JPH0871413A - 芳香族フルオロ体とニトロ体の分離 - Google Patents
芳香族フルオロ体とニトロ体の分離Info
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Landscapes
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 電子吸引性置換基を有する芳香族炭化水素化
合物のニトロ体をフッ素化して得られるニトロ体のニト
ロ基がフルオロ基に置き換わった構造のフルオロ体を大
量の原料ニトロ体から分離精製する。 【構造】 移動相としてアルカリ性の溶離液を、固相と
して長鎖アルキル化担体を用いる液体クロマトグラフィ
ーを適用する。
合物のニトロ体をフッ素化して得られるニトロ体のニト
ロ基がフルオロ基に置き換わった構造のフルオロ体を大
量の原料ニトロ体から分離精製する。 【構造】 移動相としてアルカリ性の溶離液を、固相と
して長鎖アルキル化担体を用いる液体クロマトグラフィ
ーを適用する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、脳内Ｄ２レセプターサ
ブタイプのリガンドであるブチロフェノン誘導体向精神
薬及びその合成中間体の精製法、該精製法に適用される
特定の固相担体並びに該精製法を適用することにより得
られる電子吸引性置換基を有するフッ素１８標識芳香族
炭化水素化合物を含有してなる陽電子断層撮影診断（Ｐ
ＥＴ）用診断薬に関するが、さらに今後開発されようと
するフッ素１８標識化合物を、ニトロ前駆体から合成す
る際に応用できる技術に関するものでもある。
ブタイプのリガンドであるブチロフェノン誘導体向精神
薬及びその合成中間体の精製法、該精製法に適用される
特定の固相担体並びに該精製法を適用することにより得
られる電子吸引性置換基を有するフッ素１８標識芳香族
炭化水素化合物を含有してなる陽電子断層撮影診断（Ｐ
ＥＴ）用診断薬に関するが、さらに今後開発されようと
するフッ素１８標識化合物を、ニトロ前駆体から合成す
る際に応用できる技術に関するものでもある。
【０００２】
【従来の技術】フッ素は、水素原子とほぼ同じファンデ
ルワールス半径を有し、水素原子とのミメティック効果
があり、そのバイオメディカル領域への応用に関して多
くの研究が行われてきた（「フッ素の化学」 北爪智也著
講談社、「フッ素の研究」 松浦新之助著 東大出版会
及び「フッ素の化合物」 石川延男著 講談社）。その
成功例として、例えば核酸、ピタミン、アラキドン酸、
ペプチド、アミノ酸、糖、ニューキノロン系合成抗菌
薬、ベータラクタム抗生物質、人工血液、農薬、窯業製
品等枚挙にいとまがない（「フッ素薬学」 小林義郎著
廣川書店）。そのひとつの成功例として脳内Ｄ２レセプ
ターサブタイプのリガンドであって、アルキルフェニル
ケトン構造を有するブチロフェノン系向精神薬のフルオ
ロ誘導体が挙げられる。ブチロフェノン系誘導体向精神
薬はメペリジン関連の研究途上で発見されたモルヒネ様
鎮痛性とフェノチアジン様神経遮断性を合わせ持つ薬剤
であり、主として精神分裂病、てんかんなどの治療薬と
して広く用いられている。数十種類もの誘導体があり、
これらの合成技術は、既に詳細に検討され、古くから知
られている〔シャンセン、ジャーナル・オブ・メディカ
ル・アンド・ファーマシューティカル・ケミストリィ(J
anssen、J.Med.pharm.chem.)１，281(1959)〕。
ルワールス半径を有し、水素原子とのミメティック効果
があり、そのバイオメディカル領域への応用に関して多
くの研究が行われてきた（「フッ素の化学」 北爪智也著
講談社、「フッ素の研究」 松浦新之助著 東大出版会
及び「フッ素の化合物」 石川延男著 講談社）。その
成功例として、例えば核酸、ピタミン、アラキドン酸、
ペプチド、アミノ酸、糖、ニューキノロン系合成抗菌
薬、ベータラクタム抗生物質、人工血液、農薬、窯業製
品等枚挙にいとまがない（「フッ素薬学」 小林義郎著
廣川書店）。そのひとつの成功例として脳内Ｄ２レセプ
ターサブタイプのリガンドであって、アルキルフェニル
ケトン構造を有するブチロフェノン系向精神薬のフルオ
ロ誘導体が挙げられる。ブチロフェノン系誘導体向精神
薬はメペリジン関連の研究途上で発見されたモルヒネ様
鎮痛性とフェノチアジン様神経遮断性を合わせ持つ薬剤
であり、主として精神分裂病、てんかんなどの治療薬と
して広く用いられている。数十種類もの誘導体があり、
これらの合成技術は、既に詳細に検討され、古くから知
られている〔シャンセン、ジャーナル・オブ・メディカ
ル・アンド・ファーマシューティカル・ケミストリィ(J
anssen、J.Med.pharm.chem.)１，281(1959)〕。
【０００３】代表的なブチロフェノン誘導体として以下
の化合物が挙げられる。
の化合物が挙げられる。
【化３】 式中、Ｑは基
【化４】 を示す。
【０００４】近年無侵襲断層撮影診断技術の一つとし
て、陽電子崩壊放射性核種で標識した化合物を用いるポ
ジトロンエミッショントモグラフィー（ＰＥＴ）が急速
に普及しつつある〔レイブン・プレス(Raven Press)(19
86)、ポジトロン・エミッション・トモグラフィ(Positr
on Emission Tomography)、エム・レイビッヒ(1985)、
「脳の機能とポジトロンＣＴ」 松浦啓一著 秀潤社(198
6)〕。
て、陽電子崩壊放射性核種で標識した化合物を用いるポ
ジトロンエミッショントモグラフィー（ＰＥＴ）が急速
に普及しつつある〔レイブン・プレス(Raven Press)(19
86)、ポジトロン・エミッション・トモグラフィ(Positr
on Emission Tomography)、エム・レイビッヒ(1985)、
「脳の機能とポジトロンＣＴ」 松浦啓一著 秀潤社(198
6)〕。
【０００５】なかでも、ＰＥＴによる脳の機能検査、病
変部位の確定、診断はその主たる応用分野となってお
り、そこで用い得ると考えられる脳内Ｄ２レセプターサ
ブタイプのリガンドであるブチロフェノン誘導体向精神
薬の陽電子放射性核種による標識体は、ＰＥＴ技術にお
いて最も注目されている標識薬物群である。
変部位の確定、診断はその主たる応用分野となってお
り、そこで用い得ると考えられる脳内Ｄ２レセプターサ
ブタイプのリガンドであるブチロフェノン誘導体向精神
薬の陽電子放射性核種による標識体は、ＰＥＴ技術にお
いて最も注目されている標識薬物群である。
【０００６】それらのうち、11Ｃ核種による標識法は既
に確立されており、比較的良く普及している（「ポジト
ロンＣＴ」 館野之男著 医学書院(1983)）。しかし11
Ｃ核種の半減期は非常に短く（11Ｃ：２０分）、ＰＥＴ
装置の設備を有する施設において11Ｃ−標識化合物を製
造利用するとしても、厳しい時間制約がある。
に確立されており、比較的良く普及している（「ポジト
ロンＣＴ」 館野之男著 医学書院(1983)）。しかし11
Ｃ核種の半減期は非常に短く（11Ｃ：２０分）、ＰＥＴ
装置の設備を有する施設において11Ｃ−標識化合物を製
造利用するとしても、厳しい時間制約がある。
【０００７】これに対し、陽電子崩壊放射性核種中フッ
素１８は、半減期が比較的長い（18Ｆ：１１０分）た
め、輸送が可能なことと実質的な比活性が高いことに加
えて、β+線のエネルギーが小さい（Ｅmax＝０.６Ｍe
Ｖ）ので生体内飛程が２mm（11Ｃ：Ｅmax＝１ＭeＶ，生
体内飛程４mm、13Ｎ：Ｅmax＝１.２ＭeＶ，生体内飛程
５mm、15Ｏ：Ｅmax＝１.７ＭeＶ，生体内飛程９mm）と
短く、この点は、今後の高解像度（解像度４mm）ポジト
ロンカメラの普及に伴い、有効となる等の特徴を有す
る。
素１８は、半減期が比較的長い（18Ｆ：１１０分）た
め、輸送が可能なことと実質的な比活性が高いことに加
えて、β+線のエネルギーが小さい（Ｅmax＝０.６Ｍe
Ｖ）ので生体内飛程が２mm（11Ｃ：Ｅmax＝１ＭeＶ，生
体内飛程４mm、13Ｎ：Ｅmax＝１.２ＭeＶ，生体内飛程
５mm、15Ｏ：Ｅmax＝１.７ＭeＶ，生体内飛程９mm）と
短く、この点は、今後の高解像度（解像度４mm）ポジト
ロンカメラの普及に伴い、有効となる等の特徴を有す
る。
【０００８】更に、フルオロ化合物は、生理活性化合物
として有用なものが多く知られ、それらの安全性、生理
作用が調べられている〔ポジトロン・エミッション・ト
モグラフィ・アンド・オートラジオグラフィ(Positron
Emission Tomography and Autoradiography)９章、エム
・フェルプス〕。従って、18Ｆによる標識が注目されて
おり〔フルオライン−１８ラベリング・オブ・ラジオフ
ァーマシューティカルズ（Fluorine−１８labeling of
Radiopharmaceuticals）、キルボーン・ナショナル・ア
カデミィ・プレス(1990)〕代表的な製造方法として、以
下の方法が公表されている。
として有用なものが多く知られ、それらの安全性、生理
作用が調べられている〔ポジトロン・エミッション・ト
モグラフィ・アンド・オートラジオグラフィ(Positron
Emission Tomography and Autoradiography)９章、エム
・フェルプス〕。従って、18Ｆによる標識が注目されて
おり〔フルオライン−１８ラベリング・オブ・ラジオフ
ァーマシューティカルズ（Fluorine−１８labeling of
Radiopharmaceuticals）、キルボーン・ナショナル・ア
カデミィ・プレス(1990)〕代表的な製造方法として、以
下の方法が公表されている。
【０００９】(1)前駆体としてジアゾニウム塩を用い、
１工程でフッ素化する方法〔シー・エス・クーク、エム
・エフ・リード、ジー・エイ・ダイジェンス、ジャーナ
ル・オブ・ニュークレア・メディシン(Ｊ.Ｎuc.Ｍed.)
５，533(1975)〕。
１工程でフッ素化する方法〔シー・エス・クーク、エム
・エフ・リード、ジー・エイ・ダイジェンス、ジャーナ
ル・オブ・ニュークレア・メディシン(Ｊ.Ｎuc.Ｍed.)
５，533(1975)〕。
【００１０】(2)前駆体として通常の19Ｆ−ブチロフェ
ノン誘導体向精神薬そのものを用い、[１８Ｆ]フルオラ
イドとの交換反応により18Ｆ−ブチロフェノン誘導体向
精神薬を得る方法〔エス・ファロクザド、エム・ディク
シク、ジャーナル・オブ・レイベルド・コンパウンズ・
アンド・ラジオファーマシューティカルズ(J.Labelled
Comp.Radiol.)２２，721(1985)〕。
ノン誘導体向精神薬そのものを用い、[１８Ｆ]フルオラ
イドとの交換反応により18Ｆ−ブチロフェノン誘導体向
精神薬を得る方法〔エス・ファロクザド、エム・ディク
シク、ジャーナル・オブ・レイベルド・コンパウンズ・
アンド・ラジオファーマシューティカルズ(J.Labelled
Comp.Radiol.)２２，721(1985)〕。
【００１１】(3)ニトロベンゾニトリルあるいはトリメ
チルアンモニオベンゾニトリルを初発原料とし、[１８
Ｆ]フルオライドにより18Ｆフッ素化して[１８Ｆ]フル
オロベンゾニトリルを合成し、次にこれをシクロプロピ
ルリチウムとの反応によりシクロプロピル−４−[１８
Ｆ]フルオロフェニルケトンとし、これを塩酸により開
環反応して[１８Ｆ]フルオロ−４−クロロブチロフェノ
ンとし、続いてアミン誘導体とカップリングして目的の
標識体を得る方法〔シー・ワイ・シウ、ジェイ・エス・
フォーラー、エイ・ピーウルフ、シー・シー、エム・ジ
ェイ・アダム、ジャーナル・オブ・レイベルド・コンパ
ウンズ・アンド・ラジオファーマシューティカルズ（J.
Labelled Comp.Radiol.）２６，386(1989)〕。
チルアンモニオベンゾニトリルを初発原料とし、[１８
Ｆ]フルオライドにより18Ｆフッ素化して[１８Ｆ]フル
オロベンゾニトリルを合成し、次にこれをシクロプロピ
ルリチウムとの反応によりシクロプロピル−４−[１８
Ｆ]フルオロフェニルケトンとし、これを塩酸により開
環反応して[１８Ｆ]フルオロ−４−クロロブチロフェノ
ンとし、続いてアミン誘導体とカップリングして目的の
標識体を得る方法〔シー・ワイ・シウ、ジェイ・エス・
フォーラー、エイ・ピーウルフ、シー・シー、エム・ジ
ェイ・アダム、ジャーナル・オブ・レイベルド・コンパ
ウンズ・アンド・ラジオファーマシューティカルズ（J.
Labelled Comp.Radiol.）２６，386(1989)〕。
【００１２】(4)前駆体として,ブチロフェノン誘導体向
精神薬のニトロ誘導体を用い、これを[１８Ｆ]フルオラ
イドにより交換フッ素化して１工程で目的の標識体を得
る方法。
精神薬のニトロ誘導体を用い、これを[１８Ｆ]フルオラ
イドにより交換フッ素化して１工程で目的の標識体を得
る方法。
【００１３】しかしながら、これらの製造方法は、それ
ぞれ以下のような欠点を有している。即ち、(1)の方法
では、前駆体として用いられるジアゾニウム塩が不安定
であり、フッ素化の収量が低く、実用的ではない。(2)
の19Ｆ−ブチロフェノン誘導体向精神薬そのものを利用
する方法はキャリアとなる多量のコールド体（即ち19Ｆ
−体）が共存するため標識体の純度が著しく悪い。(3)
のニトロベンゾニトリルを出発原料とする方法は、収量
は十分であるが、多段（４工程）反応操作となるのた
め、自動合成装置が複雑となり操作に熟練を要するた
め、実用的な方法とは言えない。
ぞれ以下のような欠点を有している。即ち、(1)の方法
では、前駆体として用いられるジアゾニウム塩が不安定
であり、フッ素化の収量が低く、実用的ではない。(2)
の19Ｆ−ブチロフェノン誘導体向精神薬そのものを利用
する方法はキャリアとなる多量のコールド体（即ち19Ｆ
−体）が共存するため標識体の純度が著しく悪い。(3)
のニトロベンゾニトリルを出発原料とする方法は、収量
は十分であるが、多段（４工程）反応操作となるのた
め、自動合成装置が複雑となり操作に熟練を要するた
め、実用的な方法とは言えない。
【００１４】さらに、(4)のニトロ前駆体の[１８Ｆ]フ
ルオライドによる１工程交換反応による方法は、工程数
からみると有利であるが、この方法は、小型加速器から
産生するフッ素量が極めて微量であるため、反応で得ら
れるフッ素体が原料のニトロ体に比較してごく少量（1
／50〜1／1000）であって、しかもフルオロ体をこれと
物性的に近似の、大量のニトロ体から分離するのが難し
く、従ってこれまでは反応条件の検討に止まっており、
精製法を含めた全体としての製造方法は未完成で、高い
純度のものは得られていなかった。
ルオライドによる１工程交換反応による方法は、工程数
からみると有利であるが、この方法は、小型加速器から
産生するフッ素量が極めて微量であるため、反応で得ら
れるフッ素体が原料のニトロ体に比較してごく少量（1
／50〜1／1000）であって、しかもフルオロ体をこれと
物性的に近似の、大量のニトロ体から分離するのが難し
く、従ってこれまでは反応条件の検討に止まっており、
精製法を含めた全体としての製造方法は未完成で、高い
純度のものは得られていなかった。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、ニトロ
体を前駆体とする１工程のフッ素標識法に於いて、生成
物に含まれる微量のフルオロ体を分離精製することの重
要性に着目した。すなわち、この分離精製技術の開発は
ニトロ体を前駆体とする18Ｆフッ素化ブチロフェノン系
脳内Ｄ２レセプターサブタイプリガンドの製造法の鍵と
なるものであって、もし一連のフルオロ置換ブチロフェ
ノン系リガンドについて一般的に適応できる方法を見出
すことが出来れば、それはこれらのＰＥＴ用診断薬の新
合成法の開発に匹敵し、さらにこれまで存在しなかった
高純度の新規な[１８Ｆ]芳香族化合物を提供しうるし、
数々の新規なＰＥＴ用診断薬の実用化に極めて有用な技
術的進歩をもたらすものである。
体を前駆体とする１工程のフッ素標識法に於いて、生成
物に含まれる微量のフルオロ体を分離精製することの重
要性に着目した。すなわち、この分離精製技術の開発は
ニトロ体を前駆体とする18Ｆフッ素化ブチロフェノン系
脳内Ｄ２レセプターサブタイプリガンドの製造法の鍵と
なるものであって、もし一連のフルオロ置換ブチロフェ
ノン系リガンドについて一般的に適応できる方法を見出
すことが出来れば、それはこれらのＰＥＴ用診断薬の新
合成法の開発に匹敵し、さらにこれまで存在しなかった
高純度の新規な[１８Ｆ]芳香族化合物を提供しうるし、
数々の新規なＰＥＴ用診断薬の実用化に極めて有用な技
術的進歩をもたらすものである。
【００１６】
【問題を解決するための手段】上記の問題を解決するた
めに、本発明者らは液体クロマトグラフィーによる諸条
件を高速液体クロマトグラフィーを用いて検討し、クロ
マトグラフィーに用いる担体と、溶媒のある特定の組み
合わせにおいて、従来例を見なかったフルオロ置換ブチ
ロフェノン系リガンドを前駆体であるニトロ体の前に溶
出させることが可能であることを見出したが、さらに検
討の結果、これを広く電子吸引性置換基とニトロ基を有
する芳香族炭化水素化合物とこのニトロ基がフルオロ基
に置き換わった構造の芳香族炭化水素化合物との分離精
製にも適用しうる、従来の技術に比較して驚くほど分離
度の高い条件を見いだし本発明を完成した。
めに、本発明者らは液体クロマトグラフィーによる諸条
件を高速液体クロマトグラフィーを用いて検討し、クロ
マトグラフィーに用いる担体と、溶媒のある特定の組み
合わせにおいて、従来例を見なかったフルオロ置換ブチ
ロフェノン系リガンドを前駆体であるニトロ体の前に溶
出させることが可能であることを見出したが、さらに検
討の結果、これを広く電子吸引性置換基とニトロ基を有
する芳香族炭化水素化合物とこのニトロ基がフルオロ基
に置き換わった構造の芳香族炭化水素化合物との分離精
製にも適用しうる、従来の技術に比較して驚くほど分離
度の高い条件を見いだし本発明を完成した。
【００１７】即ち、本発明は、電子吸引性置換基とニト
ロ基を有する芳香族炭化水素化合物(ニトロ体）をフッ
素化することにより得られる該ニトロ体のニトロ基がフ
ルオロ基に置き換わった構造の化合物（フルオロ体）
を、アルカリ性溶離液を用いる液体クロマトグラフィー
によってニトロ体と分離するための長鎖アルキル化固相
担体。電子吸引性置換基とニトロ基を有する芳香族炭化
水素化合物（ニトロ体）と該ニトロ体のニトロ基がフル
オロ基に置き換わった構造の化合物（フルオロ体）との
混合物からフルオロ体を分離するにあたり、移動相とし
てアルカリ性（pＨ≧８）の溶離液を、固相として長鎖
アルキル化担体を用いる液体クロマトグラフィーを適用
することを特徴とするフルオロ体とニトロ体との分離方
法。並びに上記分精方法を適用することにより得られる
電子吸引性置換基を有するフッ素１８標識芳香族炭化水
素化合物を有効成分とする陽電子断層撮影診断（ＰＥ
Ｔ）用診断薬。である。
ロ基を有する芳香族炭化水素化合物(ニトロ体）をフッ
素化することにより得られる該ニトロ体のニトロ基がフ
ルオロ基に置き換わった構造の化合物（フルオロ体）
を、アルカリ性溶離液を用いる液体クロマトグラフィー
によってニトロ体と分離するための長鎖アルキル化固相
担体。電子吸引性置換基とニトロ基を有する芳香族炭化
水素化合物（ニトロ体）と該ニトロ体のニトロ基がフル
オロ基に置き換わった構造の化合物（フルオロ体）との
混合物からフルオロ体を分離するにあたり、移動相とし
てアルカリ性（pＨ≧８）の溶離液を、固相として長鎖
アルキル化担体を用いる液体クロマトグラフィーを適用
することを特徴とするフルオロ体とニトロ体との分離方
法。並びに上記分精方法を適用することにより得られる
電子吸引性置換基を有するフッ素１８標識芳香族炭化水
素化合物を有効成分とする陽電子断層撮影診断（ＰＥ
Ｔ）用診断薬。である。
【００１８】本発明において、電子吸引性置換基として
は、シアノ基、アルデヒド基、ハロゲノ基、シクロアル
キルカルボニル基又は式、
は、シアノ基、アルデヒド基、ハロゲノ基、シクロアル
キルカルボニル基又は式、
【化５】 （式中Ｘは置換分を有しうる、飽和含窒素複素環化合物
から該環構成窒素原子に結合している水素原子を除いて
形成される基を示す。Ａは分岐していても良い低級アル
キレン基を示す。）で表される基であり、Ｘとしては１
−ピロリジニル、１−ピラゾリジニル、２−ピラゾリジ
ニル、１−ピペラジニル、１−インドリニル、４−モル
ホリニル、１−ピペリジニル等の１又は２個の窒素原子
を環構成原子として含むＮ−複素環基が挙げられ、これ
らは置換分、例えばヒドロキシ基、アミノ、メチルアミ
ノ等の低級アルキルアミノ基、アセチルアミノ等のアシ
ルアミノ基、メトキシ等の低級アルコキシ基、塩素原子
等のハロゲン原子、アセチル等のアシル基、オキソ基、
メチル基等の低級アルキル基、シクロヘキシル基等のシ
クロアルキル基、フェニル基等のアリール基、さらには
ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリ
ジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、イ
ンドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリニ
ル、ベンズイミダゾリルなどを有しうる。又、これらの
置換分のうち、アリール基や含窒素複素環基は、さらに
上記のような置換分、例えばハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、オキソ基、フェニル基等を有
しうる。さらにＸは、スピロ結合により置換分を有しう
るものであって、そのような例としては、例えばスピロ
[イミダゾリジン−ピペリジン]イル、スピロ[シクロヘ
キサン−ピペリジン]イル等が挙げられる。
から該環構成窒素原子に結合している水素原子を除いて
形成される基を示す。Ａは分岐していても良い低級アル
キレン基を示す。）で表される基であり、Ｘとしては１
−ピロリジニル、１−ピラゾリジニル、２−ピラゾリジ
ニル、１−ピペラジニル、１−インドリニル、４−モル
ホリニル、１−ピペリジニル等の１又は２個の窒素原子
を環構成原子として含むＮ−複素環基が挙げられ、これ
らは置換分、例えばヒドロキシ基、アミノ、メチルアミ
ノ等の低級アルキルアミノ基、アセチルアミノ等のアシ
ルアミノ基、メトキシ等の低級アルコキシ基、塩素原子
等のハロゲン原子、アセチル等のアシル基、オキソ基、
メチル基等の低級アルキル基、シクロヘキシル基等のシ
クロアルキル基、フェニル基等のアリール基、さらには
ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリ
ジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、イ
ンドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリニ
ル、ベンズイミダゾリルなどを有しうる。又、これらの
置換分のうち、アリール基や含窒素複素環基は、さらに
上記のような置換分、例えばハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、オキソ基、フェニル基等を有
しうる。さらにＸは、スピロ結合により置換分を有しう
るものであって、そのような例としては、例えばスピロ
[イミダゾリジン−ピペリジン]イル、スピロ[シクロヘ
キサン−ピペリジン]イル等が挙げられる。
【００１９】さらに、Ｘの例としては、一般式
【化６】 で示すことができるものも存在し、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
3、Ｒ4はそれぞれ水素、ヒドロキシ基、ハロゲン原子ま
たはアルキル基、アルコキシ基又はヒドロキシ基により
置換されていてもよいフェニル基、置換基を有していて
もよいアミノ基、環状アミノ基または環状イミノ基、置
換されていてもよいアミノカルボニル基を表し、Ｒ1と
Ｒ2は一緒になって環状基を形成していてもよく、さら
にアルキル基はメチル、エチル、プロピルから選ばれる
基、置換されていてもよいフェニル基はメトキシフェニ
ル、メチルフェニル、エチルフェニル、クロロフェニ
ル、フルオロフェニル、ブロモフェニルから選ばれる
基、置換基を有していてもよい環状基はピペリジノ、ピ
ペラジノ、２−オキソベンズイミダゾリジニル、３−メ
チル−２−オキソベンズイミダゾリジニル、３−エチル
−２−オキソベンズイミダゾリジニル、３−フルオロエ
チル−２−オキソベンズイミダゾリジニルおよび１−フ
ェニル−４−イミダゾリジノン−５,５−イリデン、１
−フェニル−３−メチル−４−イミダゾリジノン−５,
５−イリデン、１−フェニル−３−エチル−４−イミダ
ゾリジノン−５,５−イリデン、１−フェニル−３−フ
ルオロエチル−４−イミダゾリジノン−５,５−イリデ
ンなどのスピロ結合環状基から選ばれた基でありうる。
3、Ｒ4はそれぞれ水素、ヒドロキシ基、ハロゲン原子ま
たはアルキル基、アルコキシ基又はヒドロキシ基により
置換されていてもよいフェニル基、置換基を有していて
もよいアミノ基、環状アミノ基または環状イミノ基、置
換されていてもよいアミノカルボニル基を表し、Ｒ1と
Ｒ2は一緒になって環状基を形成していてもよく、さら
にアルキル基はメチル、エチル、プロピルから選ばれる
基、置換されていてもよいフェニル基はメトキシフェニ
ル、メチルフェニル、エチルフェニル、クロロフェニ
ル、フルオロフェニル、ブロモフェニルから選ばれる
基、置換基を有していてもよい環状基はピペリジノ、ピ
ペラジノ、２−オキソベンズイミダゾリジニル、３−メ
チル−２−オキソベンズイミダゾリジニル、３−エチル
−２−オキソベンズイミダゾリジニル、３−フルオロエ
チル−２−オキソベンズイミダゾリジニルおよび１−フ
ェニル−４−イミダゾリジノン−５,５−イリデン、１
−フェニル−３−メチル−４−イミダゾリジノン−５,
５−イリデン、１−フェニル−３−エチル−４−イミダ
ゾリジノン−５,５−イリデン、１−フェニル−３−フ
ルオロエチル−４−イミダゾリジノン−５,５−イリデ
ンなどのスピロ結合環状基から選ばれた基でありうる。
【００２０】又、式
【化７】 中、Ａの分枝していてもよい低級アルキレン基として
は、例えばエチレン、プロピレン、ブチレン、イソプロ
ピレン、イソブチレン等の炭素数２ないし４のアルキレ
ンを挙げることができる。なお、シクロアルキルカルボ
ニル基のシクロアルキルとしては、例えばシクロプロピ
ルが挙げられる。
は、例えばエチレン、プロピレン、ブチレン、イソプロ
ピレン、イソブチレン等の炭素数２ないし４のアルキレ
ンを挙げることができる。なお、シクロアルキルカルボ
ニル基のシクロアルキルとしては、例えばシクロプロピ
ルが挙げられる。
【００２１】本発明の分離・精製が適用される、アルキ
ルフェニルケトン化合物のフルオロ体と大量のニトロ体
との混合物としては、ニトロ体を前駆体としてこれをフ
ッ素化することにより生成した微量のフルオロ体と大過
剰のニトロ体が共存する反応混合物が挙げられる。本発
明によれば、このような大量のニトロ体と少量のフルオ
ロ体を含有する混合物からフルオロ体がニトロ体に先立
って溶離され、従って、大量に存在するニトロ体の溶離
の際のテイリングの影響を受けることなく、可及的に純
粋なフルオロ体の採取が可能である。
ルフェニルケトン化合物のフルオロ体と大量のニトロ体
との混合物としては、ニトロ体を前駆体としてこれをフ
ッ素化することにより生成した微量のフルオロ体と大過
剰のニトロ体が共存する反応混合物が挙げられる。本発
明によれば、このような大量のニトロ体と少量のフルオ
ロ体を含有する混合物からフルオロ体がニトロ体に先立
って溶離され、従って、大量に存在するニトロ体の溶離
の際のテイリングの影響を受けることなく、可及的に純
粋なフルオロ体の採取が可能である。
【００２２】前述のように、本発明の主な対象の一つ
は、ニトロ前駆体のフルオライドによるフッ素化反応に
より得られる反応生成物からの、目的のフルオロ体の
（高速）液体クロマトグラフィーによる分離に関する。
特に有利な反応生成物は、次の反応式により得られるも
のである。
は、ニトロ前駆体のフルオライドによるフッ素化反応に
より得られる反応生成物からの、目的のフルオロ体の
（高速）液体クロマトグラフィーによる分離に関する。
特に有利な反応生成物は、次の反応式により得られるも
のである。
【化８】 （式中、Ｚは電子吸引性の置換基を表し、Ｘ及びＡは前
記と同意義である。）
記と同意義である。）
【００２３】例えば特に具体的な分離されるべきフルオ
ロ体としては、アルタンセリン、オルトフルオロフェニ
ルアラニン、メタフルオロフェニルアラニン、パラフル
オロフェニルアラニン、フルオロアセトフェノン、フル
オロベンゾニトリル、４,４'−ジフルオロジフェニルケ
トン、４−フルオロフェニルシクロプロピルケトン、オ
ルトフルオロベンツアルデヒド、メタフルオロベンツア
ルデヒド、パラフルオロベンツアルデヒド、オルトフル
オロベンゾニトリル、メタフルオロベンゾニトリル、パ
ラフルオロベンゾニトリル、４−メトキシ−５−フルオ
ロベンツアルデヒド、２,２−ジメチル−５−フルオロ
インダノン、２,２−ジメチル−６−フルオロインダノ
ン、２,２−ジメチル−５−フルオロインダンジオン、
４−フルオロ−１−メチルスルホニルベンゼン、４−フ
ルオロ−１−メチルスルフィニルベンゼンなどがあげら
れる。
ロ体としては、アルタンセリン、オルトフルオロフェニ
ルアラニン、メタフルオロフェニルアラニン、パラフル
オロフェニルアラニン、フルオロアセトフェノン、フル
オロベンゾニトリル、４,４'−ジフルオロジフェニルケ
トン、４−フルオロフェニルシクロプロピルケトン、オ
ルトフルオロベンツアルデヒド、メタフルオロベンツア
ルデヒド、パラフルオロベンツアルデヒド、オルトフル
オロベンゾニトリル、メタフルオロベンゾニトリル、パ
ラフルオロベンゾニトリル、４−メトキシ−５−フルオ
ロベンツアルデヒド、２,２−ジメチル−５−フルオロ
インダノン、２,２−ジメチル−６−フルオロインダノ
ン、２,２−ジメチル−５−フルオロインダンジオン、
４−フルオロ−１−メチルスルホニルベンゼン、４−フ
ルオロ−１−メチルスルフィニルベンゼンなどがあげら
れる。
【００２４】本発明において、液体クロマトグラフィー
は以下のように実施しうる。即ち、 １）クロマトグラフィーにおける固相担体は長鎖アルキ
ル化された担体を用い、溶離液のアルカリ性水溶液を用
いてＨＰＬＣを実施する。 ２）長鎖アルキル化された担体としては炭素数１〜１８
の中、長鎖アルキル基(例えばオクチル基、オクタデシ
ル基)を有するものがあげられ、中でもオクタデシル化
されたものが望ましい。アルキル化された担体としては
シリカゲルとポリマー担体があげられ、中でもポリマー
担体が望ましい。
は以下のように実施しうる。即ち、 １）クロマトグラフィーにおける固相担体は長鎖アルキ
ル化された担体を用い、溶離液のアルカリ性水溶液を用
いてＨＰＬＣを実施する。 ２）長鎖アルキル化された担体としては炭素数１〜１８
の中、長鎖アルキル基(例えばオクチル基、オクタデシ
ル基)を有するものがあげられ、中でもオクタデシル化
されたものが望ましい。アルキル化された担体としては
シリカゲルとポリマー担体があげられ、中でもポリマー
担体が望ましい。
【００２５】本発明の分離・精製において用いうるアル
カリ水溶液としては限定はされないが、ｐＨが８以上、
好ましくはｐＨが１０以上の燐酸塩緩衝液、ほう酸塩緩
衝液、あるいはトリエチルアミン水溶液、水酸化ナトリ
ウム水溶液があげられ、燐酸塩緩衝液、水酸化ナトリウ
ム水溶液が望ましい。本発明において用いうる移動相と
しては、これらのアルカリ水溶液に、例えばアセトニト
リルなどの有機溶媒を混合したものが挙げられる。
カリ水溶液としては限定はされないが、ｐＨが８以上、
好ましくはｐＨが１０以上の燐酸塩緩衝液、ほう酸塩緩
衝液、あるいはトリエチルアミン水溶液、水酸化ナトリ
ウム水溶液があげられ、燐酸塩緩衝液、水酸化ナトリウ
ム水溶液が望ましい。本発明において用いうる移動相と
しては、これらのアルカリ水溶液に、例えばアセトニト
リルなどの有機溶媒を混合したものが挙げられる。
【００２６】本発明によれば、フルオロ体のニトロ体に
対する分離度αが０.９以下、即ちフルオロ体に比べ多
量に存在する可能性のあるニトロ体よりも先にフルオロ
体を溶出させうる。この分離状況によって以下の利点が
得られる。通常条件即ち、酸性、中性条件下では、フル
オロ体は多量のニトロ体の後に溶出し、液体クロマトグ
ラフィー特有のテイリング現象のため、フルオロ体の溶
出分画にニトロ体が混入し、生成するフルオロ体の純度
が低下するが、本発明によればフルオロ体をニトロ体の
前に溶出させることが出来、この様な現象を回避でき
る。
対する分離度αが０.９以下、即ちフルオロ体に比べ多
量に存在する可能性のあるニトロ体よりも先にフルオロ
体を溶出させうる。この分離状況によって以下の利点が
得られる。通常条件即ち、酸性、中性条件下では、フル
オロ体は多量のニトロ体の後に溶出し、液体クロマトグ
ラフィー特有のテイリング現象のため、フルオロ体の溶
出分画にニトロ体が混入し、生成するフルオロ体の純度
が低下するが、本発明によればフルオロ体をニトロ体の
前に溶出させることが出来、この様な現象を回避でき
る。
【００２７】分離度αで表現すればαの値は即ち、酸
性、中性条件下では、０.８〜１.０を示すが、本発明条
件下では、０.９以下０.８〜０.４程度を示し、ニトロ
体の保持時間を１００％として１０％以上前の時間に目
的フルオロ体の分画が溶出し、フルオロ体の分画の溶出
がほぼ終了した時間に多量のニトロ体の溶出が始まり、
目的フルオロ体の分画にはニトロ体の汚染はないことに
なる。以下の表１にかかる本発明の効果を示す。
性、中性条件下では、０.８〜１.０を示すが、本発明条
件下では、０.９以下０.８〜０.４程度を示し、ニトロ
体の保持時間を１００％として１０％以上前の時間に目
的フルオロ体の分画が溶出し、フルオロ体の分画の溶出
がほぼ終了した時間に多量のニトロ体の溶出が始まり、
目的フルオロ体の分画にはニトロ体の汚染はないことに
なる。以下の表１にかかる本発明の効果を示す。
【００２８】
【表１】
【００２９】このように、高い純度のフルオロ体が回収
できることは、その分離度から明らかであり、それゆえ
本発明によれば陽電子断層画像診断技術にとって重要な
高純度標識薬剤を提供することが出来る。本発明に係る
[１８Ｆ]芳香族化合物を有効成分とするＰＥＴ用診断薬
は、該有効成分に対応するその原料物質のニトロ体を実
質的に含有しない。本発明のＰＥＴ用診断薬は、好まし
くは注射剤の形で、適用形態によっても異なるが、有効
成分を０.１〜１００mＣi、好ましくは０.５〜２０mＣ
i、更に好ましくは１〜１０mＣi含み、０.１〜１０mＣi
／回程度で適応されうる。これらの診断薬はエタノー
ル、水等の希釈剤、トリトンＸ、ヨウ化カリウム、燐
酸、塩酸、水酸化ナトリウム、ポリソルベート８０等の
添加剤を含みうる。
できることは、その分離度から明らかであり、それゆえ
本発明によれば陽電子断層画像診断技術にとって重要な
高純度標識薬剤を提供することが出来る。本発明に係る
[１８Ｆ]芳香族化合物を有効成分とするＰＥＴ用診断薬
は、該有効成分に対応するその原料物質のニトロ体を実
質的に含有しない。本発明のＰＥＴ用診断薬は、好まし
くは注射剤の形で、適用形態によっても異なるが、有効
成分を０.１〜１００mＣi、好ましくは０.５〜２０mＣ
i、更に好ましくは１〜１０mＣi含み、０.１〜１０mＣi
／回程度で適応されうる。これらの診断薬はエタノー
ル、水等の希釈剤、トリトンＸ、ヨウ化カリウム、燐
酸、塩酸、水酸化ナトリウム、ポリソルベート８０等の
添加剤を含みうる。
【００３０】さらに本発明は、上記の[１８Ｆ]ＰＥＴ用
診断薬の合成中間体としての[１８Ｆ]芳香族化合物をも
提供しうる。以下に実施例を擧げるが、本発明はこれら
の実施例に限定されるものではない。
診断薬の合成中間体としての[１８Ｆ]芳香族化合物をも
提供しうる。以下に実施例を擧げるが、本発明はこれら
の実施例に限定されるものではない。
【００３１】
実施例１ フルオロ体およびニトロ体を含むアセトニトリル溶液を
調整し、その２０μlをオクタデシルシリカゲルもしく
はオクタデシルポリマーを担体とするＨＰＬＣカラム
（昭和電工製 Ａsahipak、カラムサイズφ４.６mm×２
５０mm)に担持させ、溶離液として、オクタデシルシリ
カゲルの場合は、アセトニトリル：１０mＭ燐酸緩衝液p
Ｈ７＝５０：５０(v／v)を、オクタデシルポリマーの場
合は、アセトニトリル：１０mＭ水酸化ナトリウム水溶
液＝５０：５０(v／v)を用いてクロマトグラフィーを行
い、分離した。検出：紫外吸収検出器(測定波長２５５n
m)。フルオロおよびニトロ体の溶出時間から分離度をも
とめた。結果を表２に示す。
調整し、その２０μlをオクタデシルシリカゲルもしく
はオクタデシルポリマーを担体とするＨＰＬＣカラム
（昭和電工製 Ａsahipak、カラムサイズφ４.６mm×２
５０mm)に担持させ、溶離液として、オクタデシルシリ
カゲルの場合は、アセトニトリル：１０mＭ燐酸緩衝液p
Ｈ７＝５０：５０(v／v)を、オクタデシルポリマーの場
合は、アセトニトリル：１０mＭ水酸化ナトリウム水溶
液＝５０：５０(v／v)を用いてクロマトグラフィーを行
い、分離した。検出：紫外吸収検出器(測定波長２５５n
m)。フルオロおよびニトロ体の溶出時間から分離度をも
とめた。結果を表２に示す。
【００３２】
【表２】 表中「分離せず」とはフルオロ体とニトロ体の混合物を
サンプルとする試料が、当該条件下での液体クロマトグ
ラフィーの結果、ピークとして分かれないことを示す。
分離度：α＝k'Ｆ／k'n（k'n：ニトロ体の保持比、k'
Ｆ：フルオロ体の保持比）
サンプルとする試料が、当該条件下での液体クロマトグ
ラフィーの結果、ピークとして分かれないことを示す。
分離度：α＝k'Ｆ／k'n（k'n：ニトロ体の保持比、k'
Ｆ：フルオロ体の保持比）
【００３３】実施例２ ニトロハロペリドールから微量のフルオライドによるハ
ロペリドールの合成及びハロペリドールの精製 フルオライド源としてフッ化水素酸水溶液（森田化学製
半導体用５０％水溶液、以下同様）を蒸留水で希釈した
ものを用い、その１０μl（２０nmol）およびクリプト
フィックス２２２（メルク社製、以下同様）１０mg、炭
酸カリウム（和光純薬製、以下同様）０.１μmol水溶液
２０μlおよび蓚酸カリウム（和光純薬製、以下同様）
１２μmol水溶液２０μlを混合し、さらにアルゴン気流
下アセトニトリル（和光純薬製、以下同様）１mlを加え
８０℃で５分間撹拌後、減圧下に乾固し、さらにアセト
ニトリル（和光純薬製、以下同様）１mlを加え８０℃で
５分間撹拌後、再び減圧下に乾固した。これにニトロハ
ロペリドール２mgを溶解した無水ジメチルスルホキサイ
ド（ＤＭＳＯ）(アルドリッチ社製、以下同様）５００
μlを加えた。反応装置は、グローブボックス内に設置
した。このグローブボックスをアルゴンと窒素ガスで置
換し、グローブボックス内の湿度は最高１５％最低０.
２％に保った。更にこの混合ガス気流下で反応を実施し
た。反応温度１４０℃、反応時間１０分。次に、反応液
を直接ＨＰＬＣに付した。条件：ＨＰＬＣカラム：Ａsa
hipakφ４.６mm×１５cm、溶離液：アセトニトリル：１
０mＭ燐酸緩衝液pＨ１１.４＝５０：５０。生成したハ
ロペリドールは、原料のニトロハロペリドール（保持時
間rt＝１６.１８分）の先に溶出した(rt＝１４.３９分)
(分離度α＝０.８９)。収量１３nmolに相当するハロペ
リドールを認めた。生成物の確認は、内部標準法即ち標
品のハロペリドール（アルドリッチ社製）と保持時間が
同一で、かつ標品を添加した後もクロマトグラムは同一
であって、添加分増量されて回収されることにより、ま
た収量は別に作成した検量線によって求めた。純度９９
％。
ロペリドールの合成及びハロペリドールの精製 フルオライド源としてフッ化水素酸水溶液（森田化学製
半導体用５０％水溶液、以下同様）を蒸留水で希釈した
ものを用い、その１０μl（２０nmol）およびクリプト
フィックス２２２（メルク社製、以下同様）１０mg、炭
酸カリウム（和光純薬製、以下同様）０.１μmol水溶液
２０μlおよび蓚酸カリウム（和光純薬製、以下同様）
１２μmol水溶液２０μlを混合し、さらにアルゴン気流
下アセトニトリル（和光純薬製、以下同様）１mlを加え
８０℃で５分間撹拌後、減圧下に乾固し、さらにアセト
ニトリル（和光純薬製、以下同様）１mlを加え８０℃で
５分間撹拌後、再び減圧下に乾固した。これにニトロハ
ロペリドール２mgを溶解した無水ジメチルスルホキサイ
ド（ＤＭＳＯ）(アルドリッチ社製、以下同様）５００
μlを加えた。反応装置は、グローブボックス内に設置
した。このグローブボックスをアルゴンと窒素ガスで置
換し、グローブボックス内の湿度は最高１５％最低０.
２％に保った。更にこの混合ガス気流下で反応を実施し
た。反応温度１４０℃、反応時間１０分。次に、反応液
を直接ＨＰＬＣに付した。条件：ＨＰＬＣカラム：Ａsa
hipakφ４.６mm×１５cm、溶離液：アセトニトリル：１
０mＭ燐酸緩衝液pＨ１１.４＝５０：５０。生成したハ
ロペリドールは、原料のニトロハロペリドール（保持時
間rt＝１６.１８分）の先に溶出した(rt＝１４.３９分)
(分離度α＝０.８９)。収量１３nmolに相当するハロペ
リドールを認めた。生成物の確認は、内部標準法即ち標
品のハロペリドール（アルドリッチ社製）と保持時間が
同一で、かつ標品を添加した後もクロマトグラムは同一
であって、添加分増量されて回収されることにより、ま
た収量は別に作成した検量線によって求めた。純度９９
％。
【００３４】実施例３ ニトロスピペロンから微量のフルオライドによるスピペ
ロンの合成及びスピペロンの精製 実施例２と同様に、フッ化水素水を蒸留水で希釈したも
の１０μl（２０nmol）、クリプトフィックス２２２、
炭酸カリウム水溶液、蓚酸カリウム水溶液を混合した
後、アルゴン気流下アセトニトリル１mlを加え８０℃で
５分間撹拌後、減圧下に乾固し、さらにアセトニトリル
１mlを加え８０℃で５分間撹拌後、減圧下に乾固した。
これにニトロスピペロン２mgを溶解した無水ＤＭＳＯ５
００μlを加えた。１４０℃で１０分間加熱した。グロ
ーブボックス内の湿度は最高５％最低０.２％であっ
た。次に、反応液を直接ＨＰＬＣに付した。条件：ＨＰ
ＬＣカラム：Ａsahipakφ４.６mm×２５cm、溶離液：ア
セトニトリル：１０mＭ水酸化ナトリウム水溶液＝５
０：５０。生成したスピペロン（rt＝２２.２６分）
は、原料のニトロスピペロン（保持時間rt＝２５.０２
分）の前に溶出した（分離度α＝０.８９）。収量９nmo
lに相当するスピペロンを認めた。生成物の確認は、標
品のスピペロン（船越薬品社製）と保持時間が同一で、
かつ標品を添加した際もクロマトグラムは同一であっ
て、添加分増量されて回収されることにより、また収量
は別に作成した検量線によって求めた。純度９９％。
ロンの合成及びスピペロンの精製 実施例２と同様に、フッ化水素水を蒸留水で希釈したも
の１０μl（２０nmol）、クリプトフィックス２２２、
炭酸カリウム水溶液、蓚酸カリウム水溶液を混合した
後、アルゴン気流下アセトニトリル１mlを加え８０℃で
５分間撹拌後、減圧下に乾固し、さらにアセトニトリル
１mlを加え８０℃で５分間撹拌後、減圧下に乾固した。
これにニトロスピペロン２mgを溶解した無水ＤＭＳＯ５
００μlを加えた。１４０℃で１０分間加熱した。グロ
ーブボックス内の湿度は最高５％最低０.２％であっ
た。次に、反応液を直接ＨＰＬＣに付した。条件：ＨＰ
ＬＣカラム：Ａsahipakφ４.６mm×２５cm、溶離液：ア
セトニトリル：１０mＭ水酸化ナトリウム水溶液＝５
０：５０。生成したスピペロン（rt＝２２.２６分）
は、原料のニトロスピペロン（保持時間rt＝２５.０２
分）の前に溶出した（分離度α＝０.８９）。収量９nmo
lに相当するスピペロンを認めた。生成物の確認は、標
品のスピペロン（船越薬品社製）と保持時間が同一で、
かつ標品を添加した際もクロマトグラムは同一であっ
て、添加分増量されて回収されることにより、また収量
は別に作成した検量線によって求めた。純度９９％。
【００３５】実施例４ ４−ニトロベンツアルデヒドから微量のフルオライドに
よる４−フルオロベンツアルデヒドの合成及び４−フル
オロベンツアルデヒドの精製 １０mlの試験管型フラスコに、フルオライド源として森
田化学製半導体用５０％フッ化水素酸水溶液を蒸留水で
希釈して得た２mＭ溶液を用い、その１０μlにテトラブ
チルアンモニウム水酸化物（和光純薬製、以下同様）１
０mgを加え減圧乾固した後、残留物にアルゴン気流下ア
セトニトリル１mlを加え８０℃で５分撹拌後減圧乾固
し、さらにアセトニトリル１mlを加え８０℃で５分撹拌
後減圧乾固した。これにニトロベンツアルデヒド（和光
純製薬、以下同様）２mgを無水ジメチルスルホキサイド
（ＤＭＳＯ）５００μlに溶かした溶液を加えた。該反
応フラスコをアルゴンと窒素ガスで置換し、湿度を１５
％以下に押さえたグローブボックス内に設置し、更にこ
の混合ガス気流中で内容物を１５０℃に１０分加熱し
た。次に、反応液を直接ＨＰＬＣに付した。条件：ＨＰ
ＬＣカラム：Ａsahipakφ２.１mm×１５cm，溶離液：ア
セトニトリル：１０mＭ燐酸緩衝液pＨ１１.４＝５０：
５０。生成した４−フルオロベンツアルデヒド（保持時
間rt＝１４分）は、原料の４−ニトロベンツアルデヒド
の前に溶出した（分離度α＝０.８０）。収量１４nmol
（収率７０％）に相当する４−フルオロベンツアルデヒ
ドを認めた。生成物の確認は、内部標準法即ち標品の４
−フルオロベンツアルデヒド（和光純製薬）と保持時間
が同一で、かつ標品を添加した際もクロマトグラムは同
一であって、添加分増量されて回収されることにより行
った。また収量は別に作成した検量線から求めた。純度
９９％。
よる４−フルオロベンツアルデヒドの合成及び４−フル
オロベンツアルデヒドの精製 １０mlの試験管型フラスコに、フルオライド源として森
田化学製半導体用５０％フッ化水素酸水溶液を蒸留水で
希釈して得た２mＭ溶液を用い、その１０μlにテトラブ
チルアンモニウム水酸化物（和光純薬製、以下同様）１
０mgを加え減圧乾固した後、残留物にアルゴン気流下ア
セトニトリル１mlを加え８０℃で５分撹拌後減圧乾固
し、さらにアセトニトリル１mlを加え８０℃で５分撹拌
後減圧乾固した。これにニトロベンツアルデヒド（和光
純製薬、以下同様）２mgを無水ジメチルスルホキサイド
（ＤＭＳＯ）５００μlに溶かした溶液を加えた。該反
応フラスコをアルゴンと窒素ガスで置換し、湿度を１５
％以下に押さえたグローブボックス内に設置し、更にこ
の混合ガス気流中で内容物を１５０℃に１０分加熱し
た。次に、反応液を直接ＨＰＬＣに付した。条件：ＨＰ
ＬＣカラム：Ａsahipakφ２.１mm×１５cm，溶離液：ア
セトニトリル：１０mＭ燐酸緩衝液pＨ１１.４＝５０：
５０。生成した４−フルオロベンツアルデヒド（保持時
間rt＝１４分）は、原料の４−ニトロベンツアルデヒド
の前に溶出した（分離度α＝０.８０）。収量１４nmol
（収率７０％）に相当する４−フルオロベンツアルデヒ
ドを認めた。生成物の確認は、内部標準法即ち標品の４
−フルオロベンツアルデヒド（和光純製薬）と保持時間
が同一で、かつ標品を添加した際もクロマトグラムは同
一であって、添加分増量されて回収されることにより行
った。また収量は別に作成した検量線から求めた。純度
９９％。
【００３６】実施例５ ４−ニトロベンツアルデヒドから微量の[１８Ｆ]フルオ
ライドによる４−[１８Ｆ]フルオロベンツアルデヒドの
合成及び４−[１８Ｆ]フルオロベンツアルデヒドの精製 フルオライド原として[１８Ｏ]重水をターゲットとして
完全同期型加速器（住友重機製）でのプロトン照射によ
る核反応で得られた[１８Ｆ]フッ化水素酸水溶液(２.４
g)を用い、これにテトラブチルアンモニウム水酸化物１
０mgを加え減圧乾固した後、アルゴン気流下アセトニト
リル１mlを加え８０℃で５分撹拌後減圧乾固し、さらに
アセトニトリル１mlを加え８０℃で５分撹拌後減圧乾固
した。これに４−ニトロベンツアルデヒド２mgを溶解し
た無水ＤＭＳＯ５００μlを加え、反応温度１１０℃に
５分加熱した。次に、反応液を直接ＨＰＬＣに付した。
条件：ＨＰＬＣカラム：Ａsahipakφ４.６mm×１５cm，
溶離液：アセトニトリル：１０mＭ燐酸緩衝液pＨ１１.
４＝５０：５０。生成した４−[１８Ｆ]フルオロベンツ
アルデヒドは、原料の４−ニトロベンツアルデヒドに先
んじて４−フルオロベンツアルデヒドの溶出位置に放射
活性５mＣi（比活性１０Ｃi／μmol）を伴って得られ
た。収率３８％。純度９９％。
ライドによる４−[１８Ｆ]フルオロベンツアルデヒドの
合成及び４−[１８Ｆ]フルオロベンツアルデヒドの精製 フルオライド原として[１８Ｏ]重水をターゲットとして
完全同期型加速器（住友重機製）でのプロトン照射によ
る核反応で得られた[１８Ｆ]フッ化水素酸水溶液(２.４
g)を用い、これにテトラブチルアンモニウム水酸化物１
０mgを加え減圧乾固した後、アルゴン気流下アセトニト
リル１mlを加え８０℃で５分撹拌後減圧乾固し、さらに
アセトニトリル１mlを加え８０℃で５分撹拌後減圧乾固
した。これに４−ニトロベンツアルデヒド２mgを溶解し
た無水ＤＭＳＯ５００μlを加え、反応温度１１０℃に
５分加熱した。次に、反応液を直接ＨＰＬＣに付した。
条件：ＨＰＬＣカラム：Ａsahipakφ４.６mm×１５cm，
溶離液：アセトニトリル：１０mＭ燐酸緩衝液pＨ１１.
４＝５０：５０。生成した４−[１８Ｆ]フルオロベンツ
アルデヒドは、原料の４−ニトロベンツアルデヒドに先
んじて４−フルオロベンツアルデヒドの溶出位置に放射
活性５mＣi（比活性１０Ｃi／μmol）を伴って得られ
た。収率３８％。純度９９％。
【００３７】実施例６ ４−ニトロベンゾニトリルから微量の[１８Ｆ]フルオラ
イドによる４−[１８Ｆ]フルオロベンゾニトリルの合成
及び４−[１８Ｆ]フルオロベンゾニトリルの精製 実施例５と同様にフルオライド源として[１８Ｏ]重水を
ターゲットとして核反応で得られた[１８Ｆ]フッ化水素
酸水溶液(２.４g)を用い、これにテトラブチルアンモニ
ウム水酸化物１０mgを加え減圧乾固した後、アルゴン気
流下アセトリトリル１mlを加え８０℃で５分撹拌後減圧
乾固し、さらにアセトリトリル１mlを加え１１０℃で５
分撹拌後減圧乾固した。これに４−ニトロベンゾニトリ
ル２mgを溶解した無水ＤＭＳＯ５００μlを加え、反応
温度１５０℃に１５分加熱した。次に、反応液を直接Ｈ
ＰＬＣに付した。条件：ＨＰＬＣカラム：Ａsahipakφ
１mm×１５cm，溶離液アセトリトリル：１０mＭ ＮaＯ
Ｈ＝５０：５０。生成した４−[１８Ｆ]フルオロベンゾ
ニトリルは、原料の４−ニトロベンゾニトリルに先んじ
て４−フルオロベンゾニトリルの溶出位置に放射活性１
５mＣi（比活性２０Ｃi／μmol）を伴って得られた。収
量４２％。純度９９％。
イドによる４−[１８Ｆ]フルオロベンゾニトリルの合成
及び４−[１８Ｆ]フルオロベンゾニトリルの精製 実施例５と同様にフルオライド源として[１８Ｏ]重水を
ターゲットとして核反応で得られた[１８Ｆ]フッ化水素
酸水溶液(２.４g)を用い、これにテトラブチルアンモニ
ウム水酸化物１０mgを加え減圧乾固した後、アルゴン気
流下アセトリトリル１mlを加え８０℃で５分撹拌後減圧
乾固し、さらにアセトリトリル１mlを加え１１０℃で５
分撹拌後減圧乾固した。これに４−ニトロベンゾニトリ
ル２mgを溶解した無水ＤＭＳＯ５００μlを加え、反応
温度１５０℃に１５分加熱した。次に、反応液を直接Ｈ
ＰＬＣに付した。条件：ＨＰＬＣカラム：Ａsahipakφ
１mm×１５cm，溶離液アセトリトリル：１０mＭ ＮaＯ
Ｈ＝５０：５０。生成した４−[１８Ｆ]フルオロベンゾ
ニトリルは、原料の４−ニトロベンゾニトリルに先んじ
て４−フルオロベンゾニトリルの溶出位置に放射活性１
５mＣi（比活性２０Ｃi／μmol）を伴って得られた。収
量４２％。純度９９％。
【００３８】実施例７ ４−ニトロフェニルシクロプロピルケトンから微量の
[１８Ｆ]フルオライドによる４−[１８Ｆ]フルオロフェ
ニルシクロプロピルケトンの合成および４−[１８Ｆ]フ
ルオロフェニルシクロプロピルの精製 フルオライド源として[１８Ｏ]重水をターゲットとして
完全同期型加速器(住友重機製)でのプロトン照射による
核反応で得られた[１８Ｆ]フッ化水素酸水溶液(２.４g)
を用い、これにクリプタンド[２.２.２.]（メルク社
製、以下同様）１０mg、炭酸カリウム３０μg、蓚酸カ
リウム２mgを加え減圧乾固した後、アルゴン気流下アセ
トニトリル１mlを加え８０℃で５分撹拌後減圧乾固し、
さらにアセトニトリル１mlを加え１００℃で５分撹拌後
減圧乾固した。これに４−ニトロフェニルシクロプロピ
ルケトン３mgを溶解した無水ＤＭＳＯ５００μlを加
え、反応温度１５０℃に５分加熱した。次に、反応液を
直接ＨＰＬＣに付した。条件：ＨＰＬＣカラム：Ａsahi
pakφ４.６mm×１５cm，溶離液：アセトニトリル：１０
mＭ燐酸緩衝液pＨ１１.４＝５０：５０。生成した４−
[１８Ｆ]フルオロフェニルシクロプロピルケトンは、原
料の４−ニトロフェニルシクロプロピルケトンに先んじ
て４−フルオロフェニルシクロプロピルケトンの溶出位
置に放射活性１５mＣi（比活性１Ｃi／μmol）を伴って
得られた。収率３５％。純度９９％。
[１８Ｆ]フルオライドによる４−[１８Ｆ]フルオロフェ
ニルシクロプロピルケトンの合成および４−[１８Ｆ]フ
ルオロフェニルシクロプロピルの精製 フルオライド源として[１８Ｏ]重水をターゲットとして
完全同期型加速器(住友重機製)でのプロトン照射による
核反応で得られた[１８Ｆ]フッ化水素酸水溶液(２.４g)
を用い、これにクリプタンド[２.２.２.]（メルク社
製、以下同様）１０mg、炭酸カリウム３０μg、蓚酸カ
リウム２mgを加え減圧乾固した後、アルゴン気流下アセ
トニトリル１mlを加え８０℃で５分撹拌後減圧乾固し、
さらにアセトニトリル１mlを加え１００℃で５分撹拌後
減圧乾固した。これに４−ニトロフェニルシクロプロピ
ルケトン３mgを溶解した無水ＤＭＳＯ５００μlを加
え、反応温度１５０℃に５分加熱した。次に、反応液を
直接ＨＰＬＣに付した。条件：ＨＰＬＣカラム：Ａsahi
pakφ４.６mm×１５cm，溶離液：アセトニトリル：１０
mＭ燐酸緩衝液pＨ１１.４＝５０：５０。生成した４−
[１８Ｆ]フルオロフェニルシクロプロピルケトンは、原
料の４−ニトロフェニルシクロプロピルケトンに先んじ
て４−フルオロフェニルシクロプロピルケトンの溶出位
置に放射活性１５mＣi（比活性１Ｃi／μmol）を伴って
得られた。収率３５％。純度９９％。
【００３９】実施例８ ニトロハロペリドールから[１８Ｆ]フルオライドによる
[１８Ｆ]ハロペリドールの合成及び[１８Ｆ]ハロペリド
ールの分離精製 フルオライド源として[１８Ｏ]重水をターゲットとして
完全同期型加速器（住友重機製）でのプロトン照射によ
る核反応で得られた１８Ｆフッ化水素酸水溶液(２.４g)
を用い、これにクリプタンド[２.２.２.]１５mg、炭酸
カリウム３０μg、蓚酸カリウム２mgを加え減圧乾固し
た後、アルゴン気流下アセトニトリル１mlを加え８０℃
で５分撹拌後減圧下乾固し、さらにアセトニトリル１ml
を加え８０℃で５分撹拌後減圧乾固した。これにニトロ
ハロペリドール２mgを溶解した無水ＤＭＳＯ ５００μl
を加え、反応温度１５０℃に２０分加熱した。次に、反
応液を直接ＨＰＬＣに付した。条件：ＨＰＬＣカラム
昭和電工製 Ａsahipakφ４.６mm×１５cm、溶離液：ア
セトニトリル：１０mＭ燐酸緩衝液pＨ１１.４＝５５：
４５。生成した[１８Ｆ]ハロペリドールは、原料のニト
ロハロペリドールに先んじてハロペリドールの溶出位置
に放射活性を伴って得られた。収率１１％。放射化学純
度９９％。化学的純度９９％。
[１８Ｆ]ハロペリドールの合成及び[１８Ｆ]ハロペリド
ールの分離精製 フルオライド源として[１８Ｏ]重水をターゲットとして
完全同期型加速器（住友重機製）でのプロトン照射によ
る核反応で得られた１８Ｆフッ化水素酸水溶液(２.４g)
を用い、これにクリプタンド[２.２.２.]１５mg、炭酸
カリウム３０μg、蓚酸カリウム２mgを加え減圧乾固し
た後、アルゴン気流下アセトニトリル１mlを加え８０℃
で５分撹拌後減圧下乾固し、さらにアセトニトリル１ml
を加え８０℃で５分撹拌後減圧乾固した。これにニトロ
ハロペリドール２mgを溶解した無水ＤＭＳＯ ５００μl
を加え、反応温度１５０℃に２０分加熱した。次に、反
応液を直接ＨＰＬＣに付した。条件：ＨＰＬＣカラム
昭和電工製 Ａsahipakφ４.６mm×１５cm、溶離液：ア
セトニトリル：１０mＭ燐酸緩衝液pＨ１１.４＝５５：
４５。生成した[１８Ｆ]ハロペリドールは、原料のニト
ロハロペリドールに先んじてハロペリドールの溶出位置
に放射活性を伴って得られた。収率１１％。放射化学純
度９９％。化学的純度９９％。
【００４０】実施例９ [１８Ｆ]ハロペリドールを有効成分とするＰＥＴ用診断
薬の調製 実施例８で得られた[１８Ｆ]ハロペリドール溶液１０ml
に１０mgのヨウ化カリウムと１５０μlのポリソルベー
ト−８０及び５００μlのエタノールと１Ｎの燐酸水溶
液０.１mlを加えて中性としてから０.２２μmのフィル
ターで濾過した。トキシノメーターＥＴ３０１（和光純
薬製）でパイロジェンテストを行いエンドトキシン相当
０.２ＥＵ／ml以下を確認し注射製剤とした。
薬の調製 実施例８で得られた[１８Ｆ]ハロペリドール溶液１０ml
に１０mgのヨウ化カリウムと１５０μlのポリソルベー
ト−８０及び５００μlのエタノールと１Ｎの燐酸水溶
液０.１mlを加えて中性としてから０.２２μmのフィル
ターで濾過した。トキシノメーターＥＴ３０１（和光純
薬製）でパイロジェンテストを行いエンドトキシン相当
０.２ＥＵ／ml以下を確認し注射製剤とした。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 17/38 25/13 47/55 9049−4Ｈ 67/307 69/78 255/50 255/51 Ｃ０７Ｄ 207/46 T2 211/52 211/84 401/04 ２３３ 471/10 １０２
Claims (11)
- 【請求項１】 電子吸引性置換基とニトロ基を有する芳
香族炭化水素化合物（ニトロ体）をフッ素化することに
より得られる該ニトロ体のニトロ基がフルオロ基に置き
換わった構造の化合物（フルオロ体）を、アルカリ性溶
離液を用いる液体クロマトグラフィーによってニトロ体
と分離するための長鎖アルキル化固相担体。 - 【請求項２】 長鎖アルキル化固相担体が長鎖アルキル
化されたシリカゲル又はポリマーである、請求項１の担
体。 - 【請求項３】 長鎖アルキル化されたシリカゲル又はポ
リマーがオクタデシル化又はオクチル化されたものであ
る、請求項２の担体。 - 【請求項４】 電子吸引性置換基とニトロ基を有する芳
香族炭化水素化合物（ニトロ体）と該ニトロ体のニトロ
基がフルオロ基に置き換わった構造の化合物（フルオロ
体）との混合物からフルオロ体を分離するにあたり、移
動相としてアルカリ性（pＨ≧８）の溶離液を、固相と
して長鎖アルキル化担体を用いる液体クロマトグラフィ
ーを適用することを特徴とするフルオロ体とニトロ体と
の分離方法。 - 【請求項５】 電子吸引性置換基がシアノ基、アルデヒ
ド基、ハロゲノ基、シクロアルキルカルボニル基又は式 【化１】 （式中、Ｘは置換分を有しうる、飽和含窒素複素環化合
物から該環構成窒素原子に結合している水素原子を除い
て形成される基を示す。Ａは分岐していても良い低級ア
ルキレン基を示す）の基である、請求項４の方法。 - 【請求項６】 Ｘが式 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4はそれぞれ水素原子、ヒド
ロキシ基、ハロゲノ基またはアルキル基、アルコキシ
基、ヒドロキシ基により置換されていてもよいフェニル
基、置換基を有していてもよいアミノ基、環状アミノ基
または環状イミノ基、置換されていてもよいアミノカル
ボニル基を表わし、Ｒ1とＲ2は一緒になって環状基を形
成してもよく、その場合構成原子として窒素原子を含み
うる。）で表される複素環基である、請求項５の方法。 - 【請求項７】 式（１）、（２）及び（３）において、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4で表される基が、アルキル基と
してはメチル、エチル、プロピル基から選ばれる基、置
換されていてもよいフェニル基がメトキシフェニル基、
メチルフェニル基、エチルフェニル基、クロロフェニル
基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル
基、ブロモフェニル基から選ばれる基、置換基を有して
いてもよい環状アミノ基がピペリジノ基、ピペラジノ
基、２−オキソベンズイミダゾリジニル基、３−メチル
−２−オキソベンズイミダゾリジニル基、３−エチル−
２−オキソベンズイミダゾリジニル基、３−フルオロエ
チル−２−オキソベンズイミダゾリジニル基、および式
（１）で表される複素環基が１−フェニル−１、３、８
−トリアザスピロ[４、５]デカン−４−オン−８−イ
ル、３−メチル−１−フェニル−１、３、８−トリアザ
スピロ[４、５]デカン−４−オン−８−イル、および３
−フルオロエチル−１−フェニル-１、３、８−トリア
ザスピロ[４、５]デカン−４−オン−８−イルから選ば
れた基である請求項６の方法。 - 【請求項８】 移動相としてのアルカリ性溶離液が燐酸
塩緩衝液、ほう酸塩緩衝液、炭酸塩緩衝液、アミン水溶
液あるいは水酸化アルカリ水溶液をその構成要素とする
ものである、請求項４の方法。 - 【請求項９】 アミン水溶液のアミン成分がトリエチル
アミン、ジエチルメチルアミン、エチルジメチルアミ
ン、メチルピペリジン、エチルピペリジンから選ばれる
１種以上のアミンまたはそれらの混合物であり、水酸化
アルカリ水溶液の水酸化アルカリ成分が水酸化ナトリウ
ム、水酸化リチウム、水酸化カリウムから選ばれる一種
以上のアルカリ金属ヒドロキシドである請求項８の方
法。 - 【請求項１０】 フルオロ基のフッ素原子が陽電子崩壊
核種である不安定同位体フッ素１８原子である請求項４
の方法。 - 【請求項１１】 請求項１０の方法により得られるフッ
素１８標識芳香族炭化水素化合物を有効成分とする陽電
子断層撮影診断（ＰＥＴ）用診断薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7096676A JPH0871413A (ja) | 1994-07-08 | 1995-04-21 | 芳香族フルオロ体とニトロ体の分離 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6-157097 | 1994-07-08 | ||
| JP15709794 | 1994-07-08 | ||
| JP7096676A JPH0871413A (ja) | 1994-07-08 | 1995-04-21 | 芳香族フルオロ体とニトロ体の分離 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0871413A true JPH0871413A (ja) | 1996-03-19 |
Family
ID=26437853
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7096676A Pending JPH0871413A (ja) | 1994-07-08 | 1995-04-21 | 芳香族フルオロ体とニトロ体の分離 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0871413A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000003971A1 (en) * | 1998-07-15 | 2000-01-27 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Process for producing 4-substituted-2-nitro-fluorobenzenes |
| CN1081731C (zh) * | 1995-08-07 | 2002-03-27 | 发射技术有限公司 | 制造蜂窝体的设备和方法 |
-
1995
- 1995-04-21 JP JP7096676A patent/JPH0871413A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1081731C (zh) * | 1995-08-07 | 2002-03-27 | 发射技术有限公司 | 制造蜂窝体的设备和方法 |
| WO2000003971A1 (en) * | 1998-07-15 | 2000-01-27 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Process for producing 4-substituted-2-nitro-fluorobenzenes |
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