JPH0892131A - エステル及びエステル交換可能キサンテートの合成のために有用な方法及び反応体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 エステルの合成のために有用な反応体に関す
る。 【構成】 求核体が０〜３００℃の温度で酸の存在下で
アルキルプロパルギルキサンテートの作用にゆだねられ
ることを特徴とする、求核体のアルキル化方法に関す
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、エステルの合成のために有用で
ある方法、この方法の使用を可能にする反応体及びこの
反応体の組成物中に入る化合物の種類に関する。本発明
はより特定には、エステル交換できるキサンテートの種
類、それらの合成及びそれらの使用に関する。求核置換
反応はひじょうに広く使用されるが、しかしそのいくつ
かは実施するのにひじょうに難かしく、そしてひじょう
に反応性で且つ容易に得られる新規の離脱基が常に求め
られている。

【０００２】さらに、最とも永続的な問題は通常、ヒド
ロキシル型官能基を離脱基に転換することである。この
離脱基が、前記離脱基が結合される基のキラリティーに
関係するようになることが操作のためにより好ましい
（それを逆転するか又はそれがあるまま存続することに
よって）。

【０００３】従って、本発明の目的の１つは、離脱基が
離脱する場合、それが結合されるアルキルのキラリティ
ーに関係する（語原学的な感覚で）離脱基を提供するこ
とである。本発明のもう１つの目的は、この離脱基の形
成を可能にする方法を提供することである。本発明のも
う１つの目的は、求核体、たとえば近づくのに弱く又は
困難である求核体でさえアルキル化することを可能にす
る反応体を提供することである。

【０００４】本発明のもう１つの目的は、酸、たとえば
近づくのに良好でない求核性であり（多くとも３に等し
いか、好ましくは１に等しいpKa ）、又は近づくのに困
難である（すなわち立体的にヒンダードされている）酸
でさえアルキル化することを可能にする反応体を提供す
ることである。

【０００５】本発明のもう１つの目的は、アルキルのラ
セミ化を伴わないで求核体のアルキル化を可能にする反
応体を提供することである。本発明のもう１つの目的
は、アルキルの転位を伴って求核体のアルキル化を可能
にする反応体を提供することである。それらの目的及び
次のテキストに現われるであろう他の目的は、求核体が
０〜３００℃の温度で酸の存在下でアルキルプロパルギ
ルキサンテートの作用にゆだねられることを特徴とす
る、求核体をアルキル化する方法により達成される。

【０００６】一般的に、不安定水素を通常含む求核体が
反応せしめられる。不安定水素の存在は、求核体が、ア
ルキル化の最初の段階の後、水素イオンを放すことがで
きることを意味する。

【０００７】この場合、それは、下記一般式：

【化７】 〔式中、Ｘは有機又は無機生成物の残基である〕で表わ
されるものとして記載され得る。

【０００８】プロパルギルキサンテートに関しては、こ
れは好都合には、下記一般式：

【化８】 〔式中、Ｒは第１、第２又は第３アルコール残基及び保
護されている他の可能な官能基であり；Ｒ₁ ，Ｒ₂ 及び
Ｒ₃ は、同じであっても又は異なっていても良く、水素
原子及び１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個
の炭素原子を含む直鎖又は枝分れ鎖の炭化水素基から選
択され；そしてＹはカルコゲンである〕に関係する。Ｒ
₁ ，Ｒ₂ 及びＲ₃ の炭素の合計は、多くとも３０に等し
いことが好ましい。

【０００９】１〜２０個の炭素原子を含むそれらの直鎖
又は枝分れ鎖の炭化水素基は、アルキル（アルキルは、
前記アルコール官能基が無視された後、アルコールのそ
の語原学的感覚で取られる）、アラルキル及びアリール
から選択される。それらの炭化水素基は置換され得、そ
して種々のフリー又は保護された官能基を担持する。

【００１０】上記式において、基Ｒは求核体をアルキル
化し、同時に、及び適切な場合、ワルデン反転を受ける
（ワルデン反転を受けた基はＲ′と書かれるであろ
う）。検出されるべきそのような反転に関して、Ｒは第
１であるべきではない。

【００１１】さらに、立体的にヒンダードされた求核体
をアルキル化するために本発明を用いることが所望され
る場合、Ｒは第３でないことが好ましく、又は炭素によ
り担持されるサブラジカルの少なくとも１つは、メチル
であるべき“遊離”結合を担持する。さらに、いくつか
の第３アルコールキサンテートはひじょうに不安定であ
り、そしてそれらがアルキル化するよりも早くアルケン
に変化する危険を冒す。

【００１２】最後に、本発明は比較的複雑な基、すなわ
ち炭素の数が２個、好都合には３個、好ましくは５個の
炭素原子に少なくとも等しい基Ｒによるアルキル化のた
めに特に有用であることが強調されるべきである。しか
しながら、本発明の方法は、評判では良好でない求核性
である求核体（すなわち、求核性がアセテート、プロピ
オネート又はベンゾエートイオンの求核性よりも低い求
核体）、又は立体的にヒンダードされた求核体をメチル
化、エチル化、プロピル化又はブチル化するために好都
合である。

【００１３】用語“立体的にヒンダードされた求核体”
とは、一方では、基Ｒを担持する未来の求核性原子に対
してα，β、又はγ位置での原子の少なくとも１つが少
なくとも２つの鎖を担持し、そして他方では、二重結合
を担持しない求核体を言及する。芳香族炭化水素により
担持される官能基の場合、オルト位置の少なくとも１つ
が占領される環のみが立体的にヒンダードされているよ
うに思われるであろう。

【００１４】非限定的な例として、任意に保護された第
１、第２又は第３アルコール残基Ｒは特に下記から選択
され得る： ・たとえば、単環状又は多環式炭化水素に由来する基
は、ステロイド種の誘導体の残基、たとえばコレステロ
ール残基又はその誘導体、コレスタノール残基又はその
誘導体、任意に保護されたベツリン酸残基又はその誘導
体、及びコール酸残基及びその誘導体から選択され得； ・たとえば、単又は多環式複素環式化合物は、５−〜７
−員の単環式複素環式炭化水素、たとえばピロリジン及
びその誘導体、ピペリジン及びその誘導体、プロリン又
はその誘導体、チアゾール又はその誘導体、モルホリン
及びその誘導体、キヌクリジン、任意に保護されたバカ
チン残基又はその誘導体及びコデイン及びその誘導体か
ら選択され得； ・たとえば、任意に一又は多置換された、線状又は枝分
れ鎖のアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−
プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ネオペ
ンチル、等の基から選択され得、それらの鎖は、置換さ
れ得ることが可能であり（特に、１又は複数の保護され
た又は保護されていないアミノ又はアルキルアミノ基に
より、又はアルキル部分が任意に置換され得、又は窒
素、酸素及び硫黄から選択された他のヘテロ原子を含ん
で成る複素環式化合物を一緒に形成できるジアルキルア
ミノ基により）、又はアルキル部分が任意に置換され得
る１又は複数のアルキルオキシ又はアルキルオキシカル
ボニル基により置換され得、又は１又は複数の保護され
たカルボキシル基により置換され得、又はそれら自体置
換され得る、１又は複数の飽和された、一部飽和された
又は不飽和の単又は多環式炭素環式又は複素環式基によ
り置換され得ることが可能である。

【００１５】マクロライド残基は、グループＡ及びＢの
シナージスチン（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｎｓ）、たとえ
ば特にタイプＩ及びIIのプリスチナマイシン、ビルジニ
アマイシンＳ、スピラマイシン、エリトロマイシン及び
アジトロマイシンから選択され得る。

【００１６】糖残基は、下記、 ・アルカロイド、 ・ステロイド のヌクレオシド及びヌクレオチドを包含する。基Ｘは、
特に下記残基から選択され得るが、但しこれだけには限
定されない： ・有機カルボン酸残基、たとえば飽和、一部飽和又は不
飽和の任意に次の基により置換され得る単又は多環式基
〔１又は複数の任意に保護されたヒドロキシル基、アル
キル、アルキルオキシ又はアルキルチオ基、ここで前記
アルキル、アルキルオキシ又はアルキルチオ基はそれ自
体、次の基により置換されており（特に、１又は複数の
ハロゲン原子又は任意に保護されたヒドロキシル基、任
意に保護され、そして任意に置換されたアミノ基、アミ
ノカルボニル及びカルボキサミド基、保護されたカルボ
キシル基、及びアルキルオキシカルボニル基、ここでそ
れらはそれら自体置換され得る複素環式、又は飽和又は
不飽和炭素環式化合物）、又は１又は複数の保護された
カルボキシル基又はアルキルオキシカルボニル、メチレ
ン又はオキソ基〕、又は窒素、酸素及び硫黄から選択さ
れた１又は複数のヘテロ原子を含み、そして炭素環式基
について上記で定義されたような基又は直鎖又は枝分れ
鎖に１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基により任
意に置換され、そして炭素環式基について上記で定義さ
れたような基により任意に置換された飽和、一部飽和又
は不飽和の単又は多環式複素環式基。

【００１７】たとえば、有機酸基は特に糖残基（ここ
で、反応を阻害する官能基は前もって保護され得）、核
酸残基（ここで、反応を阻害する官能基は前もって保護
され得）、及びステロイド系に由来する酸残基であり得
る。

【００１８】不安定水素を含む単又は多環式複素環式基
は、たとえば反応を阻害する部分が前もって保護されて
おり、そして窒素、酸素及び硫黄から選択された１又は
複数の他のヘテロ原子を含む窒素含有複素環式基であり
得る。

【００１９】言及され得る例は、置換されたテトラゾリ
ル（たとえばフェニルテトラゾリル）、及びイミダゾリ
ル、トリアゾリル、フタルイミド、１−ヒドロキシフタ
ルイミド、２−オキソピロリジニル、スクシンイミド及
びイソキサゾリルに由来する基を包含する。

【００２０】言及され得る酸Ｈ−（Ｘ）は一般的に、
“広い意味で”酸であり、ここでpKaはプロパルギルキ
サンテートを卓越した離脱基を構成する種への転換を促
進する酸について下記に示される範囲で存在し、前記転
換は前記離脱基が１，３−ジチオール−２−オン型の化
合物を形成することを導くであろう（ "A novel synthe
sis of 1,3-dithiol-2-one, from S-propargyl dethioc
arbonates" from Jean Boivin, Eric Henriet, Catheri
ne Tailhan and Samir Z. Zard Tefrahedron Letters V
ol. 34, pp2763-66 (1993)を参照のこと）。

【００２１】それらの酸の中には、少なくとも１つの電
子求引官能基に対してα位で水素原子を有する化合物に
より構成される酸が言及されるべきである。電子求引官
能基として、スルホン、カルボニル、ニトロ基、ニトリ
ル及びそれらの同等物が例示され得る。

【００２２】求核体が十分に酸性でない場合、より強い
酸（下記限界内のpKa ）が、その活性種を形成するため
に求核体に結合されるべきである。上記で言及されたよ
うに、本発明の目的の１つは、求核体をアルキル化する
のに有用である反応体を供給することである。

【００２３】この目的は、プロパルギルキサンテート又
はメソメリ−化合物に基づく反応体により達成される。
それは、連続的又は同時の付加のために、次のものを含
む： ・アルキルプロパルギルキサンテート； ・少なくとも１種のブロンステッド酸（又はＨ⁺ の
源）。

【００２４】後者の成分は、求核基質と共に、次に弱酸
又は強酸官能基を有する単一の化合物を構成する。反応
体は好都合には、溶媒を含む。その溶媒は好ましくは、
酸及びたぶん前記基質との障害を避けるために、非プロ
トン性又は弱いプロトン性及び弱い塩基性である。

【００２５】溶媒は通常、芳香族誘導体又はその混合物
である。溶媒は、温度調節体として作用し、そして一般
的に煮沸加熱される。溶媒は好ましくは、本発明の実施
条件下で使用される反応体及び基質に対して不活性であ
る。求核体は中性、たとえば両性イオン又はイオン性で
あり得る。それは少なくとも１つの求核官能基又は１つ
の求核原子を担持する。この官能基は中性又はアニオン
性であり得る。

【００２６】アルキルプロパルギルキサンテートは好都
合には、次の式（Ｉ）：

【化９】 〔式中、Ｒ₁ ，Ｒ₂ 及びＲ₃ は１０個よりも多くない炭
素原子の炭化水素残基であり；Ｒはアルキルであり；Ｙ
はカルコゲンである〕を有する。

【００２７】本発明において、用語アルキルは、考慮さ
れるアルコール官能基が無視された後、アルコール残基
のその語原学的感覚で取られる。本発明は、炭素原子の
数が１個、より一般的には２個よりも多い基Ｒを包含す
る錯化合物を合成するために特別な利点を有するもので
ある。プロパルギルキサンテートに由来する基が離脱に
基づいてワルデン反転を受けるので、その技法は特にキ
ラル合成のために及び一般的にいづれかの複雑な合成の
ために適切である。

【００２８】このタイプの反応はまた、エステル交換耐
性酸、たとえばカルボン酸官能基に対してα又はβ位で
立体的にヒンダードされる酸の一定のエステルを生成す
るための利点を有する。本発明において、用語エステル
はその広範な感覚で取られ、すなわち酸（酸化されてい
ない酸さえも包含する）とアルコールとの縮合及びアル
コール官能基と酸の水素原子との間での水の除去により
得られる化合物を意味する。

【００２９】用語酸は、ブロンステッド酸、又は換言す
れば、好都合には水よりもより酸性である、少なくとも
１つの不安定水素原子を有するいづれかの化合物を意味
する。より特定には、pKa は好都合には高くても１２、
好ましくは１０に等しい。Ｙは好都合には軽いカルコゲ
ンであり；そのシリーズにおいて２番目（硫黄）又は好
ましくは１番目（酸素）である。

【００３０】反応は、無水条件下、すなわち反応媒体の
水含有率が高くても１％、好都合には１％、好ましくは
１０^-4％（重量）に等しい条件下で生じることが好まし
い。反応温度は好都合には５０〜２００℃、好ましくは
５０〜１５０℃である。大気圧で還流する溶媒が一般的
に使用される。

【００３１】キサンテートの合成は当業者に良く知られ
ており、そしてジスルフィドの炭素に対してのアルコキ
シドの使用により行なわれ得、得られた塩はハライド又
は任意に置換されたプロパルギル擬ハライドにより縮合
される。基Ｒは、アルコール、又は求核体上でグラフト
されるチオアルコールに由来する基に対応する。本発明
のもう１つの目的は、新規種のプロパルギルキサンテー
トを供給することである。

【００３２】プロパルギルキサンテートは、下記一般
式：

【化１０】 〔式中、Ｒ，Ｒ₁ ，Ｒ₂ 及びＲ₃ は上記の通りである
が、但し、Ｒ₁ ，Ｒ₂ 及びＲ₃ がすべて水素であり、そ
してＹが酸素である場合、Ｒは少なくとも２個及び好ま
しくは３個の炭素原子を含む〕を有する。次の例は、本
発明を例示するものであって、限定するものではない。

【００３３】

【実施例】

出発材料：次の例においてキサンテートの合成のために
使用されるアルコールが下記表に示される。

【００３４】

【表１】 1 : Denis JN ; Greene, A.E. ; Serra, A.A ; Lu che
MJ J. Org. Chem. 1986,51, 46.

【００３５】本明細書に使用される参照の最初の数字
は、それらのアルコールに由来する基の存在を示すため
に次の例に記載される。本明細書において、参照におい
て右に記載される数字がゼロである場合、それらのゼロ
は位置のゼロであり、そしてもちろん、特にことわらな
い限り、有効数字ではない。

【００３６】Ｉ．１−トリフェニルメトキシ−２−プロ
パノールの調製（１４−０） １−トリチロキシ−２−プロパノール１４−０を調製す
るため、文献からの方法が使用された（Haubrandt, O.
; Osterman-Golkar, S. ; Wachtmeister, C.A.Acta Ch
em. Scand 23, 1969, No. 3 ）。７５mlのピリジン中、
２５ｇの塩化トリチル（Ｍ＝２７８．５）及び６．７５
ｇの１，２−プロパンジオール（Ｍ＝７６）を、丸底フ
ラスコに導入する。

【００３７】塩化トリチルを、塩化アセチル１体積当た
り石油エーテル５体積から、塩化トリチル１ｇ当たり前
記溶媒１．８ｇを用いての再結晶化、及び乾燥器におい
ての乾燥により前もって精製した（ Org. Synth Col.,
Volume III, 1955）。その混合物を２０℃で４８時間放
置する。次に、それをクロロホルム２００ml中に注ぎ、
そして４Ｍの塩酸（２００ml）により抽出する。

【００３８】抽出物を、水及び飽和された１ＭのＮａＨ
ＣＯ₃ 溶液により洗浄し、続いて硫酸ナトリウム上で乾
燥せしめる。生成物を、シクロヘキサンから再結晶化す
る（１カ月）。所望するアルコールを、５７％の収率で
得る（１６．２ｇ，Ｍ＝３１８．４）。

【００３９】II．Ｓ−アルキルキサンテートＲＳＣＳＯ
Ｒ′の調製 II−１．キサンテートによるその対応するメシレートの
置換による II−１．１ メシレートの調製 Ｙｍモル（１．０〜１．１当量）のトリエチルアミン
を、不活性ガス（窒素又はアルゴン）のための入口及び
出口を備えた三ツ首フラスコにおいて、無水エーテルＶ
ml中、アルコールＸｍモルに添加する。磁気撹拌下及び
不活性雰囲気下で維持された混合物を、氷浴において冷
却する。数mlの無水エーテルに溶解された塩化メシルＺ
ｍモル（１．１〜１．５当量）を、上記溶液に滴下す
る。反応は、形成される塩基の塩の沈殿により容易に調
節できる。次に、この塩をバックナー漏斗上で濾過し、
そして形成されたすべてのメシレートを得るために使用
される溶媒により洗浄する。洗浄は、飽和ＮａＨＣＯ₃
溶液により行なわれ、続いてエーテルにより抽出する。
濾液を次に蒸発する。得られる生成物を次の段階で粗生
成物として使用する。次のデータが得られる（Ｎ．
Ｂ．：使用される塩化メシルは純粋なものとは遠いもの
であったので、使用される当量の数が一定の場合、高め
られるべきであった）。

【００４０】

【表２】

【００４１】II−１．２ メシレートからのキサンテー
トの調製 下記のもの： −−Ｒ′＝−メチルに関してはメタノール、 −−Ｒ′＝−エチル（但し、アセトンが使用される場
合、２３−１）に関してはエタノールに溶解されたアル
コールキサンテートＹｍモル（１．０〜１．５当量）
に、室温で且つ磁気撹拌しながら、メシレートＸｍモル
（１．０当量）を滴下する。 塩化カリウムの沈殿物のひじょうに急速な形成が観察さ
れる。

【００４２】次に、反応混合物を水に注ぎ、そして石油
エーテル／エーテル混合物（７０／３０）により抽出
し：次に、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、濾
過し、そして蒸発せしめる。このようにして得られたキ
サンテートを次の合成において粗生成物として使用す
る。

【００４３】次の結果が得られる：

【表３】

【００４４】＊：それらはメチルキサンテートである。 ＊＊：メシレート３１から出発する例に関しては、２種
の試験が２種の異なった溶媒：エタノール及びアセトン
を用いて行なわれた。この理由は、エタノールにより追
加の生成物、後者によりアレンがまた得られ、その転位
反応は低温でさえ作動するように見えたからである。 ＊＊＊：使用される溶媒はアセトンであった。

【００４５】II−２ ｎ−ブチルリチウムを用いての方
法 II−２．１ プロパルギルコレステリルジチオカーボネ
ートの調製 無水ＴＨＦ５０ml中、コレステロール２．８４ｍモル
（１．１ｇ，Ｍ＝３８６．６６）を、アルゴン入口及び
滴下漏斗を備えた三ツ首フラスコ中に導入する。２，
２′−ビピリジンの数個の結晶をそれに添加する。ヘキ
サン中、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムを、赤色が接続
するまで添加する（２．８４ｍモル、Ｍ＝６４．０６，
ｄ＝０．８８，Ｖ＝２．５ml）。その混合物を撹拌し、
そして１３ｍモルのＣＳ₂ （１ｇ，０．８ml）を次に添
加する。その混合物を室温で２０分間撹拌する。次に、
１５ｍモル（１．１２３ｇ，５当量、Ｍ＝７４．５１）
の塩化プロパルギルを添加する。その反応をＴＬＣによ
りモニターする。反応混合物を、ジクロロメタン及びブ
ラインにより抽出する。有機抽出物をＮａ₂ ＳＯ₄ 上で
乾燥し、そしてジクロロメタンを蒸発する。カラムクロ
マトグラフィー処理（溶離剤：石油エーテル）の後、コ
レステリルキサンテートを回収する。その収率は、キサ
ンテート及びアレンに関して約８０％である。

【００４６】II−２．２ プロパルギルコレスタニルジ
チオカーボネート１２−０の調製 無水ＴＨＦ５０ml中、コレスタノール７．７２ｍモル
（３ｇ，Ｍ＝３８８．６６）を、アルゴン入口及び滴下
漏斗を備えた三ツ首フラスコ中に導入する。２，２′−
ビピリジンの数個の結晶をそれに添加する。ヘキサン
中、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムを、赤色が接続する
まで添加する（Ｍ＝６４．０６，ｄ＝０．８８，Ｖ＝
３．０ml）。その混合物を撹拌し、そして５４ｍモルの
ＣＳ₂ （４．１ｇ，７当量、３．３ml，Ｍ＝７６）を次
に添加する。その混合物を室温で２０分間撹拌する。次
に、３８．６ｍモル（２．９ｇ，５当量、Ｍ＝７４．５
１）の塩化プロパルギルを添加する。その反応をＴＬＣ
によりモニターする。反応混合物を、ジクロロメタン及
びブラインにより抽出する。有機抽出物をＮａ₂ ＳＯ₄
上で乾燥し、そしてジクロロメタンを蒸発する。カラム
クロマトグラフィー処理（溶離剤：石油エーテル）の
後、コレスタニルキサンテートを回収する。その収率
は、キサンテート及びアレンに関して定量的である。

【００４７】II−３ 水素化カリウムＫＨを用いての方
法 油中、水素化カリウムの懸濁液を、アルゴン下で三ツ首
フラスコ中に導入する。無水ペンタンを添加する；その
混合物を１分間撹拌し、そしてペンタン上清液をピペッ
トで取る。この工程を３度くり返し、それによって、水
素化物から油を洗浄する。

【００４８】次に、水素化物を、アルゴンの強い流れの
中で乾燥せしめる。無水水素化物粉末をこのようにして
得る。フラスコを計量し、そして配置されたＫＨ（Ｍ＝
４０．１１）の量Ｘをそれから決定する。次に、無水Ｔ
ＨＦのＶmlを添加し、そしてその混合物を７８℃にす
る。次にＹｍモルのアルコールを、滴下漏斗を用いて添
加する。反応の進行を、放される水素を測定することに
よってモニターする。水素の追加の開放が存在しない場
合、温度を０℃にし、そして２〜３当量のＣＳ₂ （Ｖ′
ml，Ｍ＝７６）を添加する。

【００４９】次に、温度を、３０分間にわたって室温に
戻す。Ｗｇの塩化プロパルギル（Ｍ＝７４．５１，３〜
４当量）を添加する。その混合物を、クエン酸水溶液中
に注ぐ（但し、特定の場合）。この混合物をエーテルに
より抽出し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥せしめる。
急速なカラムクロマトグラフィー処理の後、所望するプ
ロパルギルキサンテートを回収する。

【００５０】次の結果が得られる：

【表４】

【００５１】＊：この実験においては、使用される溶媒
はＣＳ₂ 自体であった。低収率は、生成物の高い揮発性
によりたぶん説明され得る。カルジストラップ（ｃａｒ
ｄｉｃｅ ｔｒａｐ）を用いて、ＣＳ₂ 及び抽出エーテ
ルを同時に蒸留することが必要であった。

【００５２】IV−単純エステルの調製 IV−１ Ｓ−プロパルギルキサンテートとその対応する
酸の熱反応 使用されるＳ−プロパルギルキサンテートは、Ｓ−（１
−ブチン−３−イル）Ｏ−エチルジチオカーボネート
７−２，Ｓ−（１−ブチン−３−イル）Ｏ−メチルジチ
オカーボネート ８−２、又はＳ−（１−プロピン−３
−イル）Ｏ−ネオペンチルジチオカーボネート １０−
０である。状況に依存してＶmlのクロロベンゼン又はト
ルエン中、Ｘｍモルのキサンテート及びＹｍモルの酸の
溶液を、約５時間、還流下で加熱する。

【００５３】反応をＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）
によりモニターする。溶媒を回転蒸発器上で蒸発する
（トルエンの場合）。いくつかの場合、エステルがこの
段階で結晶化し；このエステルを濾過し、そして再結晶
化する。さもなければ、カラムクロマトグラフィー処理
を行ない（生成物が、クロロベンゼンの場合、溶媒から
開放される）、そしてエステルを再結晶化する。操作条
件は、下記表に示される。エステルの他に、使用される
キサンテートに対応する１，３−ジチオール−２−オン
の２種の異性体の混合物が個々の実験において得られ
る。

【００５４】

【表５】

【００５５】次の結果が得られる：

【表６】

【００５６】Ｖ−より複雑なエステルの調製 Ｖ−１ コレステリルベンゾエート １．１ｍモルのキサンテート（プロパルギルコレステリ
ルジチオカーボネート）（０．５４７ｇ，Ｍ＝５００．
６６）及び１．５当量の安息香酸（１．６５ｍモル、
０．２ｇ，Ｍ＝１２２）を、トルエン（５ml）における
還流下で５時間、維持する。溶媒の蒸発の後、ｉ−ステ
ロイド現象に起因する３β−ベンゾエート１１Ａ及び５
β−ベンゾエート１１Ａ′を回収するために、カラムク
ロマトグラフィー処理を行なう。全体の収率は６５％で
ある。１，３−ジチオール−２−オン１０−３及び１０
−４を、微量の２−コレステンと共に副生成物として得
る。

【００５７】Ｖ−２ コレスタノールエステル VI−２．１ 方法 Ｖmlのトルエン中、Ｘｍモルのコレスタニルキサンテー
ト１２−０（Ｍ＝５０２．６８）及びＹｍモルの酸を、
丸底フラスコに導入する。その混合物を、還流下で約５
時間維持する。溶媒を、蒸発し、そしてその混合物を窒
素下で乾燥し、そしてエステルを回収するためにカラム
クロマトグラフィー処理する。

【００５８】次の結果が得られる：

【表７】

【００５９】＊：それらのすべての実験に関して、相補
的な収率はチオ安息香酸の場合を除いて２−コレステン
から成り、ここで２４％の２−コレステン（画分１）が
得られる。３−コレステンであり得るコレステン（Ｍ＝
３７０）の存在はまた、画分２に示される。

【００６０】Ｖ−５ ３−メチル−３−オキセタンメタ
ノールからのエステル トルエン３ml中、２．０ｍモルのキサンテート１７−１
（Ｍ＝２１６）及び２．０ｍモルのＮ−アセチルトリプ
トファンを、丸底フラスコに導入する。その混合物を還
流下で約５時間維持する。溶媒を蒸発し、そして生成物
を窒素下で乾燥し、そしてエステルを回収するためにカ
ラムクロマトグラフィー処理する。それは、７９％の収
率で得られる。

【００６１】Ｖ−６ コデインベンゾエート ２．５mlのトルエン中、０．２３７ｍモルのキサンテー
ト１８−１（Ｍ＝４１３）及び０．３００ｍモルの安息
香酸を、丸底フラスコに導入する。その混合物を還流下
で約５時間維持する。溶媒を蒸発し、そしてその混合物
を塩基化し、そしてジクロロメタン／石油エーテルの混
合物（５０／５０）により抽出する。生成物を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、そしてエステルを回収するためにカ
ラムクロマトグラフィー処理する。

【００６２】Ｖ−７ ３−キヌクリジニルベンゾエート Ｖ−７．１ ３−キヌクリジノールのラセミ混合物によ
る開始 ４mlのトルエン中、キサンテート１９−１（Ｍ＝２４
０）のラセミ混合物３．４５ｍモル及び安息香酸６．９
ｍモルを、丸底フラスコに導入する。その混合物を還流
下で約５時間維持する。溶媒を蒸発し、そして残留物を
飽和ＮａＨＣＯ₃溶液により洗浄し、そしてエーテルに
より抽出する。生成物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そ
してエステルを回収するためにカラムクロマトグラフィ
ー処理する。その収率は３６％である。

【００６３】Ｖ−７．２ Ｓ−（＋）−３−キヌクリジ
ノールによる開始 ３mlのトルエン中、０．９ｍモルのキサンテート１９−
１（Ｍ＝２４０）及び安息香酸１．８ｍモルを、丸底フ
ラスコに導入する。その混合物を還流下で約６時間維持
する。溶媒を蒸発し、そして残留物を飽和ＮａＨＣＯ₃
溶液により洗浄し、そしてエーテルにより抽出する。生
成物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そしてエステルを回
収するためにカラムクロマトグラフィー処理する（溶離
剤：エーテル／ジクロロメタン／トリエチルアミン＝４
５／５０／５）。その収率は６３％である。

【００６４】１，３−ジチオール−２−オンの混合物を
また、第１のカラム画分として回収する。反転を確認す
るために、対照を、ヒリジン２ml中、Ｓ−（＋）−キヌ
クリジノール５０mlを配置し、そして０．１mlのＰｈＣ
ＯＣｌ（Ｍ＝１４０．５，ｄ＝１．２１１）を添加する
ことによって調製する（反転されていないベンゾエー
ト）。１週間後、その混合物をＮａＨＣＯ₃ に注ぎ、そ
してエーテルにより抽出する。

【００６５】Ｖ−８ （±）−メンチルベンゾエート ３．５mlのトルエン中、１．８５ｍモルキサンテート２
５−１（Ｍ＝２７０）及び安息香酸１．４８ｍモルを、
丸底フラスコに導入する。その混合物を還流下で約６時
間維持する。溶媒を蒸発し、そして残留物を窒素下で乾
燥せしめ、そしてエステルを回収するためにカラムクロ
マトグラフィー処理する。収率は４７％である。

【００６６】１０％の出発キサンテート、及び１，３−
ジチオール−２−オンの混合物をまた、回収する。２種
の出発メンソール異性体は、横／縦の割合＝３／２（ ¹
ＨＮＭＲにより決定された）で存在する。それらの割合
は、キサンテートの調製の間、保存される。他方、この
割合の反転は、ベンゾエートのプロトンスペクトルに観
察される。２種のベンゾエートの混合物（ｅ／ａ＝２／
３）を加水分解することによって、メンソールを、出発
で使用される割合に対して反転された割合で回収され
た。

【００６７】VI 関連する反応 VI−１ ホスフェート及びホスフィットの調製 トルエンＶml中、Ｘｍモルのキサンテート及びＹｍモル
のジフェニルホスフェート（Ｍ＝２５０．１９）又はジ
メチルホスフィット（Ｍ＝１１０．０５，ｄ＝１．２）
を、還流冷却器及び攪拌器を備えた丸底フラスコ中に導
入する。その混合物を還流する。カラムクロマトグラフ
ィー処理の後、次の結果を得る：

【００６８】

【表８】

【００６９】VI−２ コレスタンハライドの調製 トルエン３〜４ml中、Ｘｍモルのコレスタニルキサンテ
ート１２−０（Ｍ＝５０２．６８）及びＹｍモルの４−
クロロピリジンＨＣｌ（クロロ化合物に関して）、トリ
エチルアミントリヒドロフルオリド（フルオロ化合物に
関して）又はＥｔ₃ Ｎ・ＨＩ（ヨード化合物に関して）
を、還流冷却器及び撹拌器を備えた丸底フラスコに導入
する。その混合物を還流する。

【００７０】カラムクロマトグラフィー処理の後、次の
結果を得る：

【表９】

【００７１】 ＊：ヨウ素化の場合、収率の詳細は実際には次の通りである： ヨージド ：５８．４％ （画分１及び２） ２−コレステン（ ¹Ｈ ＮＭＲによる）： ３．５０％（画分１） キサンテート１２−０ ：３５．１６％ コレスタノール ： ３．３０％

【００７２】Ｅｔ₃ Ｎ・ＨＩの調製 ０．１０４モルの６７％ＨＩ（２０ｇ）を、トリエチル
アミン０．３１モル（５０ml）を含む丸底フラスコに滴
下する。その混合物を濾過し、そして反応体を定量的に
回収する。

【００７３】VII −種々のメチル化 VII −１ ８−２によるテトラゾールのメチル化 フェニルテトラゾール（０．０９３５ｇ，Ｍ＝１４６；
pKa ＝４．４）０．６４ｍモル及びキサンテート８−２
（０．１６ｇ，Ｍ＝１６０）１ｍモルを、トルエン４ml
を含む丸底フラスコ中に導入する。その混合物を還流下
で５時間維持し、そしてトルエンを蒸発する。９５．０
％の収率に等しい、２及び３＝１／７．５でのメチル化
された異性体の混合物０．０９７ｇが集められる。

【００７４】VII −２ ８−２によるＮ−ヒドロキシフ
タルイミドのメチル化 ０．８３ｍモルのＮ─ヒドロキシフタルイミド（０．１
３５ｇ，Ｍ＝１６３．１３）及び１．５当量（１．２４
５ｍモル、０．２ｇ、Ｍ＝１６０）のキサンテート８−
２を、トルエン４mgを含み、そして撹拌器及び還流冷却
器を備えた丸底フラスコ中に導入する。この混合物を還
流下で５時間維持し、そして溶媒を蒸発する。小さなカ
ラム上でのクロマトグラフィー処理の後、０．０７５２
ｇの生成物９Ｃ（５２％の収率に等しい）を集める。

【００７５】VII −３ ８−２によるイソキサゾロンの
メチル化 ０．６３ｍモルのベンジルイソキサゾロン（０．１５８
ｇ，Ｍ＝２５１）及び０．６３ｍモル（０．１ｇ，Ｍ＝
１６０）のキサンテート８−２を、トルエン４mgを含む
丸底フラスコ中に導入する。この混合物を還流下で５時
間維持し、そしてトルエンを蒸発する。シリカカラム上
でのクロマトグラフィー処理する。１，３−ジチオール
−２−オンと共に、メチル化されたイソキサゾロン９Ｅ
の混合物を、５６．４％の収率で回収する。

【００７６】VII −４ ８−２によるサッカリンのメチ
ル化 ６．７ｍモルのサッカリン（Ｍ＝１８３．１９）及び７
ｍモルのキサンテート８−２（Ｍ＝１６０）を、トルエ
ン８mlを含む丸底フラスコ中に導入する。その混合物を
還流下で５時間維持する。結晶を、石油エーテルにより
残留物から分離し、そして次に、ジクロロメタンにより
洗浄する。それらを煮沸水から再結晶化する。１２９℃
から出発する結晶の昇華を確認する。メチル化されたサ
ッカリン９Ｆを、１，３−ジチオール−２−オンと共
に、９０％以上の収率で得る。

【００７７】VII −５ ８−２によるトリアゾールのメ
チル化 １０．１ｍモルの１，２，４−トリアゾール（Ｍ＝６
９）及び１３．２ｍモルのキサンテート８−２（２ｇ，
Ｍ＝１６０）を、トルエン３mlを含む丸底フラスコ中に
導入する。その混合物を還流下で５時間維持し、そして
トルエンを蒸発する。

【００７８】カラム処理の後、２種の画分（NO. ５及び
６）を集め、その特徴を下記に与え、そしてそれらの画
分は、メチル化されたトリアゾールを含んでいるように
見える。画分６の重量は０．２１ｇである（すなわち、
それが予測される生成物である場合、２５．１％であ
る）。

【００７９】VIII Ｓ−プロパルギルＯ−オクチルジチ
オカーボネートによるイミダゾールのアルキル化 ８．４ｍモルのイミダゾール（０．５７ｇ，Ｍ＝６８．
０８，１．２当量、pKa ＝１４）及び１．４ｍモルの樟
脳スルホン酸−水和物（０．３４ｇ，Ｍ＝２５０．３
２，０．２当量）を、トルエン８mlを含む丸底フラスコ
中に導入する。トルエンを、４mlになるまで、煮沸する
ことにより蒸発する。従って、反応媒体は共沸により脱
水される。

【００８０】次に、０．７ｍモルのトリエチルアミン
（０．０７ｇ，Ｍ＝１０１．１ｇ，０．１当量）及び７
ｍモルのオクチルキサンテート２６−１（１．６５ｇ，
Ｍ＝２３６．１）を添加する。その混合物を、トルエン
での還流下で５時間維持する。トルエンを蒸発し、そし
てシリカカラム上での急速なクロマトグラフィー処理を
行なう。次の収率を得る： −１３．８％のＮ−オクチルオキシカルボニルイミダゾ
ール、 −２５．５％のＮ−（２−オクチル）イミダゾール。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 69/614 9546−4Ｈ 327/18 7106−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 9/09 Ｌ 9155−4Ｈ 9/142 9155−4Ｈ Ｃ０７Ｈ 13/12 19/04 Ｃ０８Ｂ 37/00 Ｚ 7433−4Ｃ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 サミール ゼッド．ザール フランス国，91190 ジフ−スュール−イ ベット，アンパッセ デ ４ ベンツ，６

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 求核体をアルキル化するための方法であ
   って、前記求核体が０〜３００℃の温度で酸の存在下で
   アルキルプロパルギルキサンテートの作用にゆだねられ
   ることを特徴とする方法。
2. 【請求項２】 下記一般式： 【化１】 〔式中、Ｘは、有機又は無機生成物の残基である〕で表
   わされる、不安定水素を含む求核体と、下記一般式： 【化２】 〔式中、Ｒは第１、第２又は第３アルコール残基及び保
   護されている他の可能な官能基であり；Ｒ₁ ，Ｒ₂ 及び
   Ｒ₃ は、同じであっても又は異なっていても良く、水素
   原子及び１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個
   の炭素原子を含む直鎖又は枝分れ鎖の炭化水素基から選
   択され；そしてＹはカルコゲンである〕で表わされるプ
   ロパルギルキサンテートとを反応せしめることを特徴と
   する請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 前記１〜２０個の炭素原子を含む直鎖又
   は枝分れ鎖の炭化水素基を、アルキル、たとえばアラル
   キル及びアリールから選択することを特徴とする請求項
   ２記載の方法。
4. 【請求項４】 式Ｒ−Ｘの化合物が得られることを特徴
   とする請求項３記載の方法。
5. 【請求項５】 式Ｒ′−Ｘ〔式中、Ｒ′はワルデン反転
   を受けている基Ｒである〕で表わされる化合物が得られ
   ることを特徴とする請求項３又は４記載の方法。
6. 【請求項６】 前記式（Ｉ）において、Ｒ₁ ，Ｒ₂ 及び
   Ｒ₃ が請求項２に記載された通りであり、そしてＲが、 ・飽和、一部飽和又は不飽和単環状炭化水素、飽和、一
   部飽和又は不飽和オルト−又はペリ縮合された多環式炭
   化水素、これは架橋され得、スピラン炭化水素及びテル
   ペン炭化水素に由来する基、ここで前記炭化水素のすべ
   ては、たぶん一又は多置換され得（ハロゲン原子又は任
   意に置換されたアルキル、アルキルオキシアシル又はア
   ルキルオキシカルボニル基、任意に保護されたカルボキ
   シル基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル又はジ
   アルキルカルバモイル基、ここでアルキル基はそれ自体
   置換され得、ニトロ基、任意に保護されたヒドロキシル
   基、任意に保護されたアミノ又はアルキルアミノ基、又
   はジアルキルアミノ基により、又は脂肪族又は芳香族炭
   素環式基、又は複素環式基により、それら自体置換され
   得）； ・窒素、酸素及び硫黄から選択された１又は複数のヘテ
   ロ原子を含み、そして上記環状炭化水素について定義さ
   れたような原子又は基により一又は多置換された、飽
   和、一部飽和又は不飽和一又は多環式複素環式物； ・１〜１０個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素
   原子を含み、任意に一又は多不飽和化された及び／又は
   上記環状炭化水素について定義されたような原子又は基
   により一又は多置換された、線状又は枝分れ鎖のアルキ
   ル基； ・マクロライド残基； ・糖残基； ・アルカロイド； ・ステロイド から選択された、任意に保護された第１又は第２アルコ
   ール残基である請求項２〜５のいづれか１項記載の方
   法。
7. 【請求項７】 一般式ＨＸで表わされる生成物が、ハロ
   水素化酸（ｈａｌｏｈｙｄｒｉｃ ａｃｉｄ）、カルボ
   ン酸、リン酸、ホスホン酸及びホスフィン酸、ヒ酸塩、
   及び窒素、リン、酸素及び硫黄から選択された１又は複
   数のヘテロ原子を含む一又は多環式複素環式物から選択
   される請求項２〜６のいづれか１項記載の方法。
8. 【請求項８】 下記構造式： 【化３】 〔式中、Ｒ及びＸは上記の通りである〕で表わされる生
   成物の調製のためへのプロパルギルキサンテートの使
   用。
9. 【請求項９】 下記一般式： 【化４】 〔式中、Ｒ′は第２アルコール残基である〕で表わされ
   る生成物の調節のためへの、下記一般式（Ｉ）： 【化５】 〔式中、Ｒ₁ ，Ｒ₂ 及びＲ₃ は上記の通りであり、そし
   てＲは任意に保護された第２アルコール残基である〕で
   表わされるプロパルギルキサンテートの形状の転換への
   使用。
10. 【請求項１０】 下記一般式： 【化６】 〔式中、Ｒは請求項１又は２のいづれかに記載の通りで
    あり、そしてＲ₁ ，Ｒ₂及びＲ₃ は請求項１に記載の通
    りであるが、但し、Ｒ₁ ，Ｒ₂ 及びＲ₃ が全て水素であ
    り、そしてＹが酸素である場合、Ｒは少なくとも２個及
    び好ましくは３個の炭素原子を含む）で表わされるプロ
    パルギルキサンテート。