JPH0867632A - 中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤 - Google Patents
中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤Info
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- JPH0867632A JPH0867632A JP7155044A JP15504495A JPH0867632A JP H0867632 A JPH0867632 A JP H0867632A JP 7155044 A JP7155044 A JP 7155044A JP 15504495 A JP15504495 A JP 15504495A JP H0867632 A JPH0867632 A JP H0867632A
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- ester
- hypertension
- neutral
- neutral metalloendopeptidase
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式〔Ｉ〕
【化１２】
〔式中Ｒは水素原子、低級アルキル基又はホルミル基、
Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表す。〕で表されるインド
ール含有ペプチド、そのエステル又はそれらの薬理的に
許容しうる塩を有効成分としてなる中性メタロエンドペ
プチダーゼ阻害剤。 【効果】 本発明の有効成分であるインドール含有ペプ
チドは優れた中性メタロエンドペプチダ−ゼ阻害作用を
示し、高血圧・心不全の治療剤として有用である。
Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表す。〕で表されるインド
ール含有ペプチド、そのエステル又はそれらの薬理的に
許容しうる塩を有効成分としてなる中性メタロエンドペ
プチダーゼ阻害剤。 【効果】 本発明の有効成分であるインドール含有ペプ
チドは優れた中性メタロエンドペプチダ−ゼ阻害作用を
示し、高血圧・心不全の治療剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は中性メタロエンドペプチ
ダーゼ阻害剤に関する。
ダーゼ阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】心臓から分泌されて強力な利尿作用、ナ
トリウム利尿作用、血管拡張作用及びレニン・アンギオ
テンシン・アルドステロン系の抑制作用を有する心房性
ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）は、高血圧症及び心
不全の治療に有効であることが知られている。しかしＡ
ＮＰ自体はポリペプチドであり、消化管での吸収が悪い
ため、投与経路は非経口に限定されている。一方、ＡＮ
Ｐは生体内では中性メタロエンドペプチダ−ゼにより分
解されるため、この酵素を阻害する薬物もＡＮＰの血中
濃度を高め、高血圧症及び／又は心不全の治療剤として
利用しうることが知られている。
トリウム利尿作用、血管拡張作用及びレニン・アンギオ
テンシン・アルドステロン系の抑制作用を有する心房性
ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）は、高血圧症及び心
不全の治療に有効であることが知られている。しかしＡ
ＮＰ自体はポリペプチドであり、消化管での吸収が悪い
ため、投与経路は非経口に限定されている。一方、ＡＮ
Ｐは生体内では中性メタロエンドペプチダ−ゼにより分
解されるため、この酵素を阻害する薬物もＡＮＰの血中
濃度を高め、高血圧症及び／又は心不全の治療剤として
利用しうることが知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、新規インド
ール含有ペプチドを有効成分としてなる中性メタロエン
ドペプチダーゼ阻害剤を提供するものである。
ール含有ペプチドを有効成分としてなる中性メタロエン
ドペプチダーゼ阻害剤を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式〔Ｉ〕
【０００５】
【化２】
【０００６】〔但し、Ｒは水素原子、低級アルキル基又
はホルミル基、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表す。〕で
示されるインドール含有ペプチド、そのエステル又はそ
れらの薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる中性
メタロエンドペプチダーゼ阻害剤に関する。
はホルミル基、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表す。〕で
示されるインドール含有ペプチド、そのエステル又はそ
れらの薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる中性
メタロエンドペプチダーゼ阻害剤に関する。
【０００７】本発明の有効成分であるインドール含有ペ
プチド〔Ｉ〕、そのエステル及びそれらの薬理的に許容
しうる塩は、優れた中性メタロエンドペプチダーゼ阻害
作用を有し、その心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮ
Ｐ）の分解抑制効果にもとづき優れた利尿作用、Ｎａ排
泄促進作用、血管拡張作用、レニン分泌抑制作用、アル
ドステロン分泌抑制作用等を示す。
プチド〔Ｉ〕、そのエステル及びそれらの薬理的に許容
しうる塩は、優れた中性メタロエンドペプチダーゼ阻害
作用を有し、その心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮ
Ｐ）の分解抑制効果にもとづき優れた利尿作用、Ｎａ排
泄促進作用、血管拡張作用、レニン分泌抑制作用、アル
ドステロン分泌抑制作用等を示す。
【０００８】また、本発明の有効成分は、優れた降圧作
用を示すとともに、心筋肥大の抑制・改善効果をも有
し、心筋肥大による心筋収縮力の低下を防止・改善する
ことができる。
用を示すとともに、心筋肥大の抑制・改善効果をも有
し、心筋肥大による心筋収縮力の低下を防止・改善する
ことができる。
【０００９】このため、本発明の有効成分は、降圧剤、
利尿剤あるいは、心不全や腎機能不全の予防・治療剤と
して有用である。
利尿剤あるいは、心不全や腎機能不全の予防・治療剤と
して有用である。
【００１０】本発明の有効成分であるインドール含有ペ
プチド〔Ｉ〕の具体例は、Ｒが水素原子、メチル基、エ
チル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル
基等の炭素数１〜６の低級アルキル基又はホルミル基で
あり、Ｘが酸素原子又は硫黄原子である化合物である。
プチド〔Ｉ〕の具体例は、Ｒが水素原子、メチル基、エ
チル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル
基等の炭素数１〜６の低級アルキル基又はホルミル基で
あり、Ｘが酸素原子又は硫黄原子である化合物である。
【００１１】これらのうち薬効上好ましい化合物は、Ｒ
が水素原子、メチル基又はホルミル基、とりわけ水素原
子である化合物である。他の薬効上好ましい化合物は、
Ｘが酸素原子である化合物である。さらに他の薬効上好
ましい化合物は、一般式〔Ｉ−ａ〕
が水素原子、メチル基又はホルミル基、とりわけ水素原
子である化合物である。他の薬効上好ましい化合物は、
Ｘが酸素原子である化合物である。さらに他の薬効上好
ましい化合物は、一般式〔Ｉ−ａ〕
【００１２】
【化３】
【００１３】〔但し、記号は前記と同一意味を有す
る。〕で示される化合物である。
る。〕で示される化合物である。
【００１４】インドール含有ペプチド〔Ｉ〕のエステル
におけるエステル残基としては、薬理的に許容しうるも
のであれば、いずれも用いることができ、例えば、置換
基を有していてもよい低級アルキル基があげられ、より
具体的には、例えば、低級アルキル基、ハロゲン置換低
級アルキル基、フェニル低級アルキル基、ジ（低級アル
キル）アミノカルボニル低級アルキル基、低級アルカノ
イルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル
オキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキルオキシカル
ボニルオキシ低級アルキル基又はフェナシル基を用いる
ことができる。エステル化された化合物の具体例として
は、例えば、モノ低級アルキルエステル、ジ低級アルキ
ルエステル、モノ（フェニル低級アルキル）エステル、
ジ（フェニル低級アルキル）エステル、モノ低級アルキ
ル−モノ（フェニル低級アルキル）エステル等があげら
れる。このうち、モノもしくはジ低級アルキルエステル
が好ましく、中でもモノもしくはジエチルエステルが特
に好ましい。
におけるエステル残基としては、薬理的に許容しうるも
のであれば、いずれも用いることができ、例えば、置換
基を有していてもよい低級アルキル基があげられ、より
具体的には、例えば、低級アルキル基、ハロゲン置換低
級アルキル基、フェニル低級アルキル基、ジ（低級アル
キル）アミノカルボニル低級アルキル基、低級アルカノ
イルオキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル
オキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキルオキシカル
ボニルオキシ低級アルキル基又はフェナシル基を用いる
ことができる。エステル化された化合物の具体例として
は、例えば、モノ低級アルキルエステル、ジ低級アルキ
ルエステル、モノ（フェニル低級アルキル）エステル、
ジ（フェニル低級アルキル）エステル、モノ低級アルキ
ル−モノ（フェニル低級アルキル）エステル等があげら
れる。このうち、モノもしくはジ低級アルキルエステル
が好ましく、中でもモノもしくはジエチルエステルが特
に好ましい。
【００１５】インドール含有ペプチド〔Ｉ〕又はそのエ
ステルの薬理的に許容しうる塩としては、例えば、臭酸
塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸付加
塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、
シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩等の有機酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩
等のアルカリ金属塩をあげることができる。
ステルの薬理的に許容しうる塩としては、例えば、臭酸
塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸付加
塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、
シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩等の有機酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩
等のアルカリ金属塩をあげることができる。
【００１６】インドール含有ペプチド〔Ｉ〕は、２個の
不斉炭素原子にもとづく４種の光学異性体及びその混合
物のいずれをも包含し、そのうち、２個の不斉炭素原子
が共にＳ配置をとるもの〔以下（Ｓ−Ｓ）体と称する〕
が薬効上とりわけ好ましい。本発明の有効成分であるイ
ンドール含有ペプチド〔Ｉ〕、そのエステル又はそれら
の塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態及
び治療すべき疾患の種類によっても異なるが、通常一日
当り約１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ３〜３０ｍｇ／
ｋｇ程度とするのが好ましい。
不斉炭素原子にもとづく４種の光学異性体及びその混合
物のいずれをも包含し、そのうち、２個の不斉炭素原子
が共にＳ配置をとるもの〔以下（Ｓ−Ｓ）体と称する〕
が薬効上とりわけ好ましい。本発明の有効成分であるイ
ンドール含有ペプチド〔Ｉ〕、そのエステル又はそれら
の塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態及
び治療すべき疾患の種類によっても異なるが、通常一日
当り約１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ３〜３０ｍｇ／
ｋｇ程度とするのが好ましい。
【００１７】本発明の中性メタロエンドペプチダーゼ阻
害剤は、経口的にも非経口的（例えば、静脈内、筋肉
内、皮下）にも投与することができる。
害剤は、経口的にも非経口的（例えば、静脈内、筋肉
内、皮下）にも投与することができる。
【００１８】経口投与する場合の剤形は、錠剤、顆粒
剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であってもよく、
溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよく、経
口投与に適した医薬担体と共に医薬製剤として使用する
ことができる。かかる医薬担体としては、例えば、結合
剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、
トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳
糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビッ
ト、グリシン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩
壊剤（バレイショデンプン等）又は湿潤剤（ラウリル硫
酸ナトリウム等）等慣用なものをいずれも使用できる。
剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であってもよく、
溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよく、経
口投与に適した医薬担体と共に医薬製剤として使用する
ことができる。かかる医薬担体としては、例えば、結合
剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、
トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳
糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビッ
ト、グリシン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩
壊剤（バレイショデンプン等）又は湿潤剤（ラウリル硫
酸ナトリウム等）等慣用なものをいずれも使用できる。
【００１９】一方、非経口投与する場合の剤形は、例え
ば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を
用いて注射剤や点滴注射剤とするのが好ましい。
ば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を
用いて注射剤や点滴注射剤とするのが好ましい。
【００２０】本発明の有効成分であるインドール含有ペ
プチド〔Ｉ〕は、（１−ａ）一般式〔ＩＩ〕
プチド〔Ｉ〕は、（１−ａ）一般式〔ＩＩ〕
【００２１】
【化４】
【００２２】〔但し、Ｒ1 はカルボキシル基の保護基
（例えば、低級アルキルエステル、ハロゲン置換低級ア
ルキルエステル等）を表し、Ｒは前記と同一意味を有す
る。〕で示されるカルボン酸化合物又はその塩（例え
ば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩）と一般式
〔ＩＩＩ〕
（例えば、低級アルキルエステル、ハロゲン置換低級ア
ルキルエステル等）を表し、Ｒは前記と同一意味を有す
る。〕で示されるカルボン酸化合物又はその塩（例え
ば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩）と一般式
〔ＩＩＩ〕
【００２３】
【化５】
【００２４】〔但し、Ｒ2 はカルボキシル基の保護基
（例えば、低級アルキルエステル、ハロゲン置換低級ア
ルキルエステル等）を表し、Ｘは前記と同一意味を有す
る。〕で示されるアミン化合物又はその塩（例えば、鉱
酸塩）とをペプチド合成の常法に従い、脱水剤（例え
ば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド）の存在下、縮合反応させるか、又は化
合物〔ＩＩ〕の遊離のカルボキシル基における反応性誘
導体（例えば、酸ハライド、活性エステル、混酸無水物
等）とアミン化合物〔ＩＩＩ〕とを脱酸剤（例えば、ト
リ低級アルキルアミン、水酸化アルカリ金属等）の存在
下又は非存在下で縮合反応させるか、或いは（１−ｂ）
一般式〔ＩＶ〕
（例えば、低級アルキルエステル、ハロゲン置換低級ア
ルキルエステル等）を表し、Ｘは前記と同一意味を有す
る。〕で示されるアミン化合物又はその塩（例えば、鉱
酸塩）とをペプチド合成の常法に従い、脱水剤（例え
ば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド）の存在下、縮合反応させるか、又は化
合物〔ＩＩ〕の遊離のカルボキシル基における反応性誘
導体（例えば、酸ハライド、活性エステル、混酸無水物
等）とアミン化合物〔ＩＩＩ〕とを脱酸剤（例えば、ト
リ低級アルキルアミン、水酸化アルカリ金属等）の存在
下又は非存在下で縮合反応させるか、或いは（１−ｂ）
一般式〔ＩＶ〕
【００２５】
【化６】
【００２６】〔但し、Ｙ1 は反応性残基（例えば、置換
又は非置換ベンゼンスルホニルオキシ基、ハロゲン原子
等）又はアミノ基を表し、他の記号は前記と同一意味を
有する。〕で示されるインドール化合物と一般式〔Ｖ〕
又は非置換ベンゼンスルホニルオキシ基、ハロゲン原子
等）又はアミノ基を表し、他の記号は前記と同一意味を
有する。〕で示されるインドール化合物と一般式〔Ｖ〕
【００２７】
【化７】
【００２８】〔但し、Ｙ2 は、基Ｙ1 が反応性残基の場
合はアミノ基を、基Ｙ1 がアミノ基の場合は反応性残基
（例えば、置換又は非置換ベンゼンスルホニルオキシ
基、ハロゲン原子等）を表し、他の記号は前記と同一意
味を有する。〕で示されるフェニルアラニンアミド化合
物又はその塩（例えば、鉱酸塩）とを脱酸剤（例えば、
トリ低級アルキルアミン、水酸化アルカリ金属等）の存
在下又は非存在下で縮合反応させた後、（２）所望によ
り保護基Ｒ1 及び／又はＲ2 を該保護基の種類に応じ
て、例えば、接触還元、酸加水分解等の常法により除去
し、（３）さらに要すれば、生成物をそのエステル又は
薬理的に許容し得る塩とすることにより製造することが
できる。
合はアミノ基を、基Ｙ1 がアミノ基の場合は反応性残基
（例えば、置換又は非置換ベンゼンスルホニルオキシ
基、ハロゲン原子等）を表し、他の記号は前記と同一意
味を有する。〕で示されるフェニルアラニンアミド化合
物又はその塩（例えば、鉱酸塩）とを脱酸剤（例えば、
トリ低級アルキルアミン、水酸化アルカリ金属等）の存
在下又は非存在下で縮合反応させた後、（２）所望によ
り保護基Ｒ1 及び／又はＲ2 を該保護基の種類に応じ
て、例えば、接触還元、酸加水分解等の常法により除去
し、（３）さらに要すれば、生成物をそのエステル又は
薬理的に許容し得る塩とすることにより製造することが
できる。
【００２９】尚、本発明の有効成分であるインドール含
有ペプチド〔Ｉ〕の原料化合物〔ＩＩ〕、〔ＩＩＩ〕及
び〔Ｖ〕は、新規化合物であり、カルボン酸化合物〔Ｉ
Ｉ〕は、インドール化合物〔ＩＶ〕（Ｙ1 ＝ＮＨ2 ）と
一般式〔ＶＩ〕
有ペプチド〔Ｉ〕の原料化合物〔ＩＩ〕、〔ＩＩＩ〕及
び〔Ｖ〕は、新規化合物であり、カルボン酸化合物〔Ｉ
Ｉ〕は、インドール化合物〔ＩＶ〕（Ｙ1 ＝ＮＨ2 ）と
一般式〔ＶＩ〕
【００３０】
【化８】
【００３１】〔但し、Ｙ3 は反応性残基、Ｚ1 はカルボ
キシル基の保護基を表す。〕で示されるアミノ酢酸化合
物とを脱酸剤の存在下で反応させた後、保護基Ｚ1 を除
去させて製造することができる。
キシル基の保護基を表す。〕で示されるアミノ酢酸化合
物とを脱酸剤の存在下で反応させた後、保護基Ｚ1 を除
去させて製造することができる。
【００３２】また、アミン化合物〔ＩＩＩ〕において、
基Ｘが酸素原子である化合物は例えば、一般式〔ＶＩ
Ｉ〕
基Ｘが酸素原子である化合物は例えば、一般式〔ＶＩ
Ｉ〕
【００３３】
【化９】
【００３４】〔但し、Ｚ2 はアミノ基の保護基を表
す。〕で示されるアミノプロピオン酸化合物と一般式
〔ＶＩＩＩ〕
す。〕で示されるアミノプロピオン酸化合物と一般式
〔ＶＩＩＩ〕
【００３５】
【化１０】
【００３６】〔但し、Ｒ2 は前記と同一意味を有す
る。〕で示されるイソシアノ酢酸化合物とを脱酸剤の存
在下で反応させ、その後、保護基Ｚ2 を除去させて製造
することができ、一方、基Ｘが硫黄原子であるアミン化
合物〔ＩＩＩ〕は、基Ｘが酸素原子であるアミン化合物
〔ＩＩＩ〕のオキサゾ−ル環を開環した後、さらに硫化
剤（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−
ジチア−２，４−ジフォスフェタン−２，４−ジスルフ
ィド）で処理して製造することができる。また、フェニ
ルアラニンアミド化合物〔Ｖ〕は一般式〔ＩＸ〕
る。〕で示されるイソシアノ酢酸化合物とを脱酸剤の存
在下で反応させ、その後、保護基Ｚ2 を除去させて製造
することができ、一方、基Ｘが硫黄原子であるアミン化
合物〔ＩＩＩ〕は、基Ｘが酸素原子であるアミン化合物
〔ＩＩＩ〕のオキサゾ−ル環を開環した後、さらに硫化
剤（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−
ジチア−２，４−ジフォスフェタン−２，４−ジスルフ
ィド）で処理して製造することができる。また、フェニ
ルアラニンアミド化合物〔Ｖ〕は一般式〔ＩＸ〕
【００３７】
【化１１】
【００３８】〔但し、Ｚ3 は水酸基又は保護されたアミ
ノ基を表す。〕で示されるフェニルプロピオン酸化合物
又はそのカルボキシル基における反応性誘導体とアミン
化合物〔ＩＩＩ〕とを常法により縮合反応させた後、基
Ｚ3 が水酸基の場合、例えば、トシル化などにより反応
性残基とし、一方、基Ｚ3 が保護されたアミノ基の場
合、該保護基を除去して製造することができる。
ノ基を表す。〕で示されるフェニルプロピオン酸化合物
又はそのカルボキシル基における反応性誘導体とアミン
化合物〔ＩＩＩ〕とを常法により縮合反応させた後、基
Ｚ3 が水酸基の場合、例えば、トシル化などにより反応
性残基とし、一方、基Ｚ3 が保護されたアミノ基の場
合、該保護基を除去して製造することができる。
【００３９】本明細書に於いて、低級アルキル基とは炭
素数１〜６のアルキル基を意味し、好ましくは、炭素数
１〜４のアルキル基を意味する。
素数１〜６のアルキル基を意味し、好ましくは、炭素数
１〜４のアルキル基を意味する。
【００４０】
実験例１ 〔中性メタロエンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害活性〕
Ｍａｌｆｒｏｙらの方法〔ザ・ジャーナル・オブ・バイ
オロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、
第２５９巻、第１４３６５−１４３７０頁、１９８４
年〕に準じ、雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラットの腎皮質から部
分精製したＮＥＰ画分を実験に供した。
Ｍａｌｆｒｏｙらの方法〔ザ・ジャーナル・オブ・バイ
オロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、
第２５９巻、第１４３６５−１４３７０頁、１９８４
年〕に準じ、雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラットの腎皮質から部
分精製したＮＥＰ画分を実験に供した。
【００４１】ＮＥＰ活性の測定はＳｐｉｌｌａｎｔｉｎ
ｉらの方法〔ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファー
マコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、第１２５巻、第１４７
−１５０頁、１９８６年〕に準じた。すなわち酵素溶液
に合成基質サクシニルーアラニルーアラニルーフェニル
アラニルー７−アミド−４−メチルクマリン（Ｓｕｃ−
Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＡＭＣ）を添加し、生成され
るＰｈｅ−ＡＭＣをさらにアミノペプチダーゼＭで加水
分解し、生じたＡＭＣを定量することにより、ＮＥＰ活
性を測定した。被験化合物のＮＥＰ阻害活性は濃度阻害
曲線より５０％抑制濃度（ＩＣ50）として求めた。結果
は下記第１表に示す通りである。
ｉらの方法〔ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファー
マコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、第１２５巻、第１４７
−１５０頁、１９８６年〕に準じた。すなわち酵素溶液
に合成基質サクシニルーアラニルーアラニルーフェニル
アラニルー７−アミド−４−メチルクマリン（Ｓｕｃ−
Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＡＭＣ）を添加し、生成され
るＰｈｅ−ＡＭＣをさらにアミノペプチダーゼＭで加水
分解し、生じたＡＭＣを定量することにより、ＮＥＰ活
性を測定した。被験化合物のＮＥＰ阻害活性は濃度阻害
曲線より５０％抑制濃度（ＩＣ50）として求めた。結果
は下記第１表に示す通りである。
【００４２】
【表１】
【００４３】実験例２ 〔急性降圧作用〕左腎を摘出した雄性ＳＤ系ラットに酢
酸デオキシコルチコステロン（ＤＯＣＡ）を混入したシ
リコン樹脂を背部皮下に埋め込み、０．５％ＮａＣｌ、
０．２％ＫＣｌ溶液を飲水として与えることによりＤＯ
ＣＡ食塩高血圧ラットを作成した。ＤＯＣＡ埋め込みか
ら少なくとも４週間以上経過してから非観血法（ｔａｉ
ｌｃｕｆｆ法）により収縮期血圧を測定し、１７５ｍｍ
Ｈｇ以上の個体を高血圧動物として実験に供した。
酸デオキシコルチコステロン（ＤＯＣＡ）を混入したシ
リコン樹脂を背部皮下に埋め込み、０．５％ＮａＣｌ、
０．２％ＫＣｌ溶液を飲水として与えることによりＤＯ
ＣＡ食塩高血圧ラットを作成した。ＤＯＣＡ埋め込みか
ら少なくとも４週間以上経過してから非観血法（ｔａｉ
ｌｃｕｆｆ法）により収縮期血圧を測定し、１７５ｍｍ
Ｈｇ以上の個体を高血圧動物として実験に供した。
【００４４】一晩絶食したラット（１群４匹）に被験薬
物を経口投与もしくは皮下投与（３０ｍｇ／ｋｇ）し、
投与前および５時間後の収縮期血圧を測定した。対照群
は、少量のツイーン８０を含むイオン交換水もしくは生
理食塩液を投与し、同様に収縮期血圧を測定した。なお
被験化合物は少量のツイーン８０（ポリオキシエチレン
ソルビタンモノオレート）を用いてイオン交換水もしく
は生理食塩液に懸濁した。降圧作用は５時間後の収縮期
血圧から投与前のそれをひいた値で表した。結果は下記
第２表に示す通りである。
物を経口投与もしくは皮下投与（３０ｍｇ／ｋｇ）し、
投与前および５時間後の収縮期血圧を測定した。対照群
は、少量のツイーン８０を含むイオン交換水もしくは生
理食塩液を投与し、同様に収縮期血圧を測定した。なお
被験化合物は少量のツイーン８０（ポリオキシエチレン
ソルビタンモノオレート）を用いてイオン交換水もしく
は生理食塩液に懸濁した。降圧作用は５時間後の収縮期
血圧から投与前のそれをひいた値で表した。結果は下記
第２表に示す通りである。
【００４５】
【表２】
【００４６】
製造例１ （１）（Ｌ）−トリプトファンベンジルエステル３．５
ｇ、（２Ｒ）−３−フェニル−２−ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシプロピオン酸ｐ−メトキシベンジルエステル
３．５ｇ、ジ（イソプロピル）エチルアミン２．１ｍｌ
及びヘキサメチルホスホリックトリアミド５ｍｌの混合
物を７０℃で２０時間かくはんする。反応液を冷却後、
酢酸エチル−飽和塩化ナトリウム混液に加え、有機層を
分離する。有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査
をシリカゲル精製して、Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジル
オキシカルボニル−２−（３−インドリル）エチル）−
（Ｌ）−フェニルアラニン ｐ−メトキシベンジルエス
テル２．６ｇを油状物として得る。
ｇ、（２Ｒ）−３−フェニル−２−ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシプロピオン酸ｐ−メトキシベンジルエステル
３．５ｇ、ジ（イソプロピル）エチルアミン２．１ｍｌ
及びヘキサメチルホスホリックトリアミド５ｍｌの混合
物を７０℃で２０時間かくはんする。反応液を冷却後、
酢酸エチル−飽和塩化ナトリウム混液に加え、有機層を
分離する。有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査
をシリカゲル精製して、Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジル
オキシカルボニル−２−（３−インドリル）エチル）−
（Ｌ）−フェニルアラニン ｐ−メトキシベンジルエス
テル２．６ｇを油状物として得る。
【００４７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：２．９０（ｄ，２
Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｔ，１Ｈ）、
３．７１（ｔ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、４．８
２（ｓ，２Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、６．７７〜
７．５６（ｍ，１９Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）。
Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｔ，１Ｈ）、
３．７１（ｔ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、４．８
２（ｓ，２Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、６．７７〜
７．５６（ｍ，１９Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）。
【００４８】（２）本品０．４４ｇ、トリフルオロ酢酸
１０ｍｌ及びアニソール０．５ｍｌを室温で１時間かく
はん後、溶媒を留去し、酢酸エチル−飽和炭酸水素ナト
リウム混液に加える。反応液をクエン酸でｐＨ６〜７と
し、有機層を分離する。有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を
留去し、残査をエタノール−ヘキサンで固化し、ろ取す
ることにより、Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカ
ルボニル−２−（３−インドリル）エチル）−（Ｌ）−
フェニルアラニン２９０ｍｇを得る。
１０ｍｌ及びアニソール０．５ｍｌを室温で１時間かく
はん後、溶媒を留去し、酢酸エチル−飽和炭酸水素ナト
リウム混液に加える。反応液をクエン酸でｐＨ６〜７と
し、有機層を分離する。有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を
留去し、残査をエタノール−ヘキサンで固化し、ろ取す
ることにより、Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカ
ルボニル−２−（３−インドリル）エチル）−（Ｌ）−
フェニルアラニン２９０ｍｇを得る。
【００４９】Ｍ．Ｐ．１４７〜１５０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：２．８５〜３．６０（ｍ，５
Ｈ）、３．７８（ｔ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，２Ｈ）、
６．８２〜７．４５（ｍ，１５Ｈ）、８．０３（ｂｓ，
１Ｈ）。
Ｈ）、３．７８（ｔ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，２Ｈ）、
６．８２〜７．４５（ｍ，１５Ｈ）、８．０３（ｂｓ，
１Ｈ）。
【００５０】（３）本品２７０ｍｇ、４−ベンジルオキ
シカルボニル−５−（２−アミノエチル）オキサゾール
・臭酸塩３００ｍｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール・１水和物９５ｍｇをジメチルホルムアミド３ｍｌ
に加え、冷却下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩１４０ｍｇ及びト
リエチルアミン０．１ｍｌを加え、室温で３時間かくは
んする。溶媒を減圧留去し、残査に酢酸エチルを加え、
洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲル精製し
て、４−ベンジルオキシカルボニル−５−｛２−〔Ｎ−
（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（３
−インドリル）エチル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕
アミノエチル｝オキサゾール２７０ｍｇを油状物として
得る。
シカルボニル−５−（２−アミノエチル）オキサゾール
・臭酸塩３００ｍｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール・１水和物９５ｍｇをジメチルホルムアミド３ｍｌ
に加え、冷却下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩１４０ｍｇ及びト
リエチルアミン０．１ｍｌを加え、室温で３時間かくは
んする。溶媒を減圧留去し、残査に酢酸エチルを加え、
洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲル精製し
て、４−ベンジルオキシカルボニル−５−｛２−〔Ｎ−
（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（３
−インドリル）エチル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕
アミノエチル｝オキサゾール２７０ｍｇを油状物として
得る。
【００５１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：２．２２〜２．３
４（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．７５（ｍ，３Ｈ）、
２．９３〜３．３５（ｍ，６Ｈ）、５．０２，（ｍ，２
Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、６．４６（ｂｔ，１
Ｈ）、６．９０〜７．５５（ｍ，２０Ｈ）、７．６８
（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｂｓ，１Ｈ）。
４（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．７５（ｍ，３Ｈ）、
２．９３〜３．３５（ｍ，６Ｈ）、５．０２，（ｍ，２
Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、６．４６（ｂｔ，１
Ｈ）、６．９０〜７．５５（ｍ，２０Ｈ）、７．６８
（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｂｓ，１Ｈ）。
【００５２】製造例２〜３ （１）対応原料化合物を製造例１−（１）と同様に処理
して、下記第３表記載の化合物を得る。
して、下記第３表記載の化合物を得る。
【００５３】
【表３】
【００５４】（２）製造例１−（２）〜１−（３）と同
様にして、下記第４表記載の化合物を得る。
様にして、下記第４表記載の化合物を得る。
【００５５】
【表４】
【００５６】製造例４〜５ 対応原料化合物を製造例１と同様に処理して、下記第５
表記載の化合物を得る。
表記載の化合物を得る。
【００５７】
【表５】
【００５８】製造例６ （１）（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピ
オン酸１．６７ｇ、４−ベンジルオキシカルボニル−５
−（２−アミノエチル）オキサゾール・１臭酸塩３．２
９ｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物
１．６２ｇのジメチルホルムアミド溶液３０ｍｌに−２
０℃でトリエチルアミン１．５４ｍｌ及び１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・
塩酸塩２．１２ｇを加え、室温で一晩かくはんする。溶
媒を留去し、残査に酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥後、
溶媒を留去し、得られる残査をヘキサンから結晶化し
て、４−ベンジルオキシカルボニル−５−｛２−（（２
Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオニル）ア
ミノエチル｝オキサゾール３．８０ｇを得る。
オン酸１．６７ｇ、４−ベンジルオキシカルボニル−５
−（２−アミノエチル）オキサゾール・１臭酸塩３．２
９ｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物
１．６２ｇのジメチルホルムアミド溶液３０ｍｌに−２
０℃でトリエチルアミン１．５４ｍｌ及び１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・
塩酸塩２．１２ｇを加え、室温で一晩かくはんする。溶
媒を留去し、残査に酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥後、
溶媒を留去し、得られる残査をヘキサンから結晶化し
て、４−ベンジルオキシカルボニル−５−｛２−（（２
Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオニル）ア
ミノエチル｝オキサゾール３．８０ｇを得る。
【００５９】Ｍ．Ｐ．１０６〜１０８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：２．７０〜２．９１（ｍ，２
Ｈ）、３．１２〜３．２５（ｍ，３Ｈ）、３．４３〜
３．６７（ｍ，２Ｈ）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、５．３
９（ｓ，２Ｈ）、６．８６（ｂｔ，１Ｈ）、７．１６〜
７．４５（ｍ，１０Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）。
Ｈ）、３．１２〜３．２５（ｍ，３Ｈ）、３．４３〜
３．６７（ｍ，２Ｈ）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、５．３
９（ｓ，２Ｈ）、６．８６（ｂｔ，１Ｈ）、７．１６〜
７．４５（ｍ，１０Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）。
【００６０】（２）本品のピリジン溶液９ｍｌに氷冷
下、ｐ−トルエンスルホニルクロリド１．５０ｇを加
え、室温で一晩かくはんする。さらに酢酸エチルを加
え、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、得られる残査をヘキ
サンから結晶化して、４−ベンジルオキシカルボニル−
５−｛２−（（２Ｒ）−２−ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ−３−フェニルプロピオニル）アミノエチル｝オキ
サゾールを得る。
下、ｐ−トルエンスルホニルクロリド１．５０ｇを加
え、室温で一晩かくはんする。さらに酢酸エチルを加
え、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、得られる残査をヘキ
サンから結晶化して、４−ベンジルオキシカルボニル−
５−｛２−（（２Ｒ）−２−ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ−３−フェニルプロピオニル）アミノエチル｝オキ
サゾールを得る。
【００６１】Ｍ．Ｐ．９６〜９８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．８
６〜３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．４７〜３．５６（ｍ，
２Ｈ）、４．８９〜４．９５（ｍ，１Ｈ）、５．３７
（ｓ，２Ｈ）、６．６０（ｂｔ，１Ｈ）、６．９４〜
７．５１（ｍ，１４Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）。
６〜３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．４７〜３．５６（ｍ，
２Ｈ）、４．８９〜４．９５（ｍ，１Ｈ）、５．３７
（ｓ，２Ｈ）、６．６０（ｂｔ，１Ｈ）、６．９４〜
７．５１（ｍ，１４Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）。
【００６２】（３）対応原料化合物を製造例１−（１）
と同様に処理して、本品１．６４ｇ及び（Ｌ）−１−メ
チルトリプトファンベンジルエステル９２０ｍｇより、
４−ベンジルオキシカルボニル−５−｛２−〔Ｎ−
（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（１
−メチル−３−インドリル）エチル）−（Ｌ）−フェニ
ルアラニル〕アミノエチル｝オキサゾール１．５ｇを得
る。
と同様に処理して、本品１．６４ｇ及び（Ｌ）−１−メ
チルトリプトファンベンジルエステル９２０ｍｇより、
４−ベンジルオキシカルボニル−５−｛２−〔Ｎ−
（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（１
−メチル−３−インドリル）エチル）−（Ｌ）−フェニ
ルアラニル〕アミノエチル｝オキサゾール１．５ｇを得
る。
【００６３】Ｍ．Ｐ．６８℃（分解） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：２．４０〜２．８３（ｍ，５
Ｈ）、２．９６〜３．４０（ｍ，５Ｈ）、３．６４
（ｓ，３Ｈ）、４．９８（ｍ，２Ｈ）、５．３６（ｓ，
２Ｈ）、６．６１（ｂｔ，１Ｈ）、７．０１〜７．４９
（ｍ，１９Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）。
Ｈ）、２．９６〜３．４０（ｍ，５Ｈ）、３．６４
（ｓ，３Ｈ）、４．９８（ｍ，２Ｈ）、５．３６（ｓ，
２Ｈ）、６．６１（ｂｔ，１Ｈ）、７．０１〜７．４９
（ｍ，１９Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）。
【００６４】製造例７ ４−ベンジルオキシカルボニル−５−｛２−〔Ｎ−
（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（３
−インドリル）エチル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕
アミノエチル｝オキサゾール１．１ｇをジメチルホルム
アミド２０ｍｌ中、パラジウム−黒１００ｍｇの存在
下、３気圧で３時間接触還元を行う。触媒をろ去後、溶
媒を留去し、得られる残査をイソプロピルエーテルから
結晶化して、４−カルボキシ−５−｛２−〔Ｎ−（（１
Ｓ）−１−カルボキシ−２−（３−インドリル）エチ
ル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノエチル｝オキ
サゾール８６５ｍｇを得る。
（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（３
−インドリル）エチル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕
アミノエチル｝オキサゾール１．１ｇをジメチルホルム
アミド２０ｍｌ中、パラジウム−黒１００ｍｇの存在
下、３気圧で３時間接触還元を行う。触媒をろ去後、溶
媒を留去し、得られる残査をイソプロピルエーテルから
結晶化して、４−カルボキシ−５−｛２−〔Ｎ−（（１
Ｓ）−１−カルボキシ−２−（３−インドリル）エチ
ル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノエチル｝オキ
サゾール８６５ｍｇを得る。
【００６５】Ｍ．Ｐ．７７℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6)δ：２．８０〜３．７０（ｍ，
１０Ｈ）、６．９３〜７．５３（ｍ，１１Ｈ）、８．２
６（ｓ，１Ｈ）、１０．９（ｂｓ，１Ｈ）。
１０Ｈ）、６．９３〜７．５３（ｍ，１１Ｈ）、８．２
６（ｓ，１Ｈ）、１０．９（ｂｓ，１Ｈ）。
【００６６】製造例８〜１２ 製造例２〜６で得た生成物を製造例７と同様に処理し
て、下記第６〜７表記載の化合物を得る。
て、下記第６〜７表記載の化合物を得る。
【００６７】
【表６】
【００６８】
【表７】
【００６９】製造例１３ 製造例１１で得た生成物４−エトキシカルボニル−５−
｛２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（３−
インドリル）エチル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕ア
ミノエチル｝チアゾール５３５ｍｇ、２規定水酸化ナト
リウム１．５ｍｌ及びメタノール２ｍｌの混合物を氷冷
下で２時間かくはんする。溶媒を留去し、残査に２規定
塩酸１．５ｍｌを加え、得られた固体をろ取し、水、エ
ーテルで順次洗浄し、４−カルボキシ−５−｛２−〔Ｎ
−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（３−インドリ
ル）エチル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノエチ
ル｝チアゾール２８５ｍｇを得る。
｛２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（３−
インドリル）エチル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕ア
ミノエチル｝チアゾール５３５ｍｇ、２規定水酸化ナト
リウム１．５ｍｌ及びメタノール２ｍｌの混合物を氷冷
下で２時間かくはんする。溶媒を留去し、残査に２規定
塩酸１．５ｍｌを加え、得られた固体をろ取し、水、エ
ーテルで順次洗浄し、４−カルボキシ−５−｛２−〔Ｎ
−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（３−インドリ
ル）エチル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノエチ
ル｝チアゾール２８５ｍｇを得る。
【００７０】Ｍ．Ｐ．１３１℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6)δ：２．６５〜３．６５（ｍ，
１０Ｈ）、６．９１〜７．５３（ｍ，１１Ｈ）、８．８
８（ｓ，１Ｈ）、１０．９（ｂｓ，１Ｈ）。
１０Ｈ）、６．９１〜７．５３（ｍ，１１Ｈ）、８．８
８（ｓ，１Ｈ）、１０．９（ｂｓ，１Ｈ）。
【００７１】
【発明の効果】本発明の有効成分であるインドール含有
ペプチド〔Ｉ〕、そのエステル及びそれらの薬理的に許
容しうる塩は、前記実験例の通り、優れた中性メタロエ
ンドペプチダーゼ阻害作用を有し、その心房性ナトリウ
ム利尿ペプチド（ＡＮＰ）の分解抑制効果にもとづき優
れた利尿作用、血管拡張作用、レニン分泌抑制作用、ア
ルドステロン分泌抑制作用等を示す。このため、本発明
の有効成分は、うっ血性心不全、肺、肝等各種臓器の浮
腫、肺水腫、腹水症、胸水症、間質性腎炎、腎機能不全
等の疾患の治療・予防に使用することができる。
ペプチド〔Ｉ〕、そのエステル及びそれらの薬理的に許
容しうる塩は、前記実験例の通り、優れた中性メタロエ
ンドペプチダーゼ阻害作用を有し、その心房性ナトリウ
ム利尿ペプチド（ＡＮＰ）の分解抑制効果にもとづき優
れた利尿作用、血管拡張作用、レニン分泌抑制作用、ア
ルドステロン分泌抑制作用等を示す。このため、本発明
の有効成分は、うっ血性心不全、肺、肝等各種臓器の浮
腫、肺水腫、腹水症、胸水症、間質性腎炎、腎機能不全
等の疾患の治療・予防に使用することができる。
【００７２】また、本発明の有効成分は、優れた降圧作
用を示し、本態性高血圧症あるいは二次性高血圧症（腎
性高血圧症、内分泌性高血圧症、心血管性高血圧症、妊
娠に伴う高血圧症、急性ストレスに伴う高血圧症、薬剤
性又はアルコール性その他の高血圧症等）の治療・予防
に用いることができる。特に高血圧症の治療としては、
現在カプトプリル、塩酸デラプリル等のアンギオテンシ
ン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）が臨床的に使用され
ているが、本発明の有効成分であるインドール含有ペプ
チド〔Ｉ〕、そのエステル及びそれらの薬理的に許容し
うる塩は、これらＡＣＥ阻害剤では比較的効果のない、
低レニン性高血圧症にも有効であるという優れた特性を
具備するものである。
用を示し、本態性高血圧症あるいは二次性高血圧症（腎
性高血圧症、内分泌性高血圧症、心血管性高血圧症、妊
娠に伴う高血圧症、急性ストレスに伴う高血圧症、薬剤
性又はアルコール性その他の高血圧症等）の治療・予防
に用いることができる。特に高血圧症の治療としては、
現在カプトプリル、塩酸デラプリル等のアンギオテンシ
ン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）が臨床的に使用され
ているが、本発明の有効成分であるインドール含有ペプ
チド〔Ｉ〕、そのエステル及びそれらの薬理的に許容し
うる塩は、これらＡＣＥ阻害剤では比較的効果のない、
低レニン性高血圧症にも有効であるという優れた特性を
具備するものである。
【００７３】更に、本発明の有効成分は、心筋肥大の抑
制・改善効果をも有し、心筋肥大による心筋収縮力の低
下を防止・改善することができるため、上記で挙げた心
不全、各種浮腫などの他、心不全に伴う肺、肝等の臓器
のうっ血、呼吸困難、全身性浮腫、末梢性チアノーゼ、
夜間発作性呼吸困難、心臓喘息などの症状の治療にも用
いることができる。また浮腫、肺循環不全、高血圧、心
臓弁膜症などの諸症状は心筋肥大を起こして心不全に到
りやすいため、かかる症状を有する患者に対しては、心
不全の予防のために用いることができる。
制・改善効果をも有し、心筋肥大による心筋収縮力の低
下を防止・改善することができるため、上記で挙げた心
不全、各種浮腫などの他、心不全に伴う肺、肝等の臓器
のうっ血、呼吸困難、全身性浮腫、末梢性チアノーゼ、
夜間発作性呼吸困難、心臓喘息などの症状の治療にも用
いることができる。また浮腫、肺循環不全、高血圧、心
臓弁膜症などの諸症状は心筋肥大を起こして心不全に到
りやすいため、かかる症状を有する患者に対しては、心
不全の予防のために用いることができる。
【００７４】また、本発明の有効成分は、毒性が低く医
薬として安全性が高い。
薬として安全性が高い。
【００７５】なお、既知のＡＮＰ増強薬には中性メタロ
エンドペプチダーゼ阻害活性と共にアンギオテンシン変
換酵素阻害活性を併有するものもあるが、本発明の有効
成分であるインドール含有ペプチド〔Ｉ〕はアンギオテ
ンシン変換酵素阻害活性が弱く、より選択的な中性メタ
ロエンドペプチダーゼ阻害活性を有するという特長を併
せ持つ。
エンドペプチダーゼ阻害活性と共にアンギオテンシン変
換酵素阻害活性を併有するものもあるが、本発明の有効
成分であるインドール含有ペプチド〔Ｉ〕はアンギオテ
ンシン変換酵素阻害活性が弱く、より選択的な中性メタ
ロエンドペプチダーゼ阻害活性を有するという特長を併
せ持つ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＣＤ ＡＣＳ ＡＣＸ Ｃ０７Ｄ 413/12 ２０９ 417/12 ２０９ Ｃ１２Ｎ 9/99 //(Ｃ０７Ｄ 413/12 209:20 263:34） (Ｃ０７Ｄ 417/12 277:56） 209:20
Claims (10)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔但し、Ｒは水素原子、低級アルキル基又はホルミル
基、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表す。〕で示されるイ
ンドール含有ペプチド、そのエステル又はそれらの薬理
的に許容しうる塩を有効成分としてなる中性メタロエン
ドペプチダーゼ阻害剤。 - 【請求項２】 エステルがモノもしくはジ低級アルキル
エステルである請求項１記載の中性メタロエンドペプチ
ダーゼ阻害剤。 - 【請求項３】 Ｒが水素原子、メチル基又はホルミル基
であり、エステルがモノもしくはジエチルエステルであ
る請求項１記載の中性メタロエンドペプチダーゼ阻害
剤。 - 【請求項４】 Ｒが水素原子、Ｘが酸素原子であり、エ
ステルがモノエチルエステルである請求項３記載の中性
メタロエンドペプチダーゼ阻害剤。 - 【請求項５】 ２個の不斉炭素原子が共にＳ配置の絶対
配置をとる請求項１〜４記載の中性メタロエンドペプチ
ダーゼ阻害剤。 - 【請求項６】 ４−カルボキシ−５−｛２−〔Ｎ−
（（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（３−インドリル）
エチル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノエチル｝
オキサゾール、そのエステル又はその薬理的に許容しう
る塩を有効成分としてなる中性メタロエンドペプチダー
ゼ阻害剤。 - 【請求項７】 ４−カルボキシ−５−｛２−〔Ｎ−
（（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（３−インドリル）
エチル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノエチル｝
オキサゾール、そのモノもしくはジエチルエステル又は
その薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる中性メ
タロエンドペプチダーゼ阻害剤。 - 【請求項８】 降圧剤、利尿剤及び／又は心不全もしく
は腎機能不全の予防・治療剤である請求項１〜７記載の
中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤。 - 【請求項９】 うっ血性心不全、肺浮腫、肝浮腫、肺水
腫、腹水症、胸水症、間質性腎炎、腎機能不全の予防・
治療剤である請求項１〜７記載の中性メタロエンドペプ
チダーゼ阻害剤。 - 【請求項１０】 本態性高血圧症、腎性高血圧症、内分
泌性高血圧症、心血管性高血圧症、妊娠に伴う高血圧
症、急性ストレスに伴う高血圧症、薬剤性高血圧症、ア
ルコール性高血圧症、低レニン性高血圧症の予防・治療
剤である請求項１〜７記載の中性メタロエンドペプチダ
ーゼ阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7155044A JPH0867632A (ja) | 1994-06-24 | 1995-06-22 | 中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6-142067 | 1994-06-24 | ||
| JP14206794 | 1994-06-24 | ||
| JP7155044A JPH0867632A (ja) | 1994-06-24 | 1995-06-22 | 中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0867632A true JPH0867632A (ja) | 1996-03-12 |
Family
ID=26474198
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7155044A Pending JPH0867632A (ja) | 1994-06-24 | 1995-06-22 | 中性メタロエンドペプチダーゼ阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0867632A (ja) |
-
1995
- 1995-06-22 JP JP7155044A patent/JPH0867632A/ja active Pending
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