JPH0873451A - 新規な２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体、その製造方法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 ２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体または
その無毒性塩がセロトニン_1Aレセプターに対し高い親和
性を示すことにより、抗不安剤、抗うつ剤、摂食障害改
善剤、血圧降下剤、制吐剤（抗動揺病剤、抗宇宙酔い
剤、抗めまい剤、薬物誘発嘔吐抑制剤などを含む）など
のセロトニン神経系関連疾患治療用医薬組成物として有
用となる。 【構成】 式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹ は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ²
はナフチル基、ピリジル基、フリル基またはチエニル基
を、ｎは２〜６の整数を、Ａはカルボニル基またはスル
ホニル基を、＊は不斉炭素原子を示す）で表される新規
な２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体またはその無毒
性塩、その製造方法およびそれを治療的に有効量含有し
てなるセロトニン神経系関連疾患治療用医薬組成物であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な２，３−ジヒド
ロベンゾフラン誘導体、その製造方法および用途に関す
る。更に詳しくは本発明の２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン誘導体およびその無毒性塩は、セロトニン_1Aレセプタ
ーに対し高い親和性を示すので、抗不安剤、抗うつ剤、
摂食障害改善剤、血圧降下剤、制吐剤（抗動揺病剤、抗
宇宙酔い剤、抗めまい剤、薬物誘発嘔吐抑制剤などを含
む）などのセロトニン神経系関連疾患治療用医薬組成物
として有用である。

【０００２】

【従来の技術】最近、数年の間に、神経伝達物質セロト
ニン〔５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）〕が、
食欲、記憶、体温調節、睡眠、性的行動、不安、うつ、
ストレス等の生理現象と関連していることが解かってき
た〔グレノン（Ｇｌｅｎｎｏｎ，Ｒ．Ａ．）；Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，３０，１（１９８７）〕。

【０００３】セロトニンが作用するレセプタ−のうち５
−ＨＴ_1Aレセプターに作用する化合物が、抗不安剤、抗
うつ剤、摂食障害改善剤、血圧降下剤、制吐剤（抗動揺
病剤、抗宇宙酔い剤、抗めまい剤、薬物誘発嘔吐抑制剤
等を含む）等として有用なことが知られており、これら
の化合物について既に多くの報告がなされている〔日本
臨床、４７巻、１９８９年増刊号、第１２４１−１２４
８頁；Ｊ．Ｐ．Ｆｅｉｇｈｎｅｖ，Ｗ．Ｆ．Ｂｏｙｅ
ｒ，Ｐｓｙｃｈｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２２，２１（１
９８９）；Ｐ．Ｒ．Ｓａｘｅｎａ，Ｃ．Ｍ．Ｖｉｌｌａ
ｌｏｎ，Ｔｉｐｓ，１１，９５（１９９０）；Ｎ．Ｍａ
ｔｓｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊｐａ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ，Ｓｕｐｐｌ．，５８，３１３（１９９２）
等〕。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかし、より優れた上
記の薬理作用を有する化合物を見い出し、これを提供す
ることが望まれていた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記した
課題を解決するために鋭意研究し、種々の化合物を合成
し、それらの薬理作用について検討したところ、驚くべ
きことに、後記式（１）で表される新規な２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン誘導体が、セロトニンが作用する５−
ＨＴ_1Aレセプターに対して高い親和性および優れた薬理
作用を有することを見い出し、本発明を完成するに至っ
たものである。

【０００６】従って、本発明の一つの目的は、セロトニ
ンが作用する５−ＨＴ_1Aレセプターに対し高い親和性を
示す化合物を提供することにある。本発明の他の一つの
目的は、セロトニン神経系関連疾患に対し優れた薬理作
用を示す上記化合物を含有する、セロトニン神経系関連
疾患治療用医薬組成物を提供することにある。本発明の
更に他の一つの目的は、上記したセロトニン神経系関連
疾患治療用医薬組成物を、セロトニン神経系関連疾患患
者に投与することを包含するセロトニン神経系関連疾患
治療法を提供することにある。本発明の上記及びその他
の諸目的、諸特徴ならびに諸利益は、次の詳細な説明及
び請求の範囲の記載から明らかになる。

【０００７】本発明の１つの態様によれば、式（１）

【０００８】

【化６】 （式中、Ｒ¹ は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ²
はナフチル基、ピリジル基、フリル基またはチエニル基
を、ｎは２〜６の整数を、Ａはカルボニル基またはスル
ホニル基を、＊は不斉炭素原子を示す）で表される２，
３−ジヒドロベンゾフラン誘導体またはその塩が提供さ
れる。また、本発明の他の態様によれば、式（２）

【０００９】

【化７】 （式中、Ｒ¹¹はアミノ基の保護基または低級アルキル基
を、ｎおよび＊は前記と同じ意味を有する）で表される
化合物〔以下、単に「化合物（２）」と称する〕と、式
（３） Ｘ−Ａ−Ｒ² （３） （式中、Ｘは脱離原子又は脱離基を示し、Ｒ² およびＡ
は前記と同じ意味を有する）で表される化合物〔以下、
単に「化合物（３）」と称する〕とを反応させることを
包含し、式（２）においてＲ¹¹がアミノ基の保護基であ
る場合には、式（２）の化合物と式（３）の化合物との
反応により得られる生成物を、該保護基が水素原子に置
換されるような該保護基の脱離処理にかけることを特徴
とする上記式（１）で表される２，３−ジヒドロベンゾ
フラン誘導体またはその塩の製造方法が提供される。

【００１０】また、本発明の他の態様によれば、治療的
に有効量の、式（１）で表される２，３−ジヒドロベン
ゾフラン誘導体〔以下、単に「化合物（１）」と称す
る〕またはその無毒性塩、並びに薬学的に許容される担
体、希釈剤又は賦形剤の少なくとも一種を含有すること
を特徴とするセロトニン神経系関連疾患治療用医薬組成
物が提供される。

【００１１】また、本発明の更に他の態様によれば、化
合物（１）またはその無毒性塩、並びに薬学的に許容さ
れる担体、希釈剤又は賦形剤の少なくとも一種を含有す
るセロトニン神経系関連疾患治療用組成物を、セロトニ
ン神経系関連疾患患者に投与することを包含するセロト
ニン神経系関連疾患治療法が提供される。

【００１２】本発明において低級アルキル基とは、炭素
数１〜４個の分鎖を有していてもよいアルキル基を意味
し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔ−ブチル基等が挙げられる。

【００１３】Ｒ² で表されるナフチル基、ピリジル基、
フリル基またはチエニル基の、基Ａとの置換位置は、そ
れらの基のいずれの炭素原子でもよいが、ナフチル基に
関しては１位または２位、ピリジル基は２位、３位また
は４位、フリル基およびチエニル基に関しては２位また
は３位であることが好ましい。上記の化合物（２）と化
合物（３）との反応により、式（４）

【００１４】

【化８】 （式中、Ｒ² 、Ｒ¹¹、Ａ、ｎおよび＊は前記と同じ意味
を有する）で表される化合物〔以下、単に「化合物
（４）」と称する〕が得られ、該化合物（４）において
Ｒ¹¹がアミノ基の保護基である場合には、その保護基
を、後述するように公知の方法で脱離することによりＲ
¹ が水素原子である式（１）の化合物を得、該化合物
（４）においてＲ¹¹が低級アルキル基の場合は、該化合
物（４）を、Ｒ¹ が低級アルキル基である式（１）の化
合物として得る。また、所望であれば、Ｒ¹が水素原子
である目的化合物（１）のＲ¹ を、後述のアルキル化試
薬により低級アルキル基としてもよい。

【００１５】化合物（２）の基Ｒ¹¹としてのアミノ保護
基は、Ｒ¹¹と結合しているアミノ基が、化合物（３）と
の反応に際して副反応を生じないよう保護するものであ
る。該アミノ保護基としては前記化合物（４）の生成
後、余計な反応を生じない条件にて容易に脱離する基で
あればよく、これらの基は従来公知のアミノ保護基が挙
げられるが、それについては、先行文献を参考にするこ
とができる〔例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎ）著；（Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎ
ｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）１９８１年 第７章、グリ
ーン、ワッツ（Ｇｒｅｅｎ、Ｗｕｔｓ）著；（Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ
ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第二版、１９９１年第７章等を参
照］。

【００１６】具体的には、ｔ−ブトキシカルボニル基
（Ｂｏｃ基）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ
基）、９−フルオレニルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ
基）、エトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、
アセチル基、ベンジル基等が挙げられる。本発明におい
て使用される化合物（２）は、例えば、式（５）

【００１７】

【化９】 （式中、Ｒ¹¹、ｎおよび＊は前記と同じ意味を有する）
で表される化合物〔以下、単に「化合物（５）」と称す
る〕を還元することにより調製できる。

【００１８】すなわち、化合物（５）の還元は、化合物
（５）に対して触媒量、通常は化合物（５）の１重量％
〜２０重量％、好ましくは５重量％〜１０重量％のパラ
ジウム−活性炭の存在下、水素ガスを添加することによ
り行う。また、その他の還元方法として、水素化リチウ
ムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどを使用し
て還元することもできる。

【００１９】上記の化合物（５）の還元反応は、通常、
不活性媒体中で行う。不活性媒体としては、反応に不活
性であればよく、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、メタノール、エタノール、水等が挙げられる。不
活性媒体の量は、適宜の量を選択することができ、例え
ば、化合物（５）の５〜１００倍量（ｖ／ｗ）を用いる
ことができる。上記反応は、通常、冷却条件から加熱条
件下で行うことができるが、室温付近で行うのが好まし
い。

【００２０】反応の終了は原料の消失をもって知ること
ができるが、通常３０分間〜３日間で終了する。化合物
（５）のＲ¹¹において、アミノ基の保護基の種類によっ
ては、上記の還元に際してその脱離反応が起こるので、
脱離反応を起こさない保護基を選択するかまたは再度保
護基を導入することが好ましい。前記化合物（５）は、
例えば、式（６）

【００２１】

【化１０】 （式中、Ｘ¹ はハロゲン原子または有機スルホニルオキ
シ基を示し、Ｒ¹¹、ｎおよび＊は前記と同じ意味を有す
る）で表される化合物〔以下、単に「化合物（６）」と
称する〕とアジド化試薬とを反応させることによって得
られる。

【００２２】上記化合物（６）における基Ｘ¹ とは、ア
ジド化試薬との間でアジド基に置換される基を意味し、
例えば、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子、メタ
ンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ
基等の有機スルホニルオキシ基等が挙げられる。

【００２３】アジド化試薬としては、アジ化ナトリウ
ム、アジ化リチウム等が例示される。アジド化試薬は、
化合物（６）に対して１〜１０当量、好ましくは１〜３
当量を用いることができる。化合物（６）のアジド化反
応は、通常、不活性媒体中で行う。不活性媒体として
は、反応に不活性であればよく、例えば、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン等が
挙げられるが、ジメチルホルムアミドが特に好ましい。

【００２４】不活性媒体の量は、適宜の量を選択するこ
とができ、例えば、化合物（６）の５〜１００倍量（ｖ
／ｗ）を用いることができる。上記反応は、通常、冷却
条件から加熱条件下で行うことができるが、加熱条件下
で行うのが好ましい。反応の終了は原料の消失をもって
知ることができるが、通常１〜２４時間で終了する。Ｘ
¹ が有機スルホニルオキシ基であるときの化合物（６）
は例えば、式（７）

【００２５】

【化１１】 （式中、Ｒ¹¹、ｎおよび＊は前記と同じ意味を有する）
で表される化合物〔以下、単に「化合物（７）」と称す
る〕とｐ−トルエンスルホニルクロライド、ｐ−トルエ
ンスルホン酸無水物、メタンスルホニルクロライド等の
有機スルホニル化試薬とを反応させることによって得ら
れる。

【００２６】化合物（７）の有機スルホニル化反応に使
用されるスルホニル化試薬は、化合物（７）に対して、
１〜１０当量、好ましくは１〜１．５当量を用いること
ができる。上記反応においては、塩基の存在下で行うの
が好ましく、その塩基としては、トリエチルアミン、ピ
リジン、４−メチルモルホリン等の公知の有機塩基、も
しくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム等の公知の無機塩基等が例示される。用いる塩基の
量は、スルホニル化試薬と当量もしくは１．５当量まで
の少過剰量用いることが好ましい。

【００２７】化合物（７）の有機スルホニル化反応は、
通常、不活性媒体中で行う。不活性媒体とは、反応に不
活性であればよく、例えばクロロホルム、塩化メチレ
ン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等が挙げら
れる。不活性媒体の量は、適宜の量を選択することがで
き、例えば、化合物（７）の５〜１００倍量（ｖ／ｗ）
を用いることができる。反応は、通常−２５℃〜４０℃
で行うことができるが、室温付近で行うのが好ましい。
反応の終了は原料の消失をもって知ることができるが、
通常１〜２４時間で終了する。

【００２８】また、Ｘ¹ がハロゲン原子であるときの化
合物（６）は、化合物（７）とハロゲン含有化合物を、
トリフェニルホスフィンなどのホスフィン化合物の存在
下に反応させることによって得られる。ハロゲン含有化
合物としては、四塩化炭素または四臭化炭素等が例示さ
れる。ハロゲン含有化合物の量は、通常化合物（７）に
対して１当量以上用いるが、１０当量以上であってもよ
い。トリフェニルホスフィンなどのホスフィン化合物
は、化合物（７）に対して１〜１０当量、好ましくは１
〜３当量用いることができる。

【００２９】化合物（７）とハロゲン含有化合物及びホ
スフィン化合物との反応は、通常、不活性媒体中で行わ
れる。不活性媒体としては、反応に不活性であればよ
く、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等が挙げら
れる。また、不活性媒体の代わりに、ハロゲン含有化合
物を用いてもよい。不活性媒体の量は、適宜の量を選択
することができ、例えば、化合物（７）の５〜１００倍
量（ｖ／ｗ）を用いることができる。

【００３０】上記反応は、通常、冷却条件から加熱条件
下で行うことができるが、室温付近で行うことが好まし
い。反応の終了は原料の消失をもって知ることができる
が、通常３０分間〜１日間で終了する。前記化合物
（７）は、従来公知の方法を用いて製造することができ
る。例えば、Ｒ¹¹が低級アルキル基であるときの化合物
（７）は、式（８）

【００３１】

【化１２】 （式中、ｎおよび＊は前記と同じ意味を有する）で表さ
れる化合物〔以下、単に「化合物（８）」と称する〕
を、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、ヨ
ウ化イソプロピル、臭化メチル等の公知のアルキル化試
薬によりアルキル化することによって得ることができ
る。

【００３２】上記のアルキル化試薬は化合物（８）に対
して、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いること
ができる。上記アルキル化反応においては、塩基の存在
下で行うのが好ましく、その塩基としては、トリエチル
アミン、ピリジン、４−メチルモルホリン等の公知の有
機塩基、もしくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム等の公知の無機塩基等が挙げられる。用
いる塩基の量は、適宜の量を選択することができ、例え
ば、化合物（８）に対して１〜１００当量を用いること
ができる。上記反応は、通常、不活性媒体中で行われ
る。

【００３３】不活性媒体としては、反応に不活性であれ
ばよく、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が
挙げられる。不活性媒体の量は、適宜の量を選択するこ
とができ、例えば、化合物（８）の５〜１００倍量（ｖ
／ｗ）を用いることができる。反応は、通常−２５℃〜
４０℃で行うことができるが、室温付近で行うのが好ま
しい。反応の終了は原料の消失をもって知ることができ
るが、通常１時間〜３日間で終了する。

【００３４】Ｒ¹¹が低級アルキル基であるときの化合物
（７）を製造する別法としては、例えば、化合物（８）
を、ホルムアルデヒド水溶液、ホルムアルデヒドのアル
コール溶液、アセトアルデヒド等のアルデヒド試薬と反
応させ、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素
ナトリウム等の還元剤により、還元的にアルキル化する
ことによって得られる。反応に用いるアルデヒド試薬
は、化合物（８）に対して、１〜１０当量、好ましくは
１〜３当量用いることができる。反応に用いる還元剤
は、化合物（８）に対して、１〜１０当量、好ましくは
１〜３当量用いることができる。

【００３５】化合物（８）とアルデヒド試薬、還元剤と
の反応は、通常、不活性媒体中で行われる。不活性媒体
としては、反応に不活性であればよく、例えば、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノ
ール等が挙げられる。不活性媒体の量は、適宜の量を選
択することができ、例えば、化合物（８）の５〜１００
倍量（ｖ／ｗ）を用いることができる。反応は、通常−
２５℃〜４０℃で行うことができるが、室温付近で行う
のが好ましい。反応の終了は原料の消失をもって知るこ
とができるが、通常１時間〜３日間で終了する。

【００３６】また、Ｒ¹¹がアミノ保護基であるときの化
合物（７）は、化合物（８）をジ−ｔ−ブチルジカ−ボ
ネ−ト（Ｂｏｃ₂ Ｏ）、ベンジルオキシカルボニルクロ
ライド（Ｃｂｚ−Ｃｌ）、９−フルオレニルメチルクロ
ロホルメ−ト（Ｆｍｏｃ−Ｃｌ）等の公知の保護化試薬
と反応させることによって得られる。これらの保護化試
薬は、化合物（８）に対して１〜１０当量、好ましくは
１〜３当量用いることができる。

【００３７】上記反応においては、塩基の存在下で行う
のが好ましく、その塩基としては、トリエチルアミン、
ピリジン、４−メチルモルホリン等の公知の有機塩基も
しくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム等の公知の無機塩基が挙げられる。これらの塩基の
使用量としては化合物（８）に対して１〜１００当量を
例示することができるが、保護化試薬の１〜５当量が好
ましく、１〜１．５当量が特に好ましい。

【００３８】化合物（８）と保護化試薬との反応は、通
常、不活性媒体中で行われる。不活性媒体としては、反
応に不活性であればよく、例えば、クロロホルム、塩化
メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等を
挙げることができる。不活性媒体の量は、適宜の量を選
択することができ、例えば、化合物（８）の５〜１００
倍量（ｖ／ｗ）を用いることができる。反応は、通常−
２５℃〜４０℃で行うことができるが、室温付近で行う
のが好ましい。反応の終了は原料の消失をもって知るこ
とができるが、通常１〜２４時間で終了する。前記化合
物（８）は、従来公知の方法を用いて製造することがで
きる。例えば、式（９）

【００３９】

【化１３】 （式中、Ｘ¹ 、ｎおよび＊は前記と同じ意味を有する）
で表される化合物〔以下、単に「化合物（９）」と称す
る〕を、２−アミノエタノ−ル、３−アミノ−１−プロ
パノ−ル、４−アミノ−１−ブタノ−ル、５−アミノ−
１−ペンタノ−ル、６−アミノ−１−ヘキサノ−ル等の
アミノアルコールとを反応させることにより得られる。

【００４０】化合物（９）との反応に用いるアミノアル
コールは、化合物（９）に対して、通常１当量以上、好
ましくは３〜５当量用いることができる。反応は、通
常、不活性媒体中で行われる。不活性媒体としては、反
応に不活性であればよく、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、メタノール、エタノール、アセトニトリル等が挙
げられる。不活性媒体の量は、適宜の量を選択すること
ができ、例えば、化合物（９）の５〜１００倍量（ｖ／
ｗ）を用いることができる。

【００４１】化合物（９）とアミノアルコールとの反応
は、通常冷却条件から加熱条件下で行うことができる
が、加熱条件下で行うのが好ましい。反応の終了は、原
料の消失をもって知ることができるが、通常３時間〜２
日間で終了する。上記反応は、塩基の存在下に行うのが
好ましい。その塩基としては、トリエチルアミン、ピリ
ジン、４−メチルモルホリン等の公知の有機塩基もしく
は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム
等の公知の無機塩基が挙げられる。用いる塩基の量は、
適宜の量を選択することができるが、例えば、化合物
（９）に対して１〜１００当量を用いることができる。
上記の塩基は、不活性媒体を兼ねていてもよい。塩基ま
たは不活性媒体の代わりに、上記アミノアルコールを用
いてもよい。

【００４２】前記化合物（９）を製造するための方法
は、薬学雑誌，８８（５），５０３−５１２（１９６
８）、特開平３−１８８０７７号公報等に記載されてい
る。これらの方法に準じて、化合物（９）は市販の２−
アリルフェノ−ルから合成することが出来る。前記化合
物（２）を製造する別法としては、例えば、以下の方法
がある。すなわち、式（１０）

【００４３】

【化１４】 （式中、Ｒ¹¹、ｎおよび＊は前記と同じ意味を有する）
で表される化合物〔以下、単に「化合物（１０）」と称
する〕をヒドラジン試薬と反応させてフタルイミド基を
除去することにより得られる。

【００４４】化合物（１０）との反応に使用されるヒド
ラジン試薬としては、化合物（１０）に対して１〜１０
当量、好ましくは１〜３当量の無水ヒドラジン、１００
％抱水ヒドラジン、８０％ヒドラジン水等のヒドラジン
試薬が使用される。上記反応は、通常、不活性媒体中で
行われる。不活性媒体としては、反応に不活性であれば
よく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、メタノール、エタノールまたは水等を用いることが
できる。

【００４５】不活性媒体の量は、適宜の量を選択するこ
とができ、例えば、化合物（１０）の５〜１００倍量
（ｖ／ｗ）を用いることができる。反応は、通常冷却条
件から加熱条件下で行うことができるが、室温付近で行
うのが好ましい。反応の終了は原料の消失をもって知る
ことができるが、通常３０分間〜３日間で終了する。前
記化合物（１０）は、例えば、式（１１）

【００４６】

【化１５】 （式中、Ｒ¹¹及び＊は前記と同じ意味を有する）で表さ
れる化合物〔以下、単に「化合物（１１）」と称する〕
にＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミド、Ｎ−（３−
ブロモプロピル）フタルイミド、Ｎ−（４−ブロモブチ
ル）フタルイミド等のイミド試薬を反応させることによ
って得られる。反応に用いるイミド試薬は、従来公知の
方法を用いて得ることもできるが、市販品を利用するの
が簡便である。

【００４７】化合物（１１）との反応に用いるイミド試
薬は、化合物（１１）に対して、通常１当量以上、好ま
しくは、１〜５当量を用いることができる。反応は、通
常、不活性媒体中で行われる。不活性媒体としては、反
応に不活性であればよく、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、メタノール、エタノール、アセトニトリル等が挙
げられる。不活性媒体の量は、適宜の量を選択すること
ができ、例えば、化合物（１１）の５〜１００倍量（ｖ
／ｗ）を用いることができる。

【００４８】化合物（１１）とイミド試薬との反応は、
通常、冷却条件から加熱条件下で行うことができるが、
加熱条件下で行うのが好ましい。反応の終了は原料の消
失をもって知ることができるが、通常３時間から２日間
で完了する。上記反応は、塩基の存在下で行うのが好ま
しく、その塩基としては、トリエチルアミン、ピリジ
ン、４−メチルモルホリン等の公知の有機塩基もしくは
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等
の公知の無機塩基が挙げられる。これらの塩基の使用量
としては、化合物（８）に対して１〜１００当量を用い
ることができるが、イミド試薬の１〜５当量が好まし
く、１〜１．５当量が特に好ましい。上記塩基は、不活
性媒体を兼ねていてもよい。

【００４９】前記化合物（１１）は、例えば、前記化合
物（９）を、公知の、アミノ保護基で置換されていても
よいアミン、例えば、アンモニア（アンモニア水溶液、
又は塩基性条件下でアンモニアを発生するアンモニウム
塩も含む）、ベンジルアミン、４−メトキシベンジルア
ミン、３，４−ジメトキシベンジルアミン、ジフェニル
メチルアミン、トリフェニルメチルアミン等の公知のア
ミンとを反応させることによって得られる。化合物
（９）をアンモニアと反応させた場合は、反応後、前述
の保護基でアミノ基を保護するか、又は前述のアルキル
化試薬で水素原子を低級アルキル基に置換することがで
きる。反応に用いるアミンは、従来公知の方法により製
造してもよいが、市販品を利用することが簡便である。
上記アミンは、化合物（９）に対して、通常１当量以
上、好ましくは１〜５当量用いることができる。

【００５０】化合物（９）とアミンとの反応は、通常、
不活性媒体中で行われる。不活性媒体としては反応に不
活性であればよく、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
メタノール、エタノール、アセトニトリル等が挙げられ
る。不活性媒体の量は、適宜の量を選択することがで
き、例えば、化合物（９）の５〜１００倍量（ｖ／ｗ）
を用いることができる。

【００５１】反応は、通常、冷却条件から加熱条件下で
行うことができるが、加熱条件下で行うのが好ましい。
反応の終了は原料の消失をもって知ることができるが、
通常３時間〜２日間で完了する。化合物（９）とアミン
との反応は塩基の存在下で行うのが好ましく、その塩基
としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−メチルモ
ルホリン等の公知の有機塩基もしくは炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の公知の無機塩基
存在下で反応させることによって実施される。用いる塩
基の量は、適宜の量を選択することができ、例えば、化
合物（９）に対して１〜１００当量を用いることができ
る。上記塩基は不活性媒体を兼ねていてもよい。また、
塩基または不活性媒体の代わりに、上記アミンを用いて
もよい。以上のようにして、化合物（２）を得ることが
できる。

【００５２】本発明における出発物質の１つである化合
物（３）における脱離原子又は脱離基Ｘとは、化合物
（２）と化合物（３）とが反応して化合物（４）を生成
する反応に際し、化合物（３）より脱離する原子又は基
を意味し、通常は、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原
子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基、対称酸無水物
を構成する基等の反応性脱離原子又は基、及び場合によ
っては水酸基を挙げることができる。脱離基Ｘが水酸基
である場合には、後記の酸活性化剤を併用することが通
常好ましい。

【００５３】本発明において使用される化合物（３）
は、公知の化合物であり、例えば、１−ナフトイルクロ
ライド、２−ナフトイルクロライド、１−ナフタレンス
ルホニルクロライド、２−ナフタレンスルホニルクロラ
イド、ピコリノイルクロライド塩酸塩、ニコチノイルク
ロライド塩酸塩、イソニコチノイルクロライド塩酸塩、
２−テノイルクロライド、３−テノイルクロライド、２
−フロイルクロライド、３−フロイルクロライド、１−
ナフタレンカルボン酸、２−ナフタレンカルボン酸、ピ
コリン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、２−チオフェ
ンカルボン酸、３−チオフェンカルボン酸、２−フラン
カルボン酸、３−フランカルボン酸等が挙げられる。こ
れらの化合物は、例えば、日本国東京化成社、米国アル
ドリッチ社等より市販されており、それらの市販品を利
用することが簡便である。

【００５４】化合物（２）と化合物（３）との反応は、
従来公知のアミド化方法を用いて実施できる。例えば、
Ｘが上記した反応性脱離原子又は基である化合物（３）
を使用した場合は、化合物（２）と化合物（３）とを不
活性媒体中で反応させる。不活性媒体としては、例えば
クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン等が挙げられる。化合物（３）は、化合
物（２）に対し通常０．１〜１０当量、好ましくは１〜
２当量を用いることができる。不活性媒体は、適宜の量
を選択することができ、例えば、化合物（２）の５〜１
００倍量（ｖ／ｗ）を用いることができる。反応は、通
常室温付近で行うことができる。反応の終了は、原料の
消失をもって知ることができるが、通常１時間〜３日間
で終了する。

【００５５】上記のアミド化反応は塩基の存在下で行う
のが好ましく、またその塩基が上記不活性媒体を兼ねて
いてもよい。その塩基としては、例えばトリエチルアミ
ン、ピリジン、４−メチルモルホリン等の公知の有機塩
基もしくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナ
トリウム等の公知の無機塩基等が挙げられる。上記の塩
基は、通常、化合物（３）に対して当量もしくは１．５
当量程度の少過剰量用いるのが好ましい。

【００５６】また、Ｘが水酸基である化合物（３）を使
用した場合は、化合物（２）と化合物（３）との反応の
前に、公知の酸活性化剤を用いて活性化することが好ま
しい。この酸活性化剤としては、例えば、クロロ蟻酸イ
ソブチル、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸メチル、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール等が挙げられる。

【００５７】例えば酸活性化剤として、クロロ蟻酸イソ
ブチル、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸メチル等のクロ
ロ蟻酸エステル類を用いる場合は、３−チオフェンカル
ボン酸、３−フランカルボン酸等の活性化を必要とする
酸である化合物（３）と、クロロ蟻酸イソブチル、クロ
ロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸メチルなどのクロロ蟻酸エス
テル類とを、通常、塩基の存在下、不活性媒体中で反応
させることによって化合物（３）を活性化することがで
きる。その塩基としては、トリエチルアミン、ピリジ
ン、４−メチルモルホリン等の公知の有機塩基もしくは
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等
の公知の無機塩基が挙げられる。上記塩基は、不活性媒
体を兼ねていてもよい。

【００５８】Ｘが水酸基である化合物（３）の活性化に
用いる前記酸活性化剤は、化合物（３）の１〜５当量、
好ましくは１〜１．５当量用いて反応させる。反応に用
いる塩基の量は、酸活性化剤の１〜２当量、好ましくは
１〜１．５当量用いる。不活性媒体は、前述と同様に、
反応において不活性な媒体であれば使用可能である。不
活性媒体の量は、適宜の量を選択することができ、例え
ば、化合物（３）の５〜１００倍量（ｖ／ｗ）を用いる
ことができる。反応は、通常室温付近で行うことができ
るが、−２５℃〜５℃程度の低温下で行うのが好まし
い。反応の終了は原料の消失をもって知ることができる
が、通常１５分間〜２時間で終了する。酸活性化剤で活
性化された酸誘導体は、反応系から取り出しても、取り
出さなくてもよいが、通常取り出さずに、そのまま化合
物（２）との反応に用いることができる。

【００５９】このようにして化合物（４）が得られるの
であるが、化合物（４）のＲ¹¹がアミノ基の保護基であ
る場合には、さらにその脱離が必要となる。上記の保護
基の脱離化は、該保護基の種類により異なるが、公知の
脱離化方法を適宜選択して行う。例えば、保護基がｔ−
ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）等である場合には、
塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸に接触させること
によって脱離化される。用いる酸の量は、化合物（４）
の量に対し通常１当量以上、好ましくは１〜１００当量
を用いることができる。このとき、酸を溶媒で適宜希釈
して用いることができる。

【００６０】希釈する溶媒としては、例えばクロロホル
ム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、メタノール、水等が挙げられる。反応は、通常−
２５℃から４０℃で行うことができるが、０℃付近で行
うのが好ましい。反応の終了は原料の消失をもって知る
か、もしくは、クロマトグラフィーなどにより目的物が
最大に生成したことを確認して適宜停止することができ
るが、通常１〜２４時間で終了する。

【００６１】また、保護基がベンジルオキシカルボニル
基（Ｃｂｚ基）、ベンジル基等である場合には、パラジ
ウム黒、パラジウム−活性炭、酸化白金などの触媒存在
下、水素ガスと接触させることによって脱離化される。
このとき、用いる溶媒としては、例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、メタノール、酢酸エチル、ジ
メチルホルムアミド、水等が挙げられる。用いる溶媒の
量は、適宜の量を選択することができ、例えば、化合物
（４）の５〜１００倍量（ｖ／ｗ）を用いることができ
る。反応は、通常冷却条件から加熱条件下で行うことが
できるが、室温付近で行うのが好ましい。反応の終了は
原料の消失をもって知るか、もしくは、クロマトグラフ
ィーなどにより目的物が最大に生成したことを確認して
適宜停止することができるが、通常１時間〜３日間で終
了する。

【００６２】保護基がベンジルオキシカルボニル基（Ｃ
ｂｚ基）等である場合には、臭化水素酸の酢酸溶液、ト
リフルオロ酢酸溶液、塩化アルミニウム、三臭化ホウ素
等で処理することにより脱離化される。これらの試薬
は、化合物（４）に対して通常１当量以上、好ましく
は、１〜１００当量を用いる。このとき、酸を溶媒で適
宜希釈して用いることができる。希釈する溶媒として
は、例えばクロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。

【００６３】また、反応中に生成するベンジルカチオン
のスカベンジャーとしてアニソール、チオアニソールな
どを反応液中に共存させることが好ましい。用いるスカ
ベンジャーの量としては、化合物（４）に対して通常１
当量以上、好ましくは１〜１００当量を用いる。反応
は、通常冷却条件から加熱条件下で行うことができる
が、０℃から室温付近で行うのが好ましい。反応の終了
は、原料の消失をもって知るか、もしくは、クロマトグ
ラフィーなどにより目的物が最大に生成したことを確認
して適宜停止することができるが、通常１時間〜３日間
で終了する。

【００６４】さらにまた、保護基が９−フルオレニルオ
キシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）、エトキシカルボニル
基、メトキシカルボニル基、アセチル基等である場合に
は、モルホリン等の有機塩基、水酸化ナトリウム等の無
機塩基により脱保護される。用いる塩基の量は適宜の量
を選択することができ、例えば、化合物（４）に対して
１〜１００当量を用いることができる。

【００６５】このようにしてＲ¹ が水素原子である目的
化合物（１）が得られる。さらに、該化合物からＲ¹ が
低級アルキル基である化合物（１）を得る場合には、Ｒ
¹ が水素原子である化合物（１）を、前述のアルキル化
試薬により低級アルキル基を導入し、Ｒ¹ が低級アルキ
ル基である化合物（１）を得ることができる。この場
合、アルキル化試薬は化合物（１）に対して０．１〜１
０当量、好ましくは１〜５当量を用いることができる。

【００６６】化合物（１）は反応溶媒が非親水性有機溶
媒である場合には、反応液をアルカリ性水溶液または飽
和食塩水で洗浄した後、有機溶媒層を濃縮して得るか、
或いは、反応溶媒が親水性有機溶媒である場合には、該
溶媒を留去し、残渣を非親水性有機溶媒に溶解した後、
前記と同様に処理することにより得ることができる。

【００６７】化合物（１）を合成する上記の各工程にお
いて得られる中間体は、通常は単離せず、そのまま（ｉ
ｎ ｓｉｔｕ）次の反応に供することができる。また、
所望であれば、これらの中間体は各々分離、精製してか
ら次の反応に供してもよい。所望により行なわれる各中
間体の分離、精製、並びに最終的に得られる化合物
（１）の精製は、シリカゲル等の担体を用いるカラムク
ロマトグラフィー、再結晶、抽出等の公知の精製方法を
適宜組み合わせて行うことができる。尚、上記した各反
応を行う際の圧力に関しては特に限定はないが、通常は
常圧下で反応を行う。

【００６８】本発明の化合物（１）を製造するために用
いることができる上記の２つのルートの理解を容易にす
るために、以下にそれらルートのフローチャートを示
す。化合物（１）の製造工程のフローチャートは以下の
とおりである。

【００６９】

【化１６】

【００７０】

【化１７】

【００７１】化合物（１）は、式（１）で示される通
り、分子中に不斉炭素原子を有するので、各々の光学活
性体として、あるいはそれらの混合物であるラセミ体と
して存在し得る。従って、本発明においては、化合物
（１）には、各々の光学活性体およびラセミ体も包含さ
れる。特定の光学活性体は、従来知られている方法によ
り、キラル静止相でのクロマトグラフィーや、キラル塩
形成とその後の選択的結晶化による分離を経由する分
割、または立体選択的エステラーゼを使用する酵素的加
水分解のような公知の手段によって分離、回収できる。
また、光学活性な出発原料から誘導することもできる。

【００７２】本発明の化合物（１）は、所望であれば、
医薬上許容される無毒性塩の形とすることができる。こ
のような塩の例としては、塩酸、硫酸、リン酸等の無機
酸との酸付加塩、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン
酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、リンゴ酸、
マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。

【００７３】これらの無毒性塩を化合物（１）から得る
には、遊離塩基から塩を得る公知の方法によって製造す
ることができる。例えば、化合物（１）に１当量以上の
塩酸／メタノール溶液を加えて塩酸塩を析出させ、これ
を回収する。塩が析出しがたい場合には、これにジエチ
ルエーテルなどの媒体を加えて析出させてもよい。本発
明の化合物（１）及びその無毒性塩のいずれの化合物を
ラットに１００ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与しても、死亡例は
認められなかった。従って、本医薬として使用し得る化
合物であるといえる。

【００７４】本発明の新規化合物（１）またはその無毒
性塩は、５−ＨＴ_1Aレセプターに高い親和性を有する。
従って、本発明の化合物（１）は、セロトニン神経系関
連疾患治療用医薬組成物の有効成分として、有利に用い
ることができる。本発明でいうセロトニン神経系関連疾
患としては、セロトニンが関与する神経系の疾患を意味
し、具体的には、不安、うつ、摂食障害、高血圧、嘔吐
（動揺病、宇宙酔い、めまい、薬物誘発嘔吐等を含む）
等が挙げられる。

【００７５】セロトニン神経系関連疾患治療用医薬組成
物を調製するには、化合物（１）またはそれらの無毒性
塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈
剤または賦形剤とを組み合わせ、公知方法により経口も
しくは非経口投与用に製剤化することができる。上記製
剤化のための剤型としては、注射剤、点滴剤、錠剤、丸
薬、散剤、顆粒剤、カプセル剤等が挙げられるが、その
製造のためには、これらの製剤に応じた薬学的に許容さ
れる各種医薬担体、希釈剤、賦形剤などを用いることが
できる。

【００７６】例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤などの
経口剤の調製にあたっては、澱粉、乳糖、白糖、マンニ
ット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、
無機塩類などの賦形剤、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセル
ロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、マクロゴールなどの崩壊剤、ラウリル硫
酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、
ポリソルベート８０などの界面活性剤、タルク、ロウ、
水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなどの滑沢剤、
流動性促進剤、矯味剤を用いることができる。また、本
発明の薬剤は、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシ
ル剤としても使用することができる。

【００７７】非経口剤を調製するには、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ールなどを用いることができる。更に必要に応じて、殺
菌剤、防腐剤、安定剤、等張剤、無痛化剤などを加えて
もよい。本発明のセロトニン神経系関連疾患治療用医薬
組成物は、経口もしくは非経口により投与することがで
きるが、非経口投与としては、筋肉内注射、静脈内注射
等による投与や経皮、経鼻、経膣等の投与が例示され
る。本発明の医薬組成物の投与量は、投与経路、被投与
者の年齢、体重、症状などによって異なるが、一般には
成人１日当り目的化合物（１）として、０．００１〜１
００ｍｇ／ｋｇ程度である。

【００７８】次に、本発明化合物（１）の薬理作用につ
いて述べる。 １．セロトニン（５−ＨＴ）_1Aレセプターに対する親和
性 （１）実験方法 （Ａ）ラット海馬膜画分の調製 ＳＤ系雄性ラット（７週令、チャ−ルス・リバー）を断
頭後、すばやく脳を取り出し、これに氷冷下５０ｍＭト
リス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて懸濁し、ホモ
ジネートした。このホモジネートを遠心分離（４８００
０×ｇ、１５分）し、その沈渣を上記緩衝液で再懸濁し
た。内在性のセロトニンを分解するために、この懸濁液
を３０℃で２０分間保温した後、遠心分離（４８０００
×ｇ、１５分）し、その沈渣を海馬膜画分とした。

【００７９】（Ｂ） ³Ｈ−８−ヒドロキシ−２−ジプロ
ピルアミノテトラリン(³Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）の、
セロトニン_1Aレセプターへの結合能の測定方法 上記で調製したラット海馬膜画分（約０．１〜０．２ｍ
ｇ蛋白量）と ³Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（米国ニュ−イ
ングランド・ニュ−クレア社製）（最終濃度０．５ｎ
Ｍ）及びパージリン（ｐａｒｇｙｌｉｎｅ、米国シグマ
社製）（最終濃度０．０１ｍＭ）を３０℃で３０分間反
応させた後、反応液をホワットマンＧＦ／Ｃフィルター
で吸引濾過することにより反応を停止させ、フィルター
に吸着した放射活性を液体シンチレーションカウンター
で測定し、得られた測定値を総結合量（ＴＢ）とした。
上記の組成にセロトニン（最終濃度０．０１ｍＭ）を加
えて同様に反応させたものの測定値を非特異的結合量
（ＮＢ）とした。セロトニンの代わりに適宜の濃度の各
化合物の検体を加えて反応させ、測定値（ＤＴＢ）を得
た。

【００８０】（Ｃ）Ｋｉ値計算法 ある一定濃度の検体による、 ³Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ
のセロトニン_1Aレセプターに対する結合阻害率を次の計
算式で算出した。 結合阻害率（％）＝１００−〔（ＤＴＢ−ＮＢ）÷（Ｔ
Ｂ−ＮＢ）〕×１００ 各検体毎に適宜の濃度（高濃度から低濃度まで）におけ
る結合阻害率を求め、横軸に濃度の対数値、縦軸に結合
阻害率をプロットし、非線形最小２乗法にて曲線を引
き、各検体のＩＣ５０値（５０％結合する濃度）を求め
た。

【００８１】Ｋｉ値は次の計算式で算出した。 Ｋｉ＝（ＩＣ５０）÷〔１＋（Ｌ）／Ｋｄ〕 但し、式中、 （Ｌ）；実験に用いた放射性リガンド（ ³Ｈ−８−ＯＨ
−ＤＰＡＴ）濃度（０．２ｎＭ） Ｋｄ；放射性リガンドのレセプターに対する親和性を表
す濃度（０．７１７４ｎＭ） ＩＣ５０；レセプターと放射性リガンドとの結合を５０
％阻害する検体濃度

【００８２】（２）実験結果 本発明化合物のセロトニン_1Aレセプターへの結合能を測
定した結果は、表１の通りである。尚、検体とする各化
合物は、実施例に記載の化合物番号で示し、予め塩酸塩
としたものを用いた。

【００８３】

【表１】

【００８４】２．アドレナリンα１レセプターに対する
親和性 （１）実験方法 （Ａ）ラットアドレナリンα１レセプターの膜標品の調
製 ＳＤ系雄性ラット（７週令、チャ−ルス・リバー）を断
頭後、素早く脳を取り出し、これに氷冷下５０ｍＭで大
脳皮質を分離した。摘出した大脳皮質は−８０℃で１昼
夜以上凍結した。凍結したこの組織を氷冷下でゆっくり
と解凍し、５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）
を加えて懸濁し、ホモジネートした。このホモジネート
を遠心分離（４８０００×ｇ、１５分）し、その沈渣を
上記緩衝液で２回洗浄し、得られた沈渣を上記緩衝液で
再懸濁して、アドレナリンα１レセプターの膜標品とし
た。

【００８５】（Ｂ） ³Ｈ−プラゾシン結合能の測定方法 上記で調製したラットアドレナリンα１レセプターの膜
標品と ³Ｈ−プラゾシン（米国ニュ−イングランド・ニ
ュ−クレア社製）（最終濃度０．２ｎＭ）及びアスコル
ビン酸（最終濃度０．００５％）とを全量１ｍｌとし２
５℃で３０分間反応させた。反応液をホワットマンＧＦ
／Ｃフィルターで吸引濾過し、濾紙を５０ｍＭトリス・
塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）４ｍｌで３回洗浄し、バイア
ル瓶に移し、シンチレーターを加えて放射能を測定し
て、得られた測定値を総結合量（ＴＢ）とした。上記組
成にさらにプラゾシン（最終濃度１００ｎＭ）を加えて
同様に反応させたものの測定値を非特異的結合量（Ｎ
Ｂ）とした。プラゾシンの代わりに適宜の濃度の各化合
物の検体を加えて反応させ、測定値（ＤＴＢ）を得た。

【００８６】（Ｃ）Ｋｉ値計算法 ある一定濃度の検体による、 ³Ｈ−プラゾシンのアドレ
ナリンα１レセプターに対する結合阻害率を次の計算式
で算出した。 結合阻害率（％）＝１００−〔（ＤＴＢ−ＮＢ）÷（Ｔ
Ｂ−ＮＢ）〕×１００ 各検体毎に適宜の濃度（高濃度から低濃度まで）におけ
る結合阻害率を求め、横軸に濃度の対数値、縦軸に結合
阻害率をプロットし、非線形最小２乗法にて曲線を引
き、各検体のＩＣ５０値（５０％結合する濃度）を求め
た。

【００８７】Ｋｉ値は次の計算式で算出した。 Ｋｉ＝（ＩＣ５０）÷〔１＋（Ｌ）／Ｋｄ〕 但し、式中、 （Ｌ）；実験に用いた放射性リガンド（ ³Ｈ−プラゾシ
ン）濃度（０．２ｎＭ） Ｋｄ；放射性リガンドのレセプターに対する親和性を表
す濃度（０．１３３ｎＭ） ＩＣ５０；レセプターと放射性リガンドとの結合を５０
％阻害する検体濃度

【００８８】（２）実験結果 本発明化合物のアドレナリンα１レセプターに対する親
和性を測定した結果は表２の通りであ。尚、検体とする
各化合物は、実施例に記載の化合物番号で示し、予め塩
酸塩としたものを用いた。

【００８９】

【表２】

【００９０】上記の結果から、本発明の化合物（１）
は、セロトニン_1Aレセプターに対し高い親和性を示すの
に対して、アドレナリンα１レセプターに対する親和性
が低く、選択的な作用を示すことが分かる。従って、本
発明の化合物（１）は、抗不安剤、抗うつ剤、摂食障害
改善剤、血圧降下剤、制吐剤（抗動揺病剤、抗宇宙酔い
剤、抗めまい剤、薬物誘発嘔吐抑制剤などを含む）など
のセロトニン神経系関連疾患治療剤として有用である。

【００９１】３．抗嘔吐作用 （１）実験方法 実験動物としてスンクスを使用した。スンクスはトガリ
ネズミ科の小動物であり、動揺病や嘔吐を起こす動物と
して知られている〔生体の科学，４２，５３８（１９９
０）〕。スンクスは単純な加速度刺激を加えると、人で
の乗物酔いに相当する症状（動揺病）を呈し、最終的に
嘔吐を引き起こす。また、シスプラチン等の薬物を投与
すると嘔吐を引き起こすことも知られている。スンクス
に被検体化合物を腹腔内投与し、その３０分後に振幅４
ｃｍ、頻度１Ｈｚの加速度刺激を与え、嘔吐の発現有無
を観察した。

【００９２】（２）実験結果 本発明化合物の抗嘔吐作用について測定した結果は、表
３の通りである。なお、検体とする各化合物は、実施例
に記載の化合物番号で示し、予め塩酸塩としたものを用
いた。

【００９３】

【表３】

【００９４】以上の結果から、本発明の化合物（１）は
極めて有効に嘔吐を抑制することが分かる。従って、本
発明の化合物（１）およびその無毒性塩は、抗宇宙酔い
剤、抗めまい剤、薬物誘発嘔吐抑制剤等として有用であ
る。

【００９５】

【発明の効果】本発明の２，３−ジヒドロベンゾフラン
誘導体およびその無毒性塩は、セロトニン_1Aレセプター
に対し高い親和性を示すので、抗不安剤、抗うつ剤、摂
食障害改善剤、血圧降下剤、制吐剤（抗動揺病剤、抗宇
宙酔い剤、抗めまい剤、薬物誘発嘔吐抑制剤などを含
む）などのセロトニン神経系関連疾患治療用医薬組成物
として有用である。

【００９６】

【実施例】以下、参考例および実施例に基づき、本発明
をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に
限定されるものではない。尚、各参考例および各実施例
で得られた化合物（化合物番号で表示する）の核磁気共
鳴スペクトル（ ¹Ｈ−ＮＭＲ）及び質量分析（ＭＳ）の
データは後記の表４ないし表６に示す。

【００９７】参考例１ ２−［Ｎ−（４−アミノブチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）］アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ
［ｂ］フラン（化合物００１Ｈ）の合成 （工程Ａ）２−アセトキシアリルベンゼン（化合物００
１Ａ）の合成 ２−アリルフェノール１．３ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）をピ
リジン６．５ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却下ジメチ
ルアミノピリジン２４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）とアセチ
ルクロライド１．９ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）を加え、０℃
で２時間攪拌して反応を行なった。反応液にクロロホル
ム５０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナト
リウム水５０ｍｌ、水５０ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌの
順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワッ
トマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣
を減圧蒸留（７８〜８０℃／４ｍｍＨｇ）し、表題化合
物を無色の油状物として得た。収量１．６４ｇ（収率９
３％）。

【００９８】（工程Ｂ）３−（２−アセトキシフェニ
ル）−１，２−ジブロモプロパン（化合物００１Ｂ）の
合成 工程Ａで調製された化合物００１Ａ５８０ｍｇ（３．０
ｍｍｏｌ）を四塩化炭素５ｍｌに溶かし、これに０℃に
冷却下臭素０．１６ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）を滴下した
後、０℃で２時間攪拌して反応を行った。反応液にクロ
ロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を亜硫酸水素
ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍ
ｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホ
ワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮して、
表題化合物を無色の油状物として得た。収量０．９３ｇ
（収率９２％）。

【００９９】（工程Ｃ）２−ブロモメチル−２，３−ジ
ヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物００１Ｃ）の合成 工程Ｂで調製された化合物００１Ｂ３４０ｍｇ（１．０
ｍｍｏｌ）をエタノール３ｍｌに溶かし、これに０℃に
冷却下１規定のナトリウムエトキシドのエタノール溶液
１．２ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を滴下した後、０℃で２
時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０
ｍｌを加え、得られる混合液を１０％クエン酸水２０ｍ
ｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目
的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾
紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９
３８５，１０ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝３
０：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を無色の油状物
として得た。収量１４０ｍｇ（収率６６％）。

【０１００】（工程Ｄ）２−［Ｎ−（４−ヒドロキシブ
チル）］アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］
フラン（化合物００１Ｄ）の合成 工程Ｃで調製された化合物００１Ｃ４３０ｍｇ（２．０
ｍｍｏｌ）をアセトニトリル４ｍｌに溶かし、これに４
−アミノ−１−ブタノール０．９２ｍｌ（１０．０ｍｍ
ｏｌ）と炭酸カリウム５５０ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）を
加えて、８０℃で８時間攪拌して反応を行った。反応液
にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和
炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩
水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホル
ム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付
し、クロロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝１
０：１：０．１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を淡黄
色の油状物として得た。収量３００ｍｇ（収率６７
％）。

【０１０１】（工程Ｅ）２−［Ｎ−（ｔーブトキシカル
ボニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）］アミノメチ
ル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物００
１Ｅ）の合成 工程Ｄで調製された化合物００１Ｄ２２０ｍｇ（１．０
ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２ｍｌに溶かし、これに０℃
に冷却下トリエチルアミン０．１５ｍｌ（１．１ｍｍｏ
ｌ）、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート２４０ｍｇ（１．
１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌して反応を行っ
た。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混
合液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍ
ｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄後、目的化合物を含むク
ロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水
し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０
ｇ）に付し、クロロホルムで溶出し、表題化合物を無色
の油状物として得た。収量３０６ｍｇ（収率９５％）。

【０１０２】（工程Ｆ）２−｛Ｎ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−Ｎ−［４−（ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ
［ｂ］フラン（化合物００１Ｆ）の合成 工程Ｅで調製された化合物００１Ｅ３２２ｍｇ（１．０
０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン４ｍｌに溶かし、これに０
℃に冷却下トリエチルアミン０．５６ｍｌ（４．０ｍｍ
ｏｌ）とｐ−トルエンスルホニルクロライド３００ｍｇ
（１．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一昼夜攪拌して反
応を行った。反応液にクロロホルム５０ｍｌを加え、得
られる混合液を水５０ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌの順で
洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマ
ン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、
Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エ
チル＝５：１で溶出し、表題化合物を無色の油状物とし
て得た。収量４５９ｍｇ（収率９６％）。

【０１０３】（工程Ｇ）２−［Ｎ−（４−アジドブチ
ル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）］アミノメチル
−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物００１
Ｆ）の合成 工程Ｆで調製された化合物００１Ｆ１８４ｍｇ（０．３
９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１ｍｌに溶かし、
これにアジ化ナトリウム１００ｍｇ（１．５４ｍｍｏ
ｌ）を加え、４０℃で４時間攪拌して反応を行った。反
応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を
水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化
合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を
通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８
５，１０ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１
で溶出し、表題化合物を無色の油状物として得た。収量
１２０ｍｇ（収率８９％）。

【０１０４】（工程Ｈ）２−［Ｎ−（４−アミノブチ
ル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）］アミノメチル
−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物００１
Ｈ）の合成 工程Ｇで調製された化合物００１Ｇ１１７ｍｇ（０．３
４ｍｍｏｌ）をメタノール２ｍｌに溶かし、これに１０
％パラジウム−活性炭１５ｍｇを加え、水素雰囲気下室
温で一昼夜攪拌して反応を行った。反応液をセライトを
通して濾過し、少量のメタノールで洗浄し、瀘液を減圧
濃縮し、表題化合物を無色透明の油状物として得た。収
量１０８ｍｇ（収率１００％）。

【０１０５】上記の方法で得た表題化合物はこれ以上の
精製を行わず、以下の実施例に記載する化合物の反応に
用いた。 参考例２ ２−［Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−ベンジル］アミ
ノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合
物００２Ｃ）の合成 （工程Ａ）２−（Ｎ−ベンジル）アミノメチル−２，３
−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物００２Ａ）の合
成 参考例１の工程Ｃで調製された化合物００１Ｃ１．０７
ｇ（５．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１１ｍｌに溶
かし、これにベンジルアミン１．６４ｍｌ（１５．０ｍ
ｍｏｌ）と炭酸カリウム２．０７ｇ（１５．０ｍｍｏ
ｌ）を加えて、８０℃で８時間攪拌して反応を行った。
反応液にクロロホルム１００ｍｌを加え、得られる混合
液を水１００ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌの順で洗浄
後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１
ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒ
ｔ．９３８５，５０ｇ）に付し、クロロホルムで溶出
し、表題化合物を黄色の油状物として得た。収量８７３
ｍｇ（収率７３％）。

【０１０６】（工程Ｂ）２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２
−フタルイミドエチル）］アミノメチル−２，３−ジヒ
ドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物００２Ｂ）の合成 上記工程Ａで調製された化合物００２Ａ２．３９ｇ（１
０．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２４ｍｌに溶かし、
これにＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミド５．０８
ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム２．７６ｇ（２
０．０ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で８時間攪拌して反
応を行った。反応液にクロロホルム１００ｍｌを加え、
得られる混合液を水１００ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌ
の順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワ
ットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧下濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メル
ク社製、Ａｒｔ．９３８５，５０ｇ）に付し、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２０：１の混合溶媒で溶出し、表題化
合物を黄色の油状物として得た。収量３．０８ｇ（収率
７５％）。

【０１０７】（工程Ｃ）２−［Ｎ−（２−アミノエチ
ル）−Ｎ−ベンジル］アミノメチル−２，３−ジヒドロ
ベンゾ［ｂ］フラン（化合物００２Ｃ）の合成 上記工程Ｂで調製された化合物００２Ｂ２．０６ｇ
（５．００ｍｍｏｌ）を塩化メチレン：エタノール＝
９：１の混合溶媒２０ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却
下１００％抱水ヒドラジン０．２９ｍｌ（６．００ｍｍ
ｏｌ）を加えた後、室温で３日間攪拌して反応を行っ
た。反応液にクロロホルム５０ｍｌを加え、得られる混
合液を水５０ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌの順で洗浄後、
目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ
濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．
９３８５，５０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノー
ル：濃アンモニア水＝３０：１：０．１の混合溶媒で溶
出し、表題化合物を黄色の油状物として得た。収量１．
１９ｇ（収率８４％）。

【０１０８】参考例３ ２−［Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−ベンジル］ア
ミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化
合物００３Ｂ）の合成 （工程Ａ）２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−フタルイミ
ドプロピル）］アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ
［ｂ］フラン（化合物００３Ａ）の合成 参考例２の工程Ａで調製された化合物００２Ａ８６４ｍ
ｇ（３．６０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル９ｍｌに溶か
し、これにＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド
１．９４ｇ（７．２０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム１．１
１ｇ（８．００ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で８時間攪
拌して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを
加え、得られる混合液を水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍ
ｌで洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワッ
トマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧下濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク
社製、Ａｒｔ．９３８５，２０ｇ）に付し、ヘキサン：
酢酸エチル＝１０：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物
を黄色の油状物として得た。収量１．４７ｇ（収率９８
％）。

【０１０９】（工程Ｂ）２−［Ｎ−（３−アミノプロピ
ル）−Ｎ−ベンジル］アミノメチル−２，３−ジヒドロ
ベンゾ［ｂ］フラン（化合物００３Ｂ）の合成 上記工程Ａで調製された化合物００３Ａ１．２８ｇ
（３．００ｍｍｏｌ）を塩化メチレン：エタノール＝
９：１の混合溶媒２０ｍｌに溶かし、これに０℃に冷却
下１００％抱水ヒドラジン０．１７ｍｌ（３．６０ｍｍ
ｏｌ）を加えた後、室温で２日間攪拌して反応を行っ
た。反応液にクロロホルム５０ｍｌを加え、得られる混
合液を水５０ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌの順で洗浄後、
目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ
濾紙を通して脱水し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒ
ｔ．９３８５，２０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノ
ール：濃アンモニア水＝３０：１：０．１の混合溶媒で
溶出し、表題化合物を黄色の油状物として得た。収量６
７８ｍｇ（収率７６％）。

【０１１０】実施例１ ２−｛Ｎ−［４−（１−ナフトイルアミノ）ブチル］｝
アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン
（化合物１０１Ｂ）の合成 （工程Ａ）２−｛Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ
−［４−（１−ナフトイルアミノ）ブチル］｝アミノメ
チル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１
０１Ａ）の合成 参考例１の工程Ｈにて調製された化合物００１Ｈ１６０
ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２．０ｍｌに
溶かし、これに０℃に冷却下トリエチルアミン０．１４
ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）と１−ナフトイルクロライド
０．０９ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）を加えた後、温度を０
℃から徐々に室温まで上げ、２時間攪拌して反応を行っ
た。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混
合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌ、水２０
ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を
含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して
脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１
０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝２００：１
の混合溶媒で溶出して、表題化合物を無色の油状物とし
て得た。収量２３６ｍｇ（収率１００％）。

【０１１１】（工程Ｂ）２−｛Ｎ−［４−（１−ナフト
イルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒド
ロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０１Ｂ）の合成 上記工程Ａで調製された化合物１０１Ａ２２６ｍｇ
（０．４８ｍｍｏｌ）に、０℃に冷却下トリフルオロ酢
酸０．３７ｍｌを加え、０℃で２時間攪拌して反応を行
った。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム２０ｍ
ｌに溶かした。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍ
ｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目
的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾
紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９
３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝
２５：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を淡黄色の油
状物として得た。収量１４１ｍｇ（収率７９％）。

【０１１２】実施例２ ２−｛Ｎ−［４−（２−ナフトイルアミノ）ブチル］｝
アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン
（化合物１０２Ｂ）の合成 （工程Ａ）２−｛Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ
−［４−（２−ナフトイルアミノ）ブチル］｝アミノメ
チル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１
０２Ａ）の合成 参考例１の工程Ｈで調製された化合物００１Ｈ１６０ｍ
ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２．０ｍｌに溶
かし、これに０℃に冷却下トリエチルアミン０．１４ｍ
ｌ（１．０ｍｍｏｌ）と２−ナフトイルクロライド１１
４ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間攪拌
して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加
え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍ
ｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目
的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾
紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９
３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝
２００：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を淡黄色の
油状物として得た。収量２２４ｍｇ（収率９５％）。

【０１１３】（工程Ｂ）２−｛Ｎ−［４−（２−ナフト
イルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒド
ロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０２Ｂ）の合成 上記工程Ａで調製された化合物１０２Ａ２２０ｍｇ
（０．４６ｍｍｏｌ）に、０℃に冷却下トリフルオロ酢
酸０．３５ｍｌを加え、０℃で２時間攪拌して反応を行
った。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム２０ｍ
ｌに溶かした。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍ
ｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目
的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾
紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９
３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝
２０：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を淡黄色の油
状物として得た。収量１４１ｍｇ（収率８２％）。

【０１１４】実施例３ ２−｛Ｎ−［４−（４−ピリジルカルボニルアミノ）ブ
チル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］
フラン（化合物１０３Ｂ）の合成 （工程Ａ）２−｛Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ
−［４−（４−ピリジルカルボニルアミノ)ブチル］｝
アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン
（化合物１０３Ａ）の合成 参考例１の工程Ｈで調製された化合物００１Ｈ１６０ｍ
ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２．０ｍｌに溶
かし、これに０℃に冷却下トリエチルアミン０．２８ｍ
ｌ（２．０ｍｍｏｌ）とイソニコチノイルクロライド塩
酸塩（東京化成社製）１０７ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）
を加え、０℃で２時間攪拌して反応を行った。反応液に
クロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭
酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水
２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム
層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独
国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、ク
ロロホルム：メタノール＝１００：１の混合溶媒で溶出
し表題化合物を無色の油状物として得た。収量１９８ｍ
ｇ（収率９３％）。

【０１１５】（工程Ｂ）２−｛Ｎ−［４−（４−ピリジ
ルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３
−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０３Ｂ）の合
成 上記工程Ａで調製された化合物１０３Ａ１９４ｍｇ
（０．４６ｍｍｏｌ）に、０℃に冷却下トリフルオロ酢
酸０．３５ｍｌを加え、０℃で２時間攪拌して反応を行
った。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム２０ｍ
ｌに溶かした。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍ
ｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目
的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾
紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９
３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝
２０：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を淡黄色の油
状物として得た。収量１２９ｍｇ（収率８７％）。

【０１１６】実施例４ ２−｛Ｎ−［４−（３−ピリジルカルボニルアミノ）ブ
チル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］
フラン（化合物１０４Ｂ）の合成 （工程Ａ）２−｛Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ
−［４−（３−ピリジルカルボニルアミノ）ブチル］｝
アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン
（化合物１０４Ａ）の合成 参考例１の工程Ｈで調製された化合物００１Ｈ１６０ｍ
ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．６ｍｌに溶
かし、これに０℃に冷却下トリエチルアミン０．２１ｍ
ｌ（１．５ｍｍｏｌ）とニコチノイルクロライド塩酸塩
（東京化成社製）１０７ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を加え
０℃で２時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホ
ルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌ
で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワット
マン１ＰＳ濾紙を通して脱水して、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社
製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホル
ム：メタノール＝５０：１の混合溶媒で溶出し、表題化
合物を淡黄色の油状物として得た。収量２００ｍｇ（収
率９４％）。

【０１１７】（工程Ｂ）２−｛Ｎ−［４−（３−ピリジ
ルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３
−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０４Ｂ）の合
成 上記工程Ａで調製された化合物１０４Ａ１８７ｍｇ
（０．４４ｍｍｏｌ）に、０℃に冷却下トリフルオロ酢
酸２．０ｍｌを加え、０℃で１．５時間攪拌して反応を
行った。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム２０
ｍｌに溶かした。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０
ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、
目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ
濾紙を通して脱水し、減圧濃縮し、表題化合物を淡黄色
の油状物として得た。収量１３９ｍｇ（収率９７％）。

【０１１８】実施例５ ２−｛Ｎ−［４−（２−ピリジルカルボニルアミノ）ブ
チル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］
フラン（化合物１０５Ｂ）の合成 （工程Ａ）２−｛Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ
−［４−（２−ピリジルカルボニルアミノ）ブチル］｝
アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン
（化合物１０５Ａ）の合成 参考例１の工程Ｈで調製された化合物００１Ｈ１６０ｍ
ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．６ｍｌに溶
かし、これに０℃に冷却下トリエチルアミン０．２１ｍ
ｌ（１．５ｍｍｏｌ）とピコリノイルクロライド塩酸塩
（東京化成社製）１０７ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を加
え、０℃で１．５時間攪拌して反応を行った。反応液に
クロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭
酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水
２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム
層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独
国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、ヘ
キサン：酢酸エチル＝２：１の混合溶媒で溶出し、表題
化合物を淡黄色の油状物として得た。収量１７５ｍｇ
（収率７４％）。

【０１１９】（工程Ｂ）２−｛Ｎ−［４−（２−ピリジ
ルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３
−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０５Ｂ）の合
成 上記工程Ａで調製された化合物１０５Ａ１７０ｍｇ
（０．３７ｍｍｏｌ）に、０℃に冷却下トリフルオロ酢
酸２．０ｍｌを加え、０℃で１．５時間攪拌して反応を
行った。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム２０
ｍｌに溶かした。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０
ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、
目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ
濾紙を通して脱水し減圧濃縮し、表題化合物１３５ｍｇ
を淡黄色の油状物として得た。収量１３５ｍｇ（収率１
００％）。

【０１２０】実施例６ ２−｛Ｎ−［４−（２−チエニルカルボニルアミノ）ブ
チル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］
フラン（化合物１０６Ｂ）の合成 （工程Ａ）２−｛Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ
−［４−（２−チエニルカルボニルアミノ）ブチル］｝
アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン
（化合物１０６Ａ）の合成 上記参考例１の工程Ｈで調製された化合物００１Ｈ１６
０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．６ｍｌ
に溶かし、これに０℃に冷却下トリエチルアミン０．１
４ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）と２−テノイルクロライド
（東京化成社製）０．０６ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）を加
え、０℃で３時間攪拌して反応を行った。反応液にクロ
ロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水
素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０
ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層を
ホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国
メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロ
ロホルム：メタノール＝２００：１の混合溶媒で溶出
し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量２１
３ｍｇ（収率９９％）。

【０１２１】（工程Ｂ）２−｛Ｎ−［４−（２−チエニ
ルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３
−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０６Ｂ）の合
成 上記工程Ａで調製された化合物１０６Ａ２００ｍｇ
（０．４６ｍｍｏｌ）に、０℃に冷却下トリフルオロ酢
酸２．０ｍｌを加え、０℃で５時間攪拌して反応を行っ
た。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム２０ｍｌ
に溶かした。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍ
ｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目
的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾
紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９
３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝
２５：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を淡黄色の油
状物として得た。収量１３３ｍｇ（収率８８％）。

【０１２２】実施例７ ２−｛Ｎ−［４−（３−チエニルカルボニルアミノ）ブ
チル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］
フラン（化合物１０７Ｂ）の合成 （工程Ａ）２−｛Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ
−［４−（３−チエニルカルボニルアミノ）ブチル］｝
アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン
（化合物１０７Ａ）の合成 ３−チオフェンカルボン酸６４ｍｇ（０．５０ｍｍｏ
ｌ）を塩化メチレン５．０ｍｌに溶かし、これに−２５
℃に冷却下トリエチルアミン０．０８ｍｌ（０．６ｍｍ
ｏｌ）とクロロ蟻酸イソブチル０．０８ｍｌ（０．６ｍ
ｍｏｌ）を加えて、−２５℃で１０分間撹拌した。得ら
れた反応液に、参考例１の工程Ｈで調製した化合物００
１Ｈ１９２ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン
２．０ｍｌに溶かした溶液を加え、−２５℃で１０分
間、室温で４時間攪拌して反応を行った。反応液にクロ
ロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水
素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０
ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層を
ホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国
メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロ
ロホルムで溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として
得た。収量７５ｍｇ（収率３５％）。

【０１２３】（工程Ｂ）２−｛Ｎ−［４−（３−チエニ
ルカルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３
−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０７Ｂ）の合
成 上記工程Ａで調製された化合物１０７Ａ７４ｍｇ（０．
１７ｍｍｏｌ）に０℃に冷却下トリフルオロ酢酸０．１
３ｍｌを加え、０℃で３．５時間攪拌して反応を行っ
た。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム２０ｍｌ
に溶かした。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍ
ｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目
的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾
紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９
３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝
３０：１で溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として
得た。収量３６ｍｇ（収率６４％）。

【０１２４】実施例８ ２−｛Ｎ−［４−（２−フリルカルボニルアミノ）ブチ
ル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フ
ラン（化合物１０８Ｂ）の合成 （工程Ａ）２−｛Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ
−［４−（２−フリルカルボニルアミノ）ブチル］｝ア
ミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化
合物１０８Ａ）の合成 上記参考例１の工程Ｈで調製された化合物００１Ｈ１６
０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１．６ｍｌ
に溶かし、これに０℃に冷却下トリエチルアミン０．１
４ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）と２−フロイルクロライド
（東京化成社製）０．０６ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）を加
え、０℃で２時間攪拌して反応を行った。反応液にクロ
ロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水
素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０
ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層を
ホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国
メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロ
ロホルム：メタノール＝２００：１の混合溶媒で溶出
し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収量２０
４ｍｇ（収率９９％）。

【０１２５】（工程Ｂ）２−｛Ｎ−［４−（２−フリル
カルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−
ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０８Ｂ）の合成 上記工程Ａで調製された化合物１０８Ａ１９８ｍｇ
（０．４８ｍｍｏｌ）に、０℃に冷却下トリフルオロ酢
酸２．０ｍｌを加え、０℃で３時間攪拌して反応を行っ
た。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム２０ｍｌ
に溶かした。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍ
ｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目
的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾
紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９
３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝
３０：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を淡黄色の固
体として得た。収量１１７ｍｇ（収率７８％）。

【０１２６】実施例９ ２−｛Ｎ−［４−（３−フリルカルボニルアミノ）ブチ
ル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フ
ラン（化合物１０９Ｂ）の合成 （工程Ａ）２−｛Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ
−［４−（３−フリルカルボニルアミノ）ブチル］｝ア
ミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化
合物１０９Ａ）の合成 ３−フランカルボン酸１１２ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）
を塩化メチレン１０ｍｌに溶かし、これに−２５℃に冷
却下トリエチルアミン０．１７ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）
とクロロ蟻酸イソブチル０．１６ｍｌ（１．２ｍｍｏ
ｌ）とを加えて、−２５℃で１０分間撹拌した。得られ
た反応液に、参考例１の工程Ｈで調製した化合物００１
Ｈ１９２ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２．
０ｍｌに溶かした溶液を加え、−２５℃で１０分間、室
温で３時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホル
ム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナト
リウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの
順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワッ
トマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社
製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム
で溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収
量２５０ｍｇ（収率６１％）。

【０１２７】（工程Ｂ）２−｛Ｎ−［４−（３−フリル
カルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−
ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１０９Ｂ）の合成 工程Ａで調製された化合物１０９Ａ２４２ｍｇ（０．５
９ｍｍｏｌ）に０℃に冷却下トリフルオロ酢酸０．４５
ｍｌを加え、０℃で３時間攪拌して反応を行った。反応
液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム２０ｍｌに溶かし
た。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０
ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を
含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して
脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１
０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝２５：１の
混合溶媒で溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物として
得た。収量１３５ｍｇ（収率７３％）。

【０１２８】実施例１０ （＋）−２−｛Ｎ−［４−（２−チエニルカルボニルア
ミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベン
ゾ［ｂ］フラン・塩酸塩（化合物１１０Ａ）の合成 実施例６で得られた化合物１０６Ｂ８０３ｍｇ（２．４
３ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶かし、これに
（Ｒ）−（−）−Ｎ−（３，５−ジニトロべンゾイル）
−α−フェニルグリシン（東京化成社製）８３９ｍｇ
（２．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一昼夜放置した
後、析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥した。この結晶
をメタノールで２度再結晶化した。得られた結晶２０８
ｍｇを０．５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌに溶か
し、クロロホルム１０ｍｌで２度抽出した。クロロホル
ム層を水１０ｍｌ、飽和食塩水１０ｍｌの順で洗浄後、
ホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮し
た。残渣を２．７規定の塩酸／メタノール溶液に溶かし
た後、減圧濃縮した。析出した結晶を濾過後、減圧下乾
燥して、表題化合物１０５ｍｇを白色結晶として得た。

【０１２９】光学純度；９７．７％ｅ．ｅ．（大阪曹達
社製キラルセルＯＤ、カラム；０．４６×２５ｃｍ、溶
出溶媒；ヘキサン：エタノール＝９０：１０（０．１％
トリエチルアミン含有）、溶出速度；０．６ｍｌ／分、
検出波長；２７０ｎｍ） ［α］_D ６２．０（ｃ＝０．２６，メタノール）

【０１３０】実施例１１ （−）−２−｛Ｎ−［４−（２−チエニルカルボニルア
ミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベン
ゾ［ｂ］フラン・塩酸塩（化合物１１１Ａ）の合成 実施例１０の結晶化、再結晶化に用いた母液を全て集め
て減圧濃縮し、残渣を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１
０ｍｌに溶かし、この溶液をクロロホルム１０ｍｌで２
度抽出した。クロロホルム層を水１０ｍｌ、飽和食塩水
１０ｍｌの順で洗浄後、ホワットマン１ＰＳ濾紙を通し
て脱水し、減圧濃縮した。得られた淡黄色の油状物をメ
タノール２５ｍｌに溶かし、これに（Ｓ）−（＋）−Ｎ
−（３，５−ジニトロべンゾイル）−α−フェニルグリ
シン（米国アルドリッチ社製）７３３ｍｇ（２．１２ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温で一昼夜時間放置した後、析出し
た結晶を濾取し、減圧乾燥した。この結晶をメタノール
で２度再結晶化した。得られた結晶２０５ｍｇを０．５
Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌに溶かし、これをク
ロロホルム１０ｍｌで２度抽出した。クロロホルム層を
水１０ｍｌ、飽和食塩水１０ｍｌの順で洗浄後、ホワッ
トマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣
を２．０規定の塩酸／メタノール溶液に溶かした後、減
圧濃縮した。析出した結晶を濾過後、減圧下乾燥して、
表題化合物１００ｍｇを白色結晶として得た。

【０１３１】光学純度；９９．７％ｅ．ｅ．（大阪曹達
社製キラルセルＯＤ，カラム；０．４６×２５ｃｍ、溶
出溶媒；ヘキサン：エタノール＝９０：１０（０．１％
トリエチルアミン含有）、溶出速度；０．６ｍｌ／分、
検出波長；２７０ｎｍ） ［α］_D −６２．９（ｃ＝０．２５, メタノール）

【０１３２】実施例１２ ２−｛Ｎ−［２−（１−ナフトイルアミノ）エチル］｝
アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン
（化合物１１２Ｂ）の合成 （工程Ａ）２−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−（１−ナフ
トイルアミノ）エチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒ
ドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１１２Ａ）の合成 参考例２において調製された化合物００２Ｃ１４１ｍｇ
（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２．０ｍｌに溶か
し、これに０℃に冷却下トリエチルアミン０．１４ｍｌ
（１．００ｍｍｏｌ）と１−ナフトイルクロライド０．
０９ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間攪拌
して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加
え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍ
ｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目
的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾
紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９
３８５，１０ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を淡黄色の油状物と
して得た。収量１７９ｍｇ（収率８２％）。

【０１３３】（工程Ｂ）２−｛Ｎ−［２−（１−ナフト
イルアミノ）エチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒド
ロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１１２Ｂ）の合成 上記工程Ａにより調製された化合物１１２Ａ１７５ｍｇ
（０．４０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２．０ｍｌに溶か
し、これに０℃に冷却下ベンジルオキシカルボニルクロ
ライドのトルエン溶液（東京化成社製）０．７１ｍｌ
（１．２０ｍｍｏｌ）を加えた後、４０℃で６時間攪拌
して反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加
え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍ
ｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、ク
ロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水
し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０
ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１の混合溶媒
で溶出し、２−｛Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｎ−［２−
（１−ナフトイルアミノ）エチル］｝アミノメチル−
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン１６８ｍｇを得
た。

【０１３４】上記化合物を酢酸０．５ｍｌに溶かし、ア
ニソール０．０５ｍｌを加え、これに０℃に冷却下３０
％臭化水素酸の酢酸溶液０．８４ｍｌを加えた後、室温
で１時間攪拌して反応を行った。反応液にジエチルエー
テル２０ｍｌを加えて、析出した沈殿を濾取した。これ
をクロロホルム２０ｍｌに溶かし、得られる溶液を飽和
炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩
水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホル
ム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付
し、クロロホルム：メタノール＝２０：１の混合溶媒で
溶出し、表題化合物１１２ｍｇを無色の油状物として得
た。収量１１２ｍｇ（収率８１％）。

【０１３５】実施例１３ ２−｛Ｎ−［３−（１−ナフトイルアミノ）プロピ
ル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フ
ラン（化合物１１３Ｂ）の合成 （工程Ａ）２−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（１−ナフ
トイルアミノ）プロピル］｝アミノメチル−２，３−ジ
ヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１１３Ａ）の合成 参考例３において調製された化合物００３Ｂ１４８ｍｇ
（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２．０ｍｌに溶か
し、これに０℃に冷却下トリエチルアミン０．１４ｍｌ
（１．０ｍｍｏｌ）と１−ナフトイルクロライド０．０
９ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間攪拌し
て反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加
え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍ
ｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目
的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾
紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９
３８５，１０ｇ）に付し、ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を無色の油状物とし
て得た。収量２１９ｍｇ（収率９７％）。

【０１３６】（工程Ｂ）２−｛Ｎ−［３−（１−ナフト
イルアミノ）プロピル］｝アミノメチル−２，３−ジヒ
ドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１１３Ｂ）の合成 上記工程Ａにより調製された化合物１１３Ａ２５５ｍｇ
（０．５７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３．０ｍｌに溶か
し、これに０℃に冷却下ベンジルオキシカルボニルクロ
ライドのトルエン溶液（東京化成社製）１．０ｍｌ
（１．７ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で６時間攪拌して反
応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得
られる混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水
２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、クロロホ
ルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付
し、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１の混合溶媒で溶出
し、２−｛Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｎ−［３−（１−ナ
フトイルアミノ）プロピル］｝アミノメチル−２，３−
ジヒドロベンゾ［ｂ］フランを白色の泡状物として得
た。上記化合物を酢酸０．７ｍｌに溶かし、アニソール
０．０７ｍｌを加え、これに０℃に冷却下３０％臭化水
素酸の酢酸溶液１．２ｍｌを加えた後、室温で１時間攪
拌して反応を行った。

【０１３７】反応液にジエチルエーテル２０ｍｌを加え
て、析出した沈殿を濾取した。これをクロロホルム２０
ｍｌに溶かし、得られる溶液を飽和炭酸水素ナトリウム
水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗
浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマン
１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａ
ｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタ
ノール＝１０：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を無
色の油状物として得た。収量１７１ｍｇ（収率８３
％）。

【０１３８】実施例１４ ２−｛Ｎ−［４−［（１−ナフチルスルホニル）アミ
ノ］ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ
［ｂ］フラン（化合物１１４Ｂ）の合成 （工程Ａ）２−｛Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ
−［４−［（１−ナフチルスルホニル）アミノ］ブチ
ル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フ
ラン（化合物１１４Ａ）の合成 参考例１の工程Ｈで調製された化合物００１Ｈ１６０ｍ
ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２．０ｍｌに溶
かし、これに０℃に冷却下トリエチルアミン０．１４ｍ
ｌ（１．０ｍｍｏｌ）と１−ナフタレンスルホニルクロ
ライド（東京化成社製）１３６ｍｇ（０．６０ｍｍｏ
ｌ）を加え、０℃で６時間攪拌して反応を行った。反応
液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽
和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食
塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホ
ルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付
し、クロロホルムで溶出し、表題化合物を淡黄色の油状
物として得た。収量２６９ｍｇ（収率１００％）。

【０１３９】（工程Ｂ）２−｛Ｎ−［４−［（１−ナフ
チルスルホニル）アミノ］ブチル］｝アミノメチル−
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１１４
Ｂ）の合成 上記工程Ａにより調製された化合物１１４Ａ２４６ｍｇ
（０．４８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５．０ｍｌに溶か
し、これにトリフルオロ酢酸０．３７ｍｌを加え、０℃
で３時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム
２０ｍｌを加え、得られる溶液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で
洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワットマ
ン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、
Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メ
タノール＝５０：１の混合溶媒で溶出し、表題化合物を
淡黄色の油状物として得た。収量１６３ｍｇ（収率８３
％）。

【０１４０】実施例１５ ２−｛Ｎ−［４−［（２−ナフチルスルホニル）アミ
ノ］ブチル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ
［ｂ］フラン（化合物１１５Ｂ）の合成 （工程Ａ）２−｛Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ
−［４−［（２−ナフチルスルホニル）アミノ］ブチ
ル］｝アミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フ
ラン（化合物１１５Ａ）の合成 参考例１の工程Ｈで調製された化合物００１Ｈ１６０ｍ
ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２．０ｍｌに溶
かし、これに０℃に冷却下トリエチルアミン０．１４ｍ
ｌ（１．０ｍｍｏｌ）と２−ナフタレンスルホニルクロ
ライド（東京化成社製）１３６ｍｇ（０．６０ｍｍｏ
ｌ）を加え、０℃で３時間攪拌して反応を行った。反応
液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽
和炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食
塩水２０ｍｌの順で洗浄後、目的化合物を含むクロロホ
ルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付
し、クロロホルムで溶出し、表題化合物を淡黄色の油状
物として得た。収量２５２ｍｇ（収率９９％）。

【０１４１】（工程Ｂ）２−｛Ｎ−［４−［（２−ナフ
チルスルホニル）アミノ］ブチル］｝アミノメチル−
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン（化合物１１５
Ｂ）の合成 上記工程Ａにより調製された化合物１１５Ａ２４２ｍｇ
（０．４８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５．０ｍｌに溶か
し、これにトリフルオロ酢酸０．３７ｍｌを加え、０℃
で４時間攪拌して反応を行った。反応液にクロロホルム
２０ｍｌを加え、得られる混合液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水２０ｍｌ、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順
で洗浄後、目的化合物を含むクロロホルム層をホワット
マン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（独国メルク社
製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホル
ム：メタノール＝５０：１の混合溶媒で溶出し、表題化
合物を淡黄色の油状物として得た。収量１７０ｍｇ（収
率８７％）。

【０１４２】実施例１６ （−）−２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（２−チエニル
カルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−
ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン・塩酸塩（化合物１１６
Ａ）の合成 塩酸／メタノール溶液に溶かす操作を行わない以外は実
施例１１と同様の方法で得られた（−）−２−｛Ｎ−
［４−（２−チエニルカルボニルアミノ）ブチル］｝ア
ミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン７３
ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）をメタノール１．５ｍｌに溶
かし、これに３７％ホルムアルデヒド水溶液０．２０ｍ
ｌ（２．５ｍｍｏｌ）と水素化ホウ素ナトリウム１６ｍ
ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加えて、０℃で２時間攪拌し
て反応を行った。反応液にクロロホルム２０ｍｌを加
え、得られる混合液を水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌ
の順で洗浄後、クロロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾
紙を通して脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９
３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝
３０：１の混合溶媒で溶出し、６３ｍｇの淡黄色の油状
物を得た。この油状物を２．７規定の塩酸／メタノール
溶液に溶かし、減圧濃縮し、析出した結晶を濾過後、減
圧下乾燥して、表題化合物６０ｍｇを白色結晶として得
た。 ［α］_D −５７．３（ｃ＝０．２６，メタノール）

【０１４３】実施例１７ （−）−２−｛Ｎ−エチル−Ｎ−［４−（２−チエニル
カルボニルアミノ）ブチル］｝アミノメチル−２，３−
ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン・塩酸塩（化合物１１７
Ａ）の合成 塩酸／メタノール溶液に溶かす操作を行わない以外は実
施例１１と同様の方法で得られた（−）−２−｛Ｎ−
［４−（２−チエニルカルボニルアミノ）ブチル］｝ア
ミノメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン８３
ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル０．８ｍｌ
に溶かし、これにヨウ化エチル０．０２４ｍｌ（０．３
０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム７０ｍｇ（０．５０ｍｍｏ
ｌ）を加えて、８０℃で２時間攪拌して反応を行った。
反応液にクロロホルム２０ｍｌを加え、得られる混合液
を水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌの順で洗浄後、クロ
ロホルム層をホワットマン１ＰＳ濾紙を通して脱水し、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（独国メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に
付し、クロロホルム：メタノール＝３０：１の混合溶媒
で溶出し、６６ｍｇの淡黄色の油状物を得た。この油状
物を２．７規定の塩酸／メタノール溶液に溶かし、減圧
下濃縮し、析出した結晶を濾過後、減圧下乾燥して、表
題化合物６２ｍｇを淡黄色の泡状物質として得た。 ［α］_D −５４．５（ｃ＝０．２２，メタノール）

【０１４４】

【表４】

【０１４５】

【表５】

【０１４６】

【表６】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＡＢ ＡＣＰ 31/44 ＡＡＥ ＡＣＪ Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２１３ 409/12 ３０７ //(Ｃ０７Ｄ 405/12 213:06 307:81） (Ｃ０７Ｄ 409/12 307:81 333:10） Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹ は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ²
   はナフチル基、ピリジル基、フリル基またはチエニル基
   を、ｎは２〜６の整数を、Ａはカルボニル基またはスル
   ホニル基を、＊は不斉炭素原子を示す）で表される２，
   ３−ジヒドロベンゾフラン誘導体またはその塩。
2. 【請求項２】 式（２） 【化２】 （式中、Ｒ¹¹はアミノ基の保護基または低級アルキル基
   を、ｎは２〜６の整数を、＊は不斉炭素原子を示す）で
   表される化合物と、式（３） Ｘ−Ａ−Ｒ² （３） （式中、Ｘは脱離原子又は脱離基を、Ｒ² はナフチル
   基、ピリジル基、フリル基またはチエニル基を、Ａはカ
   ルボニル基またはスルホニル基を示す）で表される化合
   物とを反応させることを包含し、式（２）においてＲ¹¹
   がアミノ基の保護基である場合には、式（２）の化合物
   と式（３）の化合物との反応により得られる生成物を、
   該保護基が水素原子に置換されるような該保護基の脱離
   処理にかけることを特徴とする式（１） 【化３】 （式中、Ｒ¹ は水素原子または低級アルキル基を示し、
   Ｒ² 、Ａ、ｎおよび＊は前記と同じ意味を有する）で表
   される２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体またはその
   塩の製造方法。
3. 【請求項３】 治療的に有効量の、式（１） 【化４】 （式中、Ｒ¹ は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ²
   はナフチル基、ピリジル基、フリル基またはチエニル基
   を、ｎは２〜６の整数を、Ａはカルボニル基またはスル
   ホニル基を、＊は不斉炭素原子を示す）で表される２，
   ３−ジヒドロベンゾフラン誘導体またはその無毒性塩、
   並びに薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤の少
   なくとも一種を含有することを特徴とするセロトニン神
   経系関連疾患治療用組成物。
4. 【請求項４】 治療的に有効量の、式（１） 【化５】 （式中、Ｒ¹ は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ²
   はナフチル基、ピリジル基、フリル基またはチエニル基
   を、ｎは２〜６の整数を、Ａはカルボニル基またはスル
   ホニル基を、＊は不斉炭素原子を示す）で表される２，
   ３−ジヒドロベンゾフラン誘導体またはその無毒性塩、
   並びに薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤の少
   なくとも一種を含有するセロトニン神経系関連疾患治療
   用組成物を、セロトニン神経系関連疾患患者に投与する
   ことを包含するセロトニン神経系関連疾患治療法。