JPH0867714A

JPH0867714A - フッ素放射性同位元素標識化合物合成用中間体およびその製造方法

Info

Publication number: JPH0867714A
Application number: JP20665694A
Authority: JP
Inventors: Takuya Kadowaki; 琢哉門脇; Shigeki Yamazaki; 茂樹山崎; Katsuhiko Osaki; 勝彦大崎; Kenichiro Mizuno; 健一郎水野; Masao Kato; 政雄加藤; Kazunori Kataoka; 一則片岡
Original assignee: NKK Corp; Nippon Kokan Ltd
Current assignee: JFE Engineering Corp
Priority date: 1994-08-31
Filing date: 1994-08-31
Publication date: 1996-03-12
Anticipated expiration: 2016-02-13
Also published as: JP3134035B2

Abstract

(57)【要約】【目的】¹⁸Ｆ標識化合物を短時間にかつ簡単に得られる
¹⁸Ｆ標識化合物の合成のための¹⁸Ｆ標識化合物合成用中
間体およびその製造方法を提供する。【構成】本発明は一般式（Ｉ）に示すフッ素放射性同位
元素標識化合物合成用中間体である。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、フッ素放射性同位元素
標識化合物合成用中間体およびその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】医療用画像診断技術の一つであるポジト
ロン断層検査法で使用されるポジトロン放射断層撮影(P
ositron Emission Tomography)（以下、ＰＥＴという）
システムにおいて、フッ素放射性同位元素（以下、「¹⁸
Ｆ」と記す）で標識された¹⁸Ｆ−Ｌ−ドーパ、¹⁸Ｆ−ド
ーパミンおよび¹⁸Ｆ−ノルアドレナリン等の¹⁸Ｆ標識化
合物が使用されている。¹⁸Ｆ−Ｌ−ドーパは、パーキン
ソン病、アルツハイマー病等の脳神経伝達系疾患の診断
薬として使用されている。また、ドーパミンおよびノル
アドレナリンは、Ｌ−ドーパの生体内における代謝過程
での生成物質であって、Ｌ−ドーパと同様に神経伝達物
質であることが知られている。

【０００３】¹⁸Ｆ標識化合物の製造方法は、例えば、以
下のような方法が知られている。（１）米国特許５２５４７２６号には、¹⁸Ｏ−Ｈ₂ Ｏに
プロトンを照射して原子核変換により¹⁸Ｆ- を製造し、
この¹⁸Ｆ- を含む溶液を、ニトロベラトルアルデヒドや
６−ニトロピペラナールのようなニトロ基を有する芳香
族化合物を所定の溶媒に溶解した溶液に添加し、¹⁸Ｆ-
とニトロ基との間の求核置換反応により、芳香族化合物
を¹⁸Ｆ- で標識し、その後、必要な反応および抽出工程
を経て、¹⁸Ｆ−Ｌ−ドーパ、２−¹⁸Ｆ−チロシン、６−
¹⁸Ｆ−Ｌ−ノルアドレナリンまたは６−¹⁸Ｆ−ドーパミ
ンのような¹⁸Ｆ標識化合物（放射能２〜１０ｍＣｉ）を
合成する方法が開示されている。この方法において、¹⁸
Ｆ−Ｌ−ドーパの場合、ｐ−ニトロピペラナールを出発
物質とし、(i) ¹⁸Ｆ- によるニトロ基の求核置換反応、
(ii)還元反応、(iii) ブロム化反応、(iv)アルキル化反
応、そして(v) 加水分解反応の５工程を経て合成され
る。ここで行われる各種反応は、全て液々反応である。

【０００４】（２）The Journal of Nuclear Medicine,
Vol.31 No.7 July p.1247-1251(1990)には、¹⁸Ｏ−Ｈ₂
Ｏにプロトンを照射して原子核変換により¹⁸Ｆ- を製造
し、この¹⁸Ｆ- を用いて、ニトロベラトルアルデヒドま
たは６−ニトロピペラナールを溶媒に溶解した溶液中に
おいて、¹⁸Ｆ- によるニトロ基の求核置換反応を行い、
途中物質として¹⁸Ｆ−アズラクトン化合物を経て、¹⁸Ｆ
−Ｌ−ドーパを得る方法（合成時間１００分、放射能５
ｍＣｉ）が開示されている。

【０００５】（３）The Journal of Medical Chemistr
y, No.34 p.767-771(1991) には、¹⁸Ｏ−Ｈ₂ Ｏにプロ
トンを照射して原子核変換により¹⁸Ｆ- を製造し、この
¹⁸Ｆ-を用い、３，４−Ｏ−イソプロピリデン−６−ニ
トロベンズアルデヒドを溶媒に溶解した溶液中で、ニト
ロ基の求核置換反応を行い、液々反応を介して、シアン
ヒドリンを途中物質として¹⁸Ｆ−Ｌ−ノルアドレナリン
を製造する方法（合成時間１２８分，放射能２〜５ｍＣ
ｉ）が開示されている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、従来技
術（１）〜（３）のいずれの方法も、合成時間が１００
〜１３０分間と長いために、その間に¹⁸Ｆが崩壊（半減
期：109.7 分）してしまい、充分な収量が得られないと
いう問題がある。

【０００７】さらに、従来技術（１）〜（３）は、ノー
キャリアアデッド法（Ｎｏ−Ｃａｒｒｉｅｒ−Ａｄｄｅ
ｄ法：¹⁸Ｏ−Ｈ₂ Ｏをプロトンで照射して製造した¹⁸Ｆ
- を用いた合成方法）にもとづいて¹⁸Ｆ化合物を生成し
ているが、合成時間が長く、中間生成物の抽出に３回の
抽出処理工程が必要であり、最終的に回収される生成物
の放射能が低くなる等の問題がある。一般に¹⁸Ｆ標識化
合物の場合、少なくとも３〜５ｍＣｉ／人の放射能が必
要である。以上の理由から装置化するためには問題点が
多く、従来技術はいずれも装置化まで至っていない。

【０００８】また、従来技術（１）の¹⁸Ｆ−Ｌ−ドーパ
の製造方法は工程数が５工程と多く、極めて煩雑であ
る。さらに、従来技術（１）〜（３）で原料として使用
される、ニトロベラトルアルデヒド，６−ニトロピペラ
ナールおよび３，４−Ｏ−イソプロピリデン−６−ニト
ロベンズアルデヒドは、いずれも常温で固体であり、溶
媒に溶解した溶液を用いた液々反応により行われる。こ
のため、各工程の反応終了後に生成物、未反応の原料お
よび不純物の混合溶液から生成物を抽出する工程が必要
である。この結果、合成時間が長くなり、操作が煩雑で
ある。

【０００９】本発明は、かかる点に鑑みてなされたもの
であり、¹⁸Ｆ標識化合物を短時間にかつ簡単に得られる
¹⁸Ｆ標識化合物の合成のための¹⁸Ｆ標識化合物合成用中
間体およびその製造方法を提供する。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ）
に示す¹⁸Ｆ標識化合物合成用中間体を提供する。

【００１１】

【化６】（式中、

【００１２】

【化７】また、本発明は、一般式（Ｉ）に示す¹⁸Ｆ標識化合物合
成用中間体の製造方法であって、

【００１３】

【化８】（式中、

【００１４】

【化９】（ａ）一般式（II）で示す化合物をニトロ化して一般式
(III) で示す化合物を得る工程、および、

【００１５】

【化１０】

【００１６】（ｂ）工程（ａ）で得られた化合物 (III)
をジビニルベンゼンで架橋した架橋クロルメチルスチレ
ン−スチレン共重合体担体にエーテル結合により縮合し
て¹⁸Ｆ標識化合物合成用中間体（Ｉ）を得る工程を具備
することを特徴とするフッ素放射性同位元素標識化合物
合成用中間体の製造方法を提供する。

【００１７】以下、本発明のについて更に詳細に説明す
る。本発明の¹⁸Ｆ標識化合物合成用中間体（Ｉ）は、ジ
ビニルベンゼンで架橋した架橋クロルメチルスチレン−
スチレン共重合体担体（以下、単に「担体」とも言う）
に、反応基質である２−メトキシ−４−ニトロ−５−ホ
ルミルフェニル基がエーテル結合により縮合したもので
ある。

【００１８】本発明で使用される担体は、ジビニルベン
ゼンで架橋した架橋クロルメチルスチレン−スチレン共
重合体であり、クロロメチルスチレンモノマーおよびス
チレンモノマーのモル比が、例えば、１：１００〜１：
１のものである。この重合体はジビニルベンゼンで架橋
して三次元構造をとる。ジビニルベンゼンは共重合体全
体に対して例えば１〜１０重量％である。

【００１９】本発明の¹⁸Ｆ標識化合物合成用中間体は、
上述の架橋クロルメチルスチレン−スチレン共重合体の
主に主鎖上のクロルメチルスチレンモノマーの反応性基
クロルメチル基に上述の反応基質がエーテル結合により
結合している。

【００２０】上述の本発明の¹⁸Ｆ標識化合物は、例え
ば、次のようにして製造することできる。工程（ａ）出発原料の一つである化合物（II）のイソバニリン（３
−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド）は市販
で入手可能である。

【００２１】化合物（II）をニトロ化して６−位にニト
ロ基を導入する。化合物（II）のニトロ化は、通常のニ
トロ化反応により行うことができ、例えば、次のように
して行われる。まず、化合物（II）をアセトンに溶解し
た溶液を１０℃以下を保ちながら、発煙硝酸を滴下す
る。反応液を氷水に滴下し、発生した沈澱物をろ過によ
り回収する。沈澱物を水酸化ナトリウム溶液に溶解させ
る。得られた溶液に炭酸ガスを通過させ、発生した沈澱
物を回収する。沈澱物をエタノールから再結晶して化合
物 (III)を得る。

【００２２】工程（ｂ）次に工程（ａ）で得られた化合物 (III)を、ジビニルベ
ンゼンで架橋した架橋クロルメチルスチレン−スチレン
共重合体担体にエーテル結合により縮合して中間体
（Ｉ) を得る。

【００２３】担体への反応化合物である化合物 (III)の
結合は、例えば、次のようにして行われる。まず、化合
物 (III)を、アルカリ金属水酸化物ＭＯＨ（例えば、水
酸化カリウム、水酸化ナトリウム）と、極性溶媒中で、
例えば、５０〜１５０℃で５〜２４時間加熱する。ここ
で、極性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ブタノールのようなアルコール、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドが使用でき
る。この結果、一般式（IV）に示すような化合物が得ら
れる。

【００２４】

【化１１】

【００２５】反応終了後、この反応溶液に上述の担体を
加え、例えば、５０〜１５０℃で５〜２４時間加熱して
反応させることにより、化合物（IV）および担体のクロ
ルメチルスチレンモノマーのクロルメチル基との間でエ
ーテル結合が形成されて、上記一般式（Ｉ）で示す¹⁸Ｆ
標識化合物合成用中間体が得られる。¹⁸Ｆ標識化合物合
成用中間体（Ｉ）を用い、例えば、反応式（１）に示す
ようにして¹⁸Ｆ−Ｌ−ドーパの製造を行うことができ
る。

【００２６】

【化１２】

【００２７】まず、中間体（Ｉ）のニトロ基を、¹⁸Ｆで
求核置換して中間体 (Ｖ) を得る。¹⁸Ｆ求核置換反応
は、例えば、¹⁸Ｆ標識化合物合成用中間体（Ｉ）を充填
したカラムに、［Ｋ₂₂₂ ］+ ・¹⁸Ｆ- 塩をジメチルスル
ホキシドに溶解した溶液を満たし、１２０〜１４０℃、
１５〜２０分間加熱することにより行われる。ここで、
Ｋ₂₂₂ とは、クリプタンド：Ｃ₁₈Ｈ₃₆Ｎ₂ Ｏ₈ を示す。

【００２８】この結果、生成した¹⁸Ｆ求核置換化合物部
位（例えば、２−メトキシ−４−¹⁸フルオロ−５−ホル
ミル−フェニル基）は、担体にエーテル結合により結合
しているため、例えばアセトニトリル等の溶媒によりカ
ラム内を洗浄して、未反応物を容易に分離することがで
きる。また、溶媒はカラムを加熱することにより除去す
ることができる。

【００２９】¹⁸Ｆ- は、通常の原子核変換技術により製
造することができる。例えば、¹⁸Ｏ−Ｈ₂ Ｏにサイクロ
トロンでプロトン照射して原子核変換することにより製
造することができる。

【００３０】次に、得られた中間体（Ｖ）と２−フェニ
ル−５−オキサゾロンとを塩基の存在下でアルドール縮
合させて、一般式（VI）で示されるアズラクトン誘導体
を得る。ここで、塩基としては、例えば、１，４−ジア
ザビシクロ［２，２，２］オクタンが使用できる。より
詳細には、例えば、１，４−ジアザビシクロ［２，２，
２］オクタンを溶解したアルコール溶液を、化合物（I
V）を充填したカラムに満たし、１３０〜１５０℃で５
〜１５分間加熱する。ここで用いられるアルコールは、
例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−
プロパノール、ブタノールまたは２−ブタノールであ
る。

【００３１】生成した¹⁸Ｆアズラクトン化合物部位は、
担体に結合しているため、例えばメタノールのような溶
媒でカラム内を洗浄し、未反応物と容易に分離すること
ができる。溶媒はカラムを加熱して揮発させることによ
り除去できる。

【００３２】次に、アズラクトン誘導体（VI）を還元反
応に供する。これにより、¹⁸Ｆアズラクトン化合物部位
および担体の間のベンジルエーテル結合が還元的に切断
されると共に、２位のメトキシ基においてもメチル基−
フェニル基の間のエーテル結合が還元的に切断される。
また、アズラクトンの５員環のＣ−ＮおよびＣ−Ｏ結合
が切断される。この結果、一般式 (VII)に示す¹⁸Ｆ−
Ｄ，Ｌ−ドーパラセミ混合物が得られる。

【００３３】化合物（VI）の還元反応は、例えば、次亜
リン酸で安定化させたヨウ化水素酸溶液をアズラクトン
誘導体 (VII)を充填したカラムに満たし、２００〜２６
０℃で１０〜２０分間加熱して行うことができる。この
後、例えば、Ｈ₂ Ｏをカラムに流し、生成物を担体から
溶離できる。次いで、溶離液を、例えば、水酸化ナトリ
ウムで中和することにより¹⁸Ｆ−Ｄ，Ｌ−ドーパラセミ
混合物 (VII)を回収することができる。

【００３４】上述の還元反応の際に、触媒として赤リン
を使用することもできる。また、氷酢酸およびエタノー
ルに塩酸ヒドロキシルアミンを溶解した後水で希釈した
溶液を、次亜リン酸で安定化させたヨウ化水素酸溶液に
添加することもできる。

【００３５】最後に、¹⁸Ｆ−Ｄ，Ｌ−ドーパラセミ混合
物 (VII)を、常法に従って、ラセミ分離して目的の¹⁸Ｆ
−Ｌ−ドーパを得る。ラセミ分離は、例えば、¹⁸Ｆ−
Ｄ，Ｌ−ドーパラセミ混合物 (VII)をＨＰＬＣ（高速液
体クロマトグラフィー）により抽出して行うことができ
る。

【００３６】上述の¹⁸Ｆ標識化合物の製造では、一般式
（Ｉ）で示す¹⁸Ｆ標識化合物合成用中間体は、反応基質
である２−メトキシ−４−ニトロ−５−ホルミル−フェ
ニル基が、架橋クロルメチルスチレン−スチレン共重合
体担体にエーテル結合している。このため、反応基質と
反応試薬との反応は固液反応により行われる。従って、
適当な溶媒で反応生成物−担体複合体を洗浄することに
より、未反応の反応試薬および不純物を容易に除去する
ことができる。この結果、各工程ごとに必要である目的
生成物の単離を極めて容易に行うことができるので、¹⁸
Ｆ標識化合物の製造に必要な操作を簡略化し、所要時間
を大幅に短縮することが可能である。特に、従来の液々
反応による製造方法では、各工程ごとに抽出用治具を使
用して抽出操作を行って反応生成物を単離する必要があ
ったが、本発明の¹⁸Ｆ標識化合物合成用中間体を用いた
場合には、抽出操作は最終的なラセミ分離の際にのみ行
うだけで済む。従って、本発明の¹⁸Ｆ標識化合物合成用
中間体を用いれば、安価な製造装置により実施可能であ
り、経済的にも有用である。また、リチウム触媒等の取
り扱いが困難な試薬を使用する必要がない利点も有す
る。

【００３７】従来の方法では、１日１回の合成で５ｍＣ
ｉ程度しか回収できない。しかも、この回収量は合成が
成功した場合に得られる量であって、実際に医療現場で
は合成に失敗して所望の回収量を得られないことが多
い。このため、２〜３回に１回は必要量が得られない場
合が多い。しかしながら、本発明の¹⁸Ｆ標識化合物合成
用中間体を用いれば、回収量が多いため、回収量不足に
なることがなく、必要量の¹⁸Ｆ−Ｌ−ドーパを医療現場
で確実にその都度製造することができる。

【００３８】また、架橋クロルメチルスチレン−スチレ
ン共重合体担体は、化学的に安定で、物理的強度が高
く、しかも熱的安定性が高い。このため、¹⁸Ｆ求核置換
反応、アルドール縮合によるアズラクトン誘導体の合
成、および、還元反応において、１２０〜２６０℃の高
温条件下にさらされても安定である。

【００３９】

【実施例】以下、本発明の実施例を詳細に説明する。実施例１イソバニリン（アルドリッチ社製）１０ｇをアセトン５
０ｍｌに溶解した溶液を４℃以下を保ちながら、発煙硝
酸を滴下した。反応溶液を氷水２０００ｍｌに滴下し、
生成した沈澱物をろ過により回収した。沈澱物を０．５
Ｎ−水酸化ナトリウム溶液（３５０ｍｌ）に溶解し、溶
解液に炭酸ガスを通過させ、生成した沈澱物をろ別して
回収した。沈澱物を一旦エタノール（２００ｍｌ）に溶
解させ、再結晶により析出した結晶を回収した。

【００４０】得られた再結晶物（１．０ｇ）と水酸化カ
リウム（０．４ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解
し、メタノールの還流温度６４℃（１気圧）で加熱して
７時間反応させた。反応終了後、この反応溶液に、全重
量に対して２ｗｔ％のジビニルベンゼンがランダムに架
橋した三次元構造を有する架橋クロルメチルスチレン−
スチレン共重合体（モル比１：９）（和光純薬（株）
製）５ｇを加えた後、６４℃で加熱して２４時間反応さ
せた。この結果、２−メトキシ−５−ホルミル−４−ニ
トロフェノキシメチルスチレン−スチレン共重合体（¹⁸
Ｆ標識化合物合成用中間体）５．８ｇを得た。

【００４１】得られた¹⁸Ｆ標識化合物合成用中間体の物
理的データは次の通りであった。ＩＲ ν （cm^-1） 3101.01 3081.73 3058.59
3025.80 3000.73 2921.66 2848.38 1941.99 1868.71 1801.21
1718.28 1600.65 1583.29 1540.86 1492.65 1452.15 1371.16
1326.80 1313.30 1267.02 1180.24 1155.17 1068.38 1027.89
979.67 966.17 941.10 906.39 840.82 796.47 755.97 698.11 61
9.05 539.98 3079.80 芳香族Ｃ−Ｈ伸縮振動 3058.59 3025.80 2921.66 メチレンＣ−Ｈ伸縮振動 2850.31 1943.92 倍音振動または結合振動吸収帯 1872.56 1803.74 1720.21 1700.93 1600.65 芳香環伸縮による面内骨格振動 1542.79 1490.72 1448.30 1400〜800 指紋領域 757.90 芳香族Ｃ−Ｈ面外変角振動 698.11 （一置換ベンゼン環のパターンなのでポリス
チレン過剰） 800 〜700(s) Ｃ−Cl伸縮振動・−ＣＨ₂ −Ｏ−Φ−およびＲ−Ｏ−Φ−（エーテル結
合）由来の特性吸収Ｃ−Ｏ−Ｃ逆対称伸縮振動 1250付近(s) Ｃ−Ｏ−Ｃ対称伸縮振動 1050付近(s) ・−ＮＯ₂ （ニトロ基）由来の特性吸収Ｏ＝Ｎ＝Ｏ逆対称伸縮振動 1550〜1500(s) Ｏ＝Ｎ＝Ｏ対称伸縮振動 1360〜1290(s) Ｃ−Ｎ伸縮振動 870 付近(s) ・−ＣＨＯ（アルデヒド基）由来の特性吸収アルデヒドＣ−Ｈ伸縮振動 2900〜2700に２本(w) アルデヒドＣ−Ｈ変角振動 1390付近(s) Ｃ＝Ｏ伸縮振動 1700付近(s) 元素分析：

【００４２】

【表１】

【００４３】実施例２イソバニリン１０ｇをアセトン５０ｍｌに溶解した溶液
を４℃以下を保ちながら、発煙硝酸を滴下した。反応溶
液を氷水２０００ｍｌに滴下し、生成した沈澱物をろ過
により回収した。沈澱物を０．５Ｎ−水酸化ナトリウム
溶液（３５０ｍｌ）に溶解し、溶解液に炭酸ガスを通過
させ、生成した沈澱物をろ別して回収した。沈澱物を一
旦エタノール（２００ｍｌ）に溶解させ、再結晶により
析出した結晶を回収した。

【００４４】得られた再結晶物（１．０ｇ）と水酸化カ
リウム（０．４ｇ）をメチルスルホキシド（１００ｍ
ｌ）に溶解し、ジメチルスルホキシドの還流温度１００
℃（１気圧）で加熱して１０時間反応させた。反応終了
後、この反応溶液に、実施例１と同様の架橋クロルメチ
ルスチレン−スチレン共重合体（モル比１：９）５ｇを
加えた後、１００℃で加熱して２４時間反応させた。こ
の結果、２−メトキシ−５−ホルミル−４−ニトロフェ
ノキシメチルスチレン−スチレン共重合体（¹⁸Ｆ標識化
合物合成用中間体）５．８ｇを得た。

【００４５】得られた¹⁸Ｆ標識化合物合成用中間体の物
理的データは実施例１のものと同様であった。実施例３イソバニリン１０ｇをアセトン５０ｍｌに溶解した溶液
を４℃以下を保ちながら、発煙硝酸を滴下した。反応溶
液を氷水２０００ｍｌに滴下し、生成した沈澱物をろ過
により回収した。沈澱物を０．５Ｎ−水酸化ナトリウム
溶液（３５０ｍｌ）に溶解し、溶解液に炭酸ガスを通過
させ、生成した沈澱物をろ別して回収した。沈澱物を一
旦エタノール（２００ｍｌ）に溶解させ、再結晶により
析出した結晶を回収した。

【００４６】得られた再結晶物（１．０ｇ）と水酸化カ
リウム（０．４ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解
し、エタノールの還流温度７８℃（１気圧）で加熱して
１０時間反応させた。反応終了後、この反応溶液に、実
施例１と同様の架橋クロルメチルスチレン−スチレン共
重合体（モル比１：９）５ｇを加えた後、７８℃で加熱
して２４時間反応させた。この結果、２−メトキシ−５
−ホルミル−４−ニトロフェノキシメチルスチレン−ス
チレン共重合体（¹⁸Ｆ標識化合物合成用中間体）５．８
ｇを得た。

【００４７】得られた¹⁸Ｆ標識化合物合成用中間体の物
理的データは実施例１のものと同様であった。次に、実
施例１で得られた¹⁸Ｆ標識化合物合成用中間体を用い
て、¹⁸Ｆ−Ｌ−ドーパの合成を行った場合について説明
する。

【００４８】まず、予め蒸発乾固して製造した［Ｋ
₂₂₂ ］+ ¹⁸Ｆ- （２９ｍｇ）／ジメチルスルホキシド溶
液（１ｍｌ）に、実施例１で得られた¹⁸Ｆ標識化合物合
成用中間体Ａ１ｇを浸漬し、１４０℃で１５分加熱し
て、¹⁸Ｆ−によるニトロ基の求核置換反応を行った。加
熱後、アセトニトリル（１５ｍｌ）で洗浄して不純物を
除去した。この結果、２−メトキシ−４−¹⁸フルオロ−
５−ホルミル−フェノキシメチルスチレン−スチレン共
重合体（中間体Ｂ）が得られた。

【００４９】次いで、２−フェニル−５−オキサゾロン
（５０ｍｇ）および１，４−ジアザビシクロ［２，２，
２］オクタン（１００ｍｇ）をエタノール（１ｍｌ）で
溶解した溶液に、中間体Ｂを浸漬し、１４０℃で１０分
加熱し、アルドール縮合によりアズラクトン導入反応を
行った。反応終了後、エタノール（１５ｍｌ）で洗浄し
て不純物を除去した。この結果、２−メトキシ−４−¹⁸
フルオロ−５−（５−オキソ−２−フェニル−４−オキ
サゾリニリデンメチル）フェノキシメチルスチレン−ス
チレン共重合体（中間体Ｃ）が得られた。

【００５０】さらに、次亜リン酸（５０μｌ）で安定化
し、赤リン（１００ｍｇ）を含んだヨウ化水素酸に、ア
ズラクトン導入反応を経た中間体（Ｃ）を浸漬し、２２
０℃で１５分、窒素雰囲気下で加熱した。

【００５１】生成物を含んだ溶液を６Ｎ−水酸化ナトリ
ウムで中和し、赤リンをろ別した後、ろ液に０．１％酢
酸水溶液を加えた。この水溶液をＷｈａｔｍａｎＰａ
ｒｔｉｓｉｌ１０ＯＤＳ−３逆相カラム（商標名：
ワットマン株式会社製品）に流速４ｍｌ／分で通過さ
せ、１７分後に溶出する成分を分取した。得られた成分
は、¹⁸Ｆ−Ｄ，Ｌ−ドーパラセミ混合物であった。この
液体クロマトグラフィーの結果を図１に示す。¹⁸Ｆ−
Ｄ，Ｌ−ドーパラセミ混合物の溶出時間は、The Journa
l of Nuclear Medicine vol. 31, No.7, July 1990 P.1
247-1251 に示されたデータと一致していた。

【００５２】次にラセミ体分割を行うために、先の工程
で得られた¹⁸Ｆ−Ｄ，Ｌ−ドーパラセミ混合物を含む溶
出液を、リン酸二水素ナトリウム（５×１０−２Ｍ）と
ＣｕＳＯ４（１０−３Ｍ）水溶液に浸し、キラルＰｒｏ
Ｃｕ＝Ｓｉ１００カラム（商標名：Ｐｏｌｙｌａｂ−
Ｓｅｒｖａ社製品）に流速１．５ｍｌ／分で通過させ
た。このとき、¹⁸Ｆ−Ｌ−ドーパは、９分後溶出し、最
終生成物（¹⁸Ｆ−Ｌ−ドーパ）を得るまでの合成時間
は、８０分、放射能は２５ｍＣｉであった。

【００５３】

【発明の効果】本発明の¹⁸Ｆ標識化合物合成用中間体
は、反応基質が架橋クロルメチルスチレン−スチレン共
重合体にエーテル結合により縮合されている。このため
¹⁸Ｆ標識化合物合成用中間体を用いて、¹⁸Ｆ標識化合物
の合成を行った場合、反応基質と試薬との反応は、固液
反応により行われる。従って、反応生成物−担体複合体
を適当な溶媒で洗浄することにより、未反応物を反応生
成物（固体）から容易に単離することができる。この結
果、従来の液々反応による製造での反応生成物の抽出操
作を、溶媒での洗浄操作だけで行うことが可能であり、
製造工程の簡略化および製造時間の大幅な短縮を達成で
きる。また、反応生成物−担体複合体は全て次の反応に
提供することができるので、最終的な¹⁸Ｆ−Ｌ−ドーパ
の収率が向上し、かつ、充分な収量の¹⁸Ｆ−Ｌ−ドーパ
を¹⁸Ｆ- から合成することができる。この結果、比放射
能の高い¹⁸Ｆ−Ｌ−ドーパを容易に製造できる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の実施例における¹⁸Ｆ−ドーパの液体ク
ロマトグラフィーの結果を示す特性図。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者山崎茂樹東京都千代田区丸の内一丁目１番２号日本鋼管株式会社内 (72)発明者大崎勝彦東京都千代田区丸の内一丁目１番２号日本鋼管株式会社内 (72)発明者水野健一郎東京都千代田区丸の内一丁目１番２号日本鋼管株式会社内 (72)発明者加藤政雄茨城県つくば市上広岡460−167 (72)発明者片岡一則千葉県柏市大室1083−４

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）に示すフッ素放射性同位元
素標識化合物合成用中間体。【化１】（式中、【化２】
【請求項２】一般式（Ｉ）に示すフッ素放射性同位元
素標識化合物合成用中間体の製造方法であって、【化３】（式中、【化４】（ａ）一般式（II）で示す化合物をニトロ化して一般式
(III) で示す化合物を得る工程、および、【化５】（ｂ）工程（ａ）で得られた化合物 (III)をジビニルベ
ンゼンで架橋した架橋クロルメチルスチレン−スチレン
共重合体担体にエーテル結合により縮合してフッ素放射
性同位元素標識化合物合成用中間体（Ｉ）を得る工程を
具備することを特徴とするフッ素放射性同位元素標識化
合物合成用中間体の製造方法。