JPH0873352A - 高血圧治療剤 - Google Patents
高血圧治療剤Info
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- JPH0873352A JPH0873352A JP6212712A JP21271294A JPH0873352A JP H0873352 A JPH0873352 A JP H0873352A JP 6212712 A JP6212712 A JP 6212712A JP 21271294 A JP21271294 A JP 21271294A JP H0873352 A JPH0873352 A JP H0873352A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】レニン活性化阻害作用を作用メカニズムとする
降圧剤を開発し、より有用な高血圧剤を提供することに
ある。 【構成】 【化１】 で表わされるエポキシスクシナム酸誘導体またはその薬
学的に許容できる塩を含有することを特徴とする高血圧
治療剤。
降圧剤を開発し、より有用な高血圧剤を提供することに
ある。 【構成】 【化１】 で表わされるエポキシスクシナム酸誘導体またはその薬
学的に許容できる塩を含有することを特徴とする高血圧
治療剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、エポキシスクシナム酸
誘導体またはその薬学的に許容できる塩を含有すること
を特徴とする高血圧治療剤に関する。
誘導体またはその薬学的に許容できる塩を含有すること
を特徴とする高血圧治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来高血圧の薬物療法には、サイアザイ
ド系などの利尿薬、β遮断薬などの交感神経抑制薬、ヒ
ドララジンなどの血管拡張薬、ジヒドロピリジン誘導体
などのカルシウム拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻
害剤（ＡＣＥ阻害剤）などの降圧剤が用いられてきた。
このうちアンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害
剤）は血圧調節系において重要な役割を担っているレニ
ン−アンジオテンシン系に作用し、アンジオテンシンＩ
のアンジオテンシンＩＩへの変換を阻害することが知ら
れている。
ド系などの利尿薬、β遮断薬などの交感神経抑制薬、ヒ
ドララジンなどの血管拡張薬、ジヒドロピリジン誘導体
などのカルシウム拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻
害剤（ＡＣＥ阻害剤）などの降圧剤が用いられてきた。
このうちアンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害
剤）は血圧調節系において重要な役割を担っているレニ
ン−アンジオテンシン系に作用し、アンジオテンシンＩ
のアンジオテンシンＩＩへの変換を阻害することが知ら
れている。
【０００３】また、この他にレニン−アンジオテンシン
系に作用する薬物としては、アンジオテンシノーゲンを
アンジオテンシンＩに変換する酵素であるレニンを阻害
するレニン阻害剤や、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗
薬などの研究が行われている。
系に作用する薬物としては、アンジオテンシノーゲンを
アンジオテンシンＩに変換する酵素であるレニンを阻害
するレニン阻害剤や、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗
薬などの研究が行われている。
【０００４】一方、最近になって、レニン前駆体を活性
型レニンへ変換する酵素がカテプシンＢであること、お
よびカテプシンＢの阻害剤が試験管内においてレニンの
活性化を阻害することが明かとされた（内山安男ら 第
４４回日本細胞生物学会大会講演要旨集 第１８０ペー
ジ １９９１年）。
型レニンへ変換する酵素がカテプシンＢであること、お
よびカテプシンＢの阻害剤が試験管内においてレニンの
活性化を阻害することが明かとされた（内山安男ら 第
４４回日本細胞生物学会大会講演要旨集 第１８０ペー
ジ １９９１年）。
【０００５】しかしながらレニン活性化酵素に関する研
究は始まったばかりであり、実際に動物レベルで降圧作
用を示すレニン活性化阻害薬は知られていない。
究は始まったばかりであり、実際に動物レベルで降圧作
用を示すレニン活性化阻害薬は知られていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】高血圧の成因は複雑で
あり、患者の病態や合併症に併せて治療法が選択できる
よう、新しい作用メカニズムに基づく治療薬の開発が望
まれいる。
あり、患者の病態や合併症に併せて治療法が選択できる
よう、新しい作用メカニズムに基づく治療薬の開発が望
まれいる。
【０００７】本発明の目的はレニン活性化阻害作用を作
用メカニズムとする降圧剤を開発し、より有用な高血圧
剤を提供することにある。
用メカニズムとする降圧剤を開発し、より有用な高血圧
剤を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するため、カテプシンＢの特異的阻害剤として
特開平４−１３９１８２号公報に開示されている、式
題を解決するため、カテプシンＢの特異的阻害剤として
特開平４−１３９１８２号公報に開示されている、式
【０００９】
【化２】
【００１０】で表わされる化合物について、ヒトレニン
遺伝子導入マウスおよびヒトアンジオテンシノーゲン遺
伝子導入マウスを自然交配させて得られたレニン依存性
高血圧マウス（つくば高血圧マウス）を用いて降圧作用
を検討した。つくば高血圧マウスは有意な血圧上昇を示
し、ヒトレニン特異的阻害剤によってノーマルレベルま
で血圧が低下することが知られている（深水昭吉 医学
の歩み 第１６９巻(第５号),第４２２頁,１９９４
年）。
遺伝子導入マウスおよびヒトアンジオテンシノーゲン遺
伝子導入マウスを自然交配させて得られたレニン依存性
高血圧マウス（つくば高血圧マウス）を用いて降圧作用
を検討した。つくば高血圧マウスは有意な血圧上昇を示
し、ヒトレニン特異的阻害剤によってノーマルレベルま
で血圧が低下することが知られている（深水昭吉 医学
の歩み 第１６９巻(第５号),第４２２頁,１９９４
年）。
【００１１】本高血圧マウス対し式（１）で表わされる
化合物を投与し、経時的に血圧を測定した結果、式
（１）で表わされる化合物が有意な血圧低下作用を示す
ことを見いだし本発明を完成した。
化合物を投与し、経時的に血圧を測定した結果、式
（１）で表わされる化合物が有意な血圧低下作用を示す
ことを見いだし本発明を完成した。
【００１２】すなわち本発明は式（１）で表わされるエ
ポキシスクシナム酸誘導体またはその薬学的に許容でき
る塩を含有することを特徴とする高血圧治療剤である。
ポキシスクシナム酸誘導体またはその薬学的に許容でき
る塩を含有することを特徴とする高血圧治療剤である。
【００１３】本発明において薬学的に許容できる塩と
は、たとえばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属
との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類
金属との塩、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機ア
ミン類との塩、アンモニウム塩、リジン、アルギニン、
オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩などが挙げられ
る。
は、たとえばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属
との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類
金属との塩、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機ア
ミン類との塩、アンモニウム塩、リジン、アルギニン、
オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩などが挙げられ
る。
【００１４】式（１）で表わされる化合物は、特開平４
−１３９１８２号公報に開示されている既知化合物であ
り、この公報に開示された方法により製造することがで
きる。
−１３９１８２号公報に開示されている既知化合物であ
り、この公報に開示された方法により製造することがで
きる。
【００１５】式（１）で表わされる化合物またはその薬
学的に許容できる塩を高血圧の治療剤として用いる場合
には、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、乳剤、
懸濁剤、注射剤、座剤などの投与製剤で経口的又は非経
口的に投与される。上記の各製剤は製剤分野で通常用い
られる技術によって製造され、通常の増量剤、結合剤、
崩壊剤、ｐＨ調節剤、溶解剤などの添加剤を添加するこ
とができる。
学的に許容できる塩を高血圧の治療剤として用いる場合
には、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、乳剤、
懸濁剤、注射剤、座剤などの投与製剤で経口的又は非経
口的に投与される。上記の各製剤は製剤分野で通常用い
られる技術によって製造され、通常の増量剤、結合剤、
崩壊剤、ｐＨ調節剤、溶解剤などの添加剤を添加するこ
とができる。
【００１６】式（１）で示される化合物またはその薬学
的に許容できる塩の投与量は、患者の年齢、体重、疾病
の種類および状態などにより異なるが、通常、１日当り
１０〜１０００ｍｇを１〜数回に分け投与することがで
きる。
的に許容できる塩の投与量は、患者の年齢、体重、疾病
の種類および状態などにより異なるが、通常、１日当り
１０〜１０００ｍｇを１〜数回に分け投与することがで
きる。
【００１７】
【発明の効果】式（１）で表わされる本発明化合物は強
力な降圧作用を示し、高血圧の治療に有用である。
力な降圧作用を示し、高血圧の治療に有用である。
【００１８】以下、試験例を挙げ本発明の効果を具体的
に示す。
に示す。
【００１９】試験例１ヒトレニン依存性高血圧マウスにおける降圧作用 ヒトレニン遺伝子導入マウスおよびヒトアンジオテンシ
ノーゲン遺伝子導入マウスを自然交配させて得られたレ
ニン依存性高血圧マウス（つくば高血圧マウス）の１６
〜２０週齢の雄（体重２８ｇ）をコントロール群４匹、
式（１）で表わされる化合物投与群（１０ｍｇ／１００
ｇ体重）５匹の２群にわけた。式（１）で表わされる化
合物はリン酸緩衝液に溶解し腹腔内に投与し、コントロ
ール群にはリン酸緩衝液のみを腹腔内投与した。投与
前、投与３０分後に、無麻酔下にtail cuff法による非
観血的血圧記録装置ＰＳ−２００（理研開発製）にて収
縮期血圧を測定した。
ノーゲン遺伝子導入マウスを自然交配させて得られたレ
ニン依存性高血圧マウス（つくば高血圧マウス）の１６
〜２０週齢の雄（体重２８ｇ）をコントロール群４匹、
式（１）で表わされる化合物投与群（１０ｍｇ／１００
ｇ体重）５匹の２群にわけた。式（１）で表わされる化
合物はリン酸緩衝液に溶解し腹腔内に投与し、コントロ
ール群にはリン酸緩衝液のみを腹腔内投与した。投与
前、投与３０分後に、無麻酔下にtail cuff法による非
観血的血圧記録装置ＰＳ−２００（理研開発製）にて収
縮期血圧を測定した。
【００２０】その結果を表１に示す。
【００２１】
【表１】
【００２２】コントロール群に対する有意差 ＊：Ｐ＝
０．０１３７ この結果、式（１）で表わされる化合物は投与後３０分
で有意な血圧降下作用を示し、本化合物が降圧剤として
有用であることが明かとなった。
０．０１３７ この結果、式（１）で表わされる化合物は投与後３０分
で有意な血圧降下作用を示し、本化合物が降圧剤として
有用であることが明かとなった。
【００２３】
【実施例】以下に実施例として本発明の薬剤の製剤化の
具体例を示す。実施例中の部は特記しない限り重量を示
す。
具体例を示す。実施例中の部は特記しない限り重量を示
す。
【００２４】実施例１ 本発明化合物 １０部 重質酸化マグネシウム １５部 乳糖 ７５部 を均一に混合して粉末、または顆粒状として散剤とす
る。また、この散剤をカプセル容器にいれてカプセル剤
とした。
る。また、この散剤をカプセル容器にいれてカプセル剤
とした。
【００２５】実施例２ 本発明化合物 ４５部 デンプン １５部 乳糖 １６部 結晶セルロース ２１部 ポリビニルアルコール ３部 水 ３０部 を均一に混合して混和後、流動層造粒し、乾燥し、篩過
して顆粒剤とした。 実施例３ 実施例２で得られた顆粒剤９７部にステアリン酸マグネ
シウム３部を加え、圧縮成形して直径１０ｍｍの錠剤と
した。
して顆粒剤とした。 実施例３ 実施例２で得られた顆粒剤９７部にステアリン酸マグネ
シウム３部を加え、圧縮成形して直径１０ｍｍの錠剤と
した。
【００２６】実施例４ 本発明化合物 １０部 ベンジルアルコール ３部 生理食塩水 ８７部 を加え加熱混合後、滅菌して注射剤とした。
【００２７】
Claims (1)
- 【請求項１】 【化１】 で表わされるエポキシスクシナム酸誘導体またはその薬
学的に許容できる塩を含有することを特徴とする高血圧
治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6212712A JPH0873352A (ja) | 1994-09-06 | 1994-09-06 | 高血圧治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6212712A JPH0873352A (ja) | 1994-09-06 | 1994-09-06 | 高血圧治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0873352A true JPH0873352A (ja) | 1996-03-19 |
Family
ID=16627187
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6212712A Pending JPH0873352A (ja) | 1994-09-06 | 1994-09-06 | 高血圧治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0873352A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999011640A1 (en) * | 1997-09-04 | 1999-03-11 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Epoxysuccinamide derivatives |
| WO2023096617A1 (en) | 2021-11-23 | 2023-06-01 | Akdeniz Universitesidoner Sermaye Isletme Mudurlugu | Use of aurantiamide acetate in the treatment of hypertension |
| EP4436951A4 (en) * | 2021-11-23 | 2025-03-12 | Akdeniz Universitesidoner Sermaye Isletme Mudurlugu | USE OF AURANTIAMIDE ACETATE IN THE TREATMENT OF HYPERTENSION |
-
1994
- 1994-09-06 JP JP6212712A patent/JPH0873352A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999011640A1 (en) * | 1997-09-04 | 1999-03-11 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Epoxysuccinamide derivatives |
| WO2023096617A1 (en) | 2021-11-23 | 2023-06-01 | Akdeniz Universitesidoner Sermaye Isletme Mudurlugu | Use of aurantiamide acetate in the treatment of hypertension |
| EP4436951A4 (en) * | 2021-11-23 | 2025-03-12 | Akdeniz Universitesidoner Sermaye Isletme Mudurlugu | USE OF AURANTIAMIDE ACETATE IN THE TREATMENT OF HYPERTENSION |
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