ ６１．１０％ Ｈ ５．８３％ Ｎ ６．４８％ 実測値： Ｃ ６１．０５％ Ｈ ５．８２％ Ｎ ６．４１％
【００４１】
【実施例６】α−メチル−４−アミノ−３−ピリジニル
メタノール塩酸塩 メタノール１５０ｍｌおよび１０％水性水酸化ナトリウ
ム１５ｍｌ中のα−メチル−４−（２，２−ジメチルプ
ロピオンアミド）−３−ピリジニルメタノール（６．２
ｇ）から製造した溶液を、周囲温度で２日放置しそして
その後蒸発する。得られた残留物を、フラッシュクロマ
トグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の２５％メタ
ノール）により精製して固体３ｇを得る。融点１１８〜
１２０°。これを上記加水分解から得られた生成物２ｇ
と合しそしてＨＰＬＣ（シリカ、ジクロロメタン中の２
５％メタノール）により精製して油３．５ｇを得る。こ
の油を、メタノール−エーテル中で塩酸塩に変換して固
体２．７ｇを得る。融点１９８〜２００°。これを、メ
タノール−エーテルから再結晶して固体２．５ｇを得
る。融点１９８〜２００°。 分析値（Ｃ７Ｈ１０Ｎ２Ｏ・ＨＣｌに対する） 計算値： Ｃ ４８．１５％ Ｈ ６．３５％ Ｎ １６．０４％ 実測値： Ｃ ４７．７３％ Ｈ ６．３４％ Ｎ １５．８２％
【００４２】
【実施例７】α−シクロヘキシル−４−アミノ−３−ピ
リジニルメタノール塩酸塩 メタノール１５０ｍｌおよび１０％水性水酸化ナトリウ
ム１５ｍｌ中のα−シクロヘキシル−４−（２，２−ジ
メチルプロピオンアミド）−３−ピリジニルメタノール
（７ｇ）から製造した溶液を、１２時間還流下で撹拌し
そしてその後冷却しそして蒸発する。得られた残留物
を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロ
メタン中の２５％メタノール）により精製して油６ｇを
得る。この油をエーテル中で結晶化せしめて固体３．６
ｇを得る。融点１４０〜１４２°。この固体をメタノー
ル−エーテル中で塩酸塩にして結晶２．１ｇを得る。ｄ
２２０〜２２２°。 分析値（Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ・ＨＣｌに対する） 計算値： Ｃ ５９．３７％ Ｈ ７．８９％ Ｎ １１．５４％ 実測値： Ｃ ５９．１２％ Ｈ ７．９２％ Ｎ １１．２８％
【００４３】
【実施例８】α−フェニル−４−アミノ−３−ピリジニ
ルメタノール塩酸塩 メタノール２５０ｍｌおよび１０％水性水酸化ナトリウ
ム２５ｍｌ中のα−フェニル−４−（２，２−ジメチル
プロピオンアミド）−３−ピリジニルメタノール（１２
ｇ）から製造した溶液を、蒸気浴上で１時間加温しそし
てその後、冷却し、蒸発しそしてフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の２０％メタノー
ル）により精製して油８ｇを得る。この油を、メタノー
ル−エーテル中で塩酸塩に変換して固体５ｇを得る。融
点１９８〜２００°。この３ｇをメタノール−エーテル
から再結晶して結晶２．７ｇを得る。融点２０１〜２０
２°。 分析値（Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ・ＨＣｌに対する） 計算値： Ｃ ６０．８９％ Ｈ ５．５４％ Ｎ １１．８４％ 実測値： Ｃ ６０．８４％ Ｈ ５．６０％ Ｎ １１．７６％
【００４４】
【実施例９】α−（２−フルオロフェニル）−４−アミ
ノ−３−ピリジニルメタノール塩酸塩 メタノール２００ｍｌおよび１０％水性水酸化ナトリウ
ム２０ｍｌ中のα−（２−フルオロフェニル）−４−
（２，２−ジメチルプロピオンアミド）−３−ピリジニ
ルメタノール（１８ｇ）から製造した溶液を、７５〜８
０°で２時間撹拌しそしてその後、冷却し、蒸発し、水
とともに撹拌し次に酢酸エチル−エーテルで抽出する。
有機抽出液を、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄しそ
してその後乾燥（無水のＭｇＳＯ４）し、濾過し次に蒸
発して油１３ｇを得る。これをフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の２０％メタ
ノール）により精製してガラス状の固体として生成物１
１．５ｇを得る。融点６０〜６５°。この３ｇを、メタ
ノール−エーテル中で塩酸塩に変換して固体２．８ｇを
得る。融点２１０〜２１３°。これを、メタノール−エ
ーテルから再結晶して結晶２．２ｇを得る。融点２１５
〜２１６°。 分析値（Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＦＮ２Ｏに対する） 計算値： Ｃ ５６．５９％ Ｈ ４．７５％ Ｎ １１．００％ 実測値： Ｃ ５６．６０％ Ｈ ４．７５％ Ｎ １０．９４％
【００４５】
【実施例１０】Ｎ−（３−アセチル−４−ピリジニル）
−２，２−ジメチルプロパンアミド ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中のα−メチル−４−
（２，２−ジメチルプロピオンアミド）−３−ピリジニ
ルメタノール（１１ｇ）およびピリジニウムジクロメー
ト（２６ｇ）の溶液を、周囲温度で２０時間撹拌しそし
てその後、水とともに撹拌し、炭酸ナトリウムで塩基性
となしそしてエーテルで抽出する。有機抽出液を水およ
び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（無水のＭｇ
ＳＯ４）し、濾過し次に蒸発して固体１１ｇを得る。こ
の固体を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジ
クロロメタン中の２０％酢酸エチル）により精製して固
体７ｇを得る。融点９５°。この６ｇを、ヘキサンから
再結晶して結晶４．８ｇを得る。融点９８〜１００°。
この３ｇをヘキサンから再結晶することによって分析用
試料としての結晶２．７ｇを得る。融点９８〜１００
°。 分析値（Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ２に対する） 計算値： Ｃ ６５．４３％ Ｈ ７．３２％ Ｎ １２．７２％ 実測値： Ｃ ６５．６７％ Ｈ ７．５２％ Ｎ １２．５３％
【００４６】
【実施例１１】Ｎ−〔３−（シクロヘキシルカルボニ
ル）−４−ピリジニル〕−２，２−ジメチルプロパンア
ミド塩酸塩 ピリジニウムジクロメート（３０ｇ）を、ジメチルホル
ムアミド１５０ｍｌ中のα−シクロヘキシル−４−
（２，２−ジメチルプロピオンアミド）−３−ピリジニ
ルメタノール（１６ｇ）の溶液に加えそして得られた溶
液を周囲温度で１６時間撹拌しそしてその後、水ととも
に撹拌し、炭酸ナトリウムで塩基性となし次に酢酸エチ
ル−エーテルで抽出する。この有機抽出液を水および飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（無水のＭｇＳＯ
４）し、濾過し次に蒸発して固体１２ｇを得る。これを
フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタ
ン中の１０％酢酸エチル）により精製して固体１１ｇを
得る。これをカラムクロマトグラフィー（アルミナ、エ
ーテル）により精製して固体９ｇを得る。融点８０°。
この３ｇを、エーテル中で塩酸塩に変換して固体３ｇを
得る。融点２１２〜２１５°。これをメタノール−エー
テル（１：４０）から再結晶して結晶２．２ｇを得る。
融点２１６〜２１８°。 分析値（Ｃ１７Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２に対する） 計算値： Ｃ ６２．８５％ Ｈ ７．７６％ Ｎ ８．６３％ 実測値： Ｃ ６３．２５％ Ｈ ７．６７％ Ｎ ８．６１％
【００４７】
【実施例１２】（４−アミノ−３−ピリジニル）シクロ
ヘキシルメタノン塩酸塩 メタノール１００ｍｌおよび１０％水性水酸化ナトリウ
ム１０ｍｌ中のＮ−〔３−（シクロヘキシルカルボニ
ル）−４−ピリジニル〕−２，２−ジメチルプロパンア
ミド（５．５ｇ）から製造した溶液を、周囲温度で３時
間撹拌しそしてその後蒸発し、水とともに撹拌し、次に
酢酸エチルで抽出する。この有機抽出液を水および飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（無水のＭｇＳ
Ｏ４）し、濾過し次に蒸発して油５ｇを得る。この油
を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチ
ル）により精製して粘稠油４ｇを得る。これを、メタノ
ール−エーテル中で塩酸塩に変換して結晶４．２ｇを得
る。分解２６６〜２７０°。 分析値（Ｃ１２Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏに対する） 計算値： Ｃ ５９．８７％ Ｈ ７．１２％ Ｎ １１．６４％ 実測値： Ｃ ５９．８０％ Ｈ ７．０７％ Ｎ １１．５６％
【００４８】
【実施例１３】Ｎ−〔３−〔（ブチルアミノ）メチル〕
−４−ピリジニル〕−２，２−ジメチルプロパンアミド
ジ塩酸塩 トルエン１５０ｍｌ中のＮ−（３−ホルミル−４−ピリ
ジニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（１０
ｇ）、ｎ−ブチルアミン（７．１ｇ）およびｐ−トルエ
ンスルホン酸一水和物（０．１ｇ）の溶液を、水を除去
しながら還流下で撹拌する。６時間後、溶液を冷却しそ
して蒸発しそして生成物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカ、ジクロロメタン中の５０％酢酸エチル）に
より精製して油８ｇを得る。ＩＲ（ＣＨＣｌ３）、ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）および質量スペクトル（ＭＨ＋＝２６
２）は、イミン中間体の構造と一致する。イソプロパノ
ール１００ｍｌおよびメタノール２５ｍｌ中のイミン
（他の縮合から得られた３ｇと合する）の溶液を、硼水
素化ナトリウム（５ｇ）と一緒に８０°で１時間撹拌し
そしてその後冷却し、水とともに撹拌し次にエーテルで
抽出する。有機抽出液を水および飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、乾燥（無水のＭｇＳＯ４）し、濾過し次に
蒸発して油を得る。この油を、フラッシュクロマトグラ
フィー（シリカ、ジクロロメタン中の５０％酢酸エチ
ル）により精製して油６．５ｇを得る。この油を、カラ
ムクロマトグラフィー（アルミナ、エーテル）により精
製して油６ｇを得る。この２．５ｇをメタノール−エー
テル中で塩酸塩に変換することによって分析用の試料の
結晶２．７ｇを得る。融点１６６〜１６８°。 分析値（Ｃ１５Ｈ２５Ｎ３Ｏ・２ＨＣｌに対する） 計算値： Ｃ ５３．５７％ Ｈ ８．０９％ Ｎ １２．５０％ 実測値： Ｃ ５３．５８％ Ｈ ８．０９％ Ｎ １２．５３％
【００４９】
【実施例１４】Ｎ−〔３−〔（フェニルメチルアミノ）
メチル〕−４−ピリジニル〕−２，２−ジメチルプロパ
ンアミドジ塩酸塩 トルエン１２５ｍｌ中のＮ−（３−ホルミル−４−ピリ
ジニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（１０
ｇ）、ベンジルアミン（８ｇ）およびｐ−トルエンスル
ホン酸一水和物（０．１ｇ）の溶液を、水を除去しなが
ら還流下で撹拌する。２時間後に、溶液を冷却しそして
蒸発しそして生成物をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカ、ジクロロメタン中の２０％酢酸エチル）によ
り精製して固体１１．３ｇを得る。融点１０５〜１０９
°。ＩＲ（ＣＨＣｌ３）、ＮＭＲ（ＣＤｌ３）および質
量スペクトルは、イミン中間体の構造と一致する。イソ
プロパノール１００ｍｌおよびメタノール２５ｍｌ中の
イミン（１１ｇ）の溶液を、硼水素化ナトリウム（５
ｇ）と一緒に８０℃で１時間撹拌しそしてその後冷却
し、水とともに撹拌し、次にエーテルで抽出する。有機
抽出液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾
燥（無水のＭｇＳＯ４）し、濾過し次に蒸発して油１２
ｇを得る。この油を、フラッシュクロマトグラフィー
（シリカ、ジクロロメタン中の５０％酢酸エチル）によ
り精製して油５．５ｇを得る。この油を、メタノール−
エーテル中でジ塩酸塩に変換して固体５．５ｇを得る。
融点１６８〜１７０°。この３．２ｇをエタノール−エ
ーテルから再結晶することによって分析用試料の結晶
３．０ｇを得る。融点１６８〜１７０°。 分析値（Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ・２ＨＣｌに対する） 計算値： Ｃ ５８．３８％ Ｈ ６．８０％ Ｎ １１．３５％ 実測値： Ｃ ５７．９５％ Ｈ ６．８３％ Ｎ １１．２１％
【００５０】
【実施例１５】Ｎ−〔３−〔１−（フェニルメチルアミ
ノ）エチル〕−４−ピリジニル〕−２，２−ジメチルプ
ロパンアミドジ塩酸塩 キシレン２００ｍｌ中のＮ−（３−アセチル−４−ピリ
ジニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（８ｇ）、
ベンジアミン（１２ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸
一水和物（０．２ｇ）の溶液を、水を除去しながら、還
流下で撹拌する。１８時間後に、溶液を冷却し、蒸発し
そして生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリ
カ、ジクロロメタン中の５０％酢酸エチル）により精製
して固体９．４ｇを得る。融点１１２〜１１５°。ＩＲ
（ＣＨＣｌ３）、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）および質量スペ
クトル（ＭＨ＋＝３１０）は、イミン中間体の構造と一
致する。イソプロパノール１００ｍｌおよびメタノール
２５ｍｌ中のイミン（９．４ｇ）の溶液を、硼水素化ナ
トリウム（２．３ｇ）と一緒に、８０°で２時間撹拌し
そしてその後、冷却し、水とともに撹拌しそして酢酸エ
チルで抽出する。有機抽出液を、水および飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、乾燥（無水のＭｇＳＯ４）し、濾
過しそして蒸発して油９ｇを得る。この油を、フラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の３
０％酢酸エチル）により精製して油６．３ｇを得る。こ
の２．３ｇを、メタノール−エーテル中でジ塩酸塩に変
換して固体２．３ｇを得る。融点２０５°。これをメタ
ノール−エーテルから再結晶して結晶２．２ｇを得る。
融点２０７〜２０９°。 分析値（Ｃ１９Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏに対する） 計算値： Ｃ ５９．３７％ Ｈ ７．０８％ Ｎ １０．９４％ 実測値： Ｃ ５９．２０％ Ｈ ６．９２％ Ｎ １０．８９％
【００５１】
【実施例１６】３−（ブチルアミノ）メチル−４−ピリ
ジンアミンジ塩酸塩 メタノール１５０ｍｌおよび１０％水性水酸化ナトリウ
ム１５ｍｌ中のＮ−〔３−〔（ブチルアミノ）メチル〕
−４−ピリジニル〕−２，２−ジメチルプロパンアミド
（７ｇ）から製造した溶液を、１６時間還流下で撹拌し
そしてその後冷却しそして蒸発する。生成物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の２
５％メタノール）により精製して油４．５ｇを得る。こ
の油を、メタノール−エーテル中でジ塩酸塩に変換して
固体３．７ｇを得る。融点２５８〜２６０°。この固体
をエタノールから再結晶して結晶３．０ｇを得る。融点
２５８〜２６０°。 分析値（Ｃ１０Ｈ１７Ｎ３・２ＨＣｌに対する） 計算値： Ｃ ４７．６２％ Ｈ ７．５９％ Ｎ １６．６７％ 実測値： Ｃ ４７．５３％ Ｈ ７．５０％ Ｎ １６．４４％
【００５２】
【実施例１７】３−〔（フェニルメチルアミノ）メチ
ル〕−４−ピリジンアミンジ塩酸塩 メタノール２００ｍｌおよび１０％水性水酸化ナトリウ
ム２０ｍｌ中のＮ−〔３−〔（フェニルメチルアミノ）
メチル〕−４−ピリジニル〕−２，２−ジメチルプロパ
ンアミド（８ｇ）から製造した溶液を、１２時間還流下
で撹拌しそしてその後冷却し、水とともに撹拌しそして
酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を水および飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（無水のＭｇＳＯ４）
し、濾過し次に蒸発して油７ｇを得る。この油を、フラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中
の２５％メタノール）により精製して油３．２ｇを得
る。この油を、メタノール中でジ塩酸塩に変換して結晶
２．５ｇを得る。ｄ３０５〜３０７°。 分析値（Ｃ１３Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３に対する） 計算値： Ｃ ５４．５６％ Ｈ ５．９９％ Ｎ １４．６８％ 実測値： Ｃ ５４．５６％ Ｈ ５．８８％ Ｎ １４．６０％
【００５３】
【実施例１８】４−アミノ−α−メチル−Ｎ−（フェニ
ルメチル）−３−ピリジンメタンアミン ｎ−プロパノール２００ｍｌおよび１０％水性水酸化ナ
トリウム２５ｍｌ中のＮ−〔３−〔１−フェニルメチル
アミノ）エチル〕−４−ピリジニル〕−２，２−ジメチ
ルプロパンアミド（１２．３ｇ）から製造した溶液を、
１６時間還流下で撹拌しそしてその後、冷却し、水とと
もに撹拌しそして酢酸エチルエーテルで抽出する。有機
抽出液を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥
（無水の硫酸マグネシウム）し、濾過しそして蒸発して
油８．７ｇを得る。この油を、ジクロロメタン中の２０
％メタノールでフラッシュカラムクロマトグラフィーに
よってシリカから溶離して油８ｇを得る。この油を、ジ
クロロメタン中の１０％メタノールでＨＰＬＣによって
シリカから溶離して油７ｇを得る。この油を塩として精
製しようとした不成功の試みの後、再変換した遊離塩基
を、再び、ジクロロメタン中の２０メタノールでＨＰＬ
Ｃによってシリカから溶離して油５．５ｇを得た。この
３．５ｇをメタノール−エーテル中でジマレイン酸塩に
変換して４．５ｇを得る。ｄ７８〜８０°。この塩を、
遊離塩基に再変換して固体を得、この固体を５０％エー
テル−ヘキサンから再結晶させて結晶１．９ｇを得る。
融点１０７〜１０９°。 分析値（Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３に対する） 計算値： Ｃ ７３．９７％ Ｈ ７．５４％ Ｎ １８．４９％ 実測値： Ｃ ７４．１７％ Ｈ ７．５７％ Ｎ １８．４０％
【００５４】
【実施例１９】（４−アミノ−３−ピリジニル）シクロ
ヘキシルメタノンオキシム塩酸塩 ピリジン７０ｍｌ中の（４−アミノ−３−ピリジニル）
シクロヘキシルメタノン（５ｇ）およびヒドロキシルア
ミン塩酸塩（１０ｇ）の溶液を、８０℃で３時間撹拌し
そしてその後蒸発する。残留物を、水とともに撹拌し、
炭酸ナトリウムで塩基性となしそしてジクロロメタンで
抽出する。有機油抽出液を水および飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄する。乾燥（無水のＭｇＳＯ４）した有機層
を濃縮して固体９ｇを得る。この固体をアセトニトリル
とともにすりつぶして固体４．９ｇを得る。融点１５５
〜１５８°。この３ｇを、メタノール−エーテル中で塩
酸塩に変換して固体２．８ｇを得る。融点２２６〜２２
８°。 分析値（Ｃ１２Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏに対する） 計算値： Ｃ ５６．３５％ Ｈ ７．０９％ Ｎ １６．４３％ 実測値： Ｃ ５６．３０％ Ｈ ７．１７％ Ｎ １６．０７％
【００５５】
【実施例２０】（４−アミノ−３−ピリジニル）フェニ
ルメタノンオキシム塩酸塩 ピリジン１５０ｍｌ中の（４−アミノ−３−ピリジニ
ル）フェニルメタノン（１７ｇ）およびヒドロキシルア
ミン塩酸塩（２４ｇ）の溶液を、９０〜９５°で２時間
撹拌し、そしてその後、冷却しそして蒸発する。残留物
を、水とともに撹拌し、炭酸ナトリウムで塩基性となし
そしてジクロロメタンで抽出する。乾燥した有機層を蒸
発してワックス状の固体２０ｇを得る。これをアセトニ
トリルとともにすりつぶして固体１３．６ｇを得る。融
点１７７〜１７９°。濾液を濃縮して油４．３ｇを得そ
してその後ジクロロメタン中の１０％メタノールでフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカから溶離
してさらに生成物１．８ｇ（全体の収量１５．４ｇを得
る。この８ｇを、再び、ジクロロメタン中の１０％メタ
ノールでフラッシュカラムクロマトグラフィーによって
シリカから溶離して固体６．９ｇを得る。融点１７８〜
１８０°。この４．９ｇを、メタノール−エーテル中で
塩酸塩に変換して結晶３．３ｇを得る。ｄ２３８〜２４
０°。 分析値（Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏに対する） 計算値： Ｃ ５７．７２％ Ｈ ４．８４％ Ｎ １６．８３％ 実測値： Ｃ ５７．７２％ Ｈ ４．６９％ Ｎ １６．７６％
【００５６】
【実施例２１】（４−アミノ−３−ピリジニル）−（２
−フルオロフェニル）−メタノンオキシム ピリジン１２５ｍｌ中の（４−アミノ−３−ピリジニ
ル）−（２−フルオロフェニル）−メタノン（１９ｇ）
およびヒドロキシルアミン塩酸塩（３１ｇ）の溶液を、
２時間還流下で撹拌しそしてその後、冷却しそして蒸発
する。残留物を、水とともに撹拌し、重炭酸ナトリウム
で塩基性となしそして酢酸エチル−エーテルで抽出す
る。有機抽出液を、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄
し、乾燥（無水のＭｇＳＯ４）し、濾過し次に蒸発して
油２５ｇを得る。この油を、ジクロロメタン中の１０％
メタノールでフラッシュクロマトグラフィーによりシリ
カから溶離して固体１４．６ｇを得る。融点１７０〜１
８０°。この３ｇを、アセトニトリルから２回再結晶し
て固体１．７ｇを得る。融点２１２〜２１４°。 分析値（Ｃ１２Ｈ１０ＦＮ３Ｏに対する） 計算値： Ｃ ６２．３３ｇ Ｈ ４．３６％ Ｎ １８．１８％ 実測値： Ｃ ６２．１１％ Ｈ ４・４１％ Ｎ １７．９９％
【００５７】
【実施例２２】（４−アミノ−３−ピリジニル）シクロ
ヘキシルメタンアミンジ塩酸塩 ９５％エタノール１４５ｍｌ中の（４−アミノ−３−ピ
リジニル）シクロヘキシルメタノンオキシム（６ｇ）の
溶液を、すみやかに、ラネー合金（５０：５０のＡｌ／
Ｎｉ合金，１０．７ｇ）で処理しそしてそれから水１４
５ｍｌ中の水酸化ナトリウム（１１．４ｇ）の溶液で処
理する。発熱反応を還流冷却器で調節する。混合物を周
囲温度に冷却しそして４時間撹拌する。ラネーニッケル
触媒（発火性）を濾過により除去しそして濾液を５０％
水性エタノールで洗浄する。濾液を濃縮してエタノール
を除去しそして水性残留物をジクロロメタンで抽出す
る。乾燥（無水のＭｇＳＯ４）した有機層を濃縮して油
５ｇを得る。これを、試みの還元から得られた生成物
０．６ｇと合しそしてジクロロメタン中の２０％メタノ
ールでフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシ
リカから溶離して油５．０ｇを得る。この油を、メタノ
ール中でジ塩酸塩に変換しそしてその後、溶剤を蒸発す
る。残留物を、アセトニトリル中の５０％メタノールか
ら再結晶して結晶４．２ｇを得る。ｄ３１４〜３１６
°。 分析値（Ｃ１２Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３に対する） 計算値： Ｃ ５１．８０％ Ｈ ７．６１％ Ｎ １５．１１％ 実測値： Ｃ ５１．７８％ Ｈ ７．４５％ Ｎ １５．０３％
【００５８】
【実施例２３】（４−アミノ−３−ピリジニル）ベンゼ
ンメタンアミンジ塩酸塩 ９５％エタノール１４７ｍｌ中の（４−アミノ−３−ピ
リジニル）フェニルメタノンオキシム（６ｇ）の溶液
を、すみやかに、ラネー合金（５０：５０のＡｌ／Ｎｉ
合金，１１ｇ）で処理しそしてそれから水１４７ｍｌ中
の水酸化ナトリウム（１１．７ｇ）の溶液で処理する。
発熱反応を、還流冷却器で調節する。混合物を周囲温度
に冷却しそして４時間撹拌する。ラネーニッケル合金
（発火性）を濾過によって除去しそして濾液を５０％水
性エタノールで洗浄する。濾液を濃縮してエタノールを
除去しそして水性残留物をジクロロメタンで抽出する。
乾燥（無水のＭｇＳＯ４）した有機層を濃縮して固体５
ｇを得る。この固体を、ジクロロメタン中の２０％メタ
ノールでフラッシュカラムクロマトグラフィーによって
シリカから溶離して固体４．２ｇを得る。融点１０８〜
１１０°。この固体を、メタノール中でジ塩酸塩に変換
しそしてその後、溶剤を蒸発する。固体残留物をアセト
ニトリル中の５０％メタノールから再結晶して結晶３．
７ｇを得る。ｄ２８０〜２８２°。 分析値（Ｃ１２Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３に対する） 計算値： Ｃ ５２．９５％ Ｈ ５．５６％ Ｎ １５．４４％ 実測値： Ｃ ５２．９４％ Ｈ ５．４７％ Ｎ １５．３５％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 213/73 213/74 (72)発明者 ジヨゼフ・トマス・クライン アメリカ合衆国ニユージヤージー州 （08807）ブリツジウオーター．ルート202 −206ノース1075 (56)参考文献 ＳＹＳＴＨＥＳＩＳ，（11），886−91 （1986) Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓ ｏｅｄｉｎ．，（９），1211−14, （1982) ＩＺＶ．ＫＨＩＭ．，22（１），144− 57（1989) Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅ ｍ．，25，81−７，（1988) Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅ ｍ．，26，105−12（1989)

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩。 上記式において、Ｘは、ＯＨ、Ｏ、ＮＯＨ、ＮＨ２、低
    級アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリール低
    級アルキルアミノまたはアリールアミノであり、Ｒ１は
    水素、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、
    アリール低級アルキルカルボニル、低級アルキルまたは
    アリール低級アルキルであり、Ｒ２は水素、低級アルキ
    ル、シクロアルキル、アリール低級アルキル、アリール
    でありそしてＲ３は、存在する場合は水素、低級アルキ
    ル、シクロアルキル、アリール低級アルキルまたはアリ
    ールであり、そして但し、ＸがＯＨまたはＮＨ２である
    場合は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はすべてが水素であるこ
    とはできず、またＸ＝Ｏである場合は、Ｒ２は水素であ
    ることはできずそしてＲ１は２，２−ジメチル−プロピ
    オニルであることはできず、またＸがＯでＲ１が水素、
    メチルまたはフェニルである場合は、Ｒ２はメチル、フ
    ェニルまたはハロゲン−置換フェニルであることはでき
    ず、そしてＸがＯＨでＲ１が水素またはｔ−ブチルカル
    ボニルであり、Ｒ２がフェニルである場合は、Ｒ３が水
    素またはフェニルであることはできない。
  2. 【請求項２】 活性成分としての請求項１記載の化合物
    およびそれに対する適当な担体からなる、記憶機能障害
    治療用の薬学的組成物。
  3. 【請求項３】 活性成分としての請求項１記載の化合物
    およびそれに対する適当な担体からなる、鎮痛活性を有
    する薬学的組成物。
  4. 【請求項４】 活性成分としての請求項１記載の化合物
    およびそれに対する適当な担体からなる、種々の皮膚病
    を治療する局所抗炎症活性を有する薬学的組成物。
  5. 【請求項５】 式ＩＩａ 【化２】 （式中、Ｒ′は低級アルキル、アリールまたはアリール
    低級アルキルである）の化合物を式Ｒ２ＭｇＢｒ（式
    中、Ｒ２は、Ｒ２がオルトフルオロフェニルであること
    ができないということを除いては上述した通りである）
    のグリニヤール試薬と反応させて式Ｉａ 【化３】 の化合物を得る方法。
  6. 【請求項６】 式 【化４】 （式中、Ｒ′は上述した通りである）の化合物をアルキ
    ル金属と反応させそして得られたジアニオンを式Ｒ２Ｃ
    ＨＯ（式中、Ｒ２はＲ２がオルトフルオロフェニルを示
    す場合を含めて上述した通りである）のアルデヒドと反
    応させて上記式Ｉａの化合物を得る方法。
  7. 【請求項７】 前記式Ｉａの化合物を加水分解して式Ｉ
    ｂ 【化５】 （式中、Ｒ２は上述した通りである）の化合物を得る方
    法。
  8. 【請求項８】 前記式Ｉａの化合物を酸化して式Ｉｃ 【化６】 （式中、Ｒ′およびＲ２は上述した通りである）の化合
    物を得る方法。
  9. 【請求項９】 前記式Ｉｃの化合物を加水分解して式Ｉ
    ｄ 【化７】 （式中、Ｒ２は上述した通りである）の化合物を得る方
    法。
  10. 【請求項１０】 前記式Ｉｄの化合物を式Ｒ１′ＣＯＣ
    ｌ（式中、Ｒ１′は低級アルキル、アリール低級アルキ
    ルまたはアリールである）の酸クロライドと反応させて
    式Ｉｅ 【化８】 （式中、Ｒ１′およびＲ２は上述した通りである）の化
    合物を得る方法。
  11. 【請求項１１】 前記式Ｉｃの化合物を式Ｈ２Ｎ−Ｒ４
    （式中、Ｒ４（は低級アルキル、シクロアルキル、アリ
    ール低級アルキルまたはアリールである）の第１アミン
    と反応させそして式Ｉｆ 【化９】 （式中、Ｒ′、Ｒ２およびＲ４は上述した通りである）
    の得られたイミンを水素添加して式Ｉｇ 【化１０】 （式中、Ｒ４、Ｒ２およびＲ′は上述した通りである）
    の化合物を得る方法。
  12. 【請求項１２】 前記式Ｉｆのイミンを式Ｒ３ＭｇＢｒ
    またはＲ３ＭｇＣｌ（Ｒ３≠Ｈ）のグリニヤール試薬と
    反応させて式Ｉｈ 【化１１】 （式中、Ｒ′、Ｒ２、Ｒ４およびＲ３は、Ｒ３が水素で
    あることはできないということを除いては上述した通り
    である）の化合物を得る方法。
  13. 【請求項１３】 前記式ＩｈまたＩｇの化合物を加水分
    解して式Ｉｊ 【化１２】 （式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上述した通りである）
    の化合物を得る方法。
  14. 【請求項１４】 前記式Ｉｅの化合物を式Ｈ２Ｎ−Ｒ４
    （式中、Ｒ４は上述した意義を有す）の第１アミンと反
    応させそして得られた式Ｉｋ 【化１３】 （式中、Ｒ１′、Ｒ２およびＲ４は上述した通りであ
    る）のイミンを水素添加して式Ｉｌ 【化１４】 （式中、Ｒ４、Ｒ２およびＲ１は上述した通りである）
    の化合物を得る方法。
  15. 【請求項１５】 前記式Ｉｌの化合物を還元して式Ｉｍ 【化１５】 （式中、Ｒ１′、Ｒ４およびＲ２は上述した通りであ
    る）の化合物を得る方法。
  16. 【請求項１６】 前記式Ｉｄの化合物をヒドロキシルア
    ミンと反応させて式Ｉｎ 【化１６】 （式中、Ｒ２は上述した通りである）のオキシム化合物
    を得る方法。
  17. 【請求項１７】 前記式Ｉｎの化合物を水素添加して式
    Ｉｐ 【化１７】 （式中、Ｒ２は上述した通りである）の化合物を得る方
    法。
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