JPH08772B2 - プロスタグランデインｉ▲下２▼生成亢進剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、プロスタグランディン生成亢進剤に関す
る。

従来の技術 従来よりプロスタグランディンI₂（PGI₂、プロスタサ
イクリン）は、プロスタグランディンの中でも最も強い
血小板凝集抑制作用と血管拡張作用とを有する化合物の
１つとして、例えば血栓症、動脈硬化症、虚血性心疾患
等の治療薬として、また喘息治療薬、胃潰瘍治療薬、肝
臓病薬等として、幅広い臨床利用が期待されている。

発明が解決しようとする問題点 しかしながら、上記PGI₂自身、代謝が非常に早く、ま
たその物性が不安定で、臨床面での応用にはかなりの困
難が伴われ、該PGI₂の代りに、その生成を亢進する化合
物の開発が望まれている。

問題点を解決するための手段 本発明の目的は、上記要望に合致し、PGI₂生成亢進剤
として医薬品分野で利用できる有用な化合物を提供する
ことにある。

本発明者らは、従来より血栓症や動脈硬化症の予防及
び治療剤の開発を目的として、天然物よりPGI₂生成亢進
剤を探索してきたが、アメリカヤマゴボウ〔Phytolacca
americana L.（Phytolaccaceae）〕の果実から抽出単
離又は該抽出物から誘導される下記一般式（１）で表わ
される化合物がPGI₂生成亢進作用を有していることを見
い出し、ここに本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は、一般式 〔式中R¹は水素原子、基−CH＝CHCH₂OR⁴（R⁴は水素原子
又は低級アルカノイル基）又は基−CH＝CHCHOを示す。R
²は水素原子、基−CH＝CHCH₂OR⁴（R⁴は前記に同じ）又
は基−CH＝CHCHOを示す。

またR³は水素原子又は低級アルカノイル基を示す。〕 で表わされるネオリグナン誘導体からなる群から選ばれ
た少なくとも１種を有効成分として含有することを特徴
とするPGI₂生成亢進剤に係る。

上記一般式（１）で表わされる化合物は、PGI₂生成亢
進作用を有し、そのため血栓溶解作用、血流改善作用、
胃酸分泌抑制作用、細胞保護作用、脱コレステロール作
用、受精能調節作用等を有し、従つて本発明のPGI₂生成
亢進剤は、血栓症、動脈硬化の予防及び治療薬、虚血性
心疾患の治療薬、抗喘息薬、抗潰瘍薬、肝臓病の治療
薬、血流改善薬、受精能調整薬等として使用され得るも
のである。

本明細書において、低級アルカノイル基なる語は、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、ペンタノイル、tert−ブチルカルボニル、ヘキサ
ノイル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノ
イル基を意味するものである。

本発明の上記一般式（１）の化合物は、例えば以下に
示す方法により製造される。

即ち本発明の化合物は、アメリカヤマゴボウの実から
抽出単離される。

上記抽出単離は、例えば次のようにして実施される。
まずアメリカヤマゴボウ乾燥実粉末を酢酸エチル、エタ
ノール等の通常の極性溶媒を用いて抽出し、抽出液を
過後、液を減圧下に濃縮して第一次抽出物を得、次い
で該抽出物から目的化合物の理化学的性状を利用した各
種の方法により目的物を採取する。該目的物の採取は、
通常の方法、例えば不純物との溶解度の差を利用する方
法、活性炭、アンバーライト、シリカゲル、イオン交換
樹脂、セフアデツクス、トヨパール等の吸着剤に対する
吸着親和力の差を利用する方法、二液相間の分配率の差
を利用する方法、これら各方法の組合せ等により実施で
きる。より好ましい採取方法としては、例えば上記第一
次抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにか
け、例えばクロロホルム及びメタノールの混合溶媒等の
適当な溶媒で溶出し、この溶出液を減圧濃縮し、濃縮液
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製した後、
セフアデツクスに供し、例えばメタノール等の適当な溶
媒で溶出後、シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精
製する方法を例示できる。

上記で単離抽出された本発明の化合物は、これに一般
式 （R⁵）₂O （２） 又は一般式 R⁵X （３） 〔上記各式中、R⁵は低級アルカノイル基、Ｘはハロゲン
原子を示す。〕 で表わされる化合物を反応させることにより、低級アル
カノイル化された本発明の化合物に誘導することができ
る。

この低級アルカノイル化反応は、塩基性化合物の存在
下又は非存在下に行なわれる。使用される塩基性化合物
としては、例えば金属ナトリウム、金属カリウム等のア
ルカリ金属及びこれらアルカリ金属の水酸化物、炭酸
塩、重炭酸塩、或はピリジン、ピペリジン等の有機塩基
等を挙げることができる。該反応は、無溶媒又は溶媒中
のいずれでも進行する。溶媒としては、例えばアセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、水、ピリジン等が挙げ
られる。一般式（２）又は（３）の化合物の使用量とし
ては、原料化合物に対して少なくとも等モル程度使用さ
れるが、一般には等モル〜大過剰量使用するのがよい。
上記反応は、０〜200℃で進行するが、一般には０〜150
℃程度で反応を行なうのがよい。該反応の反応時間は、
一般に0.5〜15時間程度である。

上記方法により得られる一般式（１）の化合物は、そ
のままで又はこれを有効成分として慣用の製剤担体と共
に、ヒト及び動物に投与することができる。本発明の化
合物を医薬として用いるに当り、医薬製剤の形態（投与
単位形態）、その調製、その投与経路等は、通常の医薬
製剤のそれらと同様のものとすることができる。即ち、
本発明化合物は、その有効量を含有する錠剤、顆粒剤、
カプセル剤、経口用溶液等の経口剤や注射剤等の非経口
剤等の形態に製剤され、経口的に又は非経口的に投与で
きる。上記各種形態の製剤は、常法に従い調製され、そ
の際に用いられる担体も慣用される各種のものでよい。
例えば錠剤は、本発明化合物を有効成分として、これを
ゼラチン、デンプン、乳糖、ステアリン酸マグネシウ
ム、滑石、アラビアゴム等の賦形剤と混合して賦形され
る。カプセル剤は上記有効成分を、不活性な製剤充填剤
もしくは希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質
カプセル等に充填して調製される。また注射剤等の非経
口投与剤は、有効成分としての本発明化合物を滅菌した
液体担体に溶解乃至懸濁させて製造される。好ましい担
体としては、水及び生理食塩水等を例示できる。

本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式（１）の
化合物の量としては、特に限定されず広範囲に適宜選択
されるが、通常全組成物中１〜70重量％程度、好ましく
は１〜30重量％程度とするのがよい。

本発明の医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種
製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度
等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、顆粒剤、カ
プセル剤及び経口剤の場合には、経口投与される。また
注射剤等の非経口剤の場合には、単独で又はブドウ糖、
アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更
には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹
腔内投与される。

本発明の医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性
別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択される
が、通常有効成分である一般式（１）の化合物の量は、
１日当り体重1kg当り10〜800mgとするのがよく、これを
１日１回〜数回に分けて投与するのがよい。また、投与
単位形態中に有効成分を１〜200mg程度含有せしめるの
がよい。

実 施 例 以下、本発明を更に詳しく説明するため一般式（１）
の化合物の製造例を実施例として掲げ、次いで薬理試験
結果及び製剤例を掲げる。

実施例１ アメリカヤマゴボウ乾燥実の粉末2.6kgをメタノール10
を用いて室温下（１週間）４回抽出した。抽出液を
過後、液を減圧濃縮すると、第一次抽出物312gが得ら
れた。

第一次抽出物278.5gをシリカゲルクロマトグラフイー
〔カタヤマ K070、2.5kg〕に供し、２％メタノール／
クロロホルム（v/v）（３）、４％メタノール／クロ
ロホルム（v/v）（２）、５％メタノール／クロロホ
ルム（v/v）（２）、７％メタノール／クロロホルム
（v/v）（２）、11％メタノール／クロロホルム（v/
v）（２）、13％メタノール／クロロホルム（v/v）
（２）、15％メタノール／クロロホルム（v/v）（２
）、16％メタノール／クロロホルム（v/v）（２
）、20％メタノール／クロロホルム（v/v）（６
）、30％メタノール／クロロホルム（v/v）（４）
で順次溶出し、フラクシヨン１〜10を得た。

フラクシヨン４〜７の溶媒を減圧下留去して得られた
残渣45gをセフアデツクスLH−20〔フアルマシアフアイ
ンケミカルズ社、２〕に供し、メタノール（８）で
溶出し、フラクシヨン１〜13を得た。フラクシヨン４〜
７の溶媒を減圧下留去して得られた残渣34.75gを再度セ
フアデツクスL,−20〔フアルマシアフアインケミカルズ
社、２〕に供し、メタノール（６）で溶出し、フラ
クシヨン１〜３を得た。フラクシヨン２の溶媒を減圧下
留去して得られた残渣27.80gをシリカゲルクロマトグラ
フイー〔ワコーゲルＣ−300、1500g、和光純薬工業社
製〕に付し、２％メタノール／クロロホルム（v/v）
（３）、４％メタノール／クロロホルム（v/v）（３
）、６％メタノール／クロロホルム（v/v）（３
）、８％メタノール／クロロホルム（v/v）（３
）、10％メタノール／クロロホルム（v/v）（３
）、12％メタノール／クロロホルム（v/v）（３
）、14％メタノール／クロロホルム（v/v）（３
）、16％メタノール／クロロホルム（v/v）（３
）、18％メタノール／クロロホルム（v/v）（３
）、20％メタノール／クロロホルム（v/v）（３
）、22％メタノール／クロロホルム（v/v）（３
）、24％メタノール／クロロホルム（v/v）（３
）、26％メタノール／クロロホルム（v/v）（３
）、28％メタノール／クロロホルム（v/v）（３
）、30％メタノール／クロロホルム（v/v）（３）
を用いて順次溶出して、フラクシヨン１〜20を得た。フ
ラクシヨン５〜12を減圧下溶媒を留去して分画Ａ（7.8
g）を、フラクシヨン14を減圧下溶媒を留去して分画Ｂ
（5.7g）を、フラクシヨン15〜17を減圧下溶媒を留去し
て分画Ｃ（15.2g）を得た。

分画Ａ（7.8g）をシリカゲルクロマトグラフイー〔ワ
コーゲルＣ−300、700g、和光純薬工業社製〕に付し、
５％メタノール／クロロホルム（v/v）（５）で溶出
して、フラクシヨン１〜400を得た。フラクシヨン133〜
139を減圧下溶媒を留去すると、黄色結晶が得られた。
これをメタノール／クロロホルムを用いて再結晶するこ
とにより、３−〔2,3−トランス−３−（3,4−ジヒドロ
キシフエニル）−2,3−ジヒドロ−２−（ヒドロキシメ
チル）−1,4−ベンゾジオキシン−６−イル〕−２−プ
ロペナール（以下この化合物を「化合物Ａ」という）を
0.985g得た。

次に上記シリカゲルクロマトグラフイーのフラクショ
ン140、141を減圧下溶媒を留去すると、黄色結晶が得ら
れた。これをメタノール／クロロホルムを用いて再結晶
することにより、３−〔2,3−トランス−３−（3,4−ジ
ヒドロキシフエニル）−2,3−ジヒドロ−２−（ヒドロ
キシメチル）−1,4−ベンゾジオキシン−７−イル〕−
２−プロペナール（以下この化合物を「化合物Ｂ」とい
う）を0.160g得た。

化合物Ａの物性 融点177〜178℃（黄色プリズム） ▲〔α〕²⁷ _D▼＝0.00゜（Ｃ＝1.01、エタノール） EIMS（70eV）:m/z（rel.int.）， 328〔M⁺〕（98）、310（64）、166（97）、164（95）、
148（100）、147（100）、123（100） 高分解能MS: 実測値 328.0930 計算値 328.0947（C₁₈H₁₆O₆として） IR（KBr）:cm^-1:第１図に示す。主なピークは次の通り
である。

3350、1650、1610、1580、1520、1450、1295、1250、11
50、1120、1090、1040、1000、970、865、815 UV λ_max（エタノール）nm:218（ε＝26830）、224
（ε＝24390）、234（ε＝21140）、250（ε＝1667
0）、290（ε＝14630）、310（ε＝17480）、330（ε＝
19510）¹ H−NMR（400MHz、DMSO−d₆）δppm:第２図に示す。主
なピークは次の通りである。

9.60（1H、ｄ、Ｊ＝7.6Hz）、 9.06（2H、bs、ArOH）、 7.63（1H、ｄ、Ｊ＝15.4Hz）、 7.36（1H、ｄ、Ｊ＝1.8Hz）、 7.28（1H、dd、Ｊ＝8.2Hz、1.8Hz）、 7.02（1H、ｄ、Ｊ＝8.2Hz）、 6.82（1H、ｄ、Ｊ＝1.8Hz）、 6.77（1H、ｄ、Ｊ＝8.2Hz）、 6.73（1H、dd、Ｊ＝15.9Hz、7.6Hz）、 6.71（1H、dd、Ｊ＝8.2Hz、1.8Hz）、 4.95（1H、bs、OH）、 4.87（1H、ｄ、Ｊ＝7.9Hz）、 4.14（1H、ddd、Ｊ＝7.9Hz、4.6Hz、2.4Hz）、 3.55（1H、dd、Ｊ＝12.2Hz、2.4Hz）、 3.34（1H、dd、Ｊ＝12.2Hz、4.6Hz） 化合物Ｂの物性 融点260〜262℃（黄色プリズム） ▲〔α〕²⁷ _D▼＝0.00゜（Ｃ＝1.01、エタノール） EIMS（70eV）:m/z（rel.int.）， 328〔M⁺〕（100）、310（100）、166（65）、164（7
1）、148（100）、147（100）、123（91）、110（100） 高分解能MS: 実測値 328.0930 計算値 328.0947（C₁₈H₁₆O₆として） IR（KBr）:cm^-1:第３図に示す。主なピークは次の通り
である。

3500、2900、2840、1630、1600、1580、1540、1510、14
60、1380、1360、1300、1280、1250、1180、1150、112
0、1080、1030、970、950、900、860、820 UV λ_max（エタノール）nm:218（ε＝26830）、224
（ε＝24390）、234（ε＝21140）、250（ε＝1667
0）、290（ε＝14630）、310（ε＝17480）、330（ε＝
19510）¹ H−NMR（400MHz、DMSO−d₆）δppm:第４図に示す。主
なピークは次の通りである。

9.61（1H、ｄ、Ｊ＝7.9Hz）、 9.10（1H、ｓ、ArOH）、 9.02（1H、ｓ、ArOH）、 7.64（1H、ｄ、Ｊ＝15.9Hz）、 7.37（1H、ｄ、Ｊ＝2.0Hz）、 7.27（1H、dd、Ｊ＝8.3Hz、2.0Hz）、 6.99（1H、ｄ、Ｊ＝8.3Hz）、 6.81（1H、ｄ、Ｊ＝2.0Hz）、 6.76（1H、ｄ、Ｊ＝8.3Hz）、 6.75（1H、dd、Ｊ＝15.9Hz、7.9Hz）、 6.71（1H、dd、Ｊ＝8.3Hz、2.0Hz）、 4.97（1H、ｔ、Ｊ＝5.6Hz、OH）、 4.92（1H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz）、 4.10（1H、ddd、Ｊ＝7.5Hz、5.6Hz、2.8Hz）、 3.56（1H、ddd、Ｊ＝12.3Hz、5.6Hz、2.8Hz）、 3.36（1H、ddd、Ｊ＝12.3Hz、5.6Hz.5.6Hz） 実施例２ 実施例１で得られた分画Ｃ（15.2g）をトヨパールHW
−40F〔1000ml、東洋曹達工業社製〕に供し、メタノー
ル（２）で溶出して、フラクシヨン１〜５を得た。フ
ラクシヨン４を減圧下溶媒を留去すると残渣7.33gが得
られた。

上記で得られた残渣のうち、1.4gを中圧逆相カラムク
ロマトグラフイー〔Lobar Fertigsaule Groββｅ（440
−37）LiChroprep RP−８、メルク社製〕に付し、50％
メタノール／水（v/v）（１）で溶出してフラクシヨ
ン１〜50を得た。更にこのフラクシヨンを上記中圧逆相
カラムクロマトグラフイーに付し、50％メタノール／水
（v/v）（１）で溶出してフラクシヨン51〜100を得
た。各フラクシヨンを高速液体クロマトグラフイー〔カ
ラム:COSMOSIL 5C₁₈ 10mm×250mm、溶媒：メタノール
−アセトニトリル−水（20:25:55v/v）、流速:2mL/mi
n、検出器:UV＝254nm〕を用いて分析して、リテンシヨ
ンタイム13分を示すフラクシヨンのみを集めて減圧下濃
縮した後、得られた結晶をクロロホルム／メタノールよ
り再結晶することにより、３−〔2,3−トランス−３−
（3,4−ジヒドロキシフエニル）−2,3−ジヒドロ−２−
（ヒドロキシメチル）−1,4−ベンゾジオキシン−６−
イル〕−２−プロペノール（以下この化合物を「化合物
Ｃ」という）を無色プリズムとして1.60g得た。

次に上記高速液体クロマトグラフイーを用いた分析
で、リテンシヨンタイム15分を示すフラクシヨンのみを
集めて減圧下濃縮した後、得られた結晶をクロロホルム
／メタノールより再結晶することにより、３−〔2,3−
トランス−３−（3,4−ジヒドロキシフエニル）−2,3−
ジヒドロ−２−（ヒドロキシメチル）−1,4−ベンゾジ
オキシン−７−イル〕−２−プロペノール（以下この化
合物を「化合物Ｄ」という）を無色針状晶として0.33g
得た。

化合物Ｃの物性 融点157〜159℃（無色プリズム） ▲〔α〕²⁷ _D▼＝0.00゜（Ｃ＝1.05、エタノール） EIMS（70eV）:m/z（rel.int.）， 338〔M⁺〕（100）、312（86）、166（46）、123（10
0）、110（96） 高分解能MS: 実測値 330.1100 計算値 330.1104（C₁₈H₁₈O₆として） IR（KBr）:cm^-1:第５図に示す。主なピークは次の通り
である。

3500、2920、1610、1580、1530、1510、1430、1370、12
90、1260、1200、1120、1080、1040、960、820 UV λ_max（エタノール）nm:218（ε＝36700）、262
（ε＝16130）、267（ε＝16450）、300（ε＝5810）、
312（ε＝3870）¹ H−NMR（400MHz、DMSO−d₆）δppm:第６図に示す。主
なピークは次の通りである。

9.05（1H、bs、ArOH）、 9.00（1H、bs、ArOH）、 6.96（1H、ｄ、Ｊ＝2.0Hz）、 6.92（1H、dd、Ｊ＝8.1Hz、2.0Hz）、 6.87（1H、ｄ、Ｊ＝8.1Hz）、 6.80（1H、ｄ、Ｊ＝2.0Hz）、 6.75（1H、ｄ、Ｊ＝7.8Hz）、 6.70（1H、dd、Ｊ＝7.8Hz、2.0Hz）、 6.42（1H、ｄ、Ｊ＝15.9Hz）、 6.20（1H、dt、Ｊ＝15.9Hz、5.4Hz）、 4.91（1H、ｔ、Ｊ＝5.1Hz、OH）、 4.84（1H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz）、 4.78（1H、ｔ、Ｊ＝5.4Hz、OH）、 4.08（2H、ｔ、Ｊ＝5.4Hz）、 4.03（1H、ddd、Ｊ＝7.5Hz、5.1Hz、3.1Hz）、 3.51（1H、ddd、Ｊ＝12.2Hz、5.1Hz、3.1Hz）、 3.32（1H、ddd、Ｊ＝12.2Hz、5.1Hz、5.1Hz） 化合物Ｄの物性 融点125〜128℃（無色針状晶） ▲〔α〕²⁷ _D▼＝0.00゜（Ｃ＝1.11、エタノール） EIMS（70eV）:m/z（rel.int.）， 330〔M⁺〕（100）、312（20）、166（31）、165（4
5）、164（59）、123（100）、110（100） 高分解能MS: 実測値 330.1100 計算値 330.1104（C₁₈H₁₈O₆として） IR（KBr）:cm^-1:第７図に示す。主なピークは次の通り
である。

3500、2920、1610、1580、1505、1440、1400、1350、12
80、1260、1240、1180、1160、1105、1090、1020、96
0、900、860、760、600 UV λ_max（エタノール）nm:216（ε＝40760）、260
（ε＝18790）、268（ε＝18790）、300（ε＝6370）、
312（ε＝4140）¹ H−NMR（400MHz、DMSO−d₆）δppm:第８図に示す。主
なピークは次の通りである。

9.03（1H、bs、ArOH）、 8.98（1H、bs、ArOH）、 6.97（1H、ｄ、Ｊ＝2.0Hz）、 6.90（1H、dd、Ｊ＝8.2Hz、2.0Hz）、 6.83（1H、ｄ、Ｊ＝8.2Hz）、 6.80（1H、ｄ、Ｊ＝2.0Hz）、 6.75（1H、ｄ、Ｊ＝7.7Hz）、 6.70（1H、dd、Ｊ＝7.7Hz、2.0Hz）、 6.44（1H、ｄ、Ｊ＝15.5Hz）、 6.21（1H、dt、Ｊ＝15.5Hz、5.2Hz）、 4.90（1H、ｔ、Ｊ＝5.0Hz、OH）、 4.82（1H、ｄ、Ｊ＝7.7Hz）、 4.79（1H、ｔ、Ｊ＝5.2Hz、OH）、 4.08（2H、ｔ、Ｊ＝5.2Hz）、 4.03（1H、ddd、Ｊ＝7.7Hz、4.3Hz、2.6Hz）、 3.52（1H、ddd、Ｊ＝12.2Hz、5.0Hz、2.6Hz）、 3.32（1H、ddd、Ｊ＝12.2Hz、5.2Hz、4.3Hz） 実施例３ 上記実施例１で得られた化合物B0.0985gに無水酢酸2m
l及び無水ピリジン2mlを加え、室温下で12時間反応させ
た。氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層を2N−HCl、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを減圧
下で除去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー〔ワコーゲルＣ−300、10g、和光純薬工業社
製〕に付し、クロロホルムで溶出される分画を減圧下に
溶媒を除去して、３−〔2,3−トランス−３−（3,4−ジ
アセトキシフエニル）−2,3−ジヒドロ−２−（アセト
キシメチル）−1,4−ベンゾジオキシン−７−イル〕−
２−プロペナール（以下この化合物を「化合物Ｅ」とい
う）を無色油状物として0.1125g得た。

C₂₄H₂₂O₉:MW＝454 EIMS（70eV）:m/z（rel.int.）， 454〔M⁺〕（31）、412（６）、352（23）、310（87）、
250（13）、208（39）、148（81） IR（CHCl₃）:cm^-1:第９図に示す。主なピークは次の通
りである。

3050、2840、2750、1780、1750、1680、1630、1610、15
90、1510、1450、1375、1310、1290、1260、1240、118
5、1130、1120、1040、1010、970、905、840¹ H−NMR（400MHz、CDCl₃）δppm:第10図に示す。主なピ
ークは次の通りである。

9.65（1H、ｄ、Ｊ＝7.6Hz）、 7.37（1H、ｄ、Ｊ＝15.9Hz）、 7.28（3H、ｍ）、 7.21（1H、ｄ、Ｊ＝1.8Hz）、 7.13（1H、dd、Ｊ＝8.2Hz、1.8Hz）、 6.99（1H、ｄ、Ｊ＝8.2Hz）、 6.59（1H、dd、Ｊ＝15.9Hz、7.6Hz）、 5.02（1H、ｄ、Ｊ＝7.9Hz）、 4.40（1H、dd、Ｊ＝12.4Hz、3.7Hz）、 4.24（1H、ddd、Ｊ＝7.9Hz、4.0Hz、3.7Hz）、 4.01（1H、dd、Ｊ＝12.4Hz、4.0Hz）、 2.305（3H、ｓ）、 2.298（3H、ｓ）、 2.053（3H、ｓ）¹³ C−NMR（100MHz、CDCl₃）δppm: 20.56（ｑ）、20.61（q.c×２）、62.33（ｔ）、75.36
（ｄ）、76.20（ｄ）、117.04（ｄ）、117.90（ｄ）、1
22.64（ｄ）、122.94（ｄ）、124.03（ｄ）、125.39
（ｄ）、127.46（ｄ）、128.33（ｓ）、133.98（ｓ）、
142,60（ｓ）、142.91（ｓ）、143.17（ｓ）、146.06
（ｓ）、152.13（ｄ）、167.86（ｓ）、167.88（ｓ）、
170.26（ｓ）、193.44（ｄ） 実施例４ 上記実施例２で得られた化合物Ｃ 0.131gに無水酢酸
2ml及び無水ピリジン2mlを加え、室温下で12時間反応さ
せた。氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を2N−HCl、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸
エチルを減圧下で除去して、１−アセトキシ−３−〔2,
3−トランス−３−（3,4−ジアセトキシフエニル）−2,
3−ジヒドロ−２−（アセトキシメチル）−1,4−ベンゾ
ジオキシン−６−イル〕−２−プロペン（以下この化合
物を「化合物Ｆ」という）を無色油状物として0.1520g
得た。

C₂₆H₂₆O₁₀:MW＝498 EIMS（70eV）:m/z（rel.int.）， 498〔M⁺〕（24）、456（６）、396（４）、354（５）、
294（10）、250（16）、208（42）、148（60） IR（CHCl₃）:cm^-1:第11図に示す。主なピークは次の通
りである。

3010、2975、1770、1740、1590、1500、1420、1370、12
50、1230、1180、1110、1040、1010、960、900¹ H−NMR（400MHz、CDCl₃）δppm:第12図に示す。主なピ
ークは次の通りである。

7.27（3H、ｍ）、 7.03（1H、ｄ、Ｊ＝2.0Hz）、 6.95（1H、dd、Ｊ＝8.2Hz、2.0Hz）、 6.91（1H、ｄ、Ｊ＝8.2Hz）、 6.54（1H、dt、Ｊ＝12.6Hz、1.1Hz）、 6.14（1H、dt、Ｊ＝15.6Hz、6.4Hz）、 4.96（1H、ｄ、Ｊ＝7.8Hz）、 4.70（2H、dd、Ｊ＝6.4Hz、1.1Hz）、 4.38（1H、dd、Ｊ＝12.4Hz、3.9Hz）、 4.21（1H、dt、Ｊ＝7.8Hz、3.9Hz）、 4.00（1H、dd、Ｊ＝12.4Hz、3.9Hz）、 2.300（3H、ｓ、COCH₃）、 2.295（3H、ｓ、COCH₃）、 2.09（3H、ｓ、COCH₃）、 2.04（3H、ｓ、COCH₃）¹³ C−NMR（100MHz、CDCl₃）δppm: 20.23（ｑ）、20.30（ｑ、Ｃ×２）、20.66（ｑ）、62.
38（ｔ）、64.80（ｔ）、75.41（ｄ）、75.95（ｄ）、1
15.04（ｄ）、117.13（ｄ）、120.47（ｄ）、122.15
（ｄ）、122.52（ｄ）、123.70（ｄ）、125.21（ｄ）、
130.56（ｄ）、133.36（ｄ）、134.56（ｓ）、142.53
（ｓ）、142.76（ｓ）、142.83（ｓ）、143.26（ｓ）、
167.50（ｓ）、167.53（ｓ）、169.97（ｓ）、170.39
（ｄ） 実施例５ 上記実施例２で得られた化合物Ｄ 0.034gに無水酢酸
1ml及び無水ピリジン1mlを加え、室温下で12時間反応さ
せた。氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を2N−HCl、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸
エチルを減圧下で除去して、１−アセトキシ−３−〔2,
3−トランス−３−（3,4−ジアセトキシフエニル）−2,
3−ジヒドロ−２−（アセトキシメチル）−1,4−ベンゾ
ジオキシン−７−イル〕−２−プロペン（以下この化合
物を「化合物Ｇ」という）を無色油状物として0.0300g
得た。

C₂₆H₂₆O₁₀:MW＝498 EIMS（70eV）:m/z（rel.int.）， 498〔M⁺〕（39）、456（６）、396（14）、336（10）、
294（30）、250（28）、208（62）、148（95） IR（CHCl₃）:cm^-1:第13図に示す。主なピークは次の通
りである。

3050、1770、1740、1590、1510、1440、1370、1240、11
10、1010、960、900¹ H−NMR（400MHz、CDCl₃）δppm:第14図に示す。主なピ
ークは次の通りである。

7.29〜7.24（3H、ｍ）、 7.03（1H、ｄ、Ｊ＝1.7Hz）、 6.93（1H、dd、Ｊ＝8.4Hz、1.7Hz）、 6.90（1H、ｄ、Ｊ＝8.4Hz）、 6.59（1H、dt、Ｊ＝15.8Hz、1.3Hz）、 6.16（1H、dt、Ｊ＝15.8Hz、6.7Hz）、 4.96（1H、d.J＝7.7Hz）、 4.70（2H、dd、Ｊ＝6.7Hz、1.3Hz）、 4.38（1H、dd、Ｊ＝12.4Hz、3.7Hz）、 4.21（1H、ddd、Ｊ＝7.7Hz、4.4Hz、3.7Hz）、 4.00（1H、dd、Ｊ＝12.4Hz、4.4Hz）、 2.30（3H、ｓ、COCH₃）、 2.29（3H、ｓ、COCH₃）、 2.09（3H、ｓ、COCH₃）、 2.04（3H、ｓ、COCH₃）¹³ C−NMR（100MHz、CDCl₃）δppm: 20.34（ｑ）、20.40（ｑ、CH₃×２）、20.76（ｑ）、6
2.52（ｔ）、64.95（ｔ）、75.45（ｄ）、76.18
（ｄ）、115.15（ｄ）、117.33（ｄ）、120.54（ｄ）、
122.31（ｄ）、122.67（ｄ）、123.86（ｄ）、125.37
（ｄ）、130.87（ｓ）、133.60（ｄ）、134.69（ｓ）、
142.72（ｓ）、142.95（ｓ）、142.99（ｓ）、143.43
（ｓ）、167.70（ｓ、CO×２）、170.20（ｓ）、170.63
（ｓ） 実施例６ 上記実施例１で得られた化合物Ａ 0.355gに無水酢酸
3ml及び無水ピリジン5mlを加え、室温下で12時間反応さ
せた。氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を2N−HCl、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを減圧
下で除去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ
イー〔ワコーゲルＣ−300、24g、和光純薬工業社製〕に
付し、クロロホルムで溶出される分画を減圧下に溶媒を
除去して、３−〔2,3−トランス−３−（3,4−ジアセト
キシフエニル）−2,3−ジヒドロ−２−（アセトキシメ
チル）−1,4−ベンゾジオキシン−６−イル〕−２−プ
ロペナール（以下この化合物を「化合物Ｈ」という）を
無色油状物として0.346g得た。

C₂₄H₂₂O₉:MW＝454 EIMS（70eV）:m/z（rel.int.）， 454〔M⁺〕（36）、412（９）、370（14）、316（45）、
250（19）、208（40）、148（68） IR（CHCl₃）:cm^-1:第15図に示す。主なピークは次の通
りである。

3050、1780、1750、1680、1630、1615、1590、1510、14
50、1370、1290、1260、1240、1180、1130、1045、101
5、970、900、880、840、600¹ H−NMR（400MHz、CDCl₃）δppm:第16図に示す。主なピ
ークは次の通りである。

9.63（1H、ｄ、Ｊ＝7.6Hz） 7.35（1H、ｄ、Ｊ＝15.9Hz）、 7.28（3H、ｍ）、 7.17（1H、ｄ、Ｊ＝2.1Hz）、 7.15（1H、dd、Ｊ＝8.2Hz、2.1Hz）、 7.01（1H、ｄ、Ｊ＝8.2Hz）、 6.57（1H、dd、Ｊ＝15.9Hz、7.6Hz）、 4.98（1H、ｄ、Ｊ＝7.9Hz）、 4.40（1H、dd、Ｊ＝12.4Hz、3.7Hz）、 4.26（1H、ddd、Ｊ＝7.9Hz、4.3Hz、3.7Hz）、 4.00（1H、dd、Ｊ＝12.4Hz、4.3Hz）、 2.301（3H、ｓ）、 2.295（3H、ｓ）、 2.04（3H、ｓ）¹³ C−NMR（100MHz、CDCl₃）δppm: 20.60（ｑ、Ｃ×３）、62.27（ｔ）、75.73（ｄ）、75.
80（ｄ）、117.11（ｄ）、117.84（ｄ）、122.62
（ｄ）、123.01（ｄ）、124.01（ｄ）、125.39（ｄ）、
127.38（ｄ）、128.16（ｓ）、134.04（ｓ）、142.59
（ｓ）、142.88（ｓ）、143.58（ｓ）、145.65（ｓ）、
152.13（ｄ）、167.87（ｓ、CO×２）、170.25（ｓ）、
193.44（ｄ） 〈薬理試験〉 ラツト大動脈PGI₂生成に及ぼす効果 実験方法 〔ラツト大動脈標品からの遊離６−ケト−プロスタグラ
ンジンＦ_１α（６−ケト−PGF_１α）量の測定、ザ ジ
ヤーナル オブ フアルマコロジー，31,845（1981）参
照〕 体重250〜350gのウイスター系雄性ラツトを、頚動脈
切断により脱血屠殺後、開胸して大動脈約4cmを剥離さ
せ、冷やした10mMリン酸塩緩衝化生理食塩水（pH7.4、
以下「PBS」という）中で、脂肪組織や血液を除去し
た。

次いで、約2cmの長さに切り、動脈を反転させ、両端
を縫合糸で縛り、内側にPBSを注入して一定の張力をか
けた状態でシリコン処理したマイクロピペツトに固定し
た。

固定した動脈標品を、PBS1mlを入れたポリプロピレン
製試験管内で37℃で10分間、酸素と二酸化炭素との混合
ガス（O₂:CO₂＝95:5）を通じながらインキユベートさせ
た。

10分間隔で固定した動脈標品を順次次の試験管に移動
させ、インキユベート開始後190分までこの操作を繰返
した。

試験開始より、160分値用及び170分値用試験管には、
50％エチルアルコール10μを添加し、また180分値用
及び190分値用試験管には、供試化合物の所定量を50％
エチルアルコールに溶解した溶液又は該供試化合物を50
％エチルアルコールに加えた後、超音波処理した懸濁液
の10μを添加した。

10分間の反応後、各試験管内に直ちに0.5N塩酸50μ
を添加してpHを３〜４に調整し、遊離したPGI₂を安定な
６−ケト−PGF_１αに変換させ、その測定まで氷冷下で
保存した。

各試験管内液に含有される６−ケトPGF_１αの測定
は、別のポリプロピレン製試験管に分取した上記各試験
管内液の各々20μにつき、アメシヤム（Amersham）社
製〔³H〕−６−ケト−PGF_１αラジオイムノアツセイ用
キツトを用いて行なつた。

160分値用及び170分値用試験管内液での測定値の平均
値を対照値とし、180分値用及び190分値用試験管内液の
測定値の平均値を、供試化合物値として、該供試化合物
値からの増加率（％）を求める。結果を下記第１表に示
す。

製剤例１ 化合物Ａ 5mg デンプン 132mg マグネシウムステアレート 18mg乳 糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例２ 化合物Ｂ 200mg ブドウ糖 250mg注射用蒸留水 適量 全 量 5ml 注射用蒸留水に化合物Ｂ及びブドウ糖を溶解させた後
5mlのアンプルに注入し、窒素置換後121℃で15分間加圧
滅菌を行なつて上記組成の注射剤を得た。

【図面の簡単な説明】

第１図は、化合物ＡのIRスペクトル図を、第２図は化合
物Ａの¹H−NMRスペクトル図を、第３図は、化合物ＢのI
Rスペクトル図を、第４図は化合物Ｂの¹H−NMRスペクト
ル図を、第５図は、化合物ＣのIRスペクトル図を、第６
図は化合物Ｃの¹H−NMRスペクトル図を、第７図は、化
合物ＤのIRスペクトル図を、第８図は化合物Ｄの¹H−NM
Rスペクトル図を、第９図は、化合物ＥのIRスペクトル
図を、第10図は化合物Ｅの¹H−NMRスペクトル図を、第1
1図は、化合物ＦのIRスペクトル図を、第12図は化合物
Ｆの¹H−NMRスペクトル図を、第13図は、化合物ＧのIR
スペクトル図を、第14図は、化合物Ｇの¹H−NMRスペク
トル図を、第15図は、化合物ＨのIRスペクトル図を、第
16図は化合物Ｈの¹H−NMRスペクトル図を示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 〔式中R¹は水素原子、基−CH＝CHCH₂OR⁴（R⁴は水素原子
   又は低級アルカノイル基）又は基−CH＝CHCHOを示す。R
   ²は水素原子、基−CH＝CHCH₂OR⁴（R⁴は前記に同じ）又
   は基−CH＝CHCHOを示す。またR³は水素原子又は低級ア
   ルカノイル基を示す。〕 で表わされるネオリグナン誘導体からなる群から選ばれ
   た少なくとも１種を有効成分として含有することを特徴
   とするプロスタグランディンI₂生成亢進剤。