JPH08778B2 - アルツハイマー病治療薬 - Google Patents
アルツハイマー病治療薬Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はアルツハイマー病の新規治療法に関し、更に
詳細には、ガランタミンおよびその類似化合物を用いる
治療に関する。
詳細には、ガランタミンおよびその類似化合物を用いる
治療に関する。
ガランタミンおよびその酸付加塩は、以前から、抗コ
リンエステラーゼ特性を有することが知られている。Co
zanitisは、Anaesthesia、第29巻、163〜８頁、（1974
年）に弛緩性麻酔剤を投与されている患者の血漿コルチ
ゾールに対するガランタミン臭化水素塩の効果を記載
し、CozanitisらはActa Anesth. Scand.、第24巻、16
6〜168頁（1980年）に麻酔中に血漿ACTH値に対するガラ
ンタミンの影響を記載している。これらの研究は、ガラ
ンタミンをアトロピンと共に患者に投与すると、血漿コ
ルチゾールおよび血漿ACTHが共に増加することを示し
た。
リンエステラーゼ特性を有することが知られている。Co
zanitisは、Anaesthesia、第29巻、163〜８頁、（1974
年）に弛緩性麻酔剤を投与されている患者の血漿コルチ
ゾールに対するガランタミン臭化水素塩の効果を記載
し、CozanitisらはActa Anesth. Scand.、第24巻、16
6〜168頁（1980年）に麻酔中に血漿ACTH値に対するガラ
ンタミンの影響を記載している。これらの研究は、ガラ
ンタミンをアトロピンと共に患者に投与すると、血漿コ
ルチゾールおよび血漿ACTHが共に増加することを示し
た。
Il'yuchenokら（Chemical Abstracts,70,36296K）
は、ガランタミンをウサギに静脈内注射したときの脳波
のΘリズムの状態を記載している。
は、ガランタミンをウサギに静脈内注射したときの脳波
のΘリズムの状態を記載している。
Krauzは、Chemical Abstracts,81,72615zに、ガラン
タミンをイヌに投与することによって、短期記憶が増進
することを報告している。
タミンをイヌに投与することによって、短期記憶が増進
することを報告している。
ラットのスコポラミン誘発健忘症に対するガランタミ
ンの拮抗作用が、Chaplyginaらによって、Chemical Ab
stracts,86,115157zおよびZhurnal Vysshei Nervnoi
Deiatelnosti imeni P.Pavlova（MOSKVA）、第26巻
1091〜３頁、1976年に記載されている。
ンの拮抗作用が、Chaplyginaらによって、Chemical Ab
stracts,86,115157zおよびZhurnal Vysshei Nervnoi
Deiatelnosti imeni P.Pavlova（MOSKVA）、第26巻
1091〜３頁、1976年に記載されている。
アルツハイマー病、すなわち早老性痴呆症は病気に罹
っている当人のみならず、側にいる人々にとっても大き
な問題を起こす。病状が進行した患者の保護や世話も社
会にとって大きな出費となっている。現在のところ、こ
の病気に罹っている人の機能の状態を改善する有効な手
段はない。
っている当人のみならず、側にいる人々にとっても大き
な問題を起こす。病状が進行した患者の保護や世話も社
会にとって大きな出費となっている。現在のところ、こ
の病気に罹っている人の機能の状態を改善する有効な手
段はない。
本発明の目的は、アルツハイマー病の患者の認識機能
を改善することである。
を改善することである。
アルツハイマー硬化症および関連の痴呆症の治療法
は、ヒトを含む哺乳類に、アルツハイマー病の認識力を
増進させるのに有効な量のガランタミンあるいはその類
似化合物またはそれらの製薬上受容可能な酸付加塩を投
与することから成っている。上記分子の放射性同位体標
識した化合物も、アルツハイマー病の診断試験に用いら
れる。
は、ヒトを含む哺乳類に、アルツハイマー病の認識力を
増進させるのに有効な量のガランタミンあるいはその類
似化合物またはそれらの製薬上受容可能な酸付加塩を投
与することから成っている。上記分子の放射性同位体標
識した化合物も、アルツハイマー病の診断試験に用いら
れる。
ガランタミンは一般的には下記の構造を有する。
上記構造において、ヒドロキシがメトキシ、エトキ
シ、アセチルオキシのような低級アルカノイルオキシま
たはオキシによって置換され、メトキシ基が水素、メト
キシ、エトキシまたはアセチルオキシのような低級アル
カノイルオキシによって置換され且つ窒素原子上で置換
したメチル基が他の直鎖または分枝状の低級アルキル基
例えばエチル、シクロプロピルメチルまたはシクロブチ
ルメチル、アリル、低級アルキルフェニルまたは置換低
級アルキルフェニル〔但し、置換基はフルオロ、クロ
ロ、ブロモ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、１
〜５個の炭素原子を有するアミノ低級アルキルまたはア
シルアミノ、複素アリール低級アルキル（但し、複素ア
リール基はチエニル、フリル、ピリジル、ピロリルまた
はピラジニルまたはシアノ基である）〕または未置換お
よびハロゲン置換ベンゾイル低級アルキル（但し、置換
基はフェニル基上にある）によって置換されている類似
の構造を有する化合物および「コア」構造中の水素原子
がフルオロまたはクロロ基によって置換されているかま
たはＢおよびＣ環に共通の炭素間の炭素−炭素単結合が
二重結合によって置換されている化合物も同様にガラン
タミンに似た特性を有する。本明細書で用いる「ガラン
タミンまたはその類似化合物」という用語は、ガランタ
ミンおよび上記１種以上の水素、メトキシ、またはメチ
ル基の１以上の上記の置換または単結合の二重結合によ
る１以上の上記の置換が行われているガランタミン誘導
体を意味する。ガランタミンの類似化合物への変換は、
当業者に周知の方法、例えばアルコールとの反応におい
て脱水触媒を用いることによってヒドロキシ基をアルキ
ル基に変換したまたはWilliamson反応によりJones試薬
のような好適な温和な酸化剤を使用することによってヒ
ドロキシ基に酸化し、またはOppennauer反応およびエス
テル化によってヒドロキシ基を例えば無水酢酸を用いて
アルカノイルオキシ基を形成させることによって行うこ
とができる。また、これらの化合物の多くは、通常の化
学的技法によって合成することもできる。
シ、アセチルオキシのような低級アルカノイルオキシま
たはオキシによって置換され、メトキシ基が水素、メト
キシ、エトキシまたはアセチルオキシのような低級アル
カノイルオキシによって置換され且つ窒素原子上で置換
したメチル基が他の直鎖または分枝状の低級アルキル基
例えばエチル、シクロプロピルメチルまたはシクロブチ
ルメチル、アリル、低級アルキルフェニルまたは置換低
級アルキルフェニル〔但し、置換基はフルオロ、クロ
ロ、ブロモ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、１
〜５個の炭素原子を有するアミノ低級アルキルまたはア
シルアミノ、複素アリール低級アルキル（但し、複素ア
リール基はチエニル、フリル、ピリジル、ピロリルまた
はピラジニルまたはシアノ基である）〕または未置換お
よびハロゲン置換ベンゾイル低級アルキル（但し、置換
基はフェニル基上にある）によって置換されている類似
の構造を有する化合物および「コア」構造中の水素原子
がフルオロまたはクロロ基によって置換されているかま
たはＢおよびＣ環に共通の炭素間の炭素−炭素単結合が
二重結合によって置換されている化合物も同様にガラン
タミンに似た特性を有する。本明細書で用いる「ガラン
タミンまたはその類似化合物」という用語は、ガランタ
ミンおよび上記１種以上の水素、メトキシ、またはメチ
ル基の１以上の上記の置換または単結合の二重結合によ
る１以上の上記の置換が行われているガランタミン誘導
体を意味する。ガランタミンの類似化合物への変換は、
当業者に周知の方法、例えばアルコールとの反応におい
て脱水触媒を用いることによってヒドロキシ基をアルキ
ル基に変換したまたはWilliamson反応によりJones試薬
のような好適な温和な酸化剤を使用することによってヒ
ドロキシ基に酸化し、またはOppennauer反応およびエス
テル化によってヒドロキシ基を例えば無水酢酸を用いて
アルカノイルオキシ基を形成させることによって行うこ
とができる。また、これらの化合物の多くは、通常の化
学的技法によって合成することもできる。
ガランタミンまたは類似化合物はいかなる好都合な化
学的または物理的形体で投与することもできる。例え
ば、これらの化合物は、それらの臭化水素塩、塩酸塩、
メチル硫酸塩またはメチヨーダイドとして投与すること
もできる。
学的または物理的形体で投与することもできる。例え
ば、これらの化合物は、それらの臭化水素塩、塩酸塩、
メチル硫酸塩またはメチヨーダイドとして投与すること
もできる。
ガランタミンまたは類似化合物またはその製薬上受容
可能な酸付加塩はアルツハイマー病に罹っている患者に
経口的にまたは皮下あるいは静脈内注射によって、また
は移植したレザバーによって脳室内に投与することがで
きる。究極的に有効であるよりも低投与量から始める必
要がある場合もある。
可能な酸付加塩はアルツハイマー病に罹っている患者に
経口的にまたは皮下あるいは静脈内注射によって、また
は移植したレザバーによって脳室内に投与することがで
きる。究極的に有効であるよりも低投与量から始める必
要がある場合もある。
ガランタミンおよびその酸付加塩は結晶を形成する。
それらは一般的には室温では水に余り溶解しないので、
注射可能な組成物は通常は水性懸濁液の形状をしてい
る。所望ならば、製薬上受容可能な懸濁助剤を用いても
よい。典型的には、懸濁液は１〜50mg/ml、更に一般的
には、５〜40mg/ml、例えば５〜30mg/mlまたは10〜40mg
/ml、典型的には、20〜30mg/mlのガランタミンの濃度で
用いられる。ガランタミンまたは類似化合物を投与する
ときの典型的な投与量は、用いる化合物は精確な性状お
よび患者の状態によって異なる。例えば、ガランタミン
自体またはその塩による治療では、注射による典型的な
投与量は、患者によって異なり、１日当り５〜1.000mg
の範囲である。場合によっては、更に低投与量で、１日
当り0.5または1mg程度でもよい。例えば、１日当り0.5
〜5mg/kg体重の範囲で数回に別けて投与することが有効
なことがある。典型的には、１日当り50〜300mgの投与
量を体重が40〜100kgの患者に投与することができる
が、適当な場合には、かかる投与量は上記の範囲以外の
体重を有する患者にも有効な場合がある。他の場合は、
10mg程度から500mg程度の投与量が、上記体重範囲の患
者に適当である。
それらは一般的には室温では水に余り溶解しないので、
注射可能な組成物は通常は水性懸濁液の形状をしてい
る。所望ならば、製薬上受容可能な懸濁助剤を用いても
よい。典型的には、懸濁液は１〜50mg/ml、更に一般的
には、５〜40mg/ml、例えば５〜30mg/mlまたは10〜40mg
/ml、典型的には、20〜30mg/mlのガランタミンの濃度で
用いられる。ガランタミンまたは類似化合物を投与する
ときの典型的な投与量は、用いる化合物は精確な性状お
よび患者の状態によって異なる。例えば、ガランタミン
自体またはその塩による治療では、注射による典型的な
投与量は、患者によって異なり、１日当り５〜1.000mg
の範囲である。場合によっては、更に低投与量で、１日
当り0.5または1mg程度でもよい。例えば、１日当り0.5
〜5mg/kg体重の範囲で数回に別けて投与することが有効
なことがある。典型的には、１日当り50〜300mgの投与
量を体重が40〜100kgの患者に投与することができる
が、適当な場合には、かかる投与量は上記の範囲以外の
体重を有する患者にも有効な場合がある。他の場合は、
10mg程度から500mg程度の投与量が、上記体重範囲の患
者に適当である。
ガランタミンまたは類似化合物またはその製薬上受容
可能な酸付加塩を、例えば、水性エタノール中での水性
懸濁液または溶液としてまたは錠剤あるいはカプセルの
ような固体として経口的に投与することもできる。経口
投与用の懸濁液または溶液は、注射に用いたものとほぼ
同じ濃度である。しかしながら、この薬剤を経口的に投
与する場合には、それを注射によって投与した場合より
も高い投与量を用いることが望ましいことがある。例え
ば、１日当り2000mg以下の投与量、例えば１日当り100
〜600mgの範囲の投与量を用いることができる。錠剤ま
たはカプセルを調製する場合には、標準的な錠剤または
カプセル製造法を用いることができる。ガランタミンま
たはその製薬上受容可能な塩の投与量は、通常は液体の
経口投与と同じ範囲にある。所望ならば、デンプンまた
はラクトースのような製薬上受容可能な担体をガラント
ミン錠剤の調製に用いることもできる。カプセルはカプ
セル化剤のような軟質ゼラチンを用いて調製することも
できる。所望ならば、かかるカプセルは持効性カプセル
であって、主カプセルが数時間に亙って内容物を放出す
ることによって患者の血流中のガランタミンの水準を一
定に維持するマイクロカプセルを含む形状であってもよ
い。
可能な酸付加塩を、例えば、水性エタノール中での水性
懸濁液または溶液としてまたは錠剤あるいはカプセルの
ような固体として経口的に投与することもできる。経口
投与用の懸濁液または溶液は、注射に用いたものとほぼ
同じ濃度である。しかしながら、この薬剤を経口的に投
与する場合には、それを注射によって投与した場合より
も高い投与量を用いることが望ましいことがある。例え
ば、１日当り2000mg以下の投与量、例えば１日当り100
〜600mgの範囲の投与量を用いることができる。錠剤ま
たはカプセルを調製する場合には、標準的な錠剤または
カプセル製造法を用いることができる。ガランタミンま
たはその製薬上受容可能な塩の投与量は、通常は液体の
経口投与と同じ範囲にある。所望ならば、デンプンまた
はラクトースのような製薬上受容可能な担体をガラント
ミン錠剤の調製に用いることもできる。カプセルはカプ
セル化剤のような軟質ゼラチンを用いて調製することも
できる。所望ならば、かかるカプセルは持効性カプセル
であって、主カプセルが数時間に亙って内容物を放出す
ることによって患者の血流中のガランタミンの水準を一
定に維持するマイクロカプセルを含む形状であってもよ
い。
以下の試験はヒトのアルツハイマー病に対する良好な
動物のモデルを提供する。すなわち、大脳皮質下核（Me
ynertの核基板）に初期〜中期アルツハイマー病に見ら
れる大きさの程度の皮質性コリン欠損症を生じる選択的
外傷を付ける。新たな情報を学習し且つ保持することが
不能なことを含む多くの行動上の欠損がこの外傷を特徴
付けている。これらの異常性を正常化することができる
薬剤は、アルツハイマー病に有効であることが期待され
る。Haroutunian,V.Kanof P,Davis KL、「Pharmacolo
gical alleviations of cholinergic−lesion−indu
ced memory defects in rats」Life Sciences、第
37巻、945〜952頁、1985年。
動物のモデルを提供する。すなわち、大脳皮質下核（Me
ynertの核基板）に初期〜中期アルツハイマー病に見ら
れる大きさの程度の皮質性コリン欠損症を生じる選択的
外傷を付ける。新たな情報を学習し且つ保持することが
不能なことを含む多くの行動上の欠損がこの外傷を特徴
付けている。これらの異常性を正常化することができる
薬剤は、アルツハイマー病に有効であることが期待され
る。Haroutunian,V.Kanof P,Davis KL、「Pharmacolo
gical alleviations of cholinergic−lesion−indu
ced memory defects in rats」Life Sciences、第
37巻、945〜952頁、1985年。
以下の特定の処方はアルツハイマー病の治療に用いる
ことができる。
ことができる。
１日当り４回投与される５、10および25mgガランタミ
ン臭化水素塩を含む錠剤またはカプセルまたは等量の一
日投与量を放出する持効性製剤。
ン臭化水素塩を含む錠剤またはカプセルまたは等量の一
日投与量を放出する持効性製剤。
5mg/mlを含む非経口溶液。
5mg/5mlおよび25mg/5mlの濃度で利用できる経口投与
配合液。
配合液。
ガランタミンは心臓の不整脈を起こすことがあること
が報告されている。かかる場合には、ガランタミンをプ
ロパンテリンブロミドのような他の薬剤と併用してかか
る不整脈を制御することが望ましい。
が報告されている。かかる場合には、ガランタミンをプ
ロパンテリンブロミドのような他の薬剤と併用してかか
る不整脈を制御することが望ましい。
Claims (2)
- 【請求項１】活性成分として治療上有効量のガランタミ
ンまたはその製薬上受容可能な塩を有する、アルツハイ
マー病および関連の痴呆症の治療用薬剤。 - 【請求項２】ガランタミンまたはその製薬上受容可能な
塩をレザバーから脳室内に0.01〜5.0mg/kg/日の用量で
投与することができる、特許請求の範囲第１項記載の薬
剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US819141 | 1986-01-15 | ||
| US06/819,141 US4663318A (en) | 1986-01-15 | 1986-01-15 | Method of treating Alzheimer's disease |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62215527A JPS62215527A (ja) | 1987-09-22 |
| JPH08778B2 true JPH08778B2 (ja) | 1996-01-10 |
Family
ID=25227312
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62007684A Expired - Fee Related JPH08778B2 (ja) | 1986-01-15 | 1987-01-16 | アルツハイマー病治療薬 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4663318A (ja) |
| EP (1) | EP0236684B1 (ja) |
| JP (1) | JPH08778B2 (ja) |
| AT (1) | ATE76294T1 (ja) |
| AU (1) | AU593051B2 (ja) |
| DE (3) | DE10199020I2 (ja) |
| ES (1) | ES2000428T3 (ja) |
| GR (2) | GR880300077T1 (ja) |
| LU (1) | LU90710I2 (ja) |
| NL (1) | NL300140I2 (ja) |
Families Citing this family (80)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6150354A (en) * | 1987-01-15 | 2000-11-21 | Bonnie Davis | Compounds for the treatment of Alzheimer's disease |
| JP2755403B2 (ja) * | 1987-05-04 | 1998-05-20 | デイービス、ボニー | アルツハイマー病の治療のための化合物 |
| IT1222395B (it) * | 1987-07-30 | 1990-09-05 | Pierrel Spa | Composizione farmaceutica per somministrazione intranasale comprendente l'ormone ghrh,un agonista colinergico e/o un sale biliare |
| US4897388A (en) * | 1988-12-20 | 1990-01-30 | Geriatric Research Institute, Inc. | Method of treating Alzheimer's disease |
| DE4010079A1 (de) * | 1990-03-29 | 1991-10-02 | Lohmann Therapie Syst Lts | Pharmazeutische formulierung zur behandlung des alkoholismus |
| US5519017A (en) * | 1990-03-29 | 1996-05-21 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh + Co. Kg | Pharmaceutic formulation for the treatment of alcoholism |
| US5336675A (en) * | 1991-05-14 | 1994-08-09 | Ernir Snorrason | Method of treating mania in humans |
| EP0584185B1 (en) * | 1991-05-14 | 1999-08-11 | Ernir Snorrason | Treatment of fatigue syndrome with cholinesterase inhibitors |
| US5177070A (en) * | 1991-11-15 | 1993-01-05 | Ciba-Geigy Corporation | Method of treating physiologic male erectile impotence |
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| DE4301782C1 (de) * | 1993-01-23 | 1994-08-25 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verwendung von Galanthamin zur Behandlung der Nicotinabhängigkeit |
| US6316439B1 (en) | 1993-10-15 | 2001-11-13 | Aventis Pharamaceuticals Inc. | Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors |
| US6323195B1 (en) * | 1993-10-15 | 2001-11-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors |
| US6323196B1 (en) * | 1993-10-15 | 2001-11-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors |
| US6407229B1 (en) | 1994-10-21 | 2002-06-18 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Processes for the preparation of derivatives of 4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6H-benzofuro-[3a,3,2-ef][2] benzazapine |
| NZ294191A (en) * | 1994-10-21 | 1998-10-28 | Waldheim Pharmazeutika Gmbh | Process for preparing 4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6h-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepine derivatives and intermediates thereof |
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| GB9514821D0 (en) * | 1995-07-19 | 1995-09-20 | Sod Conseils Rech Applic | Galanthamine derivatives |
| AT402691B (de) * | 1996-01-26 | 1997-07-25 | Sanochemia Ltd | Verwendung von galanthamin zum herstellen von arzneimitteln zur behandlung von trisomie 21 oder verwandter trisomie-syndrome |
| AT403803B (de) | 1996-04-19 | 1998-05-25 | Sanochemia Ltd | Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln |
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| AU2004242546B2 (en) * | 1998-11-23 | 2008-05-15 | Bonnie Davis | Dosage formulations for acetylcholinesterase inhibitors |
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