JPH085889B2 - 経口活性非耽溺性鎮痛剤 - Google Patents
経口活性非耽溺性鎮痛剤Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明はノルモルフイン誘導体の鎮痛剤としての使用
およびそれらの製造方法に関する。特に、それはＮ−α
−メチルシクロプロピルメチルノルモルフインおよびそ
れらの定型的類似体の高活性純立体異性体、純立体異性
体を得る方法、およびこれら化合物のα−メチルアルキ
ルメチル形の改良製造方法に関する。
およびそれらの製造方法に関する。特に、それはＮ−α
−メチルシクロプロピルメチルノルモルフインおよびそ
れらの定型的類似体の高活性純立体異性体、純立体異性
体を得る方法、およびこれら化合物のα−メチルアルキ
ルメチル形の改良製造方法に関する。
背景技術 米国および他国において多数の人々が絶え間ない衰弱
させる痛みを蒙つている。これらの人々は末期病および
骨関節炎のような慢性病の患者を含む。自己投与できそ
して非耽溺性のより効力のある鎮痛剤を提供する前進す
る試みがなされてきた。モルフインおよびヘロインのよ
うな或種のよく知られたそして効力のある鎮痛剤は入手
しうるが、それらは有用な経口活性に欠け、そしてそれ
らの濫用の可能性のためにそれらの使用は制約され、そ
して貯蔵品が盗まれやすいため最も効力のある形は末期
患者にさえ与えられなかつた。
させる痛みを蒙つている。これらの人々は末期病および
骨関節炎のような慢性病の患者を含む。自己投与できそ
して非耽溺性のより効力のある鎮痛剤を提供する前進す
る試みがなされてきた。モルフインおよびヘロインのよ
うな或種のよく知られたそして効力のある鎮痛剤は入手
しうるが、それらは有用な経口活性に欠け、そしてそれ
らの濫用の可能性のためにそれらの使用は制約され、そ
して貯蔵品が盗まれやすいため最も効力のある形は末期
患者にさえ与えられなかつた。
効力のあるしかし非耽溺性の鎮痛剤を提供する研究は
理解できるように天然に存在するコデインおよびモルフ
イン化合物の構造的類似体に集中されてきた。ノルコデ
インおよびノルモルフインのいくつかのＮ−第二アルキ
ル類似体が製造されそして米国特許第4,269,843および
4,218,454号に記載されている。これらＮ−α−メチル
ヒドロカルビン誘導体のいくつかは生物活性を有すると
報告され、そしてそれらのいくつかはα−炭素における
カイラル中心に関して生ずる２つのジアステレオマ−形
に分割できた。分離できない化合物の中にはＮ−α−メ
チルシクロプロピルメチル・ノルモルフインおよび対応
するノルコデインがあつた。これら化合物のジアステレ
オマー混合物は標準検定において鎮痛剤として適度に活
性であるが、ここにジアステレオマーへの分離が、期待
される低耽溺可能性と共に独特の活性を有する製剤をも
たらすことが見出された。更に、これらα−メチルアル
キルメチル類似体を対応するケトンを使用して製造する
代替法が見出された。
理解できるように天然に存在するコデインおよびモルフ
イン化合物の構造的類似体に集中されてきた。ノルコデ
インおよびノルモルフインのいくつかのＮ−第二アルキ
ル類似体が製造されそして米国特許第4,269,843および
4,218,454号に記載されている。これらＮ−α−メチル
ヒドロカルビン誘導体のいくつかは生物活性を有すると
報告され、そしてそれらのいくつかはα−炭素における
カイラル中心に関して生ずる２つのジアステレオマ−形
に分割できた。分離できない化合物の中にはＮ−α−メ
チルシクロプロピルメチル・ノルモルフインおよび対応
するノルコデインがあつた。これら化合物のジアステレ
オマー混合物は標準検定において鎮痛剤として適度に活
性であるが、ここにジアステレオマーへの分離が、期待
される低耽溺可能性と共に独特の活性を有する製剤をも
たらすことが見出された。更に、これらα−メチルアル
キルメチル類似体を対応するケトンを使用して製造する
代替法が見出された。
発明の開示 本発明は、経口または非経口投与した時に高い鎮痛作
用を有しそして低耽溺性の立体異性体的に純粋なノルモ
ルフイン誘導体に関する。これらノルモルフインの誘導
体またはそれらの慣例的な環（１）類似体（下記参照）
は窒素において置換されたα−メチルシクロプロピルメ
チル部分を有しそして立体化学的に純粋な形にある。こ
れら類似体の立体異性体的に純粋な形の製造は、本発明
の有効な方法がこれを実用的にするまでは可能でなかつ
た。更に、この系列のα−メチルアルキルメチル誘導体
の簡単な製造法が見出された。
用を有しそして低耽溺性の立体異性体的に純粋なノルモ
ルフイン誘導体に関する。これらノルモルフインの誘導
体またはそれらの慣例的な環（１）類似体（下記参照）
は窒素において置換されたα−メチルシクロプロピルメ
チル部分を有しそして立体化学的に純粋な形にある。こ
れら類似体の立体異性体的に純粋な形の製造は、本発明
の有効な方法がこれを実用的にするまでは可能でなかつ
た。更に、この系列のα−メチルアルキルメチル誘導体
の簡単な製造法が見出された。
斯して一つの面では、本発明は式 の化合物およびその製薬上受容しうる酸付加塩に関す
る： ＹはOHであり； 点線はπ結合の存在または不在を示し； Ｘは−OHまたは＝Ｏであり、 但し点線がπ結合を示すなら、ＸはOHでなければなら
ず； そして式１の化合物は188-189℃で溶融するＮ−α−
メチルシクロプロピルメチル・ノルモルフインのそれに
相当する立体異性体的に純粋な形にある。
る： ＹはOHであり； 点線はπ結合の存在または不在を示し； Ｘは−OHまたは＝Ｏであり、 但し点線がπ結合を示すなら、ＸはOHでなければなら
ず； そして式１の化合物は188-189℃で溶融するＮ−α−
メチルシクロプロピルメチル・ノルモルフインのそれに
相当する立体異性体的に純粋な形にある。
α−炭素の絶対配置は知られておらず、そして式Ｉに
は何も暗示されていない。
は何も暗示されていない。
他の面では本発明は、ノルコデインまたはノルモルフ
インまたはそれらの定型的な類似体のＮ−第二アルキル
誘導体のジアステレオマー形の分離方法であつて、ノル
モルフイン誘導体をそのジエステルに転化し、得られる
ジエステルを光学的に純粋な形に分離し、そして次に、
もし必要なら、更に対応するノルモルフインまたは定型
的類似体への転化を行なうことを含む前記方法に関す
る。
インまたはそれらの定型的な類似体のＮ−第二アルキル
誘導体のジアステレオマー形の分離方法であつて、ノル
モルフイン誘導体をそのジエステルに転化し、得られる
ジエステルを光学的に純粋な形に分離し、そして次に、
もし必要なら、更に対応するノルモルフインまたは定型
的類似体への転化を行なうことを含む前記方法に関す
る。
更に他の面では本発明は、ノルモルフインまたはそれ
らの類似体を誘導体化してＮ−α−メチルアルキルメチ
ル誘導体を得る改善された方法に関する。
らの類似体を誘導体化してＮ−α−メチルアルキルメチ
ル誘導体を得る改善された方法に関する。
発明を実施する様態 ノルモルフインは式 を有し、式中、ノルモルフインではＹはOHであり、そし
てモルフインの環（１）における或種の転化は生物活性
を破壊しないことが知られている。特に、環（１）は水
素のような適当な還元剤で処理して環二重結合を除去す
ることができる；得られるシクロヘキサノール類似体は
活性であり、そしてそれを酸化してシクロヘキサノン類
似体を得ることもできる。モルフインをこれらの反応に
かけた場合該中間体およびシクロヘキサノン誘導体生成
物の両方共活性を保留する。前記のものをここで集合的
に“定型的類似体”と云う。従つて、後記例はＮ−メチ
ルシクロプロピルメチル・ノルモルフイン誘導体の製造
およびこの化合物のその個々のジアステレオマーへの分
離を記載するけれども、得られる化合物を上記した環
（１）の操作を使用して転化することができる。また、
環（３）のOHをメチル化して対応するコデイン関係類似
体を得ることができる。メチル化法は当該技術分野で知
られており、例えば、フエニルトリメチルアンモニウム
・ヒドロキシド（ドイツ特許第247,180号（1909年）参
照）を使用して、および対応するエトキシド（ロジノー
ル（Rodinor）、ブル・ソス・シム（Bull Soc Chem）
（1926年），39:305）を使用して行なわれる。従つて本
発明の化合物は式Ｉに要約されるもののすべて−ノルモ
ルフイン誘導体およびそれらの定型的類似体−を含む。
てモルフインの環（１）における或種の転化は生物活性
を破壊しないことが知られている。特に、環（１）は水
素のような適当な還元剤で処理して環二重結合を除去す
ることができる；得られるシクロヘキサノール類似体は
活性であり、そしてそれを酸化してシクロヘキサノン類
似体を得ることもできる。モルフインをこれらの反応に
かけた場合該中間体およびシクロヘキサノン誘導体生成
物の両方共活性を保留する。前記のものをここで集合的
に“定型的類似体”と云う。従つて、後記例はＮ−メチ
ルシクロプロピルメチル・ノルモルフイン誘導体の製造
およびこの化合物のその個々のジアステレオマーへの分
離を記載するけれども、得られる化合物を上記した環
（１）の操作を使用して転化することができる。また、
環（３）のOHをメチル化して対応するコデイン関係類似
体を得ることができる。メチル化法は当該技術分野で知
られており、例えば、フエニルトリメチルアンモニウム
・ヒドロキシド（ドイツ特許第247,180号（1909年）参
照）を使用して、および対応するエトキシド（ロジノー
ル（Rodinor）、ブル・ソス・シム（Bull Soc Chem）
（1926年），39:305）を使用して行なわれる。従つて本
発明の化合物は式Ｉに要約されるもののすべて−ノルモ
ルフイン誘導体およびそれらの定型的類似体−を含む。
“立体異性体的に純粋”とは、メチルシクロプロピル
メチル置換基のα−炭素で生ずる２つのジアステレオマ
ーのただ１つが得られることを意味する。
メチル置換基のα−炭素で生ずる２つのジアステレオマ
ーのただ１つが得られることを意味する。
更に後記するように、Ｎ−メチルシクロプロピルメチ
ル・ノルモルフインの立体異性体的に純粋な形を製造し
たところ、一方の形が他方よりも非常に活性が大きい
（約25倍）ことが見出された：しかし、絶対配置の決定
はなされなかつた。従つて、本発明の立体異性体的に純
粋な形は、より活性な法のノルモルフイン誘導体のそれ
を引用するであろう。明確にするために、該形を実験的
に測定されたパラメーターであるその観察された融点
（188-189℃）に基いて指定する。しかし、融点は化合
物の純度によつて（必ずしも他方のジアステレオマーの
混入によるとは限らず、水分等を含むことによつても）
若干変化し得ることが理解され、従つてこれは融点が、
特定の条件下で測定される絶対的な純粋な物質に対し決
定しうる規準であることを意味する。云いかえると、こ
れは特許請求されている物質の絶対的性質であることよ
りもむしろ特許請求されているジアステレオマーを他方
との比較において確認することを意味する。代りに、所
望の異性体を、ここにおいて随意に“A"ジアステレオマ
ーと名付けたものに対し示されたNMRスペクトルを引用
して記載することができる（後記例４参照）。
ル・ノルモルフインの立体異性体的に純粋な形を製造し
たところ、一方の形が他方よりも非常に活性が大きい
（約25倍）ことが見出された：しかし、絶対配置の決定
はなされなかつた。従つて、本発明の立体異性体的に純
粋な形は、より活性な法のノルモルフイン誘導体のそれ
を引用するであろう。明確にするために、該形を実験的
に測定されたパラメーターであるその観察された融点
（188-189℃）に基いて指定する。しかし、融点は化合
物の純度によつて（必ずしも他方のジアステレオマーの
混入によるとは限らず、水分等を含むことによつても）
若干変化し得ることが理解され、従つてこれは融点が、
特定の条件下で測定される絶対的な純粋な物質に対し決
定しうる規準であることを意味する。云いかえると、こ
れは特許請求されている物質の絶対的性質であることよ
りもむしろ特許請求されているジアステレオマーを他方
との比較において確認することを意味する。代りに、所
望の異性体を、ここにおいて随意に“A"ジアステレオマ
ーと名付けたものに対し示されたNMRスペクトルを引用
して記載することができる（後記例４参照）。
本発明の化合物は窒素塩基であるから、それらをそれ
らの製薬上受容しうる酸付加塩として製造することもで
きる。
らの製薬上受容しうる酸付加塩として製造することもで
きる。
“製薬上受容しうる酸付加塩”とは、遊離塩基の生物
的有効性および性質を保留し、そして毒性でないまたは
さもなければ望ましくない、塩酸、臭化水素酸、燐酸等
のような無機酸で、または酢酸、プロピオン酸、グリコ
ール酸、蓚酸、コハク酸、クエン酸、マンデル酸、ｐ−
トルエンスルホン酸およびサリチル酸のような有機酸か
ら形成される塩を云う。
的有効性および性質を保留し、そして毒性でないまたは
さもなければ望ましくない、塩酸、臭化水素酸、燐酸等
のような無機酸で、または酢酸、プロピオン酸、グリコ
ール酸、蓚酸、コハク酸、クエン酸、マンデル酸、ｐ−
トルエンスルホン酸およびサリチル酸のような有機酸か
ら形成される塩を云う。
α−メチルアルキルメチル−置換されたノルモルフイ
ン誘導体の製造について後記する本発明の方法はメチル
アルキルケトンを利用する。この関係において使用され
る場合、“アルキル”はメチル、エチル、ｉ−プロピ
ル、第三ブチル、ｎ−ヘキシル等のような、並びにシク
ロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロヘキシルといつたシクロアルキル形およびブテン−
２−イル、シクロヘキセニル、プロペニル等といつた不
飽和形のような、１−６個の炭素原子を含む枝分れまた
は非枝分れ飽和または不飽和炭化水素鎖を意味する。そ
れは式CH3CORおよび生ずる誘導体において“R"として示
される。
ン誘導体の製造について後記する本発明の方法はメチル
アルキルケトンを利用する。この関係において使用され
る場合、“アルキル”はメチル、エチル、ｉ−プロピ
ル、第三ブチル、ｎ−ヘキシル等のような、並びにシク
ロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロヘキシルといつたシクロアルキル形およびブテン−
２−イル、シクロヘキセニル、プロペニル等といつた不
飽和形のような、１−６個の炭素原子を含む枝分れまた
は非枝分れ飽和または不飽和炭化水素鎖を意味する。そ
れは式CH3CORおよび生ずる誘導体において“R"として示
される。
後記立体異性体的に純粋な形の製造法において、ヒド
ロカルビル（1-8C）ジエステルへの転化が行なわれる。
この関係において“ヒドロカルビル”は、カルボン酸
Ｒ′COOH（ここでＲ′はヒドロカルビル）との反応から
得られる、炭素数１−８の炭化水素基と定義されそして
飽和アルキル、環状アルキル、不飽和アルキル、低級ア
ルキルアリール、またはアリールであることができる。
Ｒ′がアリールまたは低級アルキルアリールであるな
ら、それは場合により、エステル生成においてカルボン
酸の活性を妨げない性質の１−３個の置換基で置換され
ていてもよい。
ロカルビル（1-8C）ジエステルへの転化が行なわれる。
この関係において“ヒドロカルビル”は、カルボン酸
Ｒ′COOH（ここでＲ′はヒドロカルビル）との反応から
得られる、炭素数１−８の炭化水素基と定義されそして
飽和アルキル、環状アルキル、不飽和アルキル、低級ア
ルキルアリール、またはアリールであることができる。
Ｒ′がアリールまたは低級アルキルアリールであるな
ら、それは場合により、エステル生成においてカルボン
酸の活性を妨げない性質の１−３個の置換基で置換され
ていてもよい。
製造法 本発明の立体異性体的に純粋な化合物はＮ−メチルシ
クロプロピルメチル・ノルモルフインのジアステレオマ
ー混合物から所望の純ジアステレオマーを分離し、そし
て必要なら、立体異性体的に純粋な形から付加的転化を
行なうことにより製造される。Ｎ−メチルシクロプロピ
ルメチル・ノルモルフイン混合物をまず式Ｒ′COOH（式
中Ｒ′は前に定義したヒドロカルビルである）のモノカ
ルボン酸との反応によりジエステルの混合物に転化させ
る。エステルは一般にハロゲン化アシルＲ′COClまたは
その同等物から製造され、それは飜つて、当該技術分野
で理解されるように、遊離酸から塩化チオニルまたは五
塩化燐のような無機ハロゲン化物を使用して得られる。
エステル化は、例えばピリジン、アルキルピリジン、ま
たはトリアルキルアミンのような温和な塩基、好ましく
はピリジンを含む適当な溶媒媒体中で過剰のハロゲン化
アシルを使用して行なう。生ずるジエステルは、所望な
ら、一般標準的精製手順を用いて反応混合物から精製す
る。
クロプロピルメチル・ノルモルフインのジアステレオマ
ー混合物から所望の純ジアステレオマーを分離し、そし
て必要なら、立体異性体的に純粋な形から付加的転化を
行なうことにより製造される。Ｎ−メチルシクロプロピ
ルメチル・ノルモルフイン混合物をまず式Ｒ′COOH（式
中Ｒ′は前に定義したヒドロカルビルである）のモノカ
ルボン酸との反応によりジエステルの混合物に転化させ
る。エステルは一般にハロゲン化アシルＲ′COClまたは
その同等物から製造され、それは飜つて、当該技術分野
で理解されるように、遊離酸から塩化チオニルまたは五
塩化燐のような無機ハロゲン化物を使用して得られる。
エステル化は、例えばピリジン、アルキルピリジン、ま
たはトリアルキルアミンのような温和な塩基、好ましく
はピリジンを含む適当な溶媒媒体中で過剰のハロゲン化
アシルを使用して行なう。生ずるジエステルは、所望な
ら、一般標準的精製手順を用いて反応混合物から精製す
る。
ジエステルのジアステレオマー混合物は次に、当該技
術分野で知られている慣用の技術、例えばカラム上のま
たは薄層板上のクロマトグラフイを使用して、またはHP
LCまたは分別結晶を使用してその立体異性体的に純粋な
形への分離にかけられる。使用される分離法の正確な種
類はノルモルフイン誘導体のどのジエステルが選ばれる
かに依存するであろう。好都合なそして好ましいジエス
テルであるジベンゾエートには分別結晶が好ましい。こ
の場合、より活性な異性体が両ジアステレオマー形を含
む溶液から容易に晶出する。
術分野で知られている慣用の技術、例えばカラム上のま
たは薄層板上のクロマトグラフイを使用して、またはHP
LCまたは分別結晶を使用してその立体異性体的に純粋な
形への分離にかけられる。使用される分離法の正確な種
類はノルモルフイン誘導体のどのジエステルが選ばれる
かに依存するであろう。好都合なそして好ましいジエス
テルであるジベンゾエートには分別結晶が好ましい。こ
の場合、より活性な異性体が両ジアステレオマー形を含
む溶液から容易に晶出する。
α−メチルシクロプロピルメチル・ノルモルフインの
ジアステレオマー混合物は前に引用した米国特許4,269,
843および4,218,454号に記載されている方法で製造しう
る。
ジアステレオマー混合物は前に引用した米国特許4,269,
843および4,218,454号に記載されている方法で製造しう
る。
しかし、本発明はα−メチルシクロプロピルメチル・
ノルモルフインまたはノルモルフインおよびそれらの定
型的な類似体の他のＮ−置換誘導体を得ることができる
改善されたＮ−置換法を含む。この改善された方法で
は、所望のα−メチルアルキルメチル基は式RCOMe（式
中Ｒはこの中に定義したアルキルである）のアルキルメ
チルケトンとして供給される。ケトンはノルモルフイン
または定型的類似体に、例えばアルカリ金属シアノボロ
ハイドライドまたはボロハイドライドのような還元剤の
存在下、または接触水素化、好ましくはナトリウムシア
ノボロハイドライドを使用して、化合物の混合物に直接
にまたは非プロトン性溶媒の存在下に添加される。反応
は約50-100℃で10分ないし３時間、好ましくは約30分間
行なう。反応を弱酸で鎮静化して過剰の還元剤を除去す
る。
ノルモルフインまたはノルモルフインおよびそれらの定
型的な類似体の他のＮ−置換誘導体を得ることができる
改善されたＮ−置換法を含む。この改善された方法で
は、所望のα−メチルアルキルメチル基は式RCOMe（式
中Ｒはこの中に定義したアルキルである）のアルキルメ
チルケトンとして供給される。ケトンはノルモルフイン
または定型的類似体に、例えばアルカリ金属シアノボロ
ハイドライドまたはボロハイドライドのような還元剤の
存在下、または接触水素化、好ましくはナトリウムシア
ノボロハイドライドを使用して、化合物の混合物に直接
にまたは非プロトン性溶媒の存在下に添加される。反応
は約50-100℃で10分ないし３時間、好ましくは約30分間
行なう。反応を弱酸で鎮静化して過剰の還元剤を除去す
る。
読者の便宜のため、本発明の化合物を得る反応および
ジアステレオマー混合物の改善された生成法を下記機構
１に要約する。
ジアステレオマー混合物の改善された生成法を下記機構
１に要約する。
上記機構において基質としてノルモルフインが示され
ている。というのはジエステルに転化されうるのはこの
成分だからである。しかしノルモルフインか任意の定型
的類似体を段階１で使用することもできる。基質として
のＮ−（１−シアノ）−１−エチル誘導体とのグリニヤ
ール反応を使用する、より慣例的製造法（例１参照）で
は、遊離OHはグリニヤール反応を妨げるのでノルコデイ
ン核を使用しそして後で脱メチルしなければならないこ
とに留意されるべきである。ジエステルの分離はメチル
シクロプロピルメチルのみでなく、任意の第二アルキル
誘導体に適用しうる。“単一異性体”はカイラリテイ無
しに示されている。というのはメチルシクロプロピルメ
チルに関するより活性な形の絶対的カイラリテイは知ら
れていないからである。単一異性体は前記のように他の
類似体形に転化しうる。ジエステルの加水分解（段階
４）は更に環（１）を転化する前かまたは後に−これら
反応の特定の性質に依存して−行ないうる。
ている。というのはジエステルに転化されうるのはこの
成分だからである。しかしノルモルフインか任意の定型
的類似体を段階１で使用することもできる。基質として
のＮ−（１−シアノ）−１−エチル誘導体とのグリニヤ
ール反応を使用する、より慣例的製造法（例１参照）で
は、遊離OHはグリニヤール反応を妨げるのでノルコデイ
ン核を使用しそして後で脱メチルしなければならないこ
とに留意されるべきである。ジエステルの分離はメチル
シクロプロピルメチルのみでなく、任意の第二アルキル
誘導体に適用しうる。“単一異性体”はカイラリテイ無
しに示されている。というのはメチルシクロプロピルメ
チルに関するより活性な形の絶対的カイラリテイは知ら
れていないからである。単一異性体は前記のように他の
類似体形に転化しうる。ジエステルの加水分解（段階
４）は更に環（１）を転化する前かまたは後に−これら
反応の特定の性質に依存して−行ないうる。
機構１に示した化合物のすべては、前記のように、化
学量論的に過剰の適当な有機または無機酸との処理によ
り酸付加塩に転化しうる。典型的には、遊離塩基をエタ
ノールまたはメタノールのような極性有機溶媒に溶解
し、そして温度を約0-100℃に維持して酸を添加する。
生ずる酸付加塩が自発的に沈澱しなければ、極性のより
小さい溶媒の添加により溶液からそれを出すことができ
る。勿論、酸付加塩を典型的には水性溶媒の存在下に0-
100℃の温度で、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウム
のような適当な塩基の化学量論的過剰量で処理すること
により対応する遊離塩基に分解することもできる。次に
遊離塩基形はより極性の小さい有機溶媒を用いる抽出の
ような慣用の手段で単離される。
学量論的に過剰の適当な有機または無機酸との処理によ
り酸付加塩に転化しうる。典型的には、遊離塩基をエタ
ノールまたはメタノールのような極性有機溶媒に溶解
し、そして温度を約0-100℃に維持して酸を添加する。
生ずる酸付加塩が自発的に沈澱しなければ、極性のより
小さい溶媒の添加により溶液からそれを出すことができ
る。勿論、酸付加塩を典型的には水性溶媒の存在下に0-
100℃の温度で、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウム
のような適当な塩基の化学量論的過剰量で処理すること
により対応する遊離塩基に分解することもできる。次に
遊離塩基形はより極性の小さい有機溶媒を用いる抽出の
ような慣用の手段で単離される。
効用および投与 式１の化合物は最小の耽溺化可能性を有する高度に活
性な鎮痛剤である。従つてこれらの化合物は関節炎の種
々の状態に関連する慢性痛、並びに背痛および腫瘍に関
連する痛みの処理に有用である。該化合物は手術に関連
するもののような急性痛の軽減にも有用である。式１の
化合物の投与量は勿論処置される患者、痛みレベルの厳
しさ、投与方法および処方する医師の判断に依存するで
あろう。しかし、有効な非経口投与量は0.1-0.5mg/kg/
日の範囲、好ましくは約0.2mg/kg/日である。平均的70k
gの人ではこれは7-35mg/日、または好ましくは約14mg/
日となるであろう。
性な鎮痛剤である。従つてこれらの化合物は関節炎の種
々の状態に関連する慢性痛、並びに背痛および腫瘍に関
連する痛みの処理に有用である。該化合物は手術に関連
するもののような急性痛の軽減にも有用である。式１の
化合物の投与量は勿論処置される患者、痛みレベルの厳
しさ、投与方法および処方する医師の判断に依存するで
あろう。しかし、有効な非経口投与量は0.1-0.5mg/kg/
日の範囲、好ましくは約0.2mg/kg/日である。平均的70k
gの人ではこれは7-35mg/日、または好ましくは約14mg/
日となるであろう。
これら活性化合物およびそれらの塩の投与は、痛みか
らの免荷をなしうる薬剤の受容された投与法のいずれを
経ることもできる。これらの方法は特に経口、非経口ま
たはさもなければ全身的形を含む。
らの免荷をなしうる薬剤の受容された投与法のいずれを
経ることもできる。これらの方法は特に経口、非経口ま
たはさもなければ全身的形を含む。
継続的投与には非経口投与はあまり好ましくはないが
可能である。これは皮下か、筋肉かまたは静脈注射によ
り特徴づけられる。注射剤は溶液または懸濁液、注射前
に液体中に溶解または懸濁するに適する固体形としてか
または乳液として慣用の形に調製しうる。適当な賦形剤
は例えば水、塩水、デキストリン、グリセリン等であ
る。勿論これら組成物は少量の湿潤または乳化剤、pH緩
衝剤等のような非毒性補助物質を含むこともできる。
可能である。これは皮下か、筋肉かまたは静脈注射によ
り特徴づけられる。注射剤は溶液または懸濁液、注射前
に液体中に溶解または懸濁するに適する固体形としてか
または乳液として慣用の形に調製しうる。適当な賦形剤
は例えば水、塩水、デキストリン、グリセリン等であ
る。勿論これら組成物は少量の湿潤または乳化剤、pH緩
衝剤等のような非毒性補助物質を含むこともできる。
より好ましい投与様態は経口で、この場合組成物は錠
剤、カプセルまたはシロツプとして調合しうる。経口組
成物用の適当な製薬担体はマンニツト、乳糖、澱粉、ス
テアリン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム等を含む。
更に、例えばポリアルキレングリコールを使用して坐薬
を調合することもできる。投与形を調製する種々の方法
は例えばレミントンズ・フアーマシユーテイカル・サイ
エンセス（Lemington′s Pharmaceutical Sciences）、
マツク出版社（Mack Publishing Company）、イースト
ン、PA.最新版に見出される。
剤、カプセルまたはシロツプとして調合しうる。経口組
成物用の適当な製薬担体はマンニツト、乳糖、澱粉、ス
テアリン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム等を含む。
更に、例えばポリアルキレングリコールを使用して坐薬
を調合することもできる。投与形を調製する種々の方法
は例えばレミントンズ・フアーマシユーテイカル・サイ
エンセス（Lemington′s Pharmaceutical Sciences）、
マツク出版社（Mack Publishing Company）、イースト
ン、PA.最新版に見出される。
実施例 次の実施例は本発明の説明を意図するものであり、限
定を意図するものでない。
定を意図するものでない。
例１ Ｎ−α−メチルシクロプロピルメチルノルコデインの製
造 THF155mL中のＮ−（１−シアノ）−１−エチルノルコ
デイン〔デ・グロー等（De Graw,J.,et al.）、ジエー
・メド・ケム（J Med Chem）（1978）21:495〕25.3g
（0.066モル）の溶液を、THF 750mL中のシクロプロピル
マグネシウムブロマイド（臭化シクロプロピル49.2g
（0.41モル）とマグネシウム25gからの）の溶液に徐々
に添加した。30分後混合物を500mLの1N HCl中に注入し
そして200mLのEt2Oで洗條した。水性部分を濃NH4OHで強
アルカリ性にしそして250mLのCH2Cl2で抽出した。抽出
液を乾燥し（MgSO4）そして蒸発させて16.1gの粗生成物
を得た。この物質を100mLのEtOAc-EtOH（95:5）中に溶
解しそしてブフナーフイルター中で400gのシリカゲルを
通して過した。この吸着剤を3Lの該溶媒で溶離し、次
に液を蒸発させて11.8g（51％）の黄色ガムを得た:TC
L（シリカゲル、EtOAc-EtOH-Et3N、17:2:1）はRf 0.50
に単一のUVおよびI2吸収スポツトを示した：これは標記
化合物を表わす。
造 THF155mL中のＮ−（１−シアノ）−１−エチルノルコ
デイン〔デ・グロー等（De Graw,J.,et al.）、ジエー
・メド・ケム（J Med Chem）（1978）21:495〕25.3g
（0.066モル）の溶液を、THF 750mL中のシクロプロピル
マグネシウムブロマイド（臭化シクロプロピル49.2g
（0.41モル）とマグネシウム25gからの）の溶液に徐々
に添加した。30分後混合物を500mLの1N HCl中に注入し
そして200mLのEt2Oで洗條した。水性部分を濃NH4OHで強
アルカリ性にしそして250mLのCH2Cl2で抽出した。抽出
液を乾燥し（MgSO4）そして蒸発させて16.1gの粗生成物
を得た。この物質を100mLのEtOAc-EtOH（95:5）中に溶
解しそしてブフナーフイルター中で400gのシリカゲルを
通して過した。この吸着剤を3Lの該溶媒で溶離し、次
に液を蒸発させて11.8g（51％）の黄色ガムを得た:TC
L（シリカゲル、EtOAc-EtOH-Et3N、17:2:1）はRf 0.50
に単一のUVおよびI2吸収スポツトを示した：これは標記
化合物を表わす。
NMR（CDCl3）:0.60（5H,m,シクロプロピル）,1.25（3
H,d,CH3‐CH）,3.80（3H,s,OCH3）,4.90（1H,d,C5−
Ｈ）,6.50（1H,d,C1−Ｈ）,6.70（1H,d,C2−Ｈ）。
H,d,CH3‐CH）,3.80（3H,s,OCH3）,4.90（1H,d,C5−
Ｈ）,6.50（1H,d,C1−Ｈ）,6.70（1H,d,C2−Ｈ）。
例２ Ｎ−α−メチルシクロプロピルメチルノルモルフイン塩
酸塩ジアステレオマー混合物の製造 A.例１で製造したノルコデイン誘導体をノルモルフイ
ン誘導体に転化するために、乾燥テトラヒドロフラン50
0mL中のＮ−α−メチルシクロプロピルメチルノルコデ
イン24.7g（0.07モル）の溶液をジフエニルホスフイン2
5g（0.13モル）で処理しそして氷浴中で０−５℃に冷却
した。次にヘキサン中の1.4Nブチルリチウム135mLを注
射器で急速に添加した。混合物を室温に暖るにまかせそ
して次に還流で30分攪拌した。反応を100mLの2N HClを
徐々に添加することにより冷却および鎮静化した。溶媒
を減圧で蒸発させそして水性部分を2N NaOHの添加によ
り強アルカリ性にしそして再び200mLのエーテルで洗滌
した。pHを８−９に調整しそして混合物を200mLずつのC
H2Cl2で２回抽出した。抽出液を乾燥させ（MgSO4）そし
て減圧で蒸発させて10.7gの粗遊離塩基を得た。この物
質を600gのシリカゲル上でクロマトグラフして8.0g（47
％）の精製塩基を得た。
酸塩ジアステレオマー混合物の製造 A.例１で製造したノルコデイン誘導体をノルモルフイ
ン誘導体に転化するために、乾燥テトラヒドロフラン50
0mL中のＮ−α−メチルシクロプロピルメチルノルコデ
イン24.7g（0.07モル）の溶液をジフエニルホスフイン2
5g（0.13モル）で処理しそして氷浴中で０−５℃に冷却
した。次にヘキサン中の1.4Nブチルリチウム135mLを注
射器で急速に添加した。混合物を室温に暖るにまかせそ
して次に還流で30分攪拌した。反応を100mLの2N HClを
徐々に添加することにより冷却および鎮静化した。溶媒
を減圧で蒸発させそして水性部分を2N NaOHの添加によ
り強アルカリ性にしそして再び200mLのエーテルで洗滌
した。pHを８−９に調整しそして混合物を200mLずつのC
H2Cl2で２回抽出した。抽出液を乾燥させ（MgSO4）そし
て減圧で蒸発させて10.7gの粗遊離塩基を得た。この物
質を600gのシリカゲル上でクロマトグラフして8.0g（47
％）の精製塩基を得た。
標記塩酸基をメタノール中で製造しそしてメタノール
/N−オクタノール、1:7から再結晶した。融点248-250
℃。
/N−オクタノール、1:7から再結晶した。融点248-250
℃。
NMR（CD3OD）0.40（1H）,m,シクロプロピル−Ｈ）,0.
85（4H,m,シクロプロピルCH2）,1.62（3H,d,CH3 CH）,4.
94（1H,d,C5−Ｈ）,5.35,5.75（2H,d,C7‐C8H′ｓ）,6.
50（IH,d,C1−Ｈ）,6.65（1H,d,C2−Ｈ）；13C‐NMR（C
D3OD‐DCl）66.38,65.32（C2′）,58.28,58.17（C9）,2
3.84,22.65（C1′）。信号の高さはC17におけるα，β
異性体の50:50混合物を示した。
85（4H,m,シクロプロピルCH2）,1.62（3H,d,CH3 CH）,4.
94（1H,d,C5−Ｈ）,5.35,5.75（2H,d,C7‐C8H′ｓ）,6.
50（IH,d,C1−Ｈ）,6.65（1H,d,C2−Ｈ）；13C‐NMR（C
D3OD‐DCl）66.38,65.32（C2′）,58.28,58.17（C9）,2
3.84,22.65（C1′）。信号の高さはC17におけるα，β
異性体の50:50混合物を示した。
C21H25NO3・HCl・H2Oとして分析値： 計算値:C:64.0 H:7.12 N:3.56 測定値:C:64.3 H:6.99 N:3.46 B.代替法において、ノルモルフイン誘導体を本発明の
改良法により次のように直接製造した:25mLのメチルシ
クロプロピルケトンと2.5mlの酢酸中の8.0g（26mM）の
ノルモルフインの70℃攪拌懸濁液を、4.0g（64mM）のNa
BH3CNで４回に等分して30分にわたり処理した。H2発生
が止んだ後、溶液を冷却しそして過剰のNaBH3CNが消え
るまで氷HOAcを滴加した。次にこの混合物を100mLの3N
HClと20mLのEt2Oの間で分配した。酸抽出液を濃NH4OHで
pH8−９にアルカリ性化しそして各回150mLのEt2Oで２回
抽出した。このEt2OをMgSO4上で乾燥しそして蒸発させ
て部分的に結晶性の残渣を得た。Et2O/MeOH（9:1）でこ
すりつぶし、次に生成物を捕集して5.0g（66％）の標記
立体異性体混合物を得た。
改良法により次のように直接製造した:25mLのメチルシ
クロプロピルケトンと2.5mlの酢酸中の8.0g（26mM）の
ノルモルフインの70℃攪拌懸濁液を、4.0g（64mM）のNa
BH3CNで４回に等分して30分にわたり処理した。H2発生
が止んだ後、溶液を冷却しそして過剰のNaBH3CNが消え
るまで氷HOAcを滴加した。次にこの混合物を100mLの3N
HClと20mLのEt2Oの間で分配した。酸抽出液を濃NH4OHで
pH8−９にアルカリ性化しそして各回150mLのEt2Oで２回
抽出した。このEt2OをMgSO4上で乾燥しそして蒸発させ
て部分的に結晶性の残渣を得た。Et2O/MeOH（9:1）でこ
すりつぶし、次に生成物を捕集して5.0g（66％）の標記
立体異性体混合物を得た。
NMRおよびクロマトグラフイ的性質は方法Ａにより製
造された物質と同一であつた。
造された物質と同一であつた。
例３ Ｎ−α−メチルシクロプロピルメチルノルモルフイン・
ジベンゾエートの製造 ピリジン50mL中の例２で製造したジアステレオマー混
合物（5.0g、14.7mM）の溶液を6.1g（43mM）の塩化ベン
ゾイルで、温度を50℃またはそれより下に保つて滴加処
理した。30分後混合物を5mLのCH3OHで処理しそして減圧
で蒸発させた。残渣を100mLのCH2Cl2と50mLの3N HClの
間で分配した。CH2Cl2抽出液（生成物を含む）を飽和Na
HCO3（50mL）で洗滌しそしてMgSO4上で乾燥させた。シ
リカゲル（50g）の短いパツドを通して過しEtOAcで溶
離後、溶媒を減圧で除去して6.3g（86％）の黄色ガムを
得た。混合物をシリカゲル上でEtOAc:ヘキサン：CH3OH
（9:9:2）で溶離する分取HPLCにより分離した。富化さ
れたフラクシヨンを結合しそして蒸発させてＡジアステ
レオマー（2.20g、35％）とＢジアステレオマー（2.03
g、32％）を得た。各々をCH2Cl2／シクロヘキサンから
結晶化して白色結晶を得た。
ジベンゾエートの製造 ピリジン50mL中の例２で製造したジアステレオマー混
合物（5.0g、14.7mM）の溶液を6.1g（43mM）の塩化ベン
ゾイルで、温度を50℃またはそれより下に保つて滴加処
理した。30分後混合物を5mLのCH3OHで処理しそして減圧
で蒸発させた。残渣を100mLのCH2Cl2と50mLの3N HClの
間で分配した。CH2Cl2抽出液（生成物を含む）を飽和Na
HCO3（50mL）で洗滌しそしてMgSO4上で乾燥させた。シ
リカゲル（50g）の短いパツドを通して過しEtOAcで溶
離後、溶媒を減圧で除去して6.3g（86％）の黄色ガムを
得た。混合物をシリカゲル上でEtOAc:ヘキサン：CH3OH
（9:9:2）で溶離する分取HPLCにより分離した。富化さ
れたフラクシヨンを結合しそして蒸発させてＡジアステ
レオマー（2.20g、35％）とＢジアステレオマー（2.03
g、32％）を得た。各々をCH2Cl2／シクロヘキサンから
結晶化して白色結晶を得た。
Ｎ−メチルシクロプロピルメチルノルモルフイン・ジ
ベンゾエート（ジアステレオマーＡ）、融点129-130.
5、凝固、再溶融162-164℃;NMR（CDCl3）δ 0.1および
0.8（5H,m,シクロプロピル）,1.30（3H,d,CH3）,1.8-2.
9（7H,m,C10,C14,C15,C16,C19H′ｓ）,3.10（1H,d,C-16
H）,4.30（1H,m,C-9H）,5.30（1H,m,C-6H）,5.40（1H,C
-7H）,5.70（1H,d,C-8H）,6.70（1H,d,C-1H）,7.00（1
H,d,C-2H）,7.40（6H,m,ベンゾエート）,8.1（4H,m,ベ
ンゾエート）； 分析：C35H33NO5： 計算値:C:76.8 H:6.03 N:2.56 測定値:C:77.0 H:5.99 N:2.48 Ｎ−メチルシクロプロピルメチルノルモルフイン・ジ
ベンゾエートのジアステレオマーＢ、融点126-128℃
（軟化）、凝固および再溶融155-159℃;NMR（CDCl3）：
δ 3.85におけるC-9Hおよび3.50におけるC-16H以外はＡ
ジアステレオマーに対して記載したのと同じ。
ベンゾエート（ジアステレオマーＡ）、融点129-130.
5、凝固、再溶融162-164℃;NMR（CDCl3）δ 0.1および
0.8（5H,m,シクロプロピル）,1.30（3H,d,CH3）,1.8-2.
9（7H,m,C10,C14,C15,C16,C19H′ｓ）,3.10（1H,d,C-16
H）,4.30（1H,m,C-9H）,5.30（1H,m,C-6H）,5.40（1H,C
-7H）,5.70（1H,d,C-8H）,6.70（1H,d,C-1H）,7.00（1
H,d,C-2H）,7.40（6H,m,ベンゾエート）,8.1（4H,m,ベ
ンゾエート）； 分析：C35H33NO5： 計算値:C:76.8 H:6.03 N:2.56 測定値:C:77.0 H:5.99 N:2.48 Ｎ−メチルシクロプロピルメチルノルモルフイン・ジ
ベンゾエートのジアステレオマーＢ、融点126-128℃
（軟化）、凝固および再溶融155-159℃;NMR（CDCl3）：
δ 3.85におけるC-9Hおよび3.50におけるC-16H以外はＡ
ジアステレオマーに対して記載したのと同じ。
異性体はシリカゲル上EtOAc−ヘキサン−CH3OH（7:7:
1）でのTCLによりＡ形Rf 0.48そしてＢ形Rf 0.41で識別
できた。
1）でのTCLによりＡ形Rf 0.48そしてＢ形Rf 0.41で識別
できた。
例４ Ｎ−α−メチルシクロプロピルメチルノルモルフインの
ジアステレオマーの製造 CH3OH中1.5N KOH 25mL中の1.0g（1.83mM）のＮ−メチ
ルシクロプロピルメチルノルモルフイン・ジベンゾエー
ト（ジアステレオマーＡ）またはそのＢ異性体の溶液を
加熱還流させそして５分間還流を保つた。3N HClの添加
によりpHを９に調整しそして混合物を蒸発させてCH3OH
を除去した。残渣を50mLのEt2Oと50mLのH2Oの間で分配
し、次に各回50mLのEt2Oで更に２回抽出した。合せたEt
2O抽出液を乾燥（MgSO4）しそして蒸発させて白色結晶
性残渣を得た。
ジアステレオマーの製造 CH3OH中1.5N KOH 25mL中の1.0g（1.83mM）のＮ−メチ
ルシクロプロピルメチルノルモルフイン・ジベンゾエー
ト（ジアステレオマーＡ）またはそのＢ異性体の溶液を
加熱還流させそして５分間還流を保つた。3N HClの添加
によりpHを９に調整しそして混合物を蒸発させてCH3OH
を除去した。残渣を50mLのEt2Oと50mLのH2Oの間で分配
し、次に各回50mLのEt2Oで更に２回抽出した。合せたEt
2O抽出液を乾燥（MgSO4）しそして蒸発させて白色結晶
性残渣を得た。
Ｎ−メチルシクロプロピルメチル・ノルモルフイン
（ジアステレオマーＡ）（0.49g、80％）、融点188-189
℃;NMR（CDCl3）δ 0.05-0.80（5H,m シクロプロピ
ル）,1.25（3H,d,CH3）,1.86（2H,m,C-15H,C-17H）,2.0
4（1H,m,C-15H）,2.33（2H,m,C-16H,C-10H）,2.64（1H,
s,C-14H）,2.85（1H,d,C-10H）,3.04（1H,d,C-10H）,3.
93（1H,m,C-16H）,4.10（1H,m,C-6H）,4.20（1H,m,C-9
H）,4.80（1H,d,C-5H）,5.24（1H,m,C-7H）,5.60（1H,
d,C-8H）,6.42（1H,d,C-1H）,6.54（1H,d,C-2H）。
（ジアステレオマーＡ）（0.49g、80％）、融点188-189
℃;NMR（CDCl3）δ 0.05-0.80（5H,m シクロプロピ
ル）,1.25（3H,d,CH3）,1.86（2H,m,C-15H,C-17H）,2.0
4（1H,m,C-15H）,2.33（2H,m,C-16H,C-10H）,2.64（1H,
s,C-14H）,2.85（1H,d,C-10H）,3.04（1H,d,C-10H）,3.
93（1H,m,C-16H）,4.10（1H,m,C-6H）,4.20（1H,m,C-9
H）,4.80（1H,d,C-5H）,5.24（1H,m,C-7H）,5.60（1H,
d,C-8H）,6.42（1H,d,C-1H）,6.54（1H,d,C-2H）。
Ｎ−メチルシクロプロピルメチル・ノルモルフイン
（ジアステレオマーＢ）（0.51g、82％）、融点209-210
℃;NMR（CDCl3）δ 0.05-0.80（5H,m,シクロプロピ
ル）,1.26（3H,d,CH3）,1.69（1H,m,C-17H）,1.92（1H,
d,C-15H）,2.02（1H,t,C-15H）,2.30（2H,m,C-16H,C-10
H）,2.62（1H,br s,C-14H）,2.84（1H,d,C-10H）,3.44
（1H,br d,C-16H）,3.71（1H,br s,C-9H）,4.13（1H,br
s,C-6H）,4.87（1H,d,C-5H）,5.24（1H,m,C-7H）,5.65
（1H,d,C-8H）,6.44（1H,d,C-1H）6.62（1H,d,C-2H）。
（ジアステレオマーＢ）（0.51g、82％）、融点209-210
℃;NMR（CDCl3）δ 0.05-0.80（5H,m,シクロプロピ
ル）,1.26（3H,d,CH3）,1.69（1H,m,C-17H）,1.92（1H,
d,C-15H）,2.02（1H,t,C-15H）,2.30（2H,m,C-16H,C-10
H）,2.62（1H,br s,C-14H）,2.84（1H,d,C-10H）,3.44
（1H,br d,C-16H）,3.71（1H,br s,C-9H）,4.13（1H,br
s,C-6H）,4.87（1H,d,C-5H）,5.24（1H,m,C-7H）,5.65
（1H,d,C-8H）,6.44（1H,d,C-1H）6.62（1H,d,C-2H）。
メタノール性HClでの処理によるHCl塩への転化に続く
CH2Cl2‐Et2Oからの再結晶は Ｎ−メチルシクロプロピルメチル・ノルモルフイン・
HCl（ジアステレオマーＡ）融点280℃（分解）： Ｎ−メチルシクロプロピルメチル・ノルモルフイン・
HCl（ジアステレオマーＢ）融点200-205℃、を与えた。
CH2Cl2‐Et2Oからの再結晶は Ｎ−メチルシクロプロピルメチル・ノルモルフイン・
HCl（ジアステレオマーＡ）融点280℃（分解）： Ｎ−メチルシクロプロピルメチル・ノルモルフイン・
HCl（ジアステレオマーＢ）融点200-205℃、を与えた。
例５ 生物活性 鎮痛活性はダムール等、ジエー・フアーマコル・エクス
ペル（Ｄ′Amour、F.D.、et al.J Pharmacol Exper）
（1941）72:74の尾打ち振り（tail-flick）検定を用い
て、またはブランバーグ等、プロス・ソス・エクスプ・
バイオル・メド（Blumberg、H.、et al.Proc Soc Exp B
iol Med）（1965）118:763に記載されている身もだえ
（withering）検定により測定した。非耽溺性の尺度と
考えられる拮抗体活性はパート等、モル・フアーマコル
（Pert、C.、et al.Mol Pharmacol）（1974）10:868の
阿片剤受容体（opiate receptor）検定により測定し
た。拮抗体活性はデグロー等、ジエー・メド・ケム（De
Graw、J.、et al.J Med Chem）（1978）21:415;および
ブランバーク等、アドバンセス・イン・ケミカル・サイ
コフアーマコロジイ（Blumberg、H.、et al.Advances i
n Chemical Psychopharmacology）、Vol.8、ブラウデイ
（M.Braudy）等編、ラベンプレス（Raven Press）、ニ
ューヨーク、ニューヨーク（1973）、33-43に記載され
ている誘発ストラウブ尾法（induced Straub tail meth
od）を使用しても測定された。身体的依存性（physical
dependence）を測定する直接的そして簡単な検定はセ
ーレンス等、アーク・イント・フアーマコダイン（Sael
ens、J.、et al.Arch Int Pharmacodyn）（1971）190:2
13に記載されているマウス跳躍試験である。
ペル（Ｄ′Amour、F.D.、et al.J Pharmacol Exper）
（1941）72:74の尾打ち振り（tail-flick）検定を用い
て、またはブランバーグ等、プロス・ソス・エクスプ・
バイオル・メド（Blumberg、H.、et al.Proc Soc Exp B
iol Med）（1965）118:763に記載されている身もだえ
（withering）検定により測定した。非耽溺性の尺度と
考えられる拮抗体活性はパート等、モル・フアーマコル
（Pert、C.、et al.Mol Pharmacol）（1974）10:868の
阿片剤受容体（opiate receptor）検定により測定し
た。拮抗体活性はデグロー等、ジエー・メド・ケム（De
Graw、J.、et al.J Med Chem）（1978）21:415;および
ブランバーク等、アドバンセス・イン・ケミカル・サイ
コフアーマコロジイ（Blumberg、H.、et al.Advances i
n Chemical Psychopharmacology）、Vol.8、ブラウデイ
（M.Braudy）等編、ラベンプレス（Raven Press）、ニ
ューヨーク、ニューヨーク（1973）、33-43に記載され
ている誘発ストラウブ尾法（induced Straub tail meth
od）を使用しても測定された。身体的依存性（physical
dependence）を測定する直接的そして簡単な検定はセ
ーレンス等、アーク・イント・フアーマコダイン（Sael
ens、J.、et al.Arch Int Pharmacodyn）（1971）190:2
13に記載されているマウス跳躍試験である。
結果の要約を表１に示す。
ジアステレオマー混合物の活性 Ｎ−α−メチルシクロプロピルメチルノルモルフイン
類似体の立体異性体混合物は、尾打ち振り検定において
皮下投与した場合モルフインの約85％の効力があり、そ
して身もだえ検定において２倍以上の効力があつた。
類似体の立体異性体混合物は、尾打ち振り検定において
皮下投与した場合モルフインの約85％の効力があり、そ
して身もだえ検定において２倍以上の効力があつた。
分離した異性体の活性 次の結果の非予測性および意外性は、第２ブチル形の
対応する２つのジアステレオマーがこれらの検定におい
て活性がほぼ同じであるという観察によつて強調され
る。
対応する２つのジアステレオマーがこれらの検定におい
て活性がほぼ同じであるという観察によつて強調され
る。
Ｎ−α−メチルシクロプロピルメチルノルモルフイン
のジアステレオ異性体の分離後、188-189℃の融点を有
する化合物（ジアステレオマーＡ）はジアステレオマー
混合物よりまたは210℃で溶融する異性体（ジアステレ
オマーＢ）よりもはるかに高い活性を有することが見出
された。
のジアステレオ異性体の分離後、188-189℃の融点を有
する化合物（ジアステレオマーＡ）はジアステレオマー
混合物よりまたは210℃で溶融する異性体（ジアステレ
オマーＢ）よりもはるかに高い活性を有することが見出
された。
融点の低い方の化合物は尾打ち振り検定において皮下
投与した場合モルフイン（やはり皮下投与）の5.2倍の
効力があつたが、融点の高い方の化合物はモルフインの
５分の１の効力しかなかつた。従つて融点の低い方のジ
アステレオマーＡはこの検定において融点の高い方の形
の約25倍活性である。
投与した場合モルフイン（やはり皮下投与）の5.2倍の
効力があつたが、融点の高い方の化合物はモルフインの
５分の１の効力しかなかつた。従つて融点の低い方のジ
アステレオマーＡはこの検定において融点の高い方の形
の約25倍活性である。
受容体検定における3H−ジヒドロモルフインに対する
両形の競合結合研究も、融点の低い方の形が融点の高い
方の形よりも30倍もより強く結合することを示した。
両形の競合結合研究も、融点の低い方の形が融点の高い
方の形よりも30倍もより強く結合することを示した。
融点の低い方のα−メチルシクロプロピルメチルノル
モルフイン（ジアステレオマーＡ）は尾打ち振り無痛覚
について経口的にも投与され、そしてモルフインも経口
投与された場合、モルフインの6.2倍効力があることが
見出された。尾打ち振り検定において経口投与された場
合のこの化合物の活性は皮下投与されたモルフインの同
等の投与量に近接した。
モルフイン（ジアステレオマーＡ）は尾打ち振り無痛覚
について経口的にも投与され、そしてモルフインも経口
投与された場合、モルフインの6.2倍効力があることが
見出された。尾打ち振り検定において経口投与された場
合のこの化合物の活性は皮下投与されたモルフインの同
等の投与量に近接した。
更に、モルフインの活性は経口投与でも皮下投与でも
３時間後には実質的に衰退したのに対し、経口投与した
光学的に純粋な融点の低い方のα−メチルシクロプロピ
ルメチルノルモルフインはその効力を４時間保持した。
経口投与した場合該光学的に純粋な化合物の作用の開始
は5-10分であり、モルフインの皮下投与の場合の５分と
比較される。
３時間後には実質的に衰退したのに対し、経口投与した
光学的に純粋な融点の低い方のα−メチルシクロプロピ
ルメチルノルモルフインはその効力を４時間保持した。
経口投与した場合該光学的に純粋な化合物の作用の開始
は5-10分であり、モルフインの皮下投与の場合の５分と
比較される。
拮抗体活性／身体的依存性 阿片剤検定においてＮ−α−メチルシクロプロピルメ
チルノルモルフインのジアステレオマーＡはモルフイン
の親和力の43倍以上そしてＮ−第２ブチルノルモルフイ
ンの親和力の約122倍を有した。
チルノルモルフインのジアステレオマーＡはモルフイン
の親和力の43倍以上そしてＮ−第２ブチルノルモルフイ
ンの親和力の約122倍を有した。
ストラウブ尾法においてメチルシクロプロピルメチル
ノルモルフインのジアステレオマー混合物は拮抗体とし
て4.5μmol/kgの値を与え、斯してナロルフイン（1mmol
/kg）の約４分の１の効力であつた。
ノルモルフインのジアステレオマー混合物は拮抗体とし
て4.5μmol/kgの値を与え、斯してナロルフイン（1mmol
/kg）の約４分の１の効力であつた。
しかし、異なる試験により測定した時、メチルシクロ
プロピルメチルノルモルフインの光学的に純粋なジアス
テレオマーのどちらも、尾打ち振り検定においてモルフ
インにより引起される無痛覚を逆転させる能力を213μm
ol/kgの投与量まで持たない（ナロルフイン対照は2.04
μmol/kgで有効であつたが）ことにより判定されるよう
に、拮抗体ではなかつた。
プロピルメチルノルモルフインの光学的に純粋なジアス
テレオマーのどちらも、尾打ち振り検定においてモルフ
インにより引起される無痛覚を逆転させる能力を213μm
ol/kgの投与量まで持たない（ナロルフイン対照は2.04
μmol/kgで有効であつたが）ことにより判定されるよう
に、拮抗体ではなかつた。
拮抗体活性よりもはるかに直接的な非耽溺性の尺度で
ある身体的依存性をマウス跳躍試験を用いて評価した。
8-100mg/kg体重の範囲の次第に増加する試験化合物投与
量でマウスに第１日に５回腹腔内注射した。第２および
３日にマウスに100mg/kg4回与えた。第４日にすべての
マウスは拮抗体ナロキソン100mg/kgを１回投与で受取つ
た。次にマウスを30分ケージに入れ、この時間内の跳躍
数を記録した。
ある身体的依存性をマウス跳躍試験を用いて評価した。
8-100mg/kg体重の範囲の次第に増加する試験化合物投与
量でマウスに第１日に５回腹腔内注射した。第２および
３日にマウスに100mg/kg4回与えた。第４日にすべての
マウスは拮抗体ナロキソン100mg/kgを１回投与で受取つ
た。次にマウスを30分ケージに入れ、この時間内の跳躍
数を記録した。
モルフイン処理マウスは、期待されたように、それら
の跳躍（10/10マウス）により立証されるように重度の
禁断症状を示した。しかし、メチルシクロプロピルメチ
ルノルモルフインジアステレオマー混合物およびＮ−第
２ブチルノルモルフインの単離されたＲおよびＳ形はマ
ウスの跳躍数を米国特許第4,218,454号に開示されてい
るように、耽溺傾向を殆んどまたは全く示さない、ナロ
ルフイン対照がしたように、10において約１に減少させ
ることができた。
の跳躍（10/10マウス）により立証されるように重度の
禁断症状を示した。しかし、メチルシクロプロピルメチ
ルノルモルフインジアステレオマー混合物およびＮ−第
２ブチルノルモルフインの単離されたＲおよびＳ形はマ
ウスの跳躍数を米国特許第4,218,454号に開示されてい
るように、耽溺傾向を殆んどまたは全く示さない、ナロ
ルフイン対照がしたように、10において約１に減少させ
ることができた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ルウ、ジルダ・ハリス アメリカ合衆国カリフオルニア州 94025、 アサ−トン、ポルヘマス・アヴエニウ 255 (56)参考文献 米国特許4218454（ＵＳ，Ａ) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，1978，21〔５〕, ＰＰ．415−422
Claims (4)
- 【請求項１】式 （式中、 ＹはOHであり； 点線はπ結合の存在または不在を示し； Ｘは−OHまたは＝Ｏであり， 但し点線がπ結合を示すなら、ＸはOHでなければならな
い； そして 式１の化合物は188-189℃で溶融するＮ−α−メチルシ
クロプロピルメチルノルモルフインのそれに相当する立
体異性体的に純粋な形にある。） の化合物およびその製薬上受容しうる酸付加塩。 - 【請求項２】Ｎ−α−メチルシクロプロピルメチルノル
モルフインである請求の範囲第１項の化合物。 - 【請求項３】少なくとも１種の製薬上受容しうる賦形剤
と混合された式 （式中、 ＹはOHであり； 点線はπ結合の存在または不在を示し； Ｘは−OHまたは＝Ｏであり， 但し点線がπ結合を示すなら、ＸはOHでなければならな
い； そして 式１の化合物は188-189℃で溶融するＮ−α−メチルシ
クロプロピルメチルノルモルフインのそれに相当する立
体異性体的に純粋な形にある。） の化合物およびその製薬上受容しうる酸付加塩の鎮痛上
有効な量を含む、哺乳動物の鎮痛処置に有効な鎮痛剤組
成物。 - 【請求項４】人間以外の哺乳動物の痛み処置方法におい
て、該処置を必要とする患者に有効量の式 （式中、 ＹはOHであり； 点線はπ結合の存在または不在を示し； Ｘは−OHまたは＝Ｏであり， 但し点線がπ結合を示すなら、ＸはOHでなければならな
い； そして 式１の化合物は188-189℃で溶融するＮ−α−メチルシ
クロプロピルメチルノルモルフインのそれに相当する立
体異性体的に純粋な形にある。） の化合物およびその製薬上受容しうる酸付加塩またはそ
の薬剤組成物を投与することを含む前記方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US843,150 | 1986-03-24 | ||
| US06/843,150 US4749706A (en) | 1986-03-24 | 1986-03-24 | Orally active nonaddicting analgesics |
| PCT/US1987/000253 WO1987005903A2 (en) | 1986-03-24 | 1987-02-06 | Orally active nonaddicting analgesics |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63502825A JPS63502825A (ja) | 1988-10-20 |
| JPH085889B2 true JPH085889B2 (ja) | 1996-01-24 |
Family
ID=25289190
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62501220A Expired - Lifetime JPH085889B2 (ja) | 1986-03-24 | 1987-02-06 | 経口活性非耽溺性鎮痛剤 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4749706A (ja) |
| EP (1) | EP0261148B1 (ja) |
| JP (1) | JPH085889B2 (ja) |
| CA (1) | CA1313868C (ja) |
| DE (2) | DE3790166C2 (ja) |
| GB (1) | GB2198435B (ja) |
| NL (1) | NL8720049A (ja) |
| WO (1) | WO1987005903A2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011524902A (ja) * | 2008-06-20 | 2011-09-08 | フェニックス ファーマラブス， インコーポレイテッド | モルフィナンの合成方法 |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5366979A (en) * | 1990-06-07 | 1994-11-22 | Pharmaco Development Partners | Orally active nonaddicting analgesics |
| KR950000705A (ko) * | 1993-06-19 | 1995-01-03 | 권기범 | 14-치환 몰피난 유도체 및 이를 함유하는 의약 |
| US5962477A (en) * | 1994-04-12 | 1999-10-05 | Adolor Corporation | Screening methods for cytokine inhibitors |
| US6190691B1 (en) | 1994-04-12 | 2001-02-20 | Adolor Corporation | Methods for treating inflammatory conditions |
| US5849761A (en) | 1995-09-12 | 1998-12-15 | Regents Of The University Of California | Peripherally active anti-hyperalgesic opiates |
| US6573282B1 (en) | 1995-09-12 | 2003-06-03 | Adolor Corporation | Peripherally active anti-hyperalgesic opiates |
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