JPH0889584A - 管腔内用ステントの製造方法 - Google Patents

管腔内用ステントの製造方法

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JPH0889584A
JPH0889584A JP26197795A JP26197795A JPH0889584A JP H0889584 A JPH0889584 A JP H0889584A JP 26197795 A JP26197795 A JP 26197795A JP 26197795 A JP26197795 A JP 26197795A JP H0889584 A JPH0889584 A JP H0889584A
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fibrin
stent
fibrinogen
preform
mold cavity
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JP26197795A
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Thomas Q Dinh
キュー．ディン トーマス
Ronald J Tuch
ジェイ．タッチ ロナルド
Michael Dror
ドロア マイケル
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Medtronic Inc
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 再狭窄処理用の薬剤を投与するためのフィブ
リンを含む適当な管腔内用のステントを実現する。 【解決手段】 ステント５０を硬質材料の管５５に挿入
し、カテーテル６２に取り付けたＰＴＣＡバルーン６０
と膨張装置をステント５０に挿入する。食塩水で懸濁し
たフィブリノーゲンとトロンビンを管５５内のバルーン
６０とステント５０のまわりに入れ、フィブリン６５に
フィブリノーゲンを重合し、その後架橋させる。バルー
ン６０をいったん膨らませてからしぼませて管５５から
除き、フィブリン６５の薄い弾性フィルムに組込まれた
ステント５０を含むフィブリンステント７０を形成し、
管５５から取り除き、緩衝液で洗浄し、ＰＰＡＣＫ等を
有するトロンビンで中和させ、血液凝固阻止剤等での培
養により架橋をさらに容易にする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、人体管腔の再狭窄
を減らすための方法に関し、特に抗血栓及び抗再狭窄特
性を有する管腔内用のステントの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】再狭窄
は、動脈のバルーンによる拡張、剔除、アテレクトミー
あるいはレーザー処理等により動脈の狭窄部分を開くこ
とで引き起こされる当該動脈の損傷による周辺の動脈あ
るいは冠状動脈の再閉塞である。例えばこれらの血管形
成処置のために、再狭窄は約２０〜５０％という割合で
生じ、その原因は、血管位置、病変部の長さ及び多くの
他の形態上及び臨床的な変異である。再狭窄は、血管形
成処置によって引き起こされる動脈壁の損傷の自然治癒
反応であると考えられる。治癒反応は、損傷部位での血
栓メカニズムで始まる。治癒過程の複雑な段階の最終結
果は、動脈が再狭窄するか閉塞するまでの、細胞外間充
織生産と結合した内部平滑筋細胞の脈管内膜の肥厚、自
由な泳動及び分芽増殖である。
【０００３】再狭窄を防ぐために、金属性の脈管内ステ
ントを、永久に冠状動脈や周辺の脈管に植え込む。ステ
ントは一般的には、血管内にカテーテルによって挿入
し、血管内腔の機械的支持を行なうために動脈壁の不健
全な部分と接触するように拡張する。しかしながら、再
狭窄がそのようなステントでも生じることが発見され
た。またステントは、望ましくない局部的血栓症を引き
起こすこともある。
【０００４】血栓症の問題に対処するために、ステント
を受け入れている人が抗凝固因子と抗血小板物質薬剤と
共に付加的な全身処理を受ける。再狭窄の問題に対処す
るために、内皮細胞と接種されるステントを供給するこ
とが提案された（Ｄｉｃｈｅｋ、Ｄ．Ａ．等：Ｓｅｅｄ
ｉｎｇ ｏｆ Ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ Ｓｔｅｎ
ｔｓ Ｗｉｔｈ Ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ Ｅｎｇｉｎ
ｅｅｒｅｄ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｃｅｌｌｓ（遺
伝的に設計された内皮細胞のある血管内のステントの接
種）、サーキュレーション１９８９、８０、１３４７〜
１３５３頁）。その実験では、細菌性のβ−ガラクトシ
ダーゼかヒト組識タイプのプラスミノゲン賦活物質のた
めにレトロウイルスで仲介された因子の転送を受けたヒ
ツジ内皮細胞を、ステンレス鋼製のステント上へ接種
し、ステントを覆ったままで育成した。それゆえに細胞
を血管壁に供給することができ、治療のためのプロテイ
ンを供給することができる。ステントによって血管壁に
治療物質を供給する他の方法が、例えば国際特許出願Ｗ
Ｏ９１／１２７７９号（“ＩｎｔｒａｌｕｍｉｎａｌＤ
ｒｕｇ Ｅｌｕｔｉｎｇ Ｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ”「管
腔内の薬剤溶出人工補装具」）及び国際特許出願ＷＯ９
０／１３３３２号（“Ｓｔｅｎｔ ＷｉｔｈＳｕｓｔａ
ｉｎｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”「持続性薬剤
供給を伴うステント」）で提案されている。それらの出
願は、抗血小板物質剤、抗凝固薬剤、抗微生物剤、抗炎
症剤、抗物質代謝剤その他の薬剤を再狭窄の発生率を減
少させるためにステントで供給することが提案されてい
る。また酸化窒素離型剤のような他の血管再作動性剤
も、使用できるとされている。
【０００５】人工血管についての公知技術では、フィブ
リンが生物学的適応性表面を生じさせるために使用でき
ることが広く知られている。例えば、Ｓｏｌｄａｎｉ等
による論文“Ｂｉｏａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｐｏｌｙｍ
ｅｒｉｃ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｏｂｔａｉｎｅｄ ｆ
ｒｏｍ Ｂｌｅｎｄｓ ｏｆ ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＰｏ
ｌｙｍｅｒｓ ｗｉｔｈ Ｆｉｂｒｉｎ ａｎｄ Ｃｏ
ｌｌａｇｅｎ”（「フィブリンのある合成ポリマーの混
合から得られた生物学的人工の高分子物質とコラーゲ
ン」）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｏｒｇａｎｓ（国際人
工臓器ジャーナル）、第１４巻、第５号、１９９１年で
は、ポリウレタンをフィブリノーゲンと併用して、トロ
ンビンと架橋して人工血管を作っている。生体内テスト
についての論文で報告された人工血管は、フィブリンが
組識生育を容易にし、そして急速に減少、再吸収され
る。また、ヨーロッパ特許出願公開第０３６６５６４
号、（出願人：テルモ株式会社）は、フィブリンのよう
な重合プロテインから作られる人工血管、カテーテル、
人工内部器官のような医療用装置を開示する。フィブリ
ンは非常に非トロンボゲンかつ組識非適合であり、内膜
を再生する細胞の一定の増殖を促進するといわれてい
る。また、Ｇｕｓｔｉ等による論文“Ｎｅｗ Ｂｉｏｌ
ｉｚｅｄ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｆｏｒ Ｃａｒｄｉｏｖ
ａｓｃｕｌａｒ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”（「心臓
血管用途のための新しい生物適合化ポリマー」）、Ｌｉ
ｆｅ Ｓｕｐｐｏｒｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ（生命維持シス
テム）、第３巻、補遺１、１９８６年では、「生体適合
化された」ポリマーは、フィブリノーゲンと合成ポリマ
ーを混合し、トロンビンと共に架橋することによって作
られ、フィブリンが生物分解して組識生育と新しい内膜
形成を改良するとされている。また、Ｈａｖｅｒｉｃｈ
等による論文で“Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｉｂ
ｒｉｎ Ｓｅａｌ ｉｎＡｎｉｍａｌ Ｅｘｐｅｒｉｍ
ｅｎｔｓ”（「動物実験のフィブリンシールについての
評価」）、Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕ
ｌａｒ Ｓｕｒｇｅｏｎ（胸郭心臓血管外科）、第３０
巻、第４号、第２１５〜２２頁、１９８２年では、フィ
ブリンを有する人工血管の成功したシーリングを報告し
ている。米国特許出願第０８／０７９，２２２号では、
再狭窄の問題が血管内のステントのフィブリンの使用に
言及できることが開示されている。しかしながら、調和
する弾性と強度を有するフィブリンをベースとするステ
ントを供給することが、一様な構造のフィブリンベース
のステントを製造する方法を提供するために望ましい。
【０００６】
【課題を解決するための手段】フィブリンを含む管腔内
のステントにより、再狭窄処理用の薬剤を投与するため
の適当な装置を実現できる。フィブリンは血液凝固の間
に生ずるフィブリノーゲンの自然に生じる生物学的被吸
収性のポリマーである。上述のように、処理部位にフィ
ブリンを供給すると、容易に許容される生物学的被吸収
性の表面を与えることができ、人体の治癒メカニズムと
共に自然の態様で相互に作用し、再狭窄を引き起こす脈
管内膜の肥厚の可能性を減少させる。
【０００７】本発明によるステントは種々の構造とする
ことができ、カテーテルによって従来と同様に、血管形
成、管腔の閉塞あるいは狭窄箇所へ供給することができ
る。調和する強度と一様な構造のステントを提供するこ
とが望ましいので、２つステージ成形工程を採用する。
２つの処理ステージの第１の成形ステージで、フィブリ
ンは金型キャビティで重合する。キャビティの形状は、
フィブリンステントの予備成形物の形状を決める。これ
は、泡が入るのを避けてつつ液体の形態で金型キャビテ
ィにプロテイン凝固フィブリノーゲンとフィブリノーゲ
ン溶液を装填することによって達成される。好ましく
は、多重キャビティ金型を使用して、成形品の形状が同
じになるようにする。また好ましくは、金型キャビティ
をステント基質と適応させ、フィブリンを基質の上に一
様に形成し、それによってフィブリンとステント基質部
分をフィブリンステント予備成形物の一部として形成す
る。フィブリンが金型キャビティで硬化してから、フィ
ブリンステント予備成形物をキャビティから取り除く。
第２の成形ステージでは、それから、第２の金型キャビ
ティの成形面に対してフィブリンステントを圧縮するこ
とによって、フィブリンステント予備成形物の最終形態
を与える。このステージで用いる金型キャビティは、フ
ィブリンステント予備成形物が挿入できる管状であれば
よい。それからステント予備成形物を金型キャビティの
内側に対して圧縮する。これにより離液を開始させ、か
つフィブリン微小繊維を圧縮する。バルーンカテーテル
で使用されているようなバルーンによって、適当な一定
の圧縮力か圧力を与えることができる。従って、フィブ
リンステント予備成形物をバルーン上に取り付け、フィ
ブリンステント予備成形物とバルーンを第２の金型キャ
ビティに挿入したあと、バルーンを広げるようにするこ
とができる。第２成形ステージでは、好ましくはフィブ
リンステント予備成形物も放射状に拡大させ、それゆえ
に、フィブリンの粘弾性によってフィブリンを伸張させ
かつ薄くする。これは、第２の金型キャビティの成形面
を第１の金型キャビティより大きい直径とすることによ
って可能である。フィブリンがそのような脆い材料であ
るので、緩慢な膨張によってフィブリンが裂けないよう
にすることが、膨張を制御するために重要である。ま
た、生体内で膨張で裂けないような適当な寸法のステン
トを第２成形ステージに提供することも重要である。
【０００８】
【発明の実施の形態及び実施例】以下本発明の実施の形
態及び実施例を説明する。本発明は、フィブリンを含む
ステントの製造方法を提供する。用語「フィブリン」
は、血液凝固の間に生ずるフィブリノーゲンの自然に生
じている重合体を意味する。
【０００９】血液凝固はいくつかの血漿たんぱく凝固因
子、即ち、組識因子（第ＩＩＩ因子）、カリクレイン、
高分子量キニノーゲン、Ｃａ＋２及び燐脂質に加えて因
子ＸＩＩ、ＸＩ、ＩＸ、Ｘ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩ、Ｖ、Ｘ
ＩＩＩ、プロトロンビン及びフィブリノーゲンを必要と
する。最終の結果物は、フィブリンの不溶性架橋重合体
であり、フィブリノーゲンへのトロンビンの作用によっ
て発生する。フィブリノーゲンはポリペプチド分子鎖の
３つの対（α２−β２−γ２）を有し、これらは共有結
合的にジスルフィド結合によってリンクし、約３４０，
０００の総分子量を有する。フィブリノーゲンはトロン
ビンによりプロテオリシスを介してフィブリンに変換さ
れる。活性化ペプチドフィブリノペプチドＡ（人間）は
各α分子鎖のアミノ末端から切り裂かれる。フィブリノ
ペプチドＢ（人間）は各β分子鎖のアミノ末端から切り
裂かれる。結果として生じるモノマーは、フィブリンの
ゲルに自発的に重合する。不溶解性の機械的に強い形態
へのフィブリン集合体のなおいっそうの安定化には第Ｘ
ＩＩＩ因子による架橋を必要とする。第ＸＩＩＩ因子は
トロンビン存在の下でＣａ＋２によってＸＩＩＩａに変
換される。ＸＩＩＩａはトランスグルタミナーゼ活動に
よりフィブリンのγ分子鎖を架橋し、ε−（γ−グルタ
ミル）リジン架橋を形成する。副次的にフィブリンのα
分子鎖も、アミノ基転移によって架橋されるかもしれな
い。
【００１０】人体の細胞修復メカニズムの一部として、
フィブリン血餅がフィブリン溶解現象に自然に従うため
に、植え込まれたフィブリンは急速に生物分解され得
る。プラスミノゲンはフィブリン重合体の表面の上へ吸
着された循環血漿たんぱくである。吸着されたプラスミ
ノゲンは、血管の内皮から放出されたプラスミノゲン賦
活物質によってプラスミンに変換される。それからプラ
スミンは、可溶なペプチド断片にフィブリンを分解す
る。
【００１１】フィブリンを作り、それを植え込み型の装
置に形成するための方法が、以下の特許と公開出願で述
べられている。Ｍｕｌｌｅｒ等の米国特許第４，５４
８，７３６号では、フィブリンは、フィブリノーゲン凝
固プロテイン、例えばトロンビン、レプチラーゼあるい
はアンクロッドにフィブリノーゲンを接触させることに
よって凝固する。好ましくは本発明のフィブリン−含有
ステント中のフィブリンは、Ｇｅｒｅｎｄａｓの米国特
許第３，５２３，８０７号あるいはヨーロッパ特許公開
第０３６６５６４号で開示されているように、植え込み
型装置の機械的性質と生物的安定性を改良するために、
凝固の間に現われる第ＸＩＩＩ因子とカルシウムを有す
る。また好ましくは、本発明中のフィブリンを形成する
フィブリノーゲンとトロンビンは同じ動物かヒトからの
ものであり、本発明のステントは、種属交雑免疫反応を
避けるために植え込まれる。結果として生じるフィブリ
ンは、１５０℃で２時間にわたる熱処理も行ない、抗原
性を減少あるいは除去することができる。Ｍｕｌｌｅｒ
特許では、フィブリン生成物は、結合されたフィブリノ
ーゲンとトロンビンをフィルムに流し込むことによって
製造される薄いフィブリンフィルムの形で存在し、水分
透析膜を通して浸透性によりフィルムから水分を取り除
く。ヨーロッパ特許出願第０３６６５６４号では、基材
（好ましくはトロンビンかフィブリノーゲンのための多
孔性か高親和力を有する）は、フィブリノーゲン溶液及
びトロンビン溶液と接触させる。その結果、素子の表面
上のフィブリノーゲンの重合作用によってフィブリン層
が形成される。この方法を適用されたフィブリンの複数
の層は、いかなる所望の肉厚のものともすることができ
る。あるいはＧｅｒｅｎｄａｓ特許のように、最初にフ
ィブリンを凝固させ、そして粉末にし、水に混ぜて、熱
した金型で所望の形状に形成する。安定性は、グルタル
アルデヒドかホルムアルデヒドのような固定剤とフィブ
リンを接触させることによってフィブリンを形成するこ
とにより増大させることができる。フィブリンを製造、
形成することについての当業者に公知の他の方法を本発
明で使用してもよい。
【００１２】好ましくは、Ｎｅｕｒａｔｈｅｔａｌ等の
米国特許第４，５４０，５７３号で述べられているよう
にフィブリンを作るために使用されたフィブリノーゲン
は、細菌フリーかつウイルスフリーのフィブリノーゲン
である。フィブリノーゲンは、約１０〜５０ｍｇ／ｍｌ
の濃度、ｐＨ５．８〜９．０、イオン強度約０．０５〜
０．４５の溶液で使用される。フィブリノーゲン溶液
は、一般的にはタンパク質と、アルブミン、フィブロネ
クチン（０〜３００μｇ／ｍｌフィブリノーゲン）、第
ＸＩＩＩ因子（０〜２０μｇ／ｍｌフィブリノーゲ
ン）、プラスミノゲン（０〜２１０μｇ／ｍｌフィブリ
ノーゲン）、抗プラスミン（０〜６１μｇ／ｍｌフィブ
リノーゲン）及び抗トロンビンＩＩＩ（０〜１５０μｇ
／ｍｌフィブリノーゲン）のような酵素を含む。フィブ
リンを作るために加えるトロンビン溶液は、一般的には
１〜１２０ＮＩＨ単位／ｍｌの濃度で、カルシウムイオ
ンの濃度は、約０．０２〜０．２モルである。
【００１３】好ましくは、フィブリン中の残留凝固プロ
テインによる凝固の影響は、ステントの植え込み後に血
液とフィブリン界面で凝固することを防ぐために、本発
明のステントでそれを用いる前に中和させるべきであ
る。例えば、重合作用後に不可逆凝固抑制薬物か熱でフ
ィブリンを処理することによってこれは達成できる。例
えば、ヒルジン、Ｄ−フェニルアリル−プロピル−アル
ギニンクロロメチルケトン（ＰＰＡＣＫ）を使用でき
る。ヘパリンのような血液凝固阻止剤を、凝固の可能性
を減少させるために加えることもできる。凝固抑制薬や
抗凝固薬を伴う処理の効果を確実にするために、装置の
植え込み前３０分ぐらいに上述のような薬剤等を加える
ことが望ましい。
【００１４】改良された構造強度のあるフィブリンの所
望の特性を有する材料を製造するために、高分子物質を
フィブリンと混合あるいは共重合させるために混ぜ合わ
せることもできる。例えば、Ｓｏｌｄａｎｉ等の論文
“ＢｉｏａｒｔｉｆｉｃｉａｌＰｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｍ
ａｔｅｒｉａｌｓ Ｏｂｔａｉｎｅｄ ｆｒｏｍ Ｂｌ
ｅｎｄｓ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｏｌｙｍｅｒ
ｓ ｗｉｔｈ Ｆｉｂｒｉｎ ａｎｄ Ｃｏｌｌａｇｅ
ｎ”「フィブリン及びコラーゲンと合成ポリマーとの混
合から得られる生物学的人工高分子物質」（Ｉｎｔｅｒ
ｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｒｔｉｆ
ｉｃｉａｌ Ｏｒｇａｎｓ、「国際人工臓器ジャーナ
ル」第１４巻、第５号、１９９１年）で述べられている
ポリウレタン材料は、適当なステント構造に吹付けるこ
とができる。適当なポリマーは、ポリ燐酸塩エステル、
ポリヒドロキシブチレート吉草酸エステル、ポリヒドロ
キシブチレートコヒドロキシ吉草酸エステル等の生分解
性のポリマーである。
【００１５】またステントは、フィブリンを含む多孔高
分子可塑剤のシート材料で作ることもできる。例えば、
メチル−２−ピロリジンのような有機溶剤でポリエーテ
ルウレタンを溶解させ、これによって生じるポリウレタ
ン溶液に結晶質（溶媒で不溶な微粒子材料、食塩や糖
等）を混ぜ、薄膜に粒状の材料を伴う溶液を流し込み、
そして粒状の材料を溶解させて取り除くために水のよう
な第２の溶媒を印加し、それによって多孔質シートを残
すことによってポリウレタンをそのようなシート材料と
することができる。それから多孔質シートを、シートの
表面とシートの細孔を占めるフィブリン基質を作るため
にトロンビンとフィブリノーゲンの溶液を加えた後に、
フィブリノーゲンで細孔を満たすために、フィブリノー
ゲン溶液に入れる。好ましくは、シートに加えたフィブ
リノーゲンを細孔に入れるために、シートを真空で吸引
する。
【００１６】フィブリンの形状は、成形工程によって与
えれることができる。例えば、Ｗｉｋｔｏｒの米国特許
第４，８８６，０６２号に開示されるように、混合物を
ほぼ同じ形状を有するステントに形成することができ
る。Ｗｉｋｔｏｒ特許で開示されたステントを作る方法
と違って、フィブリンと共に形成したステントを、直接
所望の端部開口状の管に成形できる。
【００１７】Ｍｕｌｌｅｒ等の米国特許第４，５４８，
７３６号では、患者への薬剤供給のために生物学的被吸
収性基質のちゅう密フィブリン組成物が開示されてい
る。ステントに与えたフィブリンに対する人体内腔の分
析や処理に有用な薬剤や他の治療物質を含ませることに
よって、そのようなフィブリン組成物を本発明でも使用
できる。それから薬剤、フィブリン及びステントを、処
理すべき人体内腔のある部分に供給し、薬剤は、周囲の
管腔組識の再狭窄の進行に影響を及ぼすために溶出すさ
せる。国際特許公開ＷＯ９１／１２７７９“Ｉｎｔｒａ
ｌｕｍｉｎａｌＤｒｕｇ Ｅｌｕｔｉｎｇ Ｐｒｏｓｔ
ｈｅｓｉｓ”（「管腔内の薬剤溶出人工補装具」）に
は、再狭窄処理に有用であると思われる薬剤の例が開示
されている。それゆえに、再狭窄の処理に有用な薬剤と
フィブリンに含めることができかつ本発明で使用できる
薬剤には、抗凝固因子薬剤、抗血小板物質薬剤、代謝拮
抗物質薬剤、抗炎症性薬剤及び有糸分裂阻害薬のような
薬剤を含む。また、上酸化窒素離型剤のような他の血管
再作動性剤も使用できる。そのような治療物質は、フィ
ブリンに包含させる前にマイクロカプセルに入れること
ができる。マイクロカプセルは、治療物質を血流や人体
内腔に与えるレートを制御する。フィブリンを脱水する
必要はない。Ｍｕｌｌｅｒ等の特許で述べられているよ
うに、ちゅう密フィブリン構造は、治療物質を含むこ
と、及びフィブリンからの供給レートを制限することが
必要とされないからである。例えば、薬剤供給のための
適当なフィブリン基質は、フィブリノーゲンのｐＨを、
沈殿反応を防ぐために食塩水（例えば、ＮａＣｌ、Ｃａ
Ｃｌ等）の中でｐＨ６．７を下まわるように調整し、マ
イクロカプセルを加え、トロンビンと共にフィブリノー
ゲンを処理し、そして生じたフィブリンを機械的に薄膜
に押し付けるることによって作ることができる。本発明
での使用に適するマイクロカプセルは周知のものであ
る。例えば、米国特許第４，８９７，２６８号、同第
４，６７５，１８９号、同第４，５４２，０２５号、同
第４，５３０，８４０号、同第４，３８９，３３０号、
同第４，６２２，２４４号、同第４，４６４，３１７
号、及び同第４，９４３，４４９号に開示のものを使用
できる。また、Ｍｕｌｌｅｒ等の米国特許第４，５４
８，７３６号に開示されたものに類似する方法では、薬
剤供給に適するちゅう密フィブリン組成物を、十分に密
な基質へフィブリンを押し付けたて後にフィブリンに直
接薬剤を加えることによって、マイクロカプセルなしで
作ることができ、薬剤の所望の溶離レートを達成でき
る。更に他の方法では、制御されたレートで溶出可能な
薬剤を含むようにするために、溶媒、溶媒で溶解された
ポリマー及び溶媒で分散された治療薬剤を含む溶液をス
テントの構造要素に印加し、そして溶媒を蒸発させる。
それからフィブリンを付着した層中のコーティングされ
た構造要素に加える。下層のステント構造に薬剤と密接
に接触させてポリマーを含むことは、ステントの膨張の
間に薬剤を弾力がある基質でステントに保持するのを可
能とし、また、植え込み後の薬剤の投与を遅くする。ス
テントが金属性でも高分子物質の表面を有するものでも
本方法を適用できる。本方法は、非常に単純な方法でも
ある。なせならば、溶液にステントを浸すか、ステント
にへ溶液を吹きかけることのみによって適用できるから
である。ステントに含まれる薬剤の量は、溶液が膜の間
で乾く間に、溶液の複数の薄い膜を形成することによっ
て容易に制御できる。カテーテルによる血管内への供給
用のステントの形状を大きくしないように、全体的なコ
ーティングは、十分に薄くすべきである。それゆえに厚
みは約０．００２インチ、最も好ましくは０．００１イ
ンチとする。コーティングの接着力と、薬剤の供給レー
トは、適切な生物学的被吸収性あるいは生物学的安定性
のポリマーの選択によって、そして溶液中のポリマーと
薬剤の比によって制御できる。この方法では、糖質コル
チコイド（例えば、デキサメタゾン、ベタメタゾン）、
ヘパリン、ヒルジン、トコフェロール、アンジオペプチ
ン、アスピリン、ＡＣＥ抑制薬、発育因子、オリゴヌク
レオチド、より一般的には、抗血小板物質剤、抗凝固因
子剤、抗有糸分裂薬剤、抗酸化薬、代謝拮抗物質薬剤及
び抗炎症剤のような薬剤をステントに適用し、ステント
の膨張の間にステントで保持し、そして制御されたレー
トで薬剤を溶出させることができる。放出レートは、複
数の層中のポリマーに対する薬剤の比率を可変すること
によってさらに制御できる。例えば、中間層より外層中
のポリマーの薬剤の比が高くなるのは、時間の経過とと
もにら減少するより高い初期の薬用量の結果である。ポ
リマーと溶媒と治療物質のいくつかの適当な結合例を下
記の表１に示す。
【００１８】
【表１】 ポリマー 溶媒 治療物質 ポリ（Ｌ−乳酸） クロロホルム デクサメタゾン ポリ（乳酸−コ−グリコール酸） アセトン デクサメタゾン ポリエーテルウレタン Ｎ−メチルピロリジン トコフェロール （ビタミンＥ） シリコーン接着剤 キシレン デクサメタゾン −リン酸塩 ポリ（ヒドロキシ−ブチレート −コ−ヒドロキシ吉草酸エステル） ジクロロメタン アスピリン
【００１９】使用されるポリマーは、生物学的被吸収性
あるいは生物学的安定性のポリマーである。適当な生物
学的被吸収性のポリマーには、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ
（ラクチド−コ−グリコライド）及びポリ（ヒドロキシ
ブチレート−コ−吉草酸エステル）を含む。適当な生物
学的安定性のポリマーには、シリコーン、ポリウレタ
ン、ポリエステル、ビニル単独重合体と共重合体、アク
リレート単独重合体と共重合体、ポリエーテル及びセル
ロース誘導体を含む。溶液の中の溶解されたポリマーに
対する薬剤の比は、例えば、約１０：１〜１：１００の
範囲で広く変化させることができる。フィブリンは、フ
ィブリノーゲンとトロンビンの重合混合物を上述のよう
な合成物に成形することによって印加される。本発明の
別の実施形態では、ポリマーとステント上の薬剤のコー
ティングは、治療物質を含むステント本体に第１のフィ
ブリン層を形成し、そしてフィブリンの第２の層を形成
することによって達成できる。１つの方法は、フィブリ
ン層が重合している間にフィブリノーゲンとトロンビン
をステントに印加し、重合フィブリン層に治療物質層を
印加し、そして治療物質とフィブリンを第２フィブリン
層でオーバーコートする。この方法によると、ステント
によって供給する治療物質の量は、フィブリンと治療物
質の複数の層を採用することによって制御できる。例え
ば、ステントにデクサメタゾンを含めるために、まずス
テント本体をフィブリノーゲン溶液（例えば、５ｍｇ／
ｍｌ）で湿らせ、トロンビン溶液（例えば、１２ＮＩＨ
単位／ｍｌ）で湿らせて、ステント表面にフィブリンを
形成する。２〜３分ぐらい後に、表面がまだ粘着性を有
している間に、粘着性のフィブリンに公知の濃度のデク
サメタゾン粉末を印加する。これは、圧延やフィブリン
上へ粉末を吹きかける等かなり多くの方法で実施でき
る。室温において約５分後に、デクサメタゾンコーティ
ングしたステントには、フィブリンの第２の層をコーテ
ィングできるようになる。後述のように、これは金型で
実施できる。更に他の方法では、本発明のこの実施形態
は、水分散可能（即ち可溶）な治療物質をフィブリノー
ゲン溶液で分散し、この溶液をステント本体に印加する
ことによって実行する。トロンビンをステント本体上の
フィブリノーゲンを重合させるために加え、それによっ
てフィブリン基質に含まれる治療物質と共にフィブリン
を製造する。それから第１のフィブリン層を、第２のフ
ィブリンコーティングと共に設ける。
【００２０】用語「ステント」は、内腔壁の処理される
部位と接触させるいかなる装置をも意味し、内腔壁にフ
ィブリンを配し、内腔壁にそれを保持させる。これは冠
状動脈閉塞の処理及び脾臓、頚動脈、腸骨及び膝窩の血
管の切開か動脈瘤を固着させるために、経皮的に供給す
る装置を特に含む。ステントは、その上へフィブリンが
印加された下層の高分子可塑剤あるいは金属性の構造要
素を有する。あるいはステントは、ポリマーと混ぜ合わ
せたフィブリンの合成物である。例えば、変形可能金属
線ステントは、Ｗｉｋｔｏｒの米国特許第４，８８６，
０６２号で開示されたような一以上のフィブリンの膜で
上述のようにコーティングできる。即ち、フィブリノー
ゲン溶液とフィブリノーゲン凝固プロテインの溶液を加
えることによって金属骨フレームにフィブリンを重合さ
せる。あるいはフィブリン予備成形物例えば上述のよう
に作られたフィブリンフィルム（即ち、Ｍｕｌｌｅｒ等
特許で述べられているような鋳造フィルム）で取り囲む
こともできる。それからステントとフィブリンをバルー
ンカテーテルの遠位端でバルーン上へ置き、血管形成術
処置でのような従来の経皮的な手段によって処理された
狭窄か閉塞部位へ供給し、それからバルーンを膨張させ
て人体内腔に接触させる。処理部位に本発明のフィブリ
ンステントを残して、カテーテルは引き出す。それゆえ
にステントは、処理部位においての内腔の支持物と内腔
壁にフィブリンをとどめておく構造をも提供することに
なる。図１は、バルーンカテーテル上にこの一般構造を
有しているステントを示す。カテーテル１０は、ステン
ト２０が配されたバルーン１５を有し、ステント２０
は、フィブリン２４をコーティングした変形可能金属部
分２２を有する。図２は、他のステント３０を示し、フ
ィブリンフィルム３２は、ステント３０にそれを付着す
る（例えばフレーム３４のまわりをフィルム３２で包
む）ことによって下層の金属性のフレーム３４に付着さ
れ、フィルム３２をフレーム３４に固着している。即
ち、フィルムはフレームに付着できるように粘着性を有
するが、もし必要ならば接着材も使用できる。そして処
理部位へ供給されるまで、フィルム３２はバルーン３６
とフレーム３４上にとどまる。フィルム３２は、好まし
くは、容易に広がって、処理時にステント３０を内腔壁
と接触しやすくする折り目かひだを有し、フレーム３４
上を包む。
【００２１】例えばまた、国際特許公開ＷＯ９１／１２
７７９“ＩｎｔｒａｌｕｍｉｎａｌＤｒｕｇ Ｅｌｕｔ
ｉｎｇ Ｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ”「管腔内の薬剤溶出人
工補装具」で開示されたような、弾力がある高分子物質
の自己膨脹ステントも使用できる。この公開特許では、
フィブリンは、ステントの高分子物質内でステント上へ
コーティングあるいは合体されている。この構造のステ
ントを図３で示す。ステント４０は、第１の方向で螺旋
に巻かれたフィラメント４２の第１のセットと、フィラ
メント４４の第２のセットとを有する。第２の方向で螺
旋に巻かれたこれらのフィラメント４２、４４、フィブ
リン及び／または他のポリマーとフィブリンを混合した
ものである。他のポリマーとフィブリンの結合が、改良
された機械的性質と各フィラメント４２、４４の製造可
能性を与えている。フィブリン含有フィラメント４２，
４４のための適当な材料は、ポリウレタンとフィブリン
の架橋混合体である。Ｓｏｌｄａｎｉ等の論文“Ｂｉｏ
ａｒｔｉｆｉｃｉａｌＰｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｍａｔｅｒ
ｉａｌｓ Ｏｂｔａｉｎｅｄ ｆｒｏｍ Ｂｌｅｎｄｓ
ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｗｉ
ｔｈ Ｆｉｂｒｉｎ ａｎｄ Ｃｏｌｌａｇｅｎ”「フ
ィブリンとコラーゲンの合成ポリマーの混合から得られ
た生物学的人工高分子物質」（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎ
ａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ
Ｏｒｇａｎｓ（国際人工臓器ジャーナル）、第１４巻、
第５号、１９９１年）中の人工血管材料として使用され
ている他の生物学的安定あるいは生物学的腐食性ポリマ
ーも使用できる。この構造のフィブリン含有ステント
は、縦に伸張された状態でカテーテルの遠位端に付着さ
せ、ステントの直径を減少させる。それからステント
を、処理部位へカテーテルにより人体内腔を通して供給
し、そこでステントが内腔壁と接触するように拡張させ
るために、カテーテルから放出する。そのようなステン
トを配置するための特別の装置が、Ｈｕｌｌの米国特許
第５，１９２，２９７号に開示されている。弾力がある
金属ステントのような他の自己膨脹ステントも当業者に
は容易に想到でき、フィブリンをステントの下層構造の
材料に合体させ、あるいはステントの下層構造上にフィ
ルム状に設けることもできる。
【００２２】本発明に係るステントを製造するための好
ましい方法を、図４〜１０で説明する。Ｗｉｋｔｏｒの
米国特許第４，８８６，０６２号で開示されたタイプの
ステント５０は、好ましくは硬質材料からなる管５５に
挿入されており、拡張されていないＰＴＣＡバルーンに
適応するのに十分大きい内径を有するが、その内径は充
分に膨らんだＰＴＣＡバルーンより小さい。カテーテル
６２に取り付けてあるＰＴＣＡバルーン６０と膨張装置
（図示せず）は、ステント５０と管５５に挿入される。
食塩水で懸濁した約ｐＨ６．５のフィブリノーゲンと、
トロンビンは、管５５内の収縮したバルーン６０とステ
ント５０のまわりに挿入される。加えられたトロンビン
の量は、重大でない。しかし好ましくは、約５分でフィ
ブリン６５にフィブリノーゲンを重合する。重合作用後
に、フィブリンを好ましくは数時間、少なくとも１時間
にわたり架橋させる。それからバルーン６０を、バルー
ン６０と管５５の間のフィブリン６５を圧縮するために
膨らませる。その後、バルーン６０をしぼませて、管５
５から取り除く。その結果生じるフィブリンステント７
０は、フィブリン６５の非常に薄い弾性フィルムに組込
まれたステント５０を含む。それからフィブリンステン
ト７０を管５５から取り除き、緩衝液で食塩水を洗浄す
る。
【００２３】フィブリンステントはさらに、ＰＰＡＣＫ
かヒルジンを有すトロンビンで中和させ、ヘパリンのよ
うな血液凝固阻止剤を加えるか、４−（２−ヒドロキシ
エチル）−ｌ−ピペラジン−エタン−スルホン酸（ＨＥ
ＰＥＳ）によって緩衝した血清溶液のような生物学的製
剤緩衝剤での人体温度における培養によって架橋をさら
に容易にし、あるいはグリセロールのような可塑剤を加
える。その結果生じるフィブリンステントは、バルーン
上に置くことができ、そしてクリンプ加工によってバル
ーン上へ固定できる。それから従来のように、人体内腔
中へステントを管腔経由で供給し、拡大させることがで
きる。
【００２４】好ましくは、ヘパリンを血栓症の防止や、
制限のために効果的な量で植え込み前にステントに組み
込む。例えば、フィブリンステントを、植え込み前の１
０〜３０分にヘパリン溶液に浸す。ヘパリン浸漬処置
は、約１，０００〜２５，０００ヘパリン単位／ｍｌの
濃度を有するヘパリン溶液で行える。完全に重合される
前に、フィブリン基質にヘパリンを組み込むことが望ま
しい。例えば、フィブリノーゲンとトロンビンが結合さ
れ、その結果生じるフィブリンが形成されたあとではあ
るが、フィブリノーゲンとトロンビンを結合してから２
時間のうちに、フィブリンをヘパリンの溶液に浸す。フ
ィブリン重合作用が完全であるので、フィブリン構造の
完全性を損なうことがないようにヘパリンを約２０，０
００ユニット／ｍｌを含むヘパリン溶液にフィブリンを
浸す。浸漬時間は、ヘパリン溶液の濃度とフィブリンで
望まれるヘパリンの濃度に基く。しかしながら好ましく
は、約１０，０００〜２０，０００単位／ｍｌの濃度を
有するヘパリンの溶液で、約１２〜２４時間の浸漬時間
が採用できる。フィブリンへのヘパリンの組み込みのた
めの更に他の方法では、ヘパリンは、フィブリノーゲン
に対するヘパリンの比がヘパリンがフィブリンフィルム
を弱めないようなものであるかぎり、フィブリノーゲン
あるいはフィブリノーゲンとトロンビンの初期混合物に
含ませる。一般的にはヘパリン約５０〜５００単位以下
を、フィブリン０．００３〜０．００６グラムを含むス
テントに用いる。フィブリンにヘパリンを含ませるため
の更に他の方法では、粉末状のヘパリンを重合作用処理
の間にステントへ振りかけ、補助的トロンビンとフィブ
リノーゲンをヘパリンのコーティングとして印加する。
【００２５】上述の金属ステント部分は、フィブリンの
管を作るために排除され、フィブリンの管をバルーンカ
テーテル上に置き、そして人体内腔で拡張させる。永久
に植え込む金属要素がないので、癒合が人体内腔で完成
するにつれてステントが生物分解する。金属構造のない
ステントのための十分な構造の支持体を可能とするため
には、金属要素の代わりに、エラスチン／フィブリン／
コラーゲン／フィブロネクチンからなる支持要素が望ま
しい。所望であるならば、フィブリングルーかフィブリ
ノーゲンを、血管壁への接着性を改良するために、血管
内に配置する直前にフィブリン管の外面に印加する。
【００２６】フィブリンステントを作るための更に他の
方法では、フィブリンを、図１１、１２で示すような多
重キャビティ金型で重合させる。金型１００は、第１と
第２の金型半部１０１、１０２と、金型ベース１０３の
３要素からなる。一連のピン１０５〜１０８とねじ１１
０〜１１３は一緒に抜き型子を固定する。組立の際、金
型半部１０１、１０２は５つの金型キャビティ１１５ａ
〜ｅを画定する。各金型キャビティ１１５ａ〜ｅの中央
には金型ベース１０３で保持される対応するピン１１７
ａ〜ｅが位置する。金型ベース１０３には、一連の横に
伸びる通気道１２０ａ〜ｅがあり、金型キャビティを完
全に充満できるようにするために、キャビティ１１５ａ
〜ｅと連通する。成形面は、ピースパーツを成形後に金
型キャビティから取り除けるように、ＰＴＦＥのような
高分子可塑剤スリップ塗料でコーティングする。図１３
は、成形作業後に金型半部１０１、１０２を取り除いた
後の図１２の金型ベース１０３を示す。ピン１１７ａ〜
ｅは、成形されたフィブリン１２１ａ〜ｅで囲まれてい
る。
【００２７】図１４を参照すると、成形処理中は、ステ
ント１２５を金型１００の金型キャビティ１１５ａの１
つに入れ、ピン１１７ａがステント１２５の中空部の中
心を占める。トロンビン１３０を有するフィブリノーゲ
ン混合物は、フィブリノーゲン溶液とトロンビン溶液を
滅菌注射器に入れて計量し、そしてプランジャーで注射
器から押し出して溶液を混ぜることによって作られる。
例えば、２６ｍｇ／ｍｌの濃度を有するフィブリノーゲ
ン溶液０．５ｍｌを、１２ＮＩＨ単位／ｍｌの濃度を有
するトロンビン溶液０．１２５ｍｌと混ぜる。それから
混合物１３０をキャビティ１１５ａに満たし、ステント
１２５を包むように注入する。それから混合物１３０を
硬化させる。上述の混合物を伴う治療間隔は、少なくと
も２時間である。混合物１３０が凝固してから滅菌水を
金型１００へ吹きかけることによってフィブリンの乾燥
を防ぐ。硬化したときは、ステント１２５と硬化した混
合物１３０を含む予備成形物１４０は、金型ベース１０
３を取り除き、ピン１１７ａから成形された予備成形物
１４０を引っぱることによって金型１００から取り除
く。ピン１１７が、ＰＴＦＥコーティングされているの
で、硬化した混合物１３０はピン１１７ａに付着しな
い。予備成形物１４０は、プラスチックのピンセットを
使用してピン１１７ａの底から押し出して取り除くこと
ができる。必要であれば、余分なフィブリンを、このと
きに予備成形物１４０から切り取ることができる。この
トリミングは、フィブリンの強度が大きくなってから行
ってもよい。その後、予備成形物１４０をさらに因子Ｘ
ＩＩＩａのような架橋剤を含む緩衝液１４５で処理して
架橋させる。例えば、緩衝剤１４５を、ｐＨ７．４のト
リス緩衝剤とし、予備成形物１４０を少なくとも５時間
浸す。好ましくは、ヘパリン１３５の溶液を混合物１３
０に含ませる。それからヘパリン１３５を含む混合物１
３０を金型１００のキャビティ１１５ａに注入して硬化
させる。また、予備成形物１４０を金型１００から取り
除いた直後、予備成形物１４０をヘパリン溶液に浸す。
架橋後、予備成形物１４０を第２の金型１５０のキャビ
ティで補助成形し、フィブリンステント１６０を最終の
形態とするために圧力１５５を印加する。例えば、金型
をポリカーボネート管とし、予備成形物１４０をバルー
ンカテーテルのバルーンの上に置いて管内に挿入する。
それからバルーンをゆっくり膨ませ、管の側面に対して
予備成形物１４０を押し付ける。フィブリン膨張とフィ
ブリンに掛かる圧力は、フィブリンの粘弾性によってフ
ィブリンを伸張させかつ薄くする。フィブリンが脆い材
料からなるので、緩慢な膨張によってフィブリンが裂け
ないようにすること及び生体内での膨張のための適当な
寸法をステントを与えることは、膨張を制御するために
重要である。例えば、予備成形物１４０を約２．７ｍｍ
の内径とし、それは３．５ｍｍバルーン上に配して３．
４ｍｍ内径の金型１５０に入れる。約６気圧になるま
で、バルーンを１気圧ずつゆっくり拡張させる。最終形
状にフィブリンステント１６０を設定するために、第２
の金型１５０内で短時間圧力１５５をフィブリンステン
ト１６０に掛ける。一般的には６気圧を３０分間掛けれ
ば十分である。バルーンの圧力を放出させると、バルー
ンとフィブリンステント１６０を金型１５０から引き出
すことができる。もしフィブリンステント１６０をパッ
ケージ化しかつ乾燥させるのであれば、空気乾燥、エタ
ノール脱水、凍結乾燥のような公知の脱水処理１７０を
行ない、保存と使用のためのパッケージ化１８０を行な
う。一般的にはパッケージ化１８０した後に、フィブリ
ンステント１６０のγ線か電子ビーム滅菌１９０を行な
う。金属性のフレームを有するフィブリンステントは、
この成形法によって容易に形成できる。
【００２８】フィブリンステントの滅菌は、滅菌かウイ
ルスフリーの材料及び装置を用い、滅菌状態で加工する
ことによって達成できる。滅菌加工条件には、標準的ク
リーンルーム内で装置を製造し、最終の滅菌段階で製造
プロセスを終えることを含む。最終の滅菌は、好ましく
はγ線による微生物ＤＮＡの破裂を引き起こすのに十分
なレベルでの照射にパッケージ化された装置を露出する
ことである。これは約２．５ＭＲａｄのγ線量で達成で
きる。適当なガンマ線電源としては、例えばコバルト６
０かセシウム１３７を採用できる。電子ビーム照射も用
いることができる。放射線照射を行なう際のパッケージ
化された装置は、脱水状態のパッケージ中にフィブリン
ステントと入れるか、あるいはフィブリンを最後まで１
００％の湿度環境に維持するウェットパッケージに入れ
るか、そのいずれでもよい。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明に係るフィブリンコーティングを含む金
属性のステントを有するバルーンカテーテルの側面図で
ある。
【図２】本発明に係るフィブリンフィルムを含む金属性
のステントを有するバルーンカテーテルの側面図であ
る。
【図３】本発明に係るフィブリンを含む高分子物質のス
テントの側面図である。
【図４】ステントとステントが挿入された固定管の側面
図である。
【図５】カテーテルバルーンが挿入された図４の管の側
面図である。
【図６】ステントとカテーテルを含む図５の管の部分断
面図である。
【図７】フィブリンが加えられた図６の管の部分断面図
である。
【図８】バルーンを拡大させた図７の管の部分断面図で
ある。
【図９】図８の管から取り除かれた状態のステントの側
面図である。
【図１０】カテーテルのバルーンに取り付けられた完成
状態のステントの側面図である。
【図１１】本発明に係るステントを作るための数個取金
型の平面図である。
【図１２】図１１の金型の側面図である。
【図１３】上半分を取り除いた図１２の金型の側面図で
ある。
【図１４】図１１、１２の数個取金型を使用しているフ
ィブリンステントを作るための処理のフローチャートで
ある。
【符号の説明】
１０ カテーテル １５ バルーン ２０ ステント ２２ 変形可能金属部分 ２４ フィブリン ３０ ステント ３２ フィブリンフィルム ３４ フレーム ３６ バルーン ４０ ステント ４２、４４ フィラメント ５０ ステント ５５ 管 ６０ バルーン ６２ カテーテル ６５ フィブリン ７０ フィブリンステント １００ 金型 １０１、１０２ 金型半部 １０３ 金型ベース １０５〜１０８ ピン １１０〜１１３ ねじ １１５ａ〜１１５ｅ キャビティ １１７ａ〜１１７ｅ ピン １２０ａ〜１２０ｅ 通気道 １２１ａ〜１２１ｅ フィブリン
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロナルド ジェイ．タッチ アメリカ合衆国 ミネソタ州 55442 プ リモスフィフティファーストストリート アベニュー ノース 12330 (72)発明者 マイケル ドロア アメリカ合衆国 ミネソタ州 55436 エ ディナウエストリッジ ブールエバート 6227

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下のステップを含む管腔内用ステント
    の製造方法。 （ａ）第１の金型キャビティでフィブリンステント予備
    成形物にフィブリノーゲンを重合する、（ｂ）成形面を
    有する第２の金型キャビティにフィブリンステント予備
    成形物を入れる、そして（ｃ）第２の金型キャビティの
    成形面に対してフィブリンステント予備成形物を押しつ
    ける。
  2. 【請求項２】 上記重合ステップは、金型キャビティに
    プロテイン凝固フィブリノーゲンとフィブリノーゲンの
    混合物を入れて硬化させるものである請求項１の方法。
  3. 【請求項３】 上記硬化ステップは、硬化につれてステ
    ント予備成形物へ水を印加するものである請求項２の方
    法。
  4. 【請求項４】 フィブリンステント予備成形物に緩衝液
    を印加する請求項１の方法。
  5. 【請求項５】 上記緩衝液が架橋剤を含む請求項４の方
    法。
  6. 【請求項６】 フィブリンステント予備成形物にヘパリ
    ンを印加する請求項１の方法。
  7. 【請求項７】 上記圧縮ステップでフィブリンステント
    予備成形物を緩慢に膨張させる請求項１の方法。
  8. 【請求項８】 以下のステップを含む管腔内用ステント
    の製造方法。 （ａ） （ａ）第１の金型キャビティでフィブリンステント予備
    成形物にフィブリノーゲンを重合する、（ｂ）フィブリ
    ンステント予備成形物をバルーンに入れる、（ｃ）成形
    面を有する第２の金型キャビティにフィブリンステント
    予備成形物を入れる、そして（ｄ）第２の金型キャビテ
    ィの成形面に対してフィブリンステント予備成形物を押
    しつける。
  9. 【請求項９】 上記重合ステップは、金型キャビティに
    プロテイン凝固フィブリノーゲンとフィブリノーゲンの
    混合物を入れて硬化させるものである請求項８の方法。
  10. 【請求項１０】 上記硬化ステップは、硬化につれてス
    テント予備成形物へ水を印加するものである請求項９の
    方法。
  11. 【請求項１１】 フィブリンステント予備成形物に緩衝
    液を印加する請求項８の方法。
  12. 【請求項１２】 上記緩衝液が架橋剤を含む請求項１１
    の方法。
  13. 【請求項１３】 フィブリンステント予備成形物にヘパ
    リンを印加する請求項８の方法。
  14. 【請求項１４】 上記圧縮ステップでフィブリンステン
    ト予備成形物を緩慢に膨張させる請求項８の方法。
  15. 【請求項１５】 以下のステップを含む管腔内用ステン
    トの製造方法。 （ａ）第１の金型キャビティにステント基質を入れる、
    （ｂ）第１の金型キャビティ内でステント基質のまわり
    にプロテイン凝固フィブリノーゲンとフィブリノーゲン
    を注入し、金型キャビティでフィブリノーゲンの硬化を
    可能とし、それによってフィブリンとステント基質を含
    むフィブリンステント予備成形物を製造する、（ｃ）成
    形面を有する第２の金型キャビティにフィブリンステン
    ト予備成形物を入れる、そして（ｄ）第２の金型キャビ
    ティの成形面に対してフィブリンステント予備成形物を
    押しつける。
  16. 【請求項１６】 上記硬化ステップは、硬化につれてス
    テント予備成形物へ水を印加するものである請求項１５
    の方法。
  17. 【請求項１７】 フィブリンステント予備成形物に緩衝
    液を印加する請求項１５の方法。
  18. 【請求項１８】 上記緩衝液が架橋剤を含む請求項１７
    の方法。
  19. 【請求項１９】 フィブリンステント予備成形物にヘパ
    リンを印加する請求項１５の方法。
  20. 【請求項２０】 上記圧縮ステップでフィブリンステン
    ト予備成形物を緩慢に膨張させる請求項１５の方法。
  21. 【請求項２１】 バルーンカテーテルバルーンの上へ圧
    縮された予備成形物を取り付けるステップを含む請求項
    １５の方法。
  22. 【請求項２２】 圧縮された予備成形物へ滅菌放射線を
    印加するステップを含む請求項１５の方法。
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