JPH08827B2 - 精神弛緩剤の２−置換パーヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａピラジン - Google Patents
精神弛緩剤の２−置換パーヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａピラジンInfo
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- JPH08827B2 JPH08827B2 JP5506025A JP50602593A JPH08827B2 JP H08827 B2 JPH08827 B2 JP H08827B2 JP 5506025 A JP5506025 A JP 5506025A JP 50602593 A JP50602593 A JP 50602593A JP H08827 B2 JPH08827 B2 JP H08827B2
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、以下に定義する式（Ｉ）で表されるある種
の２−置換パーヒドロ−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジ
ン、この化合物を含む医薬組成物及びそれによる精神病
の治療方法に関する。
の２−置換パーヒドロ−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジ
ン、この化合物を含む医薬組成物及びそれによる精神病
の治療方法に関する。
本出願人の所有に係る係属中のアメリカ国特許出願07
/661,791号（1991年２月27日出願）［特願平４−50518
3］は、ラセミ体及び光学活性体のパーヒドロ−1H−ピ
リド〔1,2−ａ〕ピラジンに関するもので、その開示を
本明細書に参照してその一部とする。この化合物は、
式： 〔式中、ＺはＨ又はClであり、ＹはＯ又はＳであり、ｎ
は1,2,3又は４であり、Ｌ及びＸが一緒の場合： ｛式中、Y1はCH2,S,O又はNHであり、Y2及びY3は別々の
場合は各々独立して水素又はメチルであり、一緒の場合
は（CH2）ｑであり、ｐはは１又は２であり、ｑは2,3,4
又は５であり、ｒは０又は１である｝ で表される〕を有する。
/661,791号（1991年２月27日出願）［特願平４−50518
3］は、ラセミ体及び光学活性体のパーヒドロ−1H−ピ
リド〔1,2−ａ〕ピラジンに関するもので、その開示を
本明細書に参照してその一部とする。この化合物は、
式： 〔式中、ＺはＨ又はClであり、ＹはＯ又はＳであり、ｎ
は1,2,3又は４であり、Ｌ及びＸが一緒の場合： ｛式中、Y1はCH2,S,O又はNHであり、Y2及びY3は別々の
場合は各々独立して水素又はメチルであり、一緒の場合
は（CH2）ｑであり、ｐはは１又は２であり、ｑは2,3,4
又は５であり、ｒは０又は１である｝ で表される〕を有する。
1990年９月11日発行の米国特許第4,956,368号は、８
−［４−［４−（1,2−ベンゾイソチアゾール−３−イ
ル）−１−ピペラジニル］ブチル］−８−アザスピロ
（4,5）デカン−7,9−ジオンの各種代謝物やプロドラッ
グ調剤を開示している。これらは精神異常治療に有用で
あり、殊に原構造、転位化合物、並びにそれらの種のプ
ロドラッグ調剤において、特定部位が酸素化されたもの
がそうである。格別好ましい化合物群の一つは、一般
式： （式中、R1は水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル
オキシ及びオキソであり;R2は水素、メチル、ヒドロキ
シル、アルコキシ及びアシルオキシであり;R3は水素、
ヒドロキシ及びメトキシであり;R4は水素、メチル及び
オキソであり；そしてＸはＳ、SO及びSO2である） を有する。
−［４−［４−（1,2−ベンゾイソチアゾール−３−イ
ル）−１−ピペラジニル］ブチル］−８−アザスピロ
（4,5）デカン−7,9−ジオンの各種代謝物やプロドラッ
グ調剤を開示している。これらは精神異常治療に有用で
あり、殊に原構造、転位化合物、並びにそれらの種のプ
ロドラッグ調剤において、特定部位が酸素化されたもの
がそうである。格別好ましい化合物群の一つは、一般
式： （式中、R1は水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル
オキシ及びオキソであり;R2は水素、メチル、ヒドロキ
シル、アルコキシ及びアシルオキシであり;R3は水素、
ヒドロキシ及びメトキシであり;R4は水素、メチル及び
オキソであり；そしてＸはＳ、SO及びSO2である） を有する。
式： （式中、XaはＮ又はCHであり、Laはピラゾロ、トリアゾ
ロ、テトラゾロ又は環状イミド基のいずれかを示す） で表されるパーヒドロ−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジ
ンが、有効な不安解消活性を有すると報告されている
（Bright及びDesaiによるPCT国際出願公開W090/08144
号）。
ロ、テトラゾロ又は環状イミド基のいずれかを示す） で表されるパーヒドロ−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジ
ンが、有効な不安解消活性を有すると報告されている
（Bright及びDesaiによるPCT国際出願公開W090/08144
号）。
種々の化合物が精神病の治療に役立つ神経弛緩活性を
有するとされている。これらには、式： 〔式中、ｔは１又は２であり、Arはナフチル又は種々の
二環式ヘテロアリール基のひとつ（例えばベンズイソチ
アゾイル）であり、Xb及びYbは付属するフェニル基と一
緒になって同様の二環式ヘテロアリール基を形成する〕 で表されるピペリジン誘導体（LoweIII等による米国特
許第4,831,031号）、並びに式： 〔式中、Ｑはある種の二環式ヘテロアリール基を示し、
Alkはアルカンジイルであり、XcはO,S,NH又は置換NHを
示す〕で表される化合物が含まれる（Kennis等の米国特
許第4,957,916号）。
有するとされている。これらには、式： 〔式中、ｔは１又は２であり、Arはナフチル又は種々の
二環式ヘテロアリール基のひとつ（例えばベンズイソチ
アゾイル）であり、Xb及びYbは付属するフェニル基と一
緒になって同様の二環式ヘテロアリール基を形成する〕 で表されるピペリジン誘導体（LoweIII等による米国特
許第4,831,031号）、並びに式： 〔式中、Ｑはある種の二環式ヘテロアリール基を示し、
Alkはアルカンジイルであり、XcはO,S,NH又は置換NHを
示す〕で表される化合物が含まれる（Kennis等の米国特
許第4,957,916号）。
発明の要約 本発明は、２−置換パーヒドロ−1H−ピリド〔1,2−
ａ〕ピラジンに関するもので、この化合物は、式： 〔式中、 ［式中、ＲはＨ又はR1C（＝Ｏ）であり、ここでR1は（C
1−C6）アルキル、フェニル又は置換フェニルである］ を有する。
ａ〕ピラジンに関するもので、この化合物は、式： 〔式中、 ［式中、ＲはＨ又はR1C（＝Ｏ）であり、ここでR1は（C
1−C6）アルキル、フェニル又は置換フェニルである］ を有する。
発明の詳細な説明 本発明は、式Ｉを有する2a−オキソ置換パーヒドロ−
1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジンに関し、その2a位にお
ける立体化学がＲ又はＳであるもの；或いは式（Ｉ）で
2aR,7S,9aSの立体化学を有する化合物と、式（Ｉ）で2a
S,7S,9aSの立体化学を有する化合物とから成るジアステ
レオマー混合物；及び医薬的に許容可能なその酸付加塩
であり、ＲはＨ又はR1C（＝Ｏ）であり、ここでR1は（C
1−C6）アルキル、フェニル又は置換フェニルであるも
のに関する。
1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジンに関し、その2a位にお
ける立体化学がＲ又はＳであるもの；或いは式（Ｉ）で
2aR,7S,9aSの立体化学を有する化合物と、式（Ｉ）で2a
S,7S,9aSの立体化学を有する化合物とから成るジアステ
レオマー混合物；及び医薬的に許容可能なその酸付加塩
であり、ＲはＨ又はR1C（＝Ｏ）であり、ここでR1は（C
1−C6）アルキル、フェニル又は置換フェニルであるも
のに関する。
本発明でいう用語“アルキル”は、６炭素原子までの
直鎖又は分岐の炭素鎖を意味する。
直鎖又は分岐の炭素鎖を意味する。
用語“置換フェニル”は、（C1−C6）アルキル、（C1
−C6）アルコキシ、ハロ、ニトロ及びトリフルオロフェ
ニルから選ばれる、１又は２置換基を有するフェニル環
を意味する。
−C6）アルコキシ、ハロ、ニトロ及びトリフルオロフェ
ニルから選ばれる、１又は２置換基を有するフェニル環
を意味する。
別の観点からすると、本発明は神経弛緩有効量の式
（Ｉ）の化合物と医薬的に許容可能な担体とから成る、
精神異常治療用の医薬組成物に関する。
（Ｉ）の化合物と医薬的に許容可能な担体とから成る、
精神異常治療用の医薬組成物に関する。
また別の観点からすると、本発明はそのような治療を要
する精神病患者に、神経弛緩有効量の式（Ｉ）の化合物
を投与することから成る、精神異常治療方法にも関連す
る。
する精神病患者に、神経弛緩有効量の式（Ｉ）の化合物
を投与することから成る、精神異常治療方法にも関連す
る。
本発明において好ましい化合物は、式ＩにおいてＲが
Ｈであり、化合物が2aR,7S,9aSの立体化学を、若しくは
2aS,7S,9aSの立体化学を有するか、又は上記２化合物の
混合物であるものである。
Ｈであり、化合物が2aR,7S,9aSの立体化学を、若しくは
2aS,7S,9aSの立体化学を有するか、又は上記２化合物の
混合物であるものである。
本発明は容易に実施することができる。好ましい態様
にあっては、式II のアミンを過剰の3,3−テトラメチレン無水グルタル酸
と加熱して、アメリカ国特許出願07/661,791号（1991年
２月27日出願）［特願平４−505183］記載のように式II
Iの中間体とする。
にあっては、式II のアミンを過剰の3,3−テトラメチレン無水グルタル酸
と加熱して、アメリカ国特許出願07/661,791号（1991年
２月27日出願）［特願平４−505183］記載のように式II
Iの中間体とする。
別法として、この環状イミドを実質的に１等量の環状
無水物を一般にはより温和な温度条件の下に反応して半
アミド半酸の中間体を得、これを無水酢酸等のより入手
容易な無水物と加熱して環化することにより調製しても
よい。
無水物を一般にはより温和な温度条件の下に反応して半
アミド半酸の中間体を得、これを無水酢酸等のより入手
容易な無水物と加熱して環化することにより調製しても
よい。
式II及びIIIの化合物、並びに他の中間体の調製法の
詳細については、製造例１〜12に記載してある。
詳細については、製造例１〜12に記載してある。
式ＩでＲがＨであるものは、式III中のグルタルイミ
ド部分の対応するアルカリ金属モノエノレート塩［III
を十分強いアルカリ金属陰イオン塩基、例えばビス（ト
リメチルシリル）アミドナトリウムと処理して得る］の
不活性溶媒中のカンフォールスルホニルオキサジリジン
による酸化、次いで反応物を水性酸性化することによっ
て式IIIの化合物から調製することができる。この反応
は低温で実施するのがよく、−60℃〜−78℃が適当であ
ることが判明した。結果物は単離して、化学系当業者に
は明らかな常法により精製する。
ド部分の対応するアルカリ金属モノエノレート塩［III
を十分強いアルカリ金属陰イオン塩基、例えばビス（ト
リメチルシリル）アミドナトリウムと処理して得る］の
不活性溶媒中のカンフォールスルホニルオキサジリジン
による酸化、次いで反応物を水性酸性化することによっ
て式IIIの化合物から調製することができる。この反応
は低温で実施するのがよく、−60℃〜−78℃が適当であ
ることが判明した。結果物は単離して、化学系当業者に
は明らかな常法により精製する。
式ＩでＲがR1C（＝Ｏ）であるものは、式ＩでＲがＨ
であるものを適当な酸ハライド又は酸無水物、即ちR1C
（＝Ｏ）Ｘ又は（R1C（＝Ｏ））2O［ここでR1は（C1−C
6）アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、Ｘは
塩素又は臭素である］と反応させて調製するのが便利で
ある。反応は不活性溶媒中で酸受容体と共に行なうのが
よい。この反応条件は臨界的なものではなく、化学系当
業者には明らかなものである。
であるものを適当な酸ハライド又は酸無水物、即ちR1C
（＝Ｏ）Ｘ又は（R1C（＝Ｏ））2O［ここでR1は（C1−C
6）アルキル、フェニル又は置換フェニルであり、Ｘは
塩素又は臭素である］と反応させて調製するのが便利で
ある。反応は不活性溶媒中で酸受容体と共に行なうのが
よい。この反応条件は臨界的なものではなく、化学系当
業者には明らかなものである。
臨床的に有効な全ての抗精神病剤は、Ｄ−２受容体へ
のドーパミン結合を阻害し、ドーパミンで媒介される動
物の挙動に対し機能的拮抗作用を示す。標準的な抗精神
病剤は多種多様な神経伝達物質受容体と相互作用する
が、Ｄ−２結合阻害能力は臨床的な経口用量と非常に高
い相関関係を示す唯一のものである（Creese等、Scienc
e,192:481−483,1976）。この臨床作用は、精神分裂病
患者の死後の脳の研究（Lee等、Nature,274:897,1978）
で実証されているように、前脳への中辺縁−中皮質（me
solimbic−mesocortical）ドーパミン集中（projection
s）への作用、特に増加した受容体密度によって引き起
こされるドーパミン過敏性の阻害によって生じると考え
られている。
のドーパミン結合を阻害し、ドーパミンで媒介される動
物の挙動に対し機能的拮抗作用を示す。標準的な抗精神
病剤は多種多様な神経伝達物質受容体と相互作用する
が、Ｄ−２結合阻害能力は臨床的な経口用量と非常に高
い相関関係を示す唯一のものである（Creese等、Scienc
e,192:481−483,1976）。この臨床作用は、精神分裂病
患者の死後の脳の研究（Lee等、Nature,274:897,1978）
で実証されているように、前脳への中辺縁−中皮質（me
solimbic−mesocortical）ドーパミン集中（projection
s）への作用、特に増加した受容体密度によって引き起
こされるドーパミン過敏性の阻害によって生じると考え
られている。
式（Ｉ）の本発明化合物がＤ−２受容体での結合を置
換する（displace）相対的能力を以下で説明するように
標準的な放射性配位子ホモジネート結合技術に従って測
定した。成熟したオスのSprague−Dawleyラット（検定
毎に３匹）を断頭し、脳を素早く取り出して、尾状付属
器官−被殻を解剖した。100mM NaClと1mM MgCl2とを
含む50容量の氷冷50mMトリス−HCl緩衝液中で組織を均
質化し、pHを7.2に調整した。この混合物を２度それぞ
れ20,000×ｇで15分間遠心分離し、そのたびに上清を捨
てて、ペレットを新しい緩衝液に再度懸濁させて、均質
化した。最終ペレットを緩衝液に再度懸濁させて、濃度
を5.6mg/mlにした。次いでこの組織懸濁液を、固定濃度
の3H−スピロペリドール（0.2mM）と種々の濃度の試験
薬とを含む管内に加えた。他の管は緩衝液のみ（“tota
l"）又は（＋）ブタクラモール飽和濃縮物（10μＭ＝
“ブランク”）を含んでいた。管（最終溶液1.0ml）を3
7℃で15分間インキュベートし、次いでガラス繊維フィ
ルターを用いて真空下で素早過し、Brandel細胞採取
機内において12mlの氷冷緩衝液で洗浄した。次いでフィ
ルターを除去し、5mlのbeckman Readysafeシンチレーシ
ョン液を使用して、シンチレーション計数計でカウント
した。得られた計数を使用して、IC50、即ち各被検化合
物で結合を半分阻害するのに必要な試験薬の外挿濃度を
出した（Leysen等、Biochemical Pharmacology,27:307
−316（1978）の方法）。
換する（displace）相対的能力を以下で説明するように
標準的な放射性配位子ホモジネート結合技術に従って測
定した。成熟したオスのSprague−Dawleyラット（検定
毎に３匹）を断頭し、脳を素早く取り出して、尾状付属
器官−被殻を解剖した。100mM NaClと1mM MgCl2とを
含む50容量の氷冷50mMトリス−HCl緩衝液中で組織を均
質化し、pHを7.2に調整した。この混合物を２度それぞ
れ20,000×ｇで15分間遠心分離し、そのたびに上清を捨
てて、ペレットを新しい緩衝液に再度懸濁させて、均質
化した。最終ペレットを緩衝液に再度懸濁させて、濃度
を5.6mg/mlにした。次いでこの組織懸濁液を、固定濃度
の3H−スピロペリドール（0.2mM）と種々の濃度の試験
薬とを含む管内に加えた。他の管は緩衝液のみ（“tota
l"）又は（＋）ブタクラモール飽和濃縮物（10μＭ＝
“ブランク”）を含んでいた。管（最終溶液1.0ml）を3
7℃で15分間インキュベートし、次いでガラス繊維フィ
ルターを用いて真空下で素早過し、Brandel細胞採取
機内において12mlの氷冷緩衝液で洗浄した。次いでフィ
ルターを除去し、5mlのbeckman Readysafeシンチレーシ
ョン液を使用して、シンチレーション計数計でカウント
した。得られた計数を使用して、IC50、即ち各被検化合
物で結合を半分阻害するのに必要な試験薬の外挿濃度を
出した（Leysen等、Biochemical Pharmacology,27:307
−316（1978）の方法）。
更に本発明の化合物の抗精神病活性を、標準的な手続
きに基づく方法を使用して神経弛緩活性によて実証し
た。ある方法では、成熟したオスのSprague−Dawleyラ
ットに適量の試験化合物を皮下注射して前処理した。30
分後、0.1％アルコルビン酸塩溶液に溶解した1mg/kgの
塩酸アポモルヒネを全てのラットに腹腔内注射した。塩
酸アポモルヒネの注射から５分、15分、25分、35分及び
45分後のラットの挙動を以下の常同症的基準で評価し
た。０＝機敏であるが、動かない;1＝籠の中で動く;2＝
断続的に鼻で息をする;3＝耐えず鼻で息をし、断続的に
口で息をする。神経弛緩活性のある化合物で薬剤治療を
行ったグループは治療を行わなかった対照ラットと比べ
て、常同症の得点全体はドーパミン受容体での拮抗作用
能力に応じて下がる。
きに基づく方法を使用して神経弛緩活性によて実証し
た。ある方法では、成熟したオスのSprague−Dawleyラ
ットに適量の試験化合物を皮下注射して前処理した。30
分後、0.1％アルコルビン酸塩溶液に溶解した1mg/kgの
塩酸アポモルヒネを全てのラットに腹腔内注射した。塩
酸アポモルヒネの注射から５分、15分、25分、35分及び
45分後のラットの挙動を以下の常同症的基準で評価し
た。０＝機敏であるが、動かない;1＝籠の中で動く;2＝
断続的に鼻で息をする;3＝耐えず鼻で息をし、断続的に
口で息をする。神経弛緩活性のある化合物で薬剤治療を
行ったグループは治療を行わなかった対照ラットと比べ
て、常同症の得点全体はドーパミン受容体での拮抗作用
能力に応じて下がる。
本発明の化合物はその生理活性によって、ヒトの患者
の精神病を治療するのに有効となる。例えばこれらの化
合物は、精神分裂病型の精神病の治療に有効である。特
にこれらの化合物は精神病患者の不安、激昂、過剰攻
撃、緊張及び社会的又は感情的隠とんのような症状を排
除又は改善するのに役立つ。
の精神病を治療するのに有効となる。例えばこれらの化
合物は、精神分裂病型の精神病の治療に有効である。特
にこれらの化合物は精神病患者の不安、激昂、過剰攻
撃、緊張及び社会的又は感情的隠とんのような症状を排
除又は改善するのに役立つ。
式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容できる塩はヒ
トの患者に単独で、又は好ましくは医薬的に許容できる
担体又は希釈剤と組み合わせた医薬性組成物として、標
準的な医薬慣行に従って投与する。これらの組成物は経
口投与又は非経口投与する。非経口投与には、特に静脈
内投与及び筋肉内投与が含まれる。更には式（Ｉ）の化
合物又はその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物中
での活性成分対担体の重量比は通常1:6〜2:1、好ましく
は1:4〜1:1である。しかしながら特定の場合には、選択
する比率は活性成分の溶解度、意図する用量及び正確な
投与経路のような要因に依存する。
トの患者に単独で、又は好ましくは医薬的に許容できる
担体又は希釈剤と組み合わせた医薬性組成物として、標
準的な医薬慣行に従って投与する。これらの組成物は経
口投与又は非経口投与する。非経口投与には、特に静脈
内投与及び筋肉内投与が含まれる。更には式（Ｉ）の化
合物又はその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物中
での活性成分対担体の重量比は通常1:6〜2:1、好ましく
は1:4〜1:1である。しかしながら特定の場合には、選択
する比率は活性成分の溶解度、意図する用量及び正確な
投与経路のような要因に依存する。
本発明の神経弛緩剤を経口投与する場合、化合物を例
えば錠剤若しくはカプセルの形態で又は水溶液若しくは
懸濁液として投与する。錠剤を経口投与する場合、使用
できる担体にはラクトース及びコーンスターチが含まれ
る。潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）を加え
てもよい。カプセル形態で経口投与する場合に有効な希
釈剤はラクトース及び乾燥したコーンスターチである。
経口投与で水性懸濁液が必要なときには、活性成分を乳
化剤及び懸濁剤と組み合わせることができる。所望とあ
れば、甘味料及び／又は芳香剤を加えることができる。
筋肉内及び静脈内投与の場合、活性成分の滅菌溶液を製
造することができる。溶液のpHは適切に調整して、緩衝
すべきである。静脈内投与の場合、溶質の全濃度を調整
して、調製物を等張にすべきである。
えば錠剤若しくはカプセルの形態で又は水溶液若しくは
懸濁液として投与する。錠剤を経口投与する場合、使用
できる担体にはラクトース及びコーンスターチが含まれ
る。潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）を加え
てもよい。カプセル形態で経口投与する場合に有効な希
釈剤はラクトース及び乾燥したコーンスターチである。
経口投与で水性懸濁液が必要なときには、活性成分を乳
化剤及び懸濁剤と組み合わせることができる。所望とあ
れば、甘味料及び／又は芳香剤を加えることができる。
筋肉内及び静脈内投与の場合、活性成分の滅菌溶液を製
造することができる。溶液のpHは適切に調整して、緩衝
すべきである。静脈内投与の場合、溶質の全濃度を調整
して、調製物を等張にすべきである。
精神病治療のために本発明の薬剤をヒトの患者で使用
する場合、一日当たりの用量は通常、処方する医師が決
定する。更には、用量は個々の患者の年令、体重及び感
受性、並びに患者の症状の重さによって異なる。しかし
ながら大抵の場合、精神病の治療に有効な一日当たりの
用量は、１回で投与するのであれ、何回かに分けて投与
するのであれ、また経口投与であれ、非経口投与であれ
約１〜500mg/、好ましくは約５〜100mgである。これら
の範囲以外の用量を使用せねばならない場合もあり得
る。
する場合、一日当たりの用量は通常、処方する医師が決
定する。更には、用量は個々の患者の年令、体重及び感
受性、並びに患者の症状の重さによって異なる。しかし
ながら大抵の場合、精神病の治療に有効な一日当たりの
用量は、１回で投与するのであれ、何回かに分けて投与
するのであれ、また経口投与であれ、非経口投与であれ
約１〜500mg/、好ましくは約５〜100mgである。これら
の範囲以外の用量を使用せねばならない場合もあり得
る。
以下の実施例は単に更に例示するためのものである。
本明細書で使用する命名法（例えば相対立体化学
（Ｒ＊,S＊）及び絶対立体化学（R,S））は、Rigaudy等
によるIUPAC Nomenclature of Organic Chemistry（197
9版,Pergamon Press,New York）に基づく。
本明細書で使用する命名法（例えば相対立体化学
（Ｒ＊,S＊）及び絶対立体化学（R,S））は、Rigaudy等
によるIUPAC Nomenclature of Organic Chemistry（197
9版,Pergamon Press,New York）に基づく。
実施例１ （7S,9aS）−２−（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−
イル）パーヒドロ−７−（２−（（2aS）−2a−ヒドロ
キシ−3,3−テトラメチレングルタルイミド）エチル）
−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン及び（7S,9aS）−２
−（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）パーヒド
ロ−７−（２−（2aR）−2a−ヒドロキシ−3,3−テトラ
メチレングルタルイミド）エチル）−1H−ピリド〔1,2
−ａ〕ピラジン、２つのジアステレオマーの混合物、化
合物Ｉ、Ｒ＝Ｈ 光学活性（7S,9aS）−２−（ベンゾ［ｄ］イソキサゾ
ール−３−イル）パーヒドロ−７−（２−（3,3−テト
ラメチレングルタルイミド）エチル）−1H−ピリド〔1,
2−ａ〕ピラジン（製造例12、563mg、1.25ミリモル）の
−78℃に冷却した無水テトラハイドロフラン中の撹拌溶
液に、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム（Al
drich Chemical Co.）の無水テトラハイドロフラン中の
1.0M溶液1.37ml（1.37ミリモル）を全部一度に加えた。
−78℃で15分撹拌の後、（＋）−（2R,8aS）−（カンフ
ォールスルホニル）オキサジリジン（570mg、2.5ミリモ
ル、Aldrich Chemical Co.）を加え、温度範囲−60℃な
いし−78℃で2.5時間反応物を撹拌した。飽和塩化アン
モニム水溶液（5ml）の添加により酸性とし、溶媒を減
圧除去した。残渣をよく撹拌した塩化メチレン／炭酸ナ
トリウム水溶液（pH＝8.5）混合物（50mlずつ）に溶解
した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水して
固体まで減圧濃縮した。全サンプルをシリカゲルフラッ
シュクロマトグラフィー（40gシリカゲル、32−63メッ
シュ、容量比100:1.25の塩化メチレン／メタノールでま
ず溶出、次第に系の極性を増してついには容量比100:2.
5の塩化メチレン／メタノールで溶出）に付し、180mg
（31％収率）の標記化合物（２つのジアステレオマーの
混合物）を無色非晶質固体として得た。薄層クロマトグ
ラフィー（TLC）Rf（容量比9:1の塩化メチレン／メタノ
ール）:0.48。13CNMR（CDCl3）δ25.5,25.9,29.3,29.7,
30,4,32.5,34.1,35.9,38.3,44.6,44.8,48.2,53.7,54.2,
60,2,61,3,74.3,110.5,116.2,122.1,122.2,129.5,161.
1,164.0,170.8,175.1;MSm/z468（M,C26H34N4O4）。
イル）パーヒドロ−７−（２−（（2aS）−2a−ヒドロ
キシ−3,3−テトラメチレングルタルイミド）エチル）
−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン及び（7S,9aS）−２
−（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）パーヒド
ロ−７−（２−（2aR）−2a−ヒドロキシ−3,3−テトラ
メチレングルタルイミド）エチル）−1H−ピリド〔1,2
−ａ〕ピラジン、２つのジアステレオマーの混合物、化
合物Ｉ、Ｒ＝Ｈ 光学活性（7S,9aS）−２−（ベンゾ［ｄ］イソキサゾ
ール−３−イル）パーヒドロ−７−（２−（3,3−テト
ラメチレングルタルイミド）エチル）−1H−ピリド〔1,
2−ａ〕ピラジン（製造例12、563mg、1.25ミリモル）の
−78℃に冷却した無水テトラハイドロフラン中の撹拌溶
液に、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム（Al
drich Chemical Co.）の無水テトラハイドロフラン中の
1.0M溶液1.37ml（1.37ミリモル）を全部一度に加えた。
−78℃で15分撹拌の後、（＋）−（2R,8aS）−（カンフ
ォールスルホニル）オキサジリジン（570mg、2.5ミリモ
ル、Aldrich Chemical Co.）を加え、温度範囲−60℃な
いし−78℃で2.5時間反応物を撹拌した。飽和塩化アン
モニム水溶液（5ml）の添加により酸性とし、溶媒を減
圧除去した。残渣をよく撹拌した塩化メチレン／炭酸ナ
トリウム水溶液（pH＝8.5）混合物（50mlずつ）に溶解
した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水して
固体まで減圧濃縮した。全サンプルをシリカゲルフラッ
シュクロマトグラフィー（40gシリカゲル、32−63メッ
シュ、容量比100:1.25の塩化メチレン／メタノールでま
ず溶出、次第に系の極性を増してついには容量比100:2.
5の塩化メチレン／メタノールで溶出）に付し、180mg
（31％収率）の標記化合物（２つのジアステレオマーの
混合物）を無色非晶質固体として得た。薄層クロマトグ
ラフィー（TLC）Rf（容量比9:1の塩化メチレン／メタノ
ール）:0.48。13CNMR（CDCl3）δ25.5,25.9,29.3,29.7,
30,4,32.5,34.1,35.9,38.3,44.6,44.8,48.2,53.7,54.2,
60,2,61,3,74.3,110.5,116.2,122.1,122.2,129.5,161.
1,164.0,170.8,175.1;MSm/z468（M,C26H34N4O4）。
（−）−（2R,8aR）−（カンフォールスルホニル）オ
キサジリジン（Aldrich Chemical Co.）を酸化剤として
用いた場合にも、同じ製品（ジアステレオマー混合物）
が得られる。
キサジリジン（Aldrich Chemical Co.）を酸化剤として
用いた場合にも、同じ製品（ジアステレオマー混合物）
が得られる。
ジアステレオマーの両者が存在することは、カイラル
HPLCジアステレオ選択的アッセイにより確認された。
HPLCジアステレオ選択的アッセイにより確認された。
製造例１ トランス−５−（メトキシカルボニル）ピペリジン−２
−カルボン酸 シス−ピペリジン−2,5−ジカルボン酸ジメチル（20
g,0.077モル）と、サリチルアルデヒド（3ml,約0.014モ
ル）と、酢酸（200ml）とを合わせ、還流下で24時間加
熱した。混合物を冷却し、真空ストリップして、濃厚油
状物を得た。この残留物を300mlのイソプロピルアルコ
ール中に取り、再度ストリップして、200mlにした。こ
の時点までに生成物が沈澱し始めた。２時間粗砕した後
に、過し、空気乾燥して、表題物質を回収した（9.20
g;融点:184℃（軟化）、191〜200℃（分解））。1HNMR
（CDCl3,300MHz）δ:3.73（s,3H）,3.62（septet,2H）,
3.15（t,1H）,2.90（m,1H）,2.30（m,2H）,1.74（m,2
H）。
−カルボン酸 シス−ピペリジン−2,5−ジカルボン酸ジメチル（20
g,0.077モル）と、サリチルアルデヒド（3ml,約0.014モ
ル）と、酢酸（200ml）とを合わせ、還流下で24時間加
熱した。混合物を冷却し、真空ストリップして、濃厚油
状物を得た。この残留物を300mlのイソプロピルアルコ
ール中に取り、再度ストリップして、200mlにした。こ
の時点までに生成物が沈澱し始めた。２時間粗砕した後
に、過し、空気乾燥して、表題物質を回収した（9.20
g;融点:184℃（軟化）、191〜200℃（分解））。1HNMR
（CDCl3,300MHz）δ:3.73（s,3H）,3.62（septet,2H）,
3.15（t,1H）,2.90（m,1H）,2.30（m,2H）,1.74（m,2
H）。
母液をストリップして、更に残存するトランス−異性
体を含む未精製のシス−５−（メトキシカルボニル）ピ
ペリジン−２−カルボン酸4.52gを回収した。この材料
は、本方法でシス−ピペリジン−2,5−ジカルボン酸ジ
メチルの代わりに再循環させるのに適している。
体を含む未精製のシス−５−（メトキシカルボニル）ピ
ペリジン−２−カルボン酸4.52gを回収した。この材料
は、本方法でシス−ピペリジン−2,5−ジカルボン酸ジ
メチルの代わりに再循環させるのに適している。
サリチルアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを使
用しても同一の生成物が得られたが、所望のシス酸とト
ランス酸との平衡混合物の製造にはより時間がかかっ
た。
用しても同一の生成物が得られたが、所望のシス酸とト
ランス酸との平衡混合物の製造にはより時間がかかっ
た。
製造例２ トランス及びシス−５−（メトキシカルボニル）ピペリ
ジン−２−カルボン酸の3:1混合物 シス−ピペリジン−2,5−ジカルボン酸ジメチル（112
g,0.56モル）と、サリチルアルデヒド（3ml,0.056モ
ル）と、氷酢酸（600ml）とを合わせ、得られた混合物
を約100℃で60時間加熱した。混合物を冷却し、次いで
真空ストリップして、濃厚油状物を得た。これを800ml
のイソプロピルアルコールと撹拌すると、表題物質61.7
g（59％）が結晶化した。物質の比率を1H−NMR（D2O,30
0MHz）で測定した。3.13ppm（t,1H,J＝14.5Hz）でのピ
ークはトランスであることを示し、3.3ppm（dd,1H）で
のピークはシスであることを示した。
ジン−２−カルボン酸の3:1混合物 シス−ピペリジン−2,5−ジカルボン酸ジメチル（112
g,0.56モル）と、サリチルアルデヒド（3ml,0.056モ
ル）と、氷酢酸（600ml）とを合わせ、得られた混合物
を約100℃で60時間加熱した。混合物を冷却し、次いで
真空ストリップして、濃厚油状物を得た。これを800ml
のイソプロピルアルコールと撹拌すると、表題物質61.7
g（59％）が結晶化した。物質の比率を1H−NMR（D2O,30
0MHz）で測定した。3.13ppm（t,1H,J＝14.5Hz）でのピ
ークはトランスであることを示し、3.3ppm（dd,1H）で
のピークはシスであることを示した。
製造例３ トランス−ピペリジン−2,5−ジカルボン酸ジメチルの
塩酸塩 方法Ａ 前製造例の表題の物質混合物（15.1g,0.08モル）を20
0mlのメタノールに懸濁させ、N2下、０〜５℃で撹拌し
た。塩化チオニル（7.35ml,0.1モル）を約５分間で滴下
した。30分後、混合物を室温に暖め、１時間後還流下で
６時間暖めた。冷却すると、表題物質（6.8g）が反応混
合物から結晶化した。母液をストリップして、容量を少
なくし、イソプロピルアルコールで200mlに希釈して、
第２及び第３の生成物（5.3g及び0.63g）を得た。表題
物質の合計収率は67％であった（融点:207〜209℃）。
分析計算値:C,45.48;H,6.79;N,5.89.実測値:C,45.34;H,
6.55;N,5.82. 母液から回収できるシス−ピペリジン−2,5−ジカル
ボン酸ジメチルを前述した製造例１又は２の出発材料と
して再循環させる。
塩酸塩 方法Ａ 前製造例の表題の物質混合物（15.1g,0.08モル）を20
0mlのメタノールに懸濁させ、N2下、０〜５℃で撹拌し
た。塩化チオニル（7.35ml,0.1モル）を約５分間で滴下
した。30分後、混合物を室温に暖め、１時間後還流下で
６時間暖めた。冷却すると、表題物質（6.8g）が反応混
合物から結晶化した。母液をストリップして、容量を少
なくし、イソプロピルアルコールで200mlに希釈して、
第２及び第３の生成物（5.3g及び0.63g）を得た。表題
物質の合計収率は67％であった（融点:207〜209℃）。
分析計算値:C,45.48;H,6.79;N,5.89.実測値:C,45.34;H,
6.55;N,5.82. 母液から回収できるシス−ピペリジン−2,5−ジカル
ボン酸ジメチルを前述した製造例１又は２の出発材料と
して再循環させる。
方法Ｂ 同様にして、製造例１の表題物質を本製造例の表題物
質に変換する。
質に変換する。
製造例４ ラセミ体のトランス−１−（２−（フタルイミド）エチ
ル）ピペリジン−2,5−ジカルボン酸ジメチル 炭酸ナトリウム（500g,4.72モル）を水（３）に加
えた物と、トランス−2,5−ピペリジンジカルボン酸ジ
メチルエステル塩酸塩（280g,1.18モル）を塩化メチレ
ン（4.5）に加えた物とを十分に撹拌した二相混合物
に、２−フタルイミドエチルトリフレート（417,1.29モ
ル）を塩化メチレン（３）に溶解した溶液を定常流と
して３時間で加えた。有機相を分離し、水性相を新しい
塩化メチレン（３）で抽出した。合わせた有機抽出物
を水（３）で、次いでブライン（３）で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで脱水し、最後に真空濃縮して固体
を得た。残留物質全体を還流エーテル（３）中で15分
間強く撹拌して、摩砕した。室温に冷ました後に、溶液
をヘキサン（３）中に注入し、得られた混合物を18時
間撹拌した。過して表題物質を収集し、瀘上物をヘキ
サン（１）で洗った。減圧乾燥により標記化合物（43
7.3g,99.1％収率）を無色固体として得た。TLCRf（酢酸
エチル／塩化メチレン＝1:1容量比、ヨードプラチナ噴
霧）:0.5。
ル）ピペリジン−2,5−ジカルボン酸ジメチル 炭酸ナトリウム（500g,4.72モル）を水（３）に加
えた物と、トランス−2,5−ピペリジンジカルボン酸ジ
メチルエステル塩酸塩（280g,1.18モル）を塩化メチレ
ン（4.5）に加えた物とを十分に撹拌した二相混合物
に、２−フタルイミドエチルトリフレート（417,1.29モ
ル）を塩化メチレン（３）に溶解した溶液を定常流と
して３時間で加えた。有機相を分離し、水性相を新しい
塩化メチレン（３）で抽出した。合わせた有機抽出物
を水（３）で、次いでブライン（３）で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで脱水し、最後に真空濃縮して固体
を得た。残留物質全体を還流エーテル（３）中で15分
間強く撹拌して、摩砕した。室温に冷ました後に、溶液
をヘキサン（３）中に注入し、得られた混合物を18時
間撹拌した。過して表題物質を収集し、瀘上物をヘキ
サン（１）で洗った。減圧乾燥により標記化合物（43
7.3g,99.1％収率）を無色固体として得た。TLCRf（酢酸
エチル／塩化メチレン＝1:1容量比、ヨードプラチナ噴
霧）:0.5。
製造例５ ラセミ体の（7R＊,9aS＊）−4,6,7,8,9,9a−ヘキサヒド
ロ−2H,3H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン−１−オン−７
−カルボン酸メチル メタノール（３）中の194g（0.52モル）の製造例４
の表題物質の懸濁液をよく撹拌し、57.1g（1.14モル）
のヒドラジン一水塩をこれに加えた。反応混合物を周囲
温度で18時間撹拌した。塩化メチレン（２）を添加
し、混合物を１時間激しく撹拌した。生じた白色固体を
別し、上物は塩化メチレン（１）で洗ってから捨
てた。瀘液の減圧濃縮により無色固体を得、粒状化して
還流塩化メチレン（３）と10分間激しく撹拌した。混
合物を冷却瀘過し、得られた瀘液を減圧濃縮すると象牙
色固体としての標題化合物（89.4g,81.6％収率）を得
た。TLCRf（塩化メチレン／メタノール＝9:1容量比、ヨ
ードプラチナ噴霧）:0.38。
ロ−2H,3H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン−１−オン−７
−カルボン酸メチル メタノール（３）中の194g（0.52モル）の製造例４
の表題物質の懸濁液をよく撹拌し、57.1g（1.14モル）
のヒドラジン一水塩をこれに加えた。反応混合物を周囲
温度で18時間撹拌した。塩化メチレン（２）を添加
し、混合物を１時間激しく撹拌した。生じた白色固体を
別し、上物は塩化メチレン（１）で洗ってから捨
てた。瀘液の減圧濃縮により無色固体を得、粒状化して
還流塩化メチレン（３）と10分間激しく撹拌した。混
合物を冷却瀘過し、得られた瀘液を減圧濃縮すると象牙
色固体としての標題化合物（89.4g,81.6％収率）を得
た。TLCRf（塩化メチレン／メタノール＝9:1容量比、ヨ
ードプラチナ噴霧）:0.38。
製造例６ ラセミ体の（7R＊,9aS＊）−パーヒドロ−７−（ヒドロ
キシメチル）−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン 製造例５のアミドエステル表題化合物（244g,1.15モ
ル）の無水テトラヒドロフラン（THF,5.5）中の撹拌
スラリーに、反応混合物温度を40℃未満に保ちながら、
水素化リチウムアルミニウム（1.0M溶液,2.33,2.33モ
ル）を窒素下に滴下した。混合物を18時間還流加熱し
た。周囲温度に冷やした反応物に注意深く水（90ml）を
滴下し、15％水酸化ナトリウム水溶液（90ml）を、最後
にさらに水（270ml）を加えて混合物を１時間撹拌し
た。不溶無機塩を別し、得られた瀘液を減圧濃縮し
て、本製造例の表題化合物（179.4g,90.6％収率）を淡
黄色固体として得た。さらに精製せずに次工程に使用で
きる程度に純粋であった。TLCRf（塩化メチレン／メタ
ノール／濃アンモニア水＝3:1:0.1容量比、ヨードプラ
チナ噴霧）:0.19。
キシメチル）−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン 製造例５のアミドエステル表題化合物（244g,1.15モ
ル）の無水テトラヒドロフラン（THF,5.5）中の撹拌
スラリーに、反応混合物温度を40℃未満に保ちながら、
水素化リチウムアルミニウム（1.0M溶液,2.33,2.33モ
ル）を窒素下に滴下した。混合物を18時間還流加熱し
た。周囲温度に冷やした反応物に注意深く水（90ml）を
滴下し、15％水酸化ナトリウム水溶液（90ml）を、最後
にさらに水（270ml）を加えて混合物を１時間撹拌し
た。不溶無機塩を別し、得られた瀘液を減圧濃縮し
て、本製造例の表題化合物（179.4g,90.6％収率）を淡
黄色固体として得た。さらに精製せずに次工程に使用で
きる程度に純粋であった。TLCRf（塩化メチレン／メタ
ノール／濃アンモニア水＝3:1:0.1容量比、ヨードプラ
チナ噴霧）:0.19。
製造例７ ラセミ体の（7R＊,9aS＊）−２−（ベンゾ［ｄ］イソキ
サゾール−３−イル）−パーヒドロ−７−（ヒドロキシ
メチル）−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン 製造例６のアルコールアミン標題化合物（179.4g,1.0
5モル）、３−クロロ−1,2−ベンゾ［ｄ］イソキサゾー
ル（194.2g,1.26モル）及び1,8−ジアザビシクロ［5.4.
0］ウンデク−７−エン（DBU,197.9g,1.30モル）のピリ
ジン（400ml）中の撹拌溶液を、100℃に18時間加熱し
た。35℃に冷やしてから、水（３）、塩化メチレン
（2.5）、最後に飽和炭酸ナトリウム水（２）を加
え、生ずる２相混合物を激しく３時間撹拌した。撹拌中
に生ずる黄褐色固体沈澱を別し、上物をまず水で、
次いでヘキサンで（各々１）洗ってから、減圧乾燥し
た。全試料（216g）をイソプロパノール（630ml）とす
りつぶし、瀘過減圧乾燥すると、本製造例の標題化合物
（154.5g,51％収率）を淡黄褐色粉体として得た。さら
に精製せずに次工程に使用できる程度に純粋であった。
TLCRf（塩化メチレン／メタノール＝9:1容量比、ヨード
プラチナ噴霧）:0.50。13CNMR（CDCl3）δ164.0、161.
1,129.5,122,3,122.1,116.2,110.5,66.3,60.3,58.7,54.
3,53.7,48.3,39.1,29.0,26.7。
サゾール−３−イル）−パーヒドロ−７−（ヒドロキシ
メチル）−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン 製造例６のアルコールアミン標題化合物（179.4g,1.0
5モル）、３−クロロ−1,2−ベンゾ［ｄ］イソキサゾー
ル（194.2g,1.26モル）及び1,8−ジアザビシクロ［5.4.
0］ウンデク−７−エン（DBU,197.9g,1.30モル）のピリ
ジン（400ml）中の撹拌溶液を、100℃に18時間加熱し
た。35℃に冷やしてから、水（３）、塩化メチレン
（2.5）、最後に飽和炭酸ナトリウム水（２）を加
え、生ずる２相混合物を激しく３時間撹拌した。撹拌中
に生ずる黄褐色固体沈澱を別し、上物をまず水で、
次いでヘキサンで（各々１）洗ってから、減圧乾燥し
た。全試料（216g）をイソプロパノール（630ml）とす
りつぶし、瀘過減圧乾燥すると、本製造例の標題化合物
（154.5g,51％収率）を淡黄褐色粉体として得た。さら
に精製せずに次工程に使用できる程度に純粋であった。
TLCRf（塩化メチレン／メタノール＝9:1容量比、ヨード
プラチナ噴霧）:0.50。13CNMR（CDCl3）δ164.0、161.
1,129.5,122,3,122.1,116.2,110.5,66.3,60.3,58.7,54.
3,53.7,48.3,39.1,29.0,26.7。
製造例８ ラセミ体の（7R＊,9aS＊）−２−（ベンゾ［ｄ］イソキ
サゾール−３−イル）−パーヒドロ−７−（メタンスル
ホニルオキシメチル）−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジ
ン 製造例７のアルコール標題化合物（154.0g,0.54モ
ル）及びトリエチルアミン（81.76ml,59.6g,0.589モ
ル）の塩化メチレン（3.0）中の５℃に冷却した撹拌
溶液に、塩化メチレン（350ml）中の塩化メタンスルホ
ニル（43.55ml,64.5g,0.563モル）を30分かけて滴下し
た。TLC（塩化メチレン／メタノール＝9:1容量比、ヨー
ドプラチナ噴霧）で監視すると、さらに1/2時間撹拌し
た後の反応混合物は反応不完全であることが示された。
追加のトリエチルアミン（8.23ml,6.0g,59.3ミリモル）
及び塩化メタンスルホニル（4.32ml,6.4g,55.9ミリモ
ル）を塩化メチレン（20ml）の溶液として滴下した後、
さらに1/2時間撹拌した後に反応の完結が認められた。
水（３）及び塩化メチレン（1.5）を加え、２相混
合物を激しく撹拌してから、有機相と水相を分離した。
水相を新しい塩化メチレン（1.5）で抽出した。有機
抽出物を合わせ、ブライン（２ずつ２回）で洗い、無
水硫酸ナトリウム上で脱水した。減圧濃縮により標記化
合物（178.0g,90.2％収率）を黄褐色固体として得た。T
LCRf（塩化メチレン／メタノール＝9:1容量比、ヨード
プラチナ噴霧）:0.24。MSm/z365.1（M,C17H23N3O4S）。
13CNMR（CDCl3）δ164.0,160.9,129.6,122.4,122.1,11
6.0,110.5,71.9,59.9,57.7,54.0,53,3,48.1,37.4,35.9,
28.4,26.2。
サゾール−３−イル）−パーヒドロ−７−（メタンスル
ホニルオキシメチル）−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジ
ン 製造例７のアルコール標題化合物（154.0g,0.54モ
ル）及びトリエチルアミン（81.76ml,59.6g,0.589モ
ル）の塩化メチレン（3.0）中の５℃に冷却した撹拌
溶液に、塩化メチレン（350ml）中の塩化メタンスルホ
ニル（43.55ml,64.5g,0.563モル）を30分かけて滴下し
た。TLC（塩化メチレン／メタノール＝9:1容量比、ヨー
ドプラチナ噴霧）で監視すると、さらに1/2時間撹拌し
た後の反応混合物は反応不完全であることが示された。
追加のトリエチルアミン（8.23ml,6.0g,59.3ミリモル）
及び塩化メタンスルホニル（4.32ml,6.4g,55.9ミリモ
ル）を塩化メチレン（20ml）の溶液として滴下した後、
さらに1/2時間撹拌した後に反応の完結が認められた。
水（３）及び塩化メチレン（1.5）を加え、２相混
合物を激しく撹拌してから、有機相と水相を分離した。
水相を新しい塩化メチレン（1.5）で抽出した。有機
抽出物を合わせ、ブライン（２ずつ２回）で洗い、無
水硫酸ナトリウム上で脱水した。減圧濃縮により標記化
合物（178.0g,90.2％収率）を黄褐色固体として得た。T
LCRf（塩化メチレン／メタノール＝9:1容量比、ヨード
プラチナ噴霧）:0.24。MSm/z365.1（M,C17H23N3O4S）。
13CNMR（CDCl3）δ164.0,160.9,129.6,122.4,122.1,11
6.0,110.5,71.9,59.9,57.7,54.0,53,3,48.1,37.4,35.9,
28.4,26.2。
製造例９ ラセミ体の（7S＊,9aS＊）−２−（ベンゾ［ｄ］イソキ
サゾール−３−イル）−７−（シアノメチル）パーヒド
ロ−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン 製造例８のメシレート標題化合物（177.5g,0.486モ
ル）及びシアン化ナトリウム（35.7g,0.729モル）のN,N
−ジメチルホルムアミド（3.0）中の撹拌溶液を18時
間110℃に加熱した。溶媒を減圧除去し、生じた黄褐色
固体残渣を水／塩化メチレン（各々2.5）２相混合物
に溶解した。混合物を激しく撹拌し、飽和炭酸ナトリウ
ム水溶液でpHを10に調整した。各相を分離して、水相を
新しい塩化メチレン（1.5）で抽出した。有機抽出物
を合わせ、ブライン（１ずつ２回）で洗い、無水硫酸
ナトリウム上で脱水した。減圧濃縮により標記化合物
（137.3g,95.3％収率）を黄褐色固体として得た。TLCRf
（酢酸エチル／ヘキサン＝1:1容量比、ヨードプラチナ
噴霧）:0.20。13CNMR（CDCl3）δ164.0,161.0,129.6,12
2.4,122.0,117.9,116.0,110.5,59.9,59.5,53.9,53.3,4
8.1,32.9,29.6,28.7,22.1。この状態では、7,9a−の水
素はトランスのままである。
サゾール−３−イル）−７−（シアノメチル）パーヒド
ロ−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン 製造例８のメシレート標題化合物（177.5g,0.486モ
ル）及びシアン化ナトリウム（35.7g,0.729モル）のN,N
−ジメチルホルムアミド（3.0）中の撹拌溶液を18時
間110℃に加熱した。溶媒を減圧除去し、生じた黄褐色
固体残渣を水／塩化メチレン（各々2.5）２相混合物
に溶解した。混合物を激しく撹拌し、飽和炭酸ナトリウ
ム水溶液でpHを10に調整した。各相を分離して、水相を
新しい塩化メチレン（1.5）で抽出した。有機抽出物
を合わせ、ブライン（１ずつ２回）で洗い、無水硫酸
ナトリウム上で脱水した。減圧濃縮により標記化合物
（137.3g,95.3％収率）を黄褐色固体として得た。TLCRf
（酢酸エチル／ヘキサン＝1:1容量比、ヨードプラチナ
噴霧）:0.20。13CNMR（CDCl3）δ164.0,161.0,129.6,12
2.4,122.0,117.9,116.0,110.5,59.9,59.5,53.9,53.3,4
8.1,32.9,29.6,28.7,22.1。この状態では、7,9a−の水
素はトランスのままである。
製造例10 ラセミ体の（7S＊,9aS＊）−７−（２−アミノエチル）
−２−（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）パー
ヒドロ−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン 製造例９のニトリル標題化合物（136.9g,0.462モル）
の無水テトラヒドロフラン（3.5）中の撹拌溶液に、
テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウム
（1.0M溶液,693ml,0.693モル）を１時間かけて滴下し
た。反応物を６時間還流加熱し、周囲温度で18時間撹拌
し、最後に水／テトラヒドロフラン（各々26ml及び30m
l）、水酸化ナトリウム15％水溶液（26ml）及び水（80m
l）を慎重に滴下して反応を止めた。混合物を1/2時間撹
拌した。無水硫酸ナトリウム（400g）を加え、無機塩を
別した。上物をテトラヒドロフラン（800ml）及び
塩化メチレン（１）で洗った。洗液を集め、瀘液と合
わせて得られた溶液を減圧濃縮すると、本製造例の標題
化合物（131.9g,95％収率）が黄色固体として得られ
た。TLCRf（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア
水＝9:1:0.1容量比、ヨードプラチナ噴霧）:0.28。13CN
MR（CDCl3）δ164.0,161.1,129.4,122.2,122.1,116.2,1
10.4,61.7,60.2,54.2,53.8,48.3,39.7,38.7,33.9,30.7,
29.4。
−２−（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）パー
ヒドロ−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン 製造例９のニトリル標題化合物（136.9g,0.462モル）
の無水テトラヒドロフラン（3.5）中の撹拌溶液に、
テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウム
（1.0M溶液,693ml,0.693モル）を１時間かけて滴下し
た。反応物を６時間還流加熱し、周囲温度で18時間撹拌
し、最後に水／テトラヒドロフラン（各々26ml及び30m
l）、水酸化ナトリウム15％水溶液（26ml）及び水（80m
l）を慎重に滴下して反応を止めた。混合物を1/2時間撹
拌した。無水硫酸ナトリウム（400g）を加え、無機塩を
別した。上物をテトラヒドロフラン（800ml）及び
塩化メチレン（１）で洗った。洗液を集め、瀘液と合
わせて得られた溶液を減圧濃縮すると、本製造例の標題
化合物（131.9g,95％収率）が黄色固体として得られ
た。TLCRf（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア
水＝9:1:0.1容量比、ヨードプラチナ噴霧）:0.28。13CN
MR（CDCl3）δ164.0,161.1,129.4,122.2,122.1,116.2,1
10.4,61.7,60.2,54.2,53.8,48.3,39.7,38.7,33.9,30.7,
29.4。
製造例11 光学活性の（7S,9aS）−７−（２−アミノエチル）−２
−（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）パーヒド
ロ−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン 製造例10のアミン標題ラセミ化合物（131.5g,0.438モ
ル）を還流エタノール（2.4）に溶解した。Ｓ−
（＋）−アンデル酸（66.6g,0.438モル）を添加すると
透明溶液が得られ、これを徐々に冷やし周囲温度に18時
間放置した。無色結晶制沈澱を別し、上物をジエチ
ルエーテル（300mlずつ）で３回洗い減圧乾燥すると、
部分的に分割された無色結晶性塩（92.6g,融点205−210
℃）が得られた。全試料をエタノール（1.8）中で１
時間還流すると溶液−懸濁液が得られ、これを周囲温度
に冷やして瀘過した。上物をジエチルエーテル（300m
lずつ）で２回洗い減圧乾燥すると、無色結晶性塩（75.
6g,融点214−217℃）が得られた。これは光学分割がさ
らに進み、Ｓ−（＋）−マンデル酸塩としての（7S,9a
S）−（−）−エナンチオマーが単離されたものであ
る。再度全試料をエタノール（１）中で0.5時間還流
し、これを周囲温度に冷やして18時間放置した。瀘過に
続き上物のジエチルエーテル洗浄及び減圧乾燥によ
り、無色結晶（66.3g,融点216−218℃）が得られた。エ
タノール（１）を結晶化溶媒に用いるこの結晶化工程
をさらに５回繰り返すと、分割された（7S,9aS）−
（−）−エナンチオマーのＳ−（＋）−マンデル酸塩
（45.1g,融点223−224℃）が得られた。全試料を塩化メ
チレン（2.5）／水（1.4の２相混合物に溶かし、飽
和炭酸ナトリウム水でpHを９に調整した。層を分離し、
水相を新しい塩化メチレン（２）で抽出した。有機抽
出物を合わせ無水硫酸ナトリウムで脱水して減圧濃縮す
ると、7,9a−水素置換基を持つトランスの本製造例の標
題化合物（29.9g,45.4％収率）が無色非晶質固体として
得られた。［α］Ｄ−8.65゜（ｃ＝3.73,塩化メチレ
ン）。13CNMR（CDCl3）δ：ラセミアミンのそれと一
致。
−（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）パーヒド
ロ−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン 製造例10のアミン標題ラセミ化合物（131.5g,0.438モ
ル）を還流エタノール（2.4）に溶解した。Ｓ−
（＋）−アンデル酸（66.6g,0.438モル）を添加すると
透明溶液が得られ、これを徐々に冷やし周囲温度に18時
間放置した。無色結晶制沈澱を別し、上物をジエチ
ルエーテル（300mlずつ）で３回洗い減圧乾燥すると、
部分的に分割された無色結晶性塩（92.6g,融点205−210
℃）が得られた。全試料をエタノール（1.8）中で１
時間還流すると溶液−懸濁液が得られ、これを周囲温度
に冷やして瀘過した。上物をジエチルエーテル（300m
lずつ）で２回洗い減圧乾燥すると、無色結晶性塩（75.
6g,融点214−217℃）が得られた。これは光学分割がさ
らに進み、Ｓ−（＋）−マンデル酸塩としての（7S,9a
S）−（−）−エナンチオマーが単離されたものであ
る。再度全試料をエタノール（１）中で0.5時間還流
し、これを周囲温度に冷やして18時間放置した。瀘過に
続き上物のジエチルエーテル洗浄及び減圧乾燥によ
り、無色結晶（66.3g,融点216−218℃）が得られた。エ
タノール（１）を結晶化溶媒に用いるこの結晶化工程
をさらに５回繰り返すと、分割された（7S,9aS）−
（−）−エナンチオマーのＳ−（＋）−マンデル酸塩
（45.1g,融点223−224℃）が得られた。全試料を塩化メ
チレン（2.5）／水（1.4の２相混合物に溶かし、飽
和炭酸ナトリウム水でpHを９に調整した。層を分離し、
水相を新しい塩化メチレン（２）で抽出した。有機抽
出物を合わせ無水硫酸ナトリウムで脱水して減圧濃縮す
ると、7,9a−水素置換基を持つトランスの本製造例の標
題化合物（29.9g,45.4％収率）が無色非晶質固体として
得られた。［α］Ｄ−8.65゜（ｃ＝3.73,塩化メチレ
ン）。13CNMR（CDCl3）δ：ラセミアミンのそれと一
致。
ラセミ（±）−アミンが本製造例の（7S,9aS）−
（−）−アミンに光学分割された事実は、対応する（7
R,9aR）−（＋）−アミン誘導体のカイラルモッシャー
アミド誘導体の19FNMRによる対比検討により確認され
た。後者のモッシャーアミド誘導体についての単結晶Ｘ
線回折により、本製造例の標題化合物の絶対立体化学を
求めた。
（−）−アミンに光学分割された事実は、対応する（7
R,9aR）−（＋）−アミン誘導体のカイラルモッシャー
アミド誘導体の19FNMRによる対比検討により確認され
た。後者のモッシャーアミド誘導体についての単結晶Ｘ
線回折により、本製造例の標題化合物の絶対立体化学を
求めた。
製造例12 光学活性の（7S,9aS）−２−（ベンゾ［ｄ］イソキサゾ
ール−３−イル）パーヒドロ−７−（２−（3,3−テト
ラメチレングルタルイミド）エチル）−1H−ピリド〔1,
2−ａ〕ピラジン キシレン（60ml,沸点範囲139−144℃）中の製造例11
の（7S,9aS）−（−）−アミン表題物質（1.53g,5.09ミ
リモル）と無水3,3−テトラメチレングルタル酸（0.94
g,5.59ミリモル,Aldrich Chemical Co.）との混合物を
撹拌し15分間150℃で加熱した。キシレンを慎重に減圧
除去し（かなりの発泡を伴う）、精製非環化酸−アミド
［TLCRf（塩化メチレン／メタノール＝9:1容量比、ヨー
ドプラチナ噴霧）:0.45］を琥珀色固体として得た。こ
のものは特に精製することなく、次のイミド生成に使用
できる程度に純粋であった。
ール−３−イル）パーヒドロ−７−（２−（3,3−テト
ラメチレングルタルイミド）エチル）−1H−ピリド〔1,
2−ａ〕ピラジン キシレン（60ml,沸点範囲139−144℃）中の製造例11
の（7S,9aS）−（−）−アミン表題物質（1.53g,5.09ミ
リモル）と無水3,3−テトラメチレングルタル酸（0.94
g,5.59ミリモル,Aldrich Chemical Co.）との混合物を
撹拌し15分間150℃で加熱した。キシレンを慎重に減圧
除去し（かなりの発泡を伴う）、精製非環化酸−アミド
［TLCRf（塩化メチレン／メタノール＝9:1容量比、ヨー
ドプラチナ噴霧）:0.45］を琥珀色固体として得た。こ
のものは特に精製することなく、次のイミド生成に使用
できる程度に純粋であった。
全試料を無水酢酸（42ml）中で2.5時間100−110℃に
撹拌加熱した。反応混合物を減圧濃縮して得られた固体
残渣を、飽和炭酸ナトリウム水でpHを9.5に調整し、よ
く撹拌した塩化メチレン（60ml）／水（50ml）の混合物
に分配した。水相を分離して等容の新しい塩化メチレン
で抽出した。有機抽出物を合わせて減圧濃縮すると、黄
色の固体が生じた。全試料をフラッシュクロマトグラフ
ィー（30gシリカゲル,32−63メッシュ，最初塩化メチレ
ンで、次いでメタノールを加えて溶離系の極性を増し、
最後は塩化メチレン／メタノールを容量比97:3とする）
に付し、TLC（過マンガン酸カリウム噴霧）で溶離系の
変動を監視すると、標題化合物（1.40g,61％収率）を無
色非晶質固体として得た。［α］20 D−4.6゜（ｃ＝2.3,
塩化メチレン）。TLCRf（酢酸エチル、ヨードプラチナ
噴霧）:0.25。HRMSm/z450.2639（m,C26H34O3N4）。13CN
MR（CDCl3）δ172.1,164.0,161.1,129.5,122.2（２）,1
16.2,110.5,61.3,60.2,54.2,53.8,48.2,44.9,39.5,37.
5,37.4,34.2,32.6,30.4,29.3,24.2。
撹拌加熱した。反応混合物を減圧濃縮して得られた固体
残渣を、飽和炭酸ナトリウム水でpHを9.5に調整し、よ
く撹拌した塩化メチレン（60ml）／水（50ml）の混合物
に分配した。水相を分離して等容の新しい塩化メチレン
で抽出した。有機抽出物を合わせて減圧濃縮すると、黄
色の固体が生じた。全試料をフラッシュクロマトグラフ
ィー（30gシリカゲル,32−63メッシュ，最初塩化メチレ
ンで、次いでメタノールを加えて溶離系の極性を増し、
最後は塩化メチレン／メタノールを容量比97:3とする）
に付し、TLC（過マンガン酸カリウム噴霧）で溶離系の
変動を監視すると、標題化合物（1.40g,61％収率）を無
色非晶質固体として得た。［α］20 D−4.6゜（ｃ＝2.3,
塩化メチレン）。TLCRf（酢酸エチル、ヨードプラチナ
噴霧）:0.25。HRMSm/z450.2639（m,C26H34O3N4）。13CN
MR（CDCl3）δ172.1,164.0,161.1,129.5,122.2（２）,1
16.2,110.5,61.3,60.2,54.2,53.8,48.2,44.9,39.5,37.
5,37.4,34.2,32.6,30.4,29.3,24.2。
この非晶質試料（230mg）をイソプロパノール（2mlず
つ）から２回結晶化すると、無色結晶（150mg,65.2％収
率，融点157−158℃）が得られた。非晶質のものと結晶
性のものとのスペクトル特性及び施光度は、同一であっ
た。カイラルタイプAGP（α１糖蛋白）カラムを用いて
のエナンチオ選択的定量的高性能液体クロマトグラフィ
ー（HPLC,移動相:0.01M燐酸二水素カリウム水溶液／ア
セトニトリル／ジメチルオクチルアミン＝900:100:0.2,
流速:0.9ml/min,紫外HPLC検出波長:215nm）を開発し
た。この分析法により、標題化合物製品の光学純度は≧
95％であることが見出だされた。
つ）から２回結晶化すると、無色結晶（150mg,65.2％収
率，融点157−158℃）が得られた。非晶質のものと結晶
性のものとのスペクトル特性及び施光度は、同一であっ
た。カイラルタイプAGP（α１糖蛋白）カラムを用いて
のエナンチオ選択的定量的高性能液体クロマトグラフィ
ー（HPLC,移動相:0.01M燐酸二水素カリウム水溶液／ア
セトニトリル／ジメチルオクチルアミン＝900:100:0.2,
流速:0.9ml/min,紫外HPLC検出波長:215nm）を開発し
た。この分析法により、標題化合物製品の光学純度は≧
95％であることが見出だされた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 スモラレツク，テレーサ・アネツト アメリカ合衆国、コネテイカツト・06339、 レドヤード、シユウビル・ロード・991
Claims (5)
- 【請求項１】式： 〔式中、 ［式中、Ｒは水素又はR1C（＝Ｏ）であり、ここでR1は
（C1−C6）アルキル、フェニル又は（C1−C6）アルキ
ル、（C1−C6）アルコキシ、ハロ、ニトロ及びトリフル
オロメチルから選ばれた１ないし２個の置換基で置換さ
れた置換フェニルである］ を有し、その2a位における立体化学がＲ又はＳである化
合物、並びにその医薬上許容可能な酸付加塩。 - 【請求項２】Ｒが水素であり、2aR,7S,9aSの立体化学を
有する請求項１に記載の化合物、及びＲが水素であり、
2aS,7S,9aSの立体化学を有する請求項１に記載の化合物
から成るジアステレオマー混合物。 - 【請求項３】実質上そのジアステレオマーを含まない、
Ｒが水素であり、2aR,7S,9aSの立体化学を有する請求項
１に記載の化合物。 - 【請求項４】実質上そのジアステレオマーを含まない、
Ｒが水素であり、2aS,7S,9aSの立体化学を有する請求項
１に記載の化合物。 - 【請求項５】（7S,9aS）−２−（ベンゾ［ｄ］イソキサ
ゾール−３−イル）パーヒドロ−７−（２−（（2aS）
−2a−ヒドロキシ−3,3−テトラメチレングルタルイミ
ド）エチル）−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジン及び（7
S,9aS）−２−（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イ
ル）パーヒドロ−７−（２−（（2aR）−2a−ヒドロキ
シ−3,3−テトラメチレングルタルイミド）エチル）−1
H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジンから成るジアステレオマ
ー混合物の製造方法であって、（7S,9aS）−２−（ベン
ゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）パーヒドロ−７−
（２−（3,3−テトラメチレングルタルイミド）エチ
ル）−1H−ピリド〔1,2−ａ〕ピラジンを、ビス（トリ
メチルシリル）アミドナトリウムと反応不活性溶媒中で
反応させ、次いで（＋）−（2R,8aS）−（カンフォール
スルホニル）オキサジリジンと反応させ、酸性化し、前
記ジアステレオマー混合物を単離する段階を含む製造方
法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76533291A | 1991-09-25 | 1991-09-25 | |
| US765.332 | 1991-09-25 | ||
| PCT/US1992/006625 WO1993006101A1 (en) | 1991-09-25 | 1992-08-14 | NEUROLEPTIC 2-SUBSTITUTED PERHYDRO-1-H-PYRIDO[1,2a]PYRAZINES |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06506701A JPH06506701A (ja) | 1994-07-28 |
| JPH08827B2 true JPH08827B2 (ja) | 1996-01-10 |
Family
ID=25073279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5506025A Expired - Lifetime JPH08827B2 (ja) | 1991-09-25 | 1992-08-14 | 精神弛緩剤の２−置換パーヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａピラジン |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5565453A (ja) |
| EP (1) | EP0607163B1 (ja) |
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