JPH0873354A - 気道過敏症および／または気道障害の予防、治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 新規な気道過敏症および／または気道障害の
予防、治療剤、さらにそれらによって起こる喘息の予
防、治療剤(とくに吸入用製剤の形で有用)を提供する。 【構成】 ６−[４−(１−シクロヘキシル−１,２,３,
４−テトラゾール−５−イル)ブトキシ]−３,４−ジヒ
ドロカルボスチリルまたはその塩を有効成分とする気道
過敏症、気道障害ならびに喘息の予防、治療剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、気道過敏症の予防、治
療剤、さらには気道障害の予防、治療剤、気道過敏症お
よび／または気道障害によって起こる喘息の予防、治療
剤、好ましくは吸入剤の剤形であるこれらの疾患の予
防、治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】６−
[４−(１−シクロヘキシル−１,２,３,４−テトラゾー
ル−５−イル)ブトキシ]−３,４−ジヒドロカルボスチ
リルまたはその塩ならびにその塩の製法は、特公昭６３
−２０２３５号公報に記載されており、それが血小板凝
集抑制作用、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)の阻害作
用、抗潰瘍作用、降圧作用および消炎作用を有し、抗血
栓症剤、脳循環改善剤、消炎剤、抗潰瘍剤、降圧剤、抗
喘息剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤などとして有用で
あることが知られている。さらに、この化合物が抗アレ
ルギー疾患治療剤として有用であることが知られている
(特開平５−３２００５０号公報)。一方、喘息の病因と
しては、気道の過敏性、気道狭窄の可逆性(発作性呼吸
困難)および炎症等を挙げることができ、β刺激薬やキ
サンチン製剤が気管支拡張剤として喘息発作の治療剤と
して用いられており、ＰＤＥ阻害剤であるテオフィリン
も気管支を拡張して喘息の発作に対して有用であること
が知られている。しかし、気管支拡張剤はすでに起こっ
ている発作を緩解する対症療法を主目的としたものであ
り、しばしば長期投与および定期的な投与を要し、効果
および安全性の上でも問題がある。また、吸入用ステロ
イド剤や経口ステロイド剤は、強い抗炎症作用でβ刺激
剤の気管支拡張作用を増強し、気道粘膜浮腫の抑制、気
道分泌の抑制作用を有して抗喘息剤として有用であるこ
とが知られているが、その強い副作用のために大きな問
題があり、まだ完全とは言えない。そのため、より有用
でかつ安全性にも優れた新しい抗喘息薬の開発が望まれ
ている。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々研究
を重ねるうちに、６−[４−(１−シクロヘキシル−１,
２,３,４−テトラゾール−５−イル)ブトキシ]−３,４
−ジヒドロカルボスチリルまたはその塩がすぐれた気道
過敏症および／または気道障害の予防、治療剤として有
用であることを見出し、本発明を完成するに至った。上
述したように、６−[４−(１−シクロヘキシル−１,２,
３,４−テトラゾール−５−イル)ブトキシ]−３,４−ジ
ヒドロカルボスチリルまたはその塩はＰＤＥ阻害剤とし
て知られており、気管支拡張作用をもって、喘息の発作
時に有用であると考えられていた。ところが、本発明者
らのその後の研究により上記新知見を得、６−[４−(１
−シクロヘキシル−１,２,３,４−テトラゾール−５−
イル)ブトキシ]−３,４−ジヒドロカルボスチリルまた
はその塩は、気管支拡張作用によって喘息の発作を抑え
る対症療法だけでなく、喘息の主病因の１つと考えられ
ている気道過敏症および／または気道障害等に対して優
れた予防、治療効果を見出したものであって、しかも、
この化合物は速効性がありかつ長期にわたって投与し得
るものである。したがって、本発明によれば、安全性の
面でもより有用な優れた抗喘息薬が提供される。本発明
者の研究によれば、さらに、該活性成分の６−[４−(１
−シクロヘキシル−１,２,３,４−テトラゾール−５−
イル)ブトキシ]−３,４−ジヒドロカルボスチリルまた
はその塩を吸入剤として使用することにより、ときとし
て起こる疼痛、頭痛、動悸等の副作用を抑え、気道過敏
症、気道障害に対してより優れた予防、治療効果を発揮
し、更に喘息の発作時には、優れた速効性作用を示し、
速やかに気管支拡張作用を示すことにより、喘息の発作
を抑え、かつ、長期間の効力を持続し、低濃度でも効果
があり、より有用であることを見出した。

【０００４】本発明の活性成分である６−[４−(１−シ
クロヘキシル−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)
ブトキシ]−３,４−ジヒドロカルボスチリルは、医薬的
に許容される酸を作用させることによって容易に塩を形
成し得る。該酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン
酸、臭化水素酸等の無機酸、シュウ酸、マレイン酸、フ
マール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の
有機酸を挙げることができる。

【０００５】本発明の薬剤は該活性成分を一般的な医薬
製剤の形態に調製される。そのような製剤は通常使用さ
れる充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活
性剤、滑沢剤などの希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製
される。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に
応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、
散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐
剤、注射剤(液剤、懸濁剤等)ならびに吸入剤などが挙げ
られる。

【０００６】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ
酸などの賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シ
ロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カル
ボキシメチルセルロース、セラミック、メチルセルロー
ス、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどの結合
剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、
ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリ
ド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリン、
カオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第四級アン
モニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進
剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸などの
吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホン酸末、ポリ
エチレングリコールなどの滑沢剤などが例示できる。さ
らに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば
糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーティ
ング剤あるいは二重錠、多層錠とすることができる。

【０００７】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例え
ば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物
油、カオリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラ
ミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例示できる。坐
剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知の
ものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、
カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル
類、ゼラチン、半合成グリセライドなどを挙げることが
できる。

【０００８】坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレ
ングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコ
ールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライドなど
を挙げることができる。

【０００９】注射剤としては、液剤、乳剤および懸濁剤
の形で用いられ、それらは殺菌され、かつ血液と等張で
あるのが好ましい。これら液剤、乳剤および懸濁剤の形
態に成形するのに際しては、希釈剤としてこの分野にお
いて慣用されているものをすべて使用でき、例えば水、
エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化
イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリ
ルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル類などを挙げることができる。なお、この場合等
張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖ある
いはグリセリンを該治療剤中に含有せしめてもよく、ま
た通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを、更に必
要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤など
や他の医薬品を該治療剤中に含有せしめてもよい。

【００１０】本発明の吸入剤は常法に従って製造され
る。すなわち、上記活性成分化合物を粉末または液状に
して、吸入噴射剤および／または担体中に配合し、適当
な吸入容器に充填することにより製造される。また上記
活性成分化合物が粉末の場合は通常の機械的粉末吸入器
を、液状の場合はネブライザー等の吸入器をそれぞれ使
用することもできる。ここで噴射剤としては従来公知の
ものを広く使用でき、フロン−１１、フロン−１２、フ
ロン−２１、フロン−２２、フロン−１１３、フロン−
１１４、フロン−１２３、フロン−１４２ｃ、フロン−
１３４ａ、フロン−２２７、フロン−Ｃ３１８、１,１,
１,２−テトラフルオロエタン等のフロン系化合物、プ
ロパン、イソブタン、ｎ−ブタン等の炭化水素類、ジエ
チルエーテル等のエーテル類、窒素ガス、炭酸ガス等の
圧縮ガス等を例示できる。

【００１１】本発明の吸入剤には、さらに必要に応じて
従来より使用されている界面活性剤、油、調味料、シク
ロデキストリンまたはその誘導体等を適宜配合すること
ができる。ここで界面活性剤としては、例えばオレイン
酸、レシチン、ジエチレングリコールジオレエート、テ
トラヒドロフルフリルオレエート、エチルオレエート、
イソプロピルミリステート、グリセリルトリオレエー
ト、グリセリルモノラウレート、グリセリルモノオレエ
ート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノリ
シノレエート、セチルアルコール、ステアリルアルコー
ル、ポリエチレングリコール４００、セチルピリジニウ
ムクロリド、ソルビタントリオレエート(商品名スパン
８５)、ソルビタンモノオレエート(商品名スパン８
０)、ソルビタンモノラウエート(商品名スパン２０)、
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(商品名ＨＣＯ−６
０)、ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノラウレ
ート(商品名ツイーン２０)、ポリオキシエチレン(２０)
ソルビタンモノオレエート(商品名ツイーン８０)、天然
資源由来のレシチン(商品名エピクロン)、オレイルポリ
オキシエチレン(２)エーテル(商品名ブリジ９２)、ステ
アリルポリオキシエチレン(２)エーテル(商品名ブリジ
７２)、ラウリルポリオキシエチレン(４)エーテル(商品
名ブリジ３０)、オレイルポリオキシエチレン(２)エー
テル(商品名ゲナポル０−０２０)、オキシエチレンとオ
キシプロピレンとのブロック共重合体(商品名シンペロ
ニック)等が挙げられる。油としては、例えばトウモロ
コシ油、オリーブ油、綿実油、ヒマワリ油等が挙げられ
る。

【００１２】本発明の活性成分化合物を液状化するに当
たっては、例えば該化合物を液状担体に溶解すればよ
い。液状担体としては、例えば水、塩水、有機溶剤等が
挙げられ、これらの中でも水が好ましい。また溶解に当
たり、分子量２００〜５０００のポリエチレングリコー
ル、ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノオレエー
ト等の界面活性剤、ナトリウムカルボキシメチルセルロ
ース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリ
ビニルアルコール等を適宜添加することができる。ま
た、本発明の活性成分化合物を粉末化する場合は、常法
に従って粉末化される。例えば、乳糖や澱粉等とともに
微粉末にし、均一な混合物になるように撹拌して粉末剤
を調整する。

【００１３】本発明の薬剤中に含有されるべき活性成分
の量はとくに限定されず広範囲に選択されるが、通常全
組成物中１〜７０重量％、好ましくは５〜５０重量％で
ある。

【００１４】本発明の薬剤の投与方法にはとくに制限は
なく、各種製剤形態、患者の年令、性別その他の条件、
疾患の程度などに応じた方法で投与される。例えば錠
剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル
剤の場合には経口投与される。また注射剤の場合には単
独であるいはブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混
合して静脈内投与され、さらには必要に応じて単独で筋
肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場
合には直腸内投与され、また吸入剤の場合は口腔内に吸
入して投与される。

【００１５】本発明の薬剤の投与量は用法、患者の年
令、性別その他の条件、疾患の程度などにより適宜選択
されるが、通常カルボスチリル誘導体(Ｉ)またはその塩
の量の１日当り体重１kg当り０.６〜５０mgとするのが
よい。また、投与単位形態中に有効成分を１０〜１００
０mg含有せしめるのがよい。吸入剤として用いる場合に
は、１日当たり体重１kg当たり０.００１〜１０mg、好
ましくは０.０１〜１mgとするのがよい。

【００１６】

【実施例】つぎに製剤例および薬理実験例を挙げて本発
明の薬剤をさらに具体的に説明する。

【００１７】製剤例１ ６−[４−(１−シクロヘキシル−１,２,３,４− テトラゾール−５−イル)ブトキシ]−３,４− ジヒドロカルボスチリル １５０g アビセル(商品名,旭化成(株)製) ４０g コーンスターチ ３０g ステアリン酸マグネシウム ２g ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０g ポリエチレングリコール−６０００ ３g ヒマシ油 ４０g メタノール ４０g 本発明の活性化合物、アビセル、コーンスターチおよび
ステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０mm
のキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ポリエチレングリコール−６００
０、ヒマシ油およびメタノールからなるフイルムコーテ
ィング剤で被覆を行いフイルムコーティング錠を製造す
る。

【００１８】製剤例２ ６−[４−(１−シクロヘキシル−１,２,３,４− テトラゾール−５−イル)ブトキシ]−３,４− ジヒドロカルボスチリル １５０g クエン酸 １.０g ラクトース ３３.５g リン酸二カルシウム ７０.０g プルロニックＦ−６８ ３０.０g ラウリル硫酸ナトリウム １５.０g ポリビニルピロリドン １５.０g ポリエチレングリコール (カルボワックス１５００) ４.５g ポリエチレングリコール (カルボワックス６０００) ４５.０g コーンスターチ ３０.０g 乾燥ラウリル硫酸ナトリウム ３.０g 乾燥ステアリン酸マグネシウム ３.０g エタノール 適 量 本発明の活性化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸二
カルシウム、プルロニックＦ−６８およびラウリル硫酸
ナトリウムを混合する。上記混合物をＮo．６０スクリ
ーンでふるい、ポリビニルピロリドン、カルボワックス
１５００および６０００を含むアルコール性溶液で湿式
粒状化する。必要に応じてアルコールを添加して粉末を
ペースト状塊にする。コーンスターチを添加し、均一な
粒子が形成されるまで混合を続ける。Ｎo．１０スクリ
ーンを通過させ、トレイに入れ１００℃のオープンで１
２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子をＮo．１６スクリー
ンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムおよび乾燥ス
テアリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠機で所望の
形状に圧縮する。上記の芯部をワニスで処理し、タルク
を散布し湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層
を被覆する。内服用のために十分な回数のワニス被覆を
行う。錠剤を完全に丸くかつ滑らかにするためにさらに
下塗層および平滑被覆が適用される。所望の色合が得ら
れるまで着色被覆を行う。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均
一な光沢の錠剤にする。

【００１９】製剤例３ ６−[４−(１−シクロヘキシル−１,２,３,４− テトラゾール−５−イル)ブトキシ]−３,４− ジヒドロカルボスチリル ５g ポリエチレングリコール (分子量:４０００) ０.３g 塩化ナトリウム ０.９g ポリオキシエチレンソルビタン モノオレエート ０.４g メタ重亜硫酸ナトリウム ０.１g メチル−パラベン ０.１８g プロピル−パラベン ０.０２g 注射用蒸留水 １０.０ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩化ナ
トリウムを撹拌しながら８０℃で上記の約半量の蒸留水
に溶解する。得られた溶液を４０℃まで冷却し、本発明
の活性化合物、つぎにポリエチレングリコールおよびポ
リオキシエチレンソルビタンモノオレエートをその溶液
中に溶解した。次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最
終の容量に調製し、適当なフィルターペーパーを用いて
滅菌濾過することにより滅菌して、注射剤を調製する。

【００２０】製剤例４ ６−[４−(１−シクロヘキシル−１,２,３,４− テトラゾール−５−イル)ブトキシ]−３,４− ジヒドロカルボスチリル １.５g フロン−１１ ２５g フロン−１２ １００g フロン−１１４ ２５g ソルビタントリオレート ０.５g 上記成分を用いて、常法に従ってエアゾール剤を調製す
る。

【００２１】製剤例５ ６−[４−(１−シクロヘキシル−１,２,３,４− テトラゾール−５−イル)ブトキシ]−３,４− ジヒドロカルボスチリル ０.１５g フロン−１１ ３０g フロン−１２ ７０g 大豆レシチン ０.０２g 上記成分を用いて、常法に従ってエアゾール剤を調製す
る。

【００２２】製剤例６ ６−[４−(１−シクロヘキシル−１,２,３,４− テトラゾール−５−イル)ブトキシ]−３,４− ジヒドロカルボスチリル ０.１５g フロン−１３４ａ ６０g フロン−１１４ ４０g 大豆レシチン ０.０２g 上記成分を用いて、常法に従ってエアゾール剤を調製す
る。

【００２３】製剤例７ ６−[４−(１−シクロヘキシル−１,２,３,４− テトラゾール−５−イル)ブトキシ]−３,４− ジヒドロカルボスチリル １０g 乳糖(日本薬局方) ８０g 澱粉(日本薬局方) ３０g 滑石(日本薬局方) ５g ステアリン酸マグネシウム(日本薬局方) １g 上記成分を微粉末にし、均一な混合物になるように撹拌
して粉末剤を調製する。

【００２４】製剤例８ ６−[４−(１−シクロヘキシル−１,２,３,４− テトラゾール−５−イル)ブトキシ]−３,４− ジヒドロカルボスチリル １０g 乳糖(日本薬局方) １００g 上記成分を微粉末にし、均一な混合物になるように撹拌
して粉末剤を調製する。

【００２５】薬理試験１ 硝酸誘発気道過敏症(気道障害)に対するシロスタゾール
[６−[４−(１−シクロヘキシル−１,２,３,４−テトラ
ゾール−５−イル)ブトキシ]−３,４−ジヒドロカルボ
スチリルの一般名]の改善作用 試験方法：雄性Ａ／Ｊ系マウス(８週齢、ｎ＝２７)に、
大気ガス汚染物質の二酸化窒素に関連する液化産物であ
る硝酸を２週間、エーテル麻酔下に連日点鼻することに
より気道過敏性(気道障害)を誘発した。最終投与翌日
に、動物をペントバルビタールにて麻酔し、従量式人工
呼吸を行い、プレチスモグラフボックスを用いて気道抵
抗を測定した。なお、臭化パンクロニウムを投与するこ
とにより、自発呼吸を消失させた。気道抵抗がアセチル
コリン吸入前の１.５倍を超える時のアセチルコリン濃
度を閾値(ＰＴ₅₀)とし、気道過敏性の指標とした。シロ
スタゾールは５％アラビアゴム／生理食塩水に懸濁し、
硝酸投与時と同時に点鼻により経気道的に連日投与し
た。 試験結果：その結果を表１に示す。表１に示す結果から
明らかなように、硝酸によりＰＴ₅₀値は有意に低下し、
明らかな気道過敏性が認められた。そしてこの気道過敏
性に対し、シロスタゾールの０.００４〜４mg／個体の
気道内投与は、統計学的に有意な改善作用を示した。

【００２６】

【表１】 表１ 硝酸による気道過敏性(気道障害)に対するシロスタゾールの改善作用 正常 硝酸 コントロール 0.004 0.04 0.4 4 (硝酸+A.G.) mg/個体 mg/個体 mg/個体 mg/個体 5458 3296※※ 5000 7943## 7643## 10000##* 10000##**動物数 8 5 3 3 3 2 3 数値はPT₅₀値(μg/ml)の幾何平均値を示す。 A.G.；５％アラビアゴム／生理食塩水 ※※ ｐ＜0.01；正常との比較(ＡＮＯＶＡ検定) ## ｐ＜0.01；硝酸との比較(ＡＮＯＶＡ検定) * ｐ＜0.05、** ｐ＜0.01；コントロールとの比較(ＡＮＯＶＡ検定)

【００２７】薬理試験２ 気管支喘息モデルにおける気道過敏性に対するシロスタ
ゾールの改善作用 試験方法：雄性ハートレイ系モルモット(体重330〜570
g、ｎ＝５１)に抗卵白アルブミンモルモット血清(３時
間および４８時間のhomologousPCA抗体価はいずれも10,
000倍)を０.５ml腹腔内に投与することにより受動的に
感作した。受動感作した４８時間後に卵白アルブミン生
理食塩水溶液をネブライザーにて霧化吸入させ、喘息様
症状を誘発した。その２４時間後にペントバルビタール
の腹腔内投与にて麻酔し、背位に固定した。頸部気管内
に気管カニューレを挿入し、換気量４.５ml、換気回数
５０回／分にて人工呼吸を行った。気管カニューレの側
枝に圧トランスデューサーを接続し、気道内圧を連続的
に測定した。なお、ガラミンを静脈内に投与することに
より、自発呼吸を消失させた。メタコリンの０.１mg/ml
生理食塩水溶液をネブライザーにて霧化、連続吸入する
ことにより気道収縮(吸入時間に依存した段階的な収縮)
を誘発した。メタコリン吸入開始前の気道内圧が、吸入
開始後１００％上昇するまでの時間(ＴＰ_100.秒)を指標
として気道過敏性を検討した。シロスタゾールはアラビ
アゴムにて懸濁し、卵白アルブミン吸入の１時間前に、
エーテル麻酔下に点鼻による自発的吸入により気道内に
投与した。なお、抗卵白アルブミンモルモット血清の代
わりに生理食塩水を投与した動物を正常群として設け
た。 試験結果：その結果を表２に示す。表２に示す結果から
明らかなように、正常群に比較して、気管支喘息モデル
群ではＴＰ₁₀₀は短縮し、気道過敏性が認められた。こ
の気道過敏性に対し、シロスタゾールの５および５０mg
／個体の気道内投与ではＴＰ₁₀₀の延長し、気道過敏性
の改善がみられた。なお、メタコリン吸入前の気道内圧
値およびメタコリンによる気道内圧の最大上昇値にはコ
ントロール群とに差はみられず、この時点においてシロ
スタゾールの直接的な気管支拡張作用は認められなかっ
た。

【００２８】

【表２】 表２ 気管支喘息モデルにおける気道過敏性に対するシロスタゾールの改善作 用 正常 コントロール ５mg/個体 105.7±16.7 61.4±9.7 87.6±13.8 動物数 10 10 10 数値はＴＰ₁₀₀(秒)を示す。平均値±標準誤差。

【００２９】薬理試験３ エーテル誘発気道過敏性に対するシロスタゾールの改善
作用 試験方法：雄性ハートレイ系モルモット(体重330〜450
g、ｎ＝３５)にエーテル麻酔を施した。２４時間後にペ
ントバルビタールの腹腔内投与にて麻酔し、背位に固定
した。頸部気管内に気管カニューレを挿入し、換気量
４.５ml、換気回数５０回／分にて人工呼吸を行った。
気管カニューレの側枝に圧トランスデューサーを接続
し、気道内圧を連続的に測定した。なお、ガラミンを静
脈内に投与することにより、自発呼吸を消失させた。メ
タコリンの０.１mg/ml生理食塩水溶液をネブライザーに
て霧化、連続吸入することにより気道収縮(吸入時間に
依存した段階的な収縮)を誘発した。メタコリン吸入開
始前の気道内圧が、吸入開始後１００％上昇するまでの
時間(ＴＰ_100.秒)を指標として気道過敏性を検討した。
シロスタゾールはアラビアゴムにて懸濁し、エーテル麻
酔時に点鼻による自発的吸入により気道内に投与した。
なお、エーテル麻酔を施さない、無処置群を設けた。 試験結果：その結果を表３に示す。表３の結果から明ら
かなように、無処置群に比較して、エーテル麻酔群では
ＴＰ₁₀₀は短縮し、気道過敏性が認められた。この気道
過敏性に対し、シロスタゾールの５mg／個体の気道内投
与ではＴＰ₁₀₀の延長し、気道過敏性の改善がみられ
た。なお、メタコリン吸入前の気道内圧値およびメタコ
リンによる気道内圧の最大上昇値にはコントロール群と
シロスタゾール群とに差はみられず、この時点において
シロスタゾールの直接的な気管支拡張作用は認められな
かった。

【００３０】

【表３】 表３ エーテル誘発気道過敏性に対するシロスタゾールの改善作用 無処置 コントロール ５mg/個体 125.9±20.4 105.7±16.7 146.1±46.0 動物数 5 10 10 数値はＴＰ₁₀₀(秒)を示す。平均値±標準誤差。

【００３１】薬理試験４ 抗原誘発即時型喘息反応後のプロプラノロール誘発気道
収縮反応に対するシロスタゾールの影響 試験方法：雄性ハートレイ系モルモット(体重330〜500
g、ｎ＝３２)に抗卵白アルブミンモルモット血清(３時
間および４８時間のhomologousPCA抗体価はいずれも10,
000倍)を０.５ml腹腔内に投与することにより受動的に
感作した。受動感作した４８時間後に動物をペントバル
ビタールの腹腔内投与にて麻酔し、背位に固定した。頸
部気管内に気管カニューレを挿入し、換気量４.５ml、
換気回数５０回／分にて人工呼吸を行った。気管カニュ
ーレの側枝に圧トランスデューサーを接続し、気道内圧
を連続的に測定した。また、心電図第ＩＩ誘導によりタ
コメーターを駆動し、心拍数も同時に測定した。なお、
ガラミンを静脈内に投与することにより、自発呼吸を消
失させた。抗ヒスタミン剤のジフェンヒドラミンを投与
した後、卵白アルブミンの生理食塩水溶液をネブライザ
ーにて霧化し、１分間吸入させた。その３０分後にβ遮
断剤のプロプラノロールをネブライザーにて霧化、０.
５分間吸入させることにより特異的な気道収縮を誘発し
た。このプロプラノロールにより誘発される気道収縮に
対する気道内へのシロスタゾールのパウダー吸入投与な
らびに静脈内投与の影響を検討した。シロスタゾールは
パウダー吸入投与の場合は、ジェットミル粉砕品(平均
粒子径１.７ミクロン)をパウダーの状態で、プロプラノ
ロール吸入１０分前に気道内に吸入投与した(投与方法
の参考文献；Journal of Pharmacological Methods, 8,
9-17, 1982)。なお、コントロール群にはコーンスター
チを吸入投与した。シロスタゾールの静脈内投与の場合
は、９０％ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)に溶解して
投与した。 試験結果：上記結果について、プロプラノロール誘発気
道収縮に対する作用を表４に、心拍数に対する影響を表
５に示す。表４の結果から明らかなように、シロスタゾ
ールは５mg/kgの静脈内投与ならびに気道内への５mg／
個体の吸入投与のいずれにおいても、プロプラノロール
誘発気道収縮を抑制した。一方、表５の結果から明らか
なように、心拍数に対しては、静脈内投与では上昇がみ
られたのに対し、パウダー吸入投与ではほとんど変化は
みられなかった。

【００３２】

【表４】 表４ プロプラノロール誘発気道収縮に対するシロスタゾールの抑制作用 静脈内投与 気道内投与 時間 コントロール シロスタゾール コントロール シロスタゾール (90% DMSO) (5 mg/kg) (コーンスターチ) (5 mg/個体) 1分 40.9± 8.3 18.8± 4.5 79.1± 7.6 63.3± 8.3 3分 139.6±29.7 52.2±10.1 146.9±12.2 95.4±12.3 5分 170.9±48.6 50.9± 9.1 182.1±18.7 106.0±13.7 7分 163.8±47.6 43.0±11.0 212.3±27.9 108.2±15.8 10分 145.8±44.2 37.3±10.5 215.2±29.0 95.0±15.3 15分 117.3±40.8 27.9± 6.0 203.7±31.6 91.4±17.0 20分 98.9±37.5 17.9± 3.8 186.9±31.2 81.7±19.3 25分 74.8±30.1 11.6± 3.0 159.3±29.8 72.6±21.7 30分 57.2±25.1 6.9± 2.9 154.7±30.0 65.9±21.7 動物数 6 6 10 10 Ｐ値¹⁾ p<0.01 p<0.01 数値は気道内圧の上昇値(△％)を示す。平均値±標準誤差。 １）；繰り返し測定による分散分析を行った結果、コン
トロールとの間に交互作用がp<0.01でみられた。

【００３３】

【表５】 表５ 心拍数に対するシロスタゾールの影響 静脈内投与 気道内投与 時間 コントロール シロスタゾール コントロール シロスタゾール (90% DMSO) (5 mg/kg) (コーンスターチ) (5 mg/個体) 前値 204.0±15.7 198.0±11.3 199.2± 6.2 212.7± 7.2 1分 209.0±14.3 243.2±11.6 196.1± 6.5 205.8± 6.3 2分 203.6±13.7 243.3±11.8 195.0± 6.5 203.6± 5.6 3分 201.0±13.2 241.7±12.2 194.3± 7.3 201.1± 5.6 4分 200.2±14.3 240.2±12.4 194.2± 7.5 198.8± 6.0 5分 200.2±14.7 240.2±13.2 194.1± 7.8 197.3± 6.6 10分 − − 197.1± 8.1 203.1± 7.5 動物数 5 6 9 10 Ｐ値¹⁾ p<0.01 p<0.15 数値は心拍数／分を示す。平均値±標準誤差。 １）；繰り返し測定による分散分析を行った結果、静脈
内投与ではコントロールとの間に交互作用がp<0.01でみ
られたが、吸入投与ではみられなかった。

【００３４】薬理試験５ ヒスタミン吸入による呼吸困難による昏倒に対するシロ
スタゾールの影響−経口投与と気道内投与の比較− 試験方法：雌雄性ハートレイ系モルモット(体重300〜60
0ｇ、ｎ＝６０)を、内容量４.５ｌの透明アクリル樹脂
製箱内に放置し、ヒスタミン水溶液をネブライザーにて
エアゾール噴霧した。噴霧開始後モルモットが呼吸困難
にて昏倒するまでの時間(昏倒時間)を測定した。シロス
タゾールはアラビアゴムによる懸濁液の状態で、経口投
与の場合は経口投与用ソンデを用いて強制投与し、気道
内投与の場合はエーテル麻酔下に、点鼻による自発的吸
入により投与した。 試験結果：上記結果のうち、シロスタゾール経口投与に
よる場合の結果を表６に、また気道内投与による場合の
結果を表７に示す。表６に示す結果から明らかなよう
に、経口投与において、シロスタゾールは１００mg/kg
では昏倒時間に対しほとんど影響をおよぼさなかった
が、３００mg/kgでは抑制作用を示した。一方、表７の
結果から明らかなように、気道内投与においては、０.
５ml／個体以上の用量で抑制作用を示し、経口投与より
も気道内投与によって極めて低い用量にて抑制作用が認
められた。

【００３５】

【表６】 表６ ヒスタミン吸入による昏倒に対するシロクタゾール経口投与による抑制 作用 時間 コントロール シロスタゾール シロスタゾール 100 mg/kg 300 mg/kg 前値 92.6± 4.6 108.4± 5.4 104.1± 8.0 1時間 96.3± 5.1 117.9±10.2 126.3±15.0 2時間 88.3± 5.0 106.6± 7.9 127.9±17.8 4時間 93.4± 5.8 125.6±11.5 147.4±25.2 6時間 93.6± 5.7 125.6± 9.8 130.7±17.7 動物数 7 7 7 Ｐ値¹⁾ p<0.39 p<0.05 数値は昏倒時間(秒)を示す。平均値±標準誤差。 １）；繰り返し測定による分散分析を行った結果、コン
トロールとシロスタゾール３００mg/kgとの間に、交互
作用がp<0.05でみられた。

【００３６】

【表７】 表７ ヒスタミン吸入による昏倒に対するシロスタゾール気道内投与による抑 制作用 時間 コントロール シロスタゾール シロスタゾール 0.5 mg/個体 5 mg/個体 前値 79.1±3.7 80.5±3.3 81.3±2.5 0.5時間 71.2±3.6 84.4±4.6 102.7±2.6 1時間 69.2±2.9 71.7±3.5 88.1±3.1 1.5時間 63.6±3.4 69.3±1.9 73.4±2.4 動物数 10 10 10 ｐ値¹⁾ p<0.05 p<0.01 数値は昏倒時間(秒)を示す。平均値±標準誤差。 １）；繰り返し測定による分散分析を行った結果、コン
トロールとシロスタゾール０.５mg／個体ならびに５mg
／個体との間に交互作用が、それぞれp<0.05ならびにp<
0.01でみられた。

【００３７】薬理試験６ 抗原吸入による即時型喘息反応に対するシロスタゾール
パウダー吸入の影響 試験方法：雄性ハートレイ系モルモット(体重320〜582
g、ｎ＝３０)に抗卵白アルブミンモルモット血清(３時
間および４８時間のhomologousPCA抗体価はいずれも10,
000倍)を０.５ml腹腔内に投与することにより受動的に
感作した。受動感作した４８時間後に動物をペントバル
ビタールの腹腔内投与にて麻酔し、背位に固定した。頸
部気管内に気管カニューレを挿入し、換気量４.５ml、
換気回数５０回／分にて人工呼吸を行った。気管カニュ
ーレの側枝に圧トランスデューサーを接続し、気道内圧
を連続的に測定した。なお、ガラミンを静脈内に投与す
ることにより、自発呼吸を消失させた。卵白アルブミン
の生理食塩水溶液をネブライザーにて霧化し、３０分間
持続吸入させた。この卵白アルブミンの吸入直後より誘
発される気道収縮に対する気道内へのシロスタゾールパ
ウダー吸入投与の影響を検討した。シロスタゾールはジ
ェットミル粉砕品(平均粒子径１.７ミクロン)をパウダ
ーの状態で、卵白アルブミン吸入開始１０〜１５分前に
気道内に吸入投与した(投与方法の参考文献；Journal o
f Pharmacological Methods, 8, 9-17,1982)。なお、コ
ントロール群にはコーンスターチを吸入投与した。 試験結果：その結果を表８に示す。表８に示されるよう
に、シロスタゾールの２.５および５mgは抗原誘発即時
型喘息反応に対し、その気道収縮を抑制した。

【００３８】

【表８】 表８ 抗原誘発即時型喘息反応に対するシロスタゾールの抑制作用 時間 コントロール 2.5 mg 5 mg 3分 211.9±12.5 185.1±16.3 219.7±37.7 5分 273.5± 8.9 210.0±18.6 242.1±39.5 10分 346.1±36.2 219.4±18.9 241.8±36.1 15分 338.6±41.1 198.9±21.6 234.3±33.2 20分 319.2±42.4 164.8±15.1 220.6±29.9 25分 307.5±33.9 150.0±11.3 216.5±21.7 30分 299.3±30.0 148.3±14.9 225.2±27.8 ｐ値¹⁾ p<0.01 p<0.01 数値は気道内圧の上昇値(△％)を示す。平均値±標準誤差。動物数は各群１０ 匹。 １）；繰り返し測定による分散分析を行った結果、コン
トロールとの間に交互作用がp<0.01でみられた。

【００３９】薬理試験７ ヒスタミン吸入誘発気管支収縮反応に対するシロスタゾ
ールパウダー吸入の影響 試験方法：雄性ハートレイ系モルモット(体重409±3.7
g、ｎ＝２１)をペントバルビタールの腹腔内投与にて麻
酔し、背位に固定した。頸部気管を切開し、気管カニュ
ーレを挿入し、一回換気量１０ml/kg、換気回数６０回
／分にて人工呼吸を行った。気管カニューレの側枝に圧
トランスデューサーを接続し、気道内圧を連続的に測定
した。ヒスタミンの２５、５０、１００および２００μ
g/ml溶液をネブライザーを用いて、低濃度より順次５分
間隔でそれぞれ２０秒間吸入させ、吸入ヒスタミン濃度
−気管支収縮反応を得た。この収縮反応に対するシロス
タゾールの１５分前処置の影響を検討した。シロスタゾ
ールはジェットミル粉砕品(平均粒子径１.７ミクロン)
を乳糖で１０および１００倍散にしたものをパウダーの
状態で、それぞれ１mg気道内に吸入投与した(投与方法
の参考文献；Journalof Pharmacological Methods, 8,
9-17, 1982)。なお、コントロール群には乳糖を吸入投
与した。 試験結果：その結果を表９に示す。表９に示されるよう
に、シロスタゾールは１０および１００μgの吸入投与
において、用量依存的に吸入ヒスタミン濃度−気管支収
縮反応を抑制した。

【００４０】

【表９】 表９ ヒスタミン吸入誘発気管支収縮反応に対するシロスタゾールの抑制作用 吸入ヒスタミン濃度 コントロール シロスタゾール シロスタゾール (μg/ml) 10μg/個体 100μg/個体 25 27.4± 9.0 6.8± 2.4* 10.7±10.7* 50 194.3±20.8 48.4±18.9** 35.2±25.6** 100 665.5±53.0 243.1±43.2** 127.2±39.3** 200 865.5±34.6 664.5±82.0** 444.3±97.3** 動物数 7 7 7 数値は気道内圧の上昇値(△％)を示す。平均値±標準誤差。 * ｐ＜0.05、** ｐ＜0.01；Mann-Whitney U 検定。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ６−[４−(１−シクロヘキシル−１,２,
   ３,４−テトラゾール−５−イル)ブトキシ]−３,４−ジ
   ヒドロカルボスチリルまたはその塩を有効成分とする気
   道過敏症および／または気道障害の予防、治療薬。
2. 【請求項２】 ６−[４−(１−シクロヘキシル−１,２,
   ３,４−テトラゾール−５−イル)ブトキシ]−３,４−ジ
   ヒドロカルボスチリルまたはその塩を有効成分とする気
   道過敏症の予防、治療薬。
3. 【請求項３】 ６−[４−(１−シクロヘキシル−１,２,
   ３,４−テトラゾール−５−イル)ブトキシ]−３,４−ジ
   ヒドロカルボスチリルまたはその塩を有効成分とする気
   道障害の予防、治療薬。
4. 【請求項４】 ６−[４−(１−シクロヘキシル−１,２,
   ３,４−テトラゾール−５−イル)ブトキシ]−３,４−ジ
   ヒドロカルボスチリルまたはその塩を有効成分とする気
   道過敏症および／または気道障害によって起こる喘息の
   予防、治療薬。
5. 【請求項５】 ６−[４−(１−シクロヘキシル−１,２,
   ３,４−テトラゾール−５−イル)ブトキシ]−３,４−ジ
   ヒドロカルボスチリルまたはその塩を有効成分とする気
   道過敏症によって起こる喘息の予防、治療薬。
6. 【請求項６】 ６−[４−(１−シクロヘキシル−１,２,
   ３,４−テトラゾール−５−イル)ブトキシ]−３,４−ジ
   ヒドロカルボスチリルまたはその塩を有効成分とする気
   道障害によって起こる喘息の予防、治療薬。
7. 【請求項７】 剤形が吸入剤である請求項１〜６の薬
   剤。
8. 【請求項８】 ６−[４−(１−シクロヘキシル−１,２,
   ３,４−テトラゾール−５−イル)ブトキシ]−３,４−ジ
   ヒドロカルボスチリルまたはその塩を有効成分とする喘
   息の予防、治療薬として有用な吸入剤組成物。