JPH0892228A - ２，４−オキサゾリジンジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】すぐれた血糖低下作用および血中脂質低下作用
を有する新規２，４−オキサゾリジンジオン誘導体を提
供する。 【構成】一般式 結合を示す。ただし、X が -C(=O)- のときは n は 1
から 5 の整数である。〕で表される 2,4-オキサゾリジ
ンジオン誘導体またはその塩、ならびに当該化合物また
はその薬理学的に許容しうる塩を有効成分として含有す
る医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は血糖および血中脂質低下
作用を有する新規オキサゾリジンジオン誘導体およびそ
れを含んでなる糖尿病治療剤に関するものであり、医薬
の分野において用いられるものである。

【０００２】

【従来の技術】糖尿病の治療剤としては、従来から種々
のビグアナイド系化合物およびスルホニルウレア系化合
物が用いられてきた。しかし、ビグアナイド系化合物は
乳酸アシド−シスを引き起こすため現在ほとんど用いら
れておらず、またスルホニルウレア系化合物は強力な血
糖低下作用を有するが、しばしば重篤な低血糖を引き起
こし、使用上の注意が必要である。このような欠点のな
い血糖低下作用を有する化合物として、種々のオキサゾ
リジンジオン誘導体が知られている。公開特許公報 平
３−１７０４７８には、式

【化３】 〔式中、Ｘ₁はＯまたはＣ＝Ｏである。〕で表わされる
血糖低下作用を有する化合物が開示されている。 ＷＯ
９２／０２５２０には、式

【化４】 〔式中、Ａ2 は置換ベンゼンである。〕で表わされる血
糖低下作用を有する化合物が開示されている。また、特
許公報 昭６２−３０９９３には、式

【化５】 〔式中、Ｒ₄ は置換基を有する脂環式炭化水素であ
る。〕で表される 血糖低下作用を有する 2,4-オキサゾ
リジンジオン誘導体が開示されている。

【０００３】本発明者らは、2,4-オキサゾリジンジオン
誘導体のオキサゾリジンジオン環とベンゼン環の間の炭
素数およびベンゼン環の４位の置換基について種々検討
を加えた結果、優れた血糖及び血中脂質低下作用を有す
る新規誘導体を見いだした。すなわち、本発明は(1) 一
般式

【化６】 結合を示す。ただし、X が -C(=O)- のときは n は 1
から 5 の整数である。〕で表される 2,4-オキサゾリジ
ンジオン誘導体またはその塩、および(2) 一般式 (I)で
表される 2,4-オキサゾリジンジオン誘導体またはその
薬理学的に許容しうる塩を有効成分として含有してなる
医薬組成物、に関する。

【０００４】

【化７】 合しているものであり、(Ｅ)−体および(Ｚ)−体の両立
体異性体を含む。前記一般式 (I)で表わされる化合物の
中でも、 n が 1 から 5 の整数であるものが好まし
く、また m が 1 または 2 である化合物が好ましい。
m が 2 でかつ n が 1 または 2 である化合物および m
が 1 でかつ n が 2 である化合物が特に好ましい。ま
た X は -CH₂-、 -CH(OH)、 -C(=NOH)- および -CH=CH-
が好ましく、このときは n が 0 で m が 1 または 2
のものも好ましい。X は -CH₂- または -CH=CH- である
ものが特に好ましい。

【０００５】前記一般式 (I) 中、R で表される置換さ
れていてもよい炭化水素残基における炭化水素残基とし
ては、脂肪族炭化水素残基、脂環族炭化水素残基、脂環
族−脂肪族炭化水素残基、芳香脂肪族炭化水素残基、芳
香族炭化水素残基、芳香複素環−脂肪族炭化水素残基が
挙げられ、該脂肪族炭化水素残基としては、炭素数 8以
下のものたとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、sec.-ブチル、t.-ブチル、
ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t.-ペンチ
ル、、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルな
ど炭素数１〜８の飽和脂肪族炭化水素残基、たとえばエ
テニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-
ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペ
ンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニ
ル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、3-ヘキセニ
ル、2,4-ヘキサジエニル、5-ヘキセニル、1-ヘプテニ
ル、1-オクテニル、エチニル、1-プロピニル、2-プロピ
ニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチ
ニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-
ヘキシニル、3-ヘキシニル、2,4-ヘキサジイニル、5-ヘ
キシニル、1-ヘプチニル、1-オクチニルなど炭素数２〜
８の不飽和脂肪族炭化水素残基が、該脂環族炭化水素残
基としては炭素数 3 〜 7 のもの、たとえばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルなど炭素数３〜７の飽和脂環族炭化
水素残基および 1-シクロペンテニル、2-シクロペンテ
ニル、3-シクロペンテニル、1-シクロヘキセニル、2-シ
クロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、1-シクロヘプテ
ニル、2-シクロヘプテニル、3-シクロヘプテニル、2,4-
シクロヘプタジエニルなど炭素数５〜７の不飽和脂環族
炭化水素残基が、該脂環族−脂肪族炭化水素残基として
は上記脂環族炭化水素残基と脂肪族炭化水素残基とが結
合したもののうち、炭素数４〜９のもの、たとえばシク
ロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチ
ルメチル、シクロペンチルメチル、2-シクロペンテニル
メチル、3-シクロペンテニルメチル、シクロヘキシルメ
チル、2-シクロヘキセニルメチル、3-シクロヘキセニル
メチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピ
ル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチルなど
が、該芳香脂肪族炭化水素残基としては、たとえばベン
ジル、フェネチル、1-フェニルエチル、3-フェニルプロ
ピル、2-フェニルプロピル、1-フェニルプロピルなど炭
素数７〜９のフェニルアルキル、α-ナフチルメチル、
α-ナフチルエチル、β-ナフチルメチル、β-ナフチル
エチルなど炭素数１１〜１３のナフチルアルキルが、該
芳香族炭化水素残基としては、たとえばフェニル、ナフ
チル（α-ナフチル，β-ナフチル）などが挙げられる。
該芳香複素環−脂肪族炭化水素残基としては、以下に例
示する複素環基と脂肪族炭化水素残基とが結合したもの
が挙げられる。

【０００６】前記一般式 (I) 中、R で表される置換さ
れていてもよい複素環基における複素環基としては、た
とえば１個の硫黄原子、窒素原子または酸素原子を含む
５〜７員複素環基、２〜４個の窒素原子を含む５〜６員
複素環基、１〜２個の窒素原子および１個の硫黄原子ま
たは酸素原子を含む５〜６員複素環基が挙げられ、これ
らの複素環基は２個以下の窒素原子をふくむ６員環、ベ
ンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環と縮合して
いてもよい。複素環基の具体例としては、例えば、2-ピ
リジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-
ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル、3-ピ
リダジニル、4-ピリダジニル、2-ピラジニル、2-ピロリ
ル、3-ピロリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-
イミダゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、イソチア
ゾリル、イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリ
ル、5-チアゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、
5-オキサゾリル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,3-
トリアゾ−ル-4-イル、テトラゾ−ル-5-イル、ベンズイ
ミダゾ−ル-2-イル、インド−ル-3-イル、ベンズピラゾ
−ル-3-イル、1H-ピロロ〔2,3-b〕ピラジン-2-イル、1H
-ピロロ〔2,3-b〕ピリジン-6-イル、1H-イミダゾ〔4,5-
b〕ピリジン-2-イル、1H-イミダゾ〔4,5-c〕ピリジン-2
-イル、1H-イミダゾ〔4,5-b〕ピラジン-2-イル等が挙げ
られる。

【０００７】前記一般式 (I) 中、R で表される炭化水
素残基および複素環基は、その環上の任意の位置に置換
基を１〜３個有していてもよい。かかる置換基として
は、脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基、アリー
ル基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、ハロゲン原
子、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換さ
れていてもよいアシル基、置換されていてもよいヒドロ
キシル基、置換されていてもよいチオール基、エステル
化されていてもよいカルボキシル基が挙げられる。かか
る脂肪族鎖式炭化水素基としては、直鎖状または分枝鎖
状の脂肪族炭化水素基、例えばアルキル基、好ましくは
炭素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基、好ましく
は炭素数２〜１０のアルケニル基、アルキニル基などが
挙げられる。アルキル基の好適な例としては、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、1-エチルプロ
ピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、
2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブ
チル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げ
られる。アルケニル基の好適な例としては、例えばビニ
ル、アリル、イソプロペニル、1-プロペニル、2-メチル
-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニ
ル、2-エチル-1-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペ
ンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニ
ル、4-メチル-3-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセ
ニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニルなど
が挙げられる。アルキニル基の好適な例としては、例え
ばエチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニ
ル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチ
ニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-
ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニ
ルなどが挙げられる。

【０００８】該脂環式炭化水素基としては、飽和または
不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシクロアルキル基、
シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基などが挙
げられる。シクロアルキル基の好適な例としては、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシ
クロ〔2.2.1〕ヘプチル、ビシクロ〔2.2.2〕オクチル、
ビシクロ〔3.2.1〕オクチル、ビシクロ〔3.2.2〕ノニ
ル、ビシクロ〔3.3.1〕ノニル、ビシクロ〔4.2.1〕ノニ
ル、ビシクロ〔4.3.1〕デシルなどが挙げられる。シク
ロアルケニル基の好適な例としては、例えば2-シクロペ
ンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル、2-シクロヘ
キセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イルなどが挙げら
れる。シクロアルカジエニル基の好適な例としては、例
えば2,4-シクロペンタジエン-1-イル、2,4-シクロヘキ
サジエン-1-イル、2,5-シクロヘキサジエン-1-イルなど
が挙げられる。該アリール基とは、単環式または縮合多
環式芳香族炭化水素基を意味し、好適な例としては、例
えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリ
ル、アセナフチレニルなどが挙げられ、なかでもフェニ
ル、1-ナフチル、2-ナフチルなどが好ましい。該芳香族
複素環基の好適な例としては、例えばフリル、チエニ
ル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チア
ゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、
1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,
3,4-オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3-チアジアゾ
リル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、
1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリ
ル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、トリアジニルなどの芳香族単環式複素環基；例えば
ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔b〕チ
エニル、インドリル、イソインドリル、1H-インダゾリ
ル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、1,2-ベ
ンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、1,2-ベンゾ
イソチアゾリル、1H-ベンゾトリアゾリル、キノリル、
イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサ
リニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プ
テリジニル、カルバゾリル、α-カルボリニル、β-カル
ボリニル、γ-カルボリニル、アクリジニル、フェノキ
サジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキ
サチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェ
ナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔1,2-b〕ピリ
ダジニル、ピラゾロ〔1,5-a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2
-a〕ピリジル、イミダゾ〔1,5-a〕ピリジル、イミダゾ
〔1,2-b〕ピリダジニル、イミダゾ〔1,2-a〕ピリミジニ
ル、1,2,4-トリアゾロ〔4,3-a〕ピリジル、1,2,4-トリ
アゾロ〔4,3-b〕ピリダジニルなどの芳香族縮合複素環
基などが挙げられる。

【０００９】該非芳香族複素環基の好適な例としては、
例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チ
エタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラ
ニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピペラジニルなどが挙げられ
る。該ハロゲンの例としてはフッ素、塩素、臭素および
ヨウ素があげられ、とりわけフッ素および塩素が好まし
い。該置換されていてもよいヒドロキシル基としては、
水酸基およびこの水酸基に適宜の置換基、特に水酸基の
保護基として用いられるものを有した、例えばアルコキ
シ、アルケニルオキシ、アラルキルオキシ、アシルオキ
シなどに加えてアリールオキシがあげられる。該アルコ
キシとしては、炭素数１〜１０のアルコキシ（例、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペ
ンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシ、
シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシ
ルオキシなど）が好ましい。アルケニルオキシとして
は、アリル(allyl)オキシ、クロチルオキシ、2-ペンテ
ニルオキシ、3-ヘキセニルオキシ、2-シクロペンテニル
メトキシ、2-シクロヘキセニルメトキシなど炭素数１〜
１０のものが、アラルキルオキシとしては、例えばフェ
ニル-C_1-4アルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェ
ネチルオキシなど）があげられる。アシルオキシとして
は、炭素数２〜４のアルカノイルオキシ（例、アセチル
オキシ、プロピオニルオキシ、n-ブチリルオキシ、iso-
ブチリルオキシなど）が好ましい。アリールオキシとし
てはフェノキシ、4-クロロフェノキシなどがあげられ
る。該置換されていてもよいチオール基としては、チオ
ール基およびこのチオール基に適宜の置換基、特にチオ
ール基の保護基として用いられるものを有した、例えば
アルキルチオ、アラルキルチオ、アシルチオなどがあげ
られる。アルキルチオとしては、炭素数１〜１０のアル
キルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、
sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、イ
ソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘ
プチルチオ、ノニルチオ、シクロブチルチオ、シクロペ
ンチルチオ、シクロヘキシルチオなど）が好ましい。ア
ラルキルチオとしては、例えばフェニル-C_1-4アルキル
チオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオなど）があげ
られる。アシルチオとしては、炭素数２〜４のアルカノ
イルチオ（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、n-ブ
チリルチオ、iso-ブチリルチオなど）が好ましい。

【００１０】該置換されていてもよいアミノ基として
は、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１０のアル
ケニル、芳香族基または炭素数２〜１０のアシル基が１
または２個アミノ基（-NH₂基）に置換したもの（例、メ
チルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチル
アミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキ
シルアミノ、フェニルアミノ、N-メチル-N-フェニルア
ミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイ
ルアミノ等）があげられる。該置換されていてもよいア
シルとしては、ホルミルまたは炭素数１〜１０のアルキ
ル、炭素数１〜１０のアルケニルまたは芳香族基とカル
ボニル基の結合したもの（例、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリ
ル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタ
ノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカル
ボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカ
ルボニル、クロトニル、2-シクロヘキセンカルボニル、
ベンゾイル、ニコチノイル等）があげられる。該エステ
ル化されていてもよいカルボキシル基としては、たとえ
ばアルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニ
ル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，ブト
キシカルボニルなどの炭素数２〜５のもの），アラルキ
ルオキシカルボニル（たとえばベンジルオキシカルボニ
ルなど），アリールオキシカルボニル（たとえばフェノ
キシカルボニル，ｐ−トリールオキシカルボニルなど）
などがあげられる。

【００１１】前記一般式 (I) 中、R で表される炭化水
素残基および複素環基上の置換基はそれらが脂環式炭化
水素残基、アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素
環基であるときは、さらにそれぞれ適当な置換基を１個
以上、好ましくは１〜３個有していてもよく、該置換基
としては、例えば低級アルキル基、低級アルケニル基、
低級アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、芳
香族複素環基、非芳香族複素環基、アラルキル基、アミ
ノ基、N-モノ置換アミノ基、N,N-ジ置換アミノ基、アミ
ジノ基、アシル基、カルバモイル基、N-モノ置換カルバ
モイル基、N,N-ジ置換カルバモイル基、スルファモイル
基、N-モノ置換スルファモイル基、N,N-ジ置換スルファ
モイル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、低級アルケニ
ルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アラルキルオキ
シ基、アリールオキシ基、メルカプト基、低級アルキル
チオ基、アラルキルチオ基、アリールチオ基、スルホ
基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロ
ゲンなどが挙げられる。かかる置換基としては、例え
ば、R で表される炭化水素残基および複素環基の環上の
置換基として示したものが挙げられる。

【００１２】本発明の化合物 (I) の塩としては薬学的
に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有
機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性ま
たは酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基と
の塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウ
ム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム
塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩
の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエ
チルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、
ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミンな
どとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例として
は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など
との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例として
は、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール
酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク
酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩
基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギ
ニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性
アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギ
ン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。

【００１３】本発明の化合物 (I) またはその薬理学的
に許容しうる塩はインスリン感受性増強作用すなわち血
糖および血中脂質低下作用を有し、毒性が低く、そのま
まもしくは自体公知の薬理学的に許容しうる担体、賦形
剤、増量剤などと混合して人を含む哺乳動物に対してイ
ンスリン感受性増強剤（糖尿病治療剤または高脂血症治
療剤）として用いることができる。本発明の化合物 (I)
またはその薬理学的に許容しうる塩は低毒性で、例え
ば、実施例 2 の化合物を１日当たり 11.8mg/kg の割合
でまた、実施例５の化合物１日当たり７.５ｍｇ／ｋｇ
の割合で４日間マウスに経口投与した場合、体重および
肝臓重量には、コントロールに対し何等変化は認められ
なかった。また、実施例１３の化合物をマウスに 500mg
/kg 経口投与した場合マウスの死亡例は全くなかった。
投与方法は通常例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセ
ル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤などとし
て経口的に用いられるが、場合によっては注射剤、坐
剤、ペレットなどとして非経口的に投与できる。投与量
は成人に経口投与する場合１日 0.05〜10 mg/kg であ
り、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。本
発明の目的化合物 (I) またはその薬理学的に許容しう
る塩は、薬学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤；またはシロップ
剤、注射剤などの液状製剤として経口または非経口的に
投与することができる。

【００１４】薬学的に許容される担体としては、製剤素
材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いら
れ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊
剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等
張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また
必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤など
の製剤添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例
としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ-マンニトール、デン
プン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられ
る。滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイ
ドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な例として
は、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ-マンニトール、
デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン
などが挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えば
デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリ
ウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げ
られる。溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、ア
ルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ
油、トウモロコシ油などが挙げられる。溶解補助剤の好
適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、Ｄ-マンニトール、安息香酸ベンジ
ル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロー
ル、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸
ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例とし
ては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシ
チン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モ
ノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例えば
ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、
ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分
子などが挙げられる。等張化剤の好適な例としては、例
えば塩化ナトリウム、グリセリン、D-マンニトールなど
が挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン
酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが
挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベン
ジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例と
しては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロ
ブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコー
ル、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸
化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビ
ン酸などが挙げられる。

【００１５】以下に本発明の目的化合物 (I) の製造法
を詳述する。Ａ法

【化８】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕化合物 (I-
1) は、化合物 (II-1) と 2,4-オキサゾリジンジオン(I
II)の縮合により製造される。化合物 (II-1) と 2,4-オ
キサゾリジンジオン(III)の縮合は、塩基の存在下溶媒
中で行われる。該溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、2-メトキシエタ
ノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類、エチルエーテル、イソプロピ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエー
テル類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、酢酸が挙げられる。該塩基としては、ナトリウム
アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド等）、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素
化ナトリウム、酢酸ナトリウムやピペリジン、ピペラジ
ン、ピロリジン、モルホリン、ジエチルアミン、ジイソ
プロピルアミン等の２級アミン類が用いられる。2,4-オ
キサゾリジンジオン(III)の使用量は、化合物 (II-1)
に対して１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル等量
である。塩基の使用量は、化合物 (II-1) に対して０．
０１〜５モル当量、好ましくは０．０５〜２モル等量で
ある。本反応は０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００
℃で０．５〜３０時間かけて行われる。本法で製造され
る化合物 (I-1) は、オキサゾリジンジオン環の５位の
二重結合の立体構造に関し、(Ｅ)−体および(Ｚ)−体の
両異性体を含む。

【００１６】Ｂ法

【化９】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕 化合物 (I-2) は、化合物 (I-1) を還元反応に付すこと
により製造する。。本還元反応は、常法に従い溶媒中、
触媒の存在下、１〜１５０気圧の水素雰囲気中で行われ
る。該溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノール、2-メトキシエタノール等の
アルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類、エチルエーテル、イソプロピルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、
クロロホルム、ジクロロメタン、1,1,2,2-テトラクロロ
エタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ま
たはこれらの混合溶媒が挙げられる。触媒としては、ニ
ッケル化合物、などの金属、パラジウム、白金、ロジウ
ムなどの遷移金属触媒等を用いることにより有利に行わ
れる。反応温度は、０〜１００℃、好ましくは１０〜８
０℃、反応時間は０．５〜５０時間である。

【００１７】Ｃ法

【化１０】 〔式中、q は、１または２を、他の記号は前記と同意義
を有する。〕 本法では、まずアルデヒド誘導体 (II-2) と化合物 (II
I) の反応により、化合物 (IV) を製造し、ついで化合
物 (IV) を還元反応に付すことにより、2,4-オキサゾリ
ジンジオン誘導体 (I-3) を製造する。化合物 (II-2)
と化合物 (III)の反応はＡ法と同様にして行われる。化
合物 (IV) の還元反応は、Ｂ法と同様にして行われる。
本法での中間体(IV)はオキサゾリジンジオン環の５位の
二重結合の立体構造に関し、(Ｅ)−体および(Ｚ)−体の
両異性体を含む。これら異性体は、それぞれ単離または
単離することなく混合物を使用して化合物 (I-3) を製
造することができる。Ｄ法

【化１１】 〔式中、Ａは、水素原子または低級アルキル基を、他の
記号は前記と同意義を有する。〕 Ａで表される低級アルキル基としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c.-ブチル等炭素数１から４のものが挙げられる。

【００１８】本法では、ヒドロキシカルボン酸エステル
誘導体 (V) を溶媒中シアン酸アルカリ金属、例えばシ
アン酸カリウムまたはシアン酸ナトリウムと反応させて
化合物 (I-2) をアルカリ金属塩として得、これを酸で
処理することにより化合物 (I-2) を製造する。ヒドロ
キシカルボン酸エステル誘導体 (V) とシアン酸アルカ
リ金属の反応は適宜の溶媒中で行われる。該溶媒として
は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール、2-メトキシエタノール、ブタノール等のアル
コール類、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチル
スルホキシド、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒
が挙げられる。シアン酸アルカリ金属の使用量は、化合
物 (V) に対し、１〜１０モル等量、好ましくは１〜５
モル等量である。反応温度は、０〜１５０℃、好ましく
は１０〜１２０℃、反応時間は０．５〜５０時間であ
る。このようにして得た化合物 (I-2) のアルカリ金属
塩は、常法により酸で処理して化合物 (I-2) を製造す
る。本酸処理は、適宜の溶媒あるいは溶媒なしで行われ
る。該溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノール、2-メトキシエタノール、ブ
タノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、エチルエーテル、イソプロ
ピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、1,1,2,2-テ
トラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチ
ル、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒が挙げられ
る。酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸等の無
機酸を過剰に用いることが好ましいが、酢酸、クエン
酸、酒石酸等の有機酸も用いることができる。

【００１９】Ｅ法

【化１２】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕 本法では、化合物 (I-4) を還元反応に付し、アルコー
ル誘導体 (I-5) を製造する。本還元反応は、自体公知
の方法で行うことができる。例えば、金属水素化物によ
る還元、金属水素錯化合物による還元、ジボランおよび
置換ボランによる還元等が用いられる。すなわち、この
反応は化合物 (I-4) を還元剤で処理することにより行
われる。還元剤としては、水素化ホウ素アルカリ金属
（例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム
等）、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素錯化
合物およびジボランなどが挙げられ、化合物 (I-4) に
より適宜選択される。本反応は、反応に影響を及ぼさな
い有機溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、
クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、1,2-ジク
ロロエタン、1,1,2,2-テトラクロロエタンなどのハロゲ
ン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、などのエーテル類、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノール、2-メトキシ
エタノールなどのアルコール類、N,N-ジメチルホルムア
ミドなどのアミド類、あるいはこれらの混合溶媒などが
還元剤の種類により適宜選択して用いられる。反応温度
は−２０℃〜１５０℃，とくに０℃〜１００℃が好適で
あり、反応時間は、約１〜２４時間程度である。

【００２０】Ｆ法

【化１３】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕 本法では、化合物 (I-5) を脱水反応に付し、化合物 (I
-6) を製造する。本脱水反応は、化合物 (I-5) を溶媒
中、酸で処理する自体公知の方法で有利に行うことがで
きる。該酸としては、例えば、塩酸、硫酸、p-トルエン
スルホン酸等が挙げられる。該溶媒としては、例えば、
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
類、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、1,2-
ジクロロエタン、1,1,2,2-テトラクロロエタンなどのハ
ロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エ
タノール、プロパノール、イソプロパノール、2-メトキ
シエタノールなどのアルコール類、N,N-ジメチルホルム
アミドなどのアミド類、水あるいはこれらの混合溶媒な
どが酸の種類により適宜選択して用いられる。反応温度
は−２０℃〜１５０℃，とくに０℃〜１００℃が好適で
あり、反応時間は、約１〜２４時間程度である。本法で
製造される化合物 (I-6) は新しく生成する二重結合の
立体構造に関し、(Ｅ)−体および(Ｚ)−体の両異性体を
含む。

【００２１】Ｇ法

【化１４】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕 本法では、化合物 (I-4) とヒドロキシルアミンとの反
応によりオキシイミノ誘導体 (I-7) を製造する。本反
応は、化合物 (I-4) とヒドロキシルアミンの酸塩（塩
酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩等）を塩基（水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム等）と共に、溶媒中で行われる。該
溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、2-メトキシエタノールなどのア
ルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル類、水あるいはこれらの混合
溶媒が挙げられる。ヒドロキシルアミンの使用量は、化
合物 (I-4) に対して、１〜２モル当量が好ましく、反
応温度は−２０℃〜１５０℃，とくに０℃〜１００℃が
好適であり、反応時間は、約３０分〜２４時間程度であ
る。本法で製造される化合物 (I-7) は新しく生成する
ヒドロキシイミノ基の立体構造に関し、(Ｅ)−体および
(Ｚ)−体の両異性体を含む。

【００２２】Ｈ法

【化１５】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕 本法では、Ｆ法で製造した化合物 (I-6) を還元反応に
付すことにより、化合物 (I-8) を製造する。本還元反
応は、Ｂ法と同様にして行われる。Ｉ法

【化１６】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕 本法では、Ｅ法で製造した化合物 (I-5) を自体公知の
ヒドロシラン化合物による還元反応に付すことにより、
化合物 (I-9) を製造する。本還元反応は、例えば、化
合物 (I-5) をトリフルオロ酢酸中、トリエチルシラン
〔(C₂H₅)₃SiH〕またはジエチルシラン〔(C₂H₅)₂SiH₂〕
と反応させることにより有利に行われる。Ａ法〜Ｉ法に
従って得られる 2,4-オキサゾリジンジオン誘導体は、
公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、
晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単
離精製することができる。Ｃ法の原料化合物 (II-2)
は、例えばＪ法に従い製造される。

【００２３】Ｊ法

【化１７】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕 本法では、アルデヒド誘導体 (VI) を(トリフェニルホ
スホラニリデン)アセトアルデヒドまたはγ−(トリフェ
ニルホスホラニリデン)クロトンアルデヒド (VII) と反
応させて不飽和アルデヒド誘導体 (II-2) を製造する。
(VI) と (VII)の反応は、常法に従い適宜の溶媒中で行
われる。該溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キ
シレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノ
ール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、
N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、1,
1,2,2-テトラクロロエタン及びこれらの混合溶媒があげ
られる。化合物 (VII) の使用量は、化合物 (VI)に対し
１〜５モル、好ましくは１〜３モル程度である。本反応
は通常−５０゜Ｃ〜１５０゜Ｃ、好ましくは約−１０゜
Ｃ〜１００゜Ｃで行われる。反応時間は、０．５〜３０
時間である。Ａ法の原料化合物 (II-1) は、例えばＫ法
またはＬ法に従い製造される。

【００２４】Ｋ法

【化１８】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕 本法では、Ｊ法で製造した化合物 (II-2) を還元反応に
付すことにより、化合物 (II-３) を製造する。本還元
反応は、Ｂ法と同様にして行われる。Ｌ法

【化１９】 〔式中、ｔは１から４の整数を、Ｂは低級アルコキシ、
低級アルキルチオまたは低級アシルオキシを表し、他の
記号は前記と同意義を有する。〕 Ｂで表される低級アルコキシとしては、例えば、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ
など炭素数１〜４のものが、低級アルキルチオ基として
は、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
イソプロピルチオ、ブチルチオなど炭素数１〜４のもの
が、低級アシルオキシとしては、例えば、アセチルオキ
シ、プロピオニルオキシなど炭素数１〜４のものが挙げ
られる。２つのＢが互いに結合してエチレンジオキシ、
プロピレンジオキシ、ジチオトリメチレン等を形成して
いてもよい。すなわち、式 (VIII)、(IX)、(X) 中の -C
H(B)₂ は、保護されたアルデヒド基を表す。

【００２５】本法では、まずアルデヒド誘導体 (VI) を
トリフェニルホスホニウム塩 (VIII) と反応させて化合
物 (IX) を製造する。(IX) を還元して (X) とした後、
(X)の酸処理によりアルデヒド誘導体 (II-４) を製造す
る。(VI) と (VIII) の反応は、常法に従い塩基の存在
下適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えばベ
ンゼン，トルエン，キシレンなどの芳香族炭化水素、ジ
オキサン，テトラヒドロフラン，ジメトキシエタンなど
のエーテル類、メタノール，エタノール，プロパノール
などのアルコール類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド，
ジメチルスルホキシド，クロロホルム，ジクロロメタ
ン，１,２−ジクロロエタン，１,１,２,２−テトラクロ
ロエタン等およびこれらの混合溶媒が挙げられる。該塩
基としては、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸
カリウムなどのアルカリ金属塩、ピリジン，トリエチル
アミン，Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、水素
化ナトリウム，水素化カリウムなどの金属水素化物、ナ
トリウムエトキシド，ナトリウムメトキシド，カリウム
tert-ブトキシド等が挙げられ、これらの塩基の使用量
は、化合物 (VIII) に対して１〜５モル程度が好まし
い。化合物 (VIII) の使用量は、化合物 (VI) に対し１
〜５モル、好ましくは１〜３モル程度である。本反応
は、通常−５０℃〜１５０℃、好ましくは−１０℃〜１
００℃で行われる。反応時間は、０.５〜３０時間であ
る。化合物 (IX) の化合物 (X) への還元反応は、Ｂ法
と同様にして行われる。化合物 (X) の化合物 (II-４)
への変換は、化合物 (X) を含水溶媒中、酸で処理する
自体公知の方法で有利に行うことが できる。該酸とし
ては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸等の無機
酸を過剰に用いることが好ましいが、酢酸、クエン酸、
酒石酸 p-トルエンスルホン酸等の有機酸も用いること
ができる。該溶媒としては、例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール、2-メトキシエタノールなどのアルコール類、
N,N-ジメチルホルムアミドなどのアミド類、アセトニト
リル、アセトンあるいはこれらの混合溶媒などが適宜選
択して用いられる。反応温度は−２０℃〜１５０℃，と
くに０℃〜１００℃が好適であり、反応時間は、約１０
分〜２４時間程度である。Ｊ法〜Ｌ法に従って得られる
アルデヒド誘導体は、公知の分離精製手段例えば濃縮、
減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグ
ラフィーなどにより単離精製することができる。Ｄ法の
原料化合物 (V) は、例えばＭ法に従い製造される。

【００２６】Ｍ法

【化２０】 〔式中、Ｚは、アセチル基または水素原子を、Ａ’は低
級アルキル基を表し、他の記号は前記と同意義を有す
る。〕 Ａ’で表される低級アルキル基としては、Ａで表される
低級アルキル基として例示したものと同様のものが挙げ
られる。本法では、Ｊ法〜Ｋ法で製造したアルデヒド誘
導体より、化合物 (V-1) および (V-2) を製造する。ア
ルデヒド誘導体 (II-5) へのシアノ基の付加反応は、自
体公知の方法に従って行われる。例えば、含水溶媒中、
化合物 (II-5) に酸の存在下、シアン化カリウムまたは
シアン化ナトリウムを反応させることによりＺが水素で
ある化合物 (XI) が、また、無水酢酸の存在下にシアン
化カリウムまたはシアン化ナトリウムを反応させること
によりＺがアセチル基である化合物 (XI) が製造され
る。化合物 (V-1) を酸加水分解に付すことによりヒド
ロキシ酸 (V-1) を、さらに化合物 (V-1) をエステル化
することにより化合物 (V-2) を製造する。Ｊ法および
Ｌ法の原料化合物であるベンズアルデヒド誘導体 (VI)
は、例えばジャ−ナル オブ メディシナル ケミスト
リー(Journal of Medicinal Chemistry)、３５巻、１８
５３頁（１９９２年）、公開特許公報 平１−２７２５
７３号、公開特許公報 平１−２７２５７４号等に記載
の方法に従って合成できる。

【００２７】Ｃ法の原料化合物 (II-2) を含む一般式
(II-6) で表されるアルデヒド誘導体は、例えばＮ法に
従っても製造することができる。Ｎ法

【化２１】 〔式 (XII), (XIV), (XV) および(II-6) 中、X' は -CH
₂- または -C(=O)- を、式 (XIII) および (XIV) 中、
A'' は低級アルキル基を、式 (XIII), (XIV), (XV) お
よび(II-6) 中 p は０または１を表し、他の記号は前記
と同意義を有する。〕 A'' で表される低級アルキル基としては、A' として例
示したものと同様のものが挙げられる。本法では、まず
アルデヒド誘導体 (XII) をホスホノ酢酸誘導体または
γ−ホスホノクロトン酸誘導体 (XIII) と反応させて不
飽和エステル誘導体 (XIV) を製造する。(XII) と (XII
I) の反応は、Ｌ法における化合物 (VI) と化合物 (VII
I) の反応と同様にして行われる。ついで化合物 (XIV)
を還元反応に付し、アルコール誘導体 (XV) を製造す
る。本還元反応は、自体公知の方法で行うことができ
る。例えば、金属水素化物による還元、金属水素錯化合
物による還元、ジボランおよび置換ボランによる還元等
が用いられる。すなわち、この反応は化合物 (XIV) を
還元剤で処理することにより行われる。還元剤として
は、水素化ホウ素アルカリ金属（例、水素化ホウ素ナト
リウム、水素化ホウ素リチウム等）、水素化リチウムア
ルミニウムなどの金属水素錯化合物およびジボランなど
が挙げられるが、水素化ジイソブチルアルミニウムを用
いることにより有利に行われる。この反応は、反応に影
響を及ぼさない有機溶媒中で行われる。該溶媒として
は、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香
族炭化水素類、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメ
タン、1,2-ジクロロエタン、1,1,2,2-テトラクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、などのエーテル類、メ
タノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、2-メトキシエタノールなどのアルコール類、N,N-ジ
メチルホルムアミドなどのアミド類、あるいはこれらの
混合溶媒などが還元剤の種類により適宜選択して用いら
れる。反応温度は−２０℃〜１５０℃，とくに０℃〜１
００℃が好適であり、反応時間は、約１〜２４時間程度
である。

【００２８】ついで化合物 (XV) を酸化反応に付し、ア
ルデヒド誘導体 (II-6) を製造する。本酸化反応は、自
体公知の方法で行うことができる。例えば、二酸化マン
ガンによる酸化、クロム酸による酸化、ジメチルスルホ
キシドによる酸化等が用いられる。すなわち、この反応
は化合物 (XV) を酸化剤で処理することにより行われ
る。酸化剤としては、二酸化マンガン、無水クロム酸が
用いられるが、二酸化マンガンを用いることにより有利
に行われる。この反応は、反応に影響を及ぼさない有機
溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロ
ロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、1,2-ジクロロ
エタン、1,1,2,2-テトラクロロエタンなどのハロゲン化
炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルスルホキシドあ
るいはこれらの混合溶媒などが酸化剤の種類により適宜
選択して用いられる。反応温度は−２０℃〜１５０℃，
とくに０℃〜１００℃が好適であり、反応時間は、約１
〜２４時間程度である。このようにして得られるアルデ
ヒド誘導体 (II-6) は公知の分離精製手段例えば濃縮、
減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグ
ラフィーなどにより単離精製することができる。

【００２９】Ｎ法の原料化合物 (XII) のうち、Ｘ’が
-CH₂- でかつ m が 1 である化合物は、例えば、Ｏ法ま
たはＰ法により製造される。Ｏ法

【化２２】 〔式 (XVI) 中、Ｗはハロゲン原子を表し、他の記号は
前記と同意義を有する。〕 Ｗで表されるハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ
素があげられる。本法では、まずホスホニウム塩 (XVI)
とアルデヒド誘導体 (XVII) を縮合反応に付し、(XVII
I) を製造する。本縮合反応は、Ｌ法における化合物 (V
I) と (VIII) の反応と同様にして行われる。(XVIII)
は、新しく生成した二重結合に関し（Ｅ）体および
（Ｚ）体の異性体の混合物として得られるが、これら
（Ｅ）体および（Ｚ）体は単離後それぞれを、または単
離することなく混合物をＢ法と同様にして還元反応に付
し、(XIX) を製造する。ついで化合物 (XIX)は、Ｎ法の
化合物 (XIV) から化合物 (XV) への還元反応と同様に
して アルコール誘導体 (XX) を製造する。アルコール
誘導体 (XX) は、Ｎ法の化合物 (XV) から化合物 (II-
6) への酸化反応と同様にしてアルデヒド誘導体 (XXI)
を製造する。このようにして得られるアルデヒド誘導体
(XXI) は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、
溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーな
どにより単離精製することができる。

【００３０】Ｐ法

【化２３】 〔式 (XXII) および (XXIII)中、Ｑはハロゲン原子を表
し、他の各記号は前記と同意義を有する。〕 Ｑで表されるハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ
素があげられる。本法では、まずホスホニウム塩 (XVI)
とアルデヒド誘導体 (XXII) を縮合反応に付し、(XXII
I) を製造する。本縮合反応は、Ｌ法における化合物 (V
I) と (VIII) の反応と同様にして行われる。(XXIII)
は、新しく生成した二重結合に関し（Ｅ）体および
（Ｚ）体の異性体の混合物として得られるが、これら
（Ｅ）体および（Ｚ）体は単離後それぞれを、または単
離することなく混合物を、ブチルリチウム、sec.-ブチル
リチウム、tert.-ブチルリチウム、メチルリチウム、フ
ェニルリチウム等で処理してリチオ化合物とした後、N,
N-ジメチルホルムアミド(DMF) と反応させて化合物 (XX
IV) を製造する。化合物 (XXIII) から化合物 (XXIV)
への反応は、好ましくはジエチルエ−テル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどのエ−テル類を溶媒として−
１００℃〜５０℃で、約１〜２４時間かけて行われる。
N,N-ジメチルホルムアミド(DMF) の使用量は、化合物
(XXIII) に対して１〜５モル当量である。化合物 (XXI
V) は、Ｂ法と同様にして還元反応に付し、(XXI) を製
造する。このようにして得られるアルデヒド誘導体 (XX
I) および (XXIV) は公知の分離精製手段例えば濃縮、
減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグ
ラフィーなどにより単離精製することができる。Ｐ法の
中間体 (XXIV) は、Ｑ法によっても製造することができ
る。

【００３１】Ｑ法

【化２４】 〔式中の各記号は前記と同意義を有する。〕 本法では、まず化合物 (XVIII) をＮ法における化合物
(XIV) の還元反応と同様にして化合物 (XXV) を製造
し、ついで、化合物 (XXV) をＮ法における化合物(XV)
の酸化反応と同様にして化合物 (XXIV) を製造する。こ
のようにして得られるアルデヒド誘導体 (XXIV) は公知
の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶
出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離
精製することができる。化合物 (I) は、以下のＲ法〜
Ｗ法によっても製造することができる。

【００３２】Ｒ法

【化２５】 〔式中の各記号は前記と同意義を有する。〕 本法ではＮ法により製造されるアルデヒド誘導体 (II-
6) から、Ｃ法に従い化合物 (I-10) を製造する。この
ようにして得られる２，４−オキサゾリジンジオン誘導
体 (I-10) は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃
縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィ
ーなどにより単離精製することができる。

【００３３】Ｓ法

【化２６】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕 本法ではＯ法またはＰ法により製造されるアルデヒド誘
導体 (XXI)、Ｐ法またはＱ法により製造されるアルデヒ
ド誘導体 (XXIV) から、Ｊ法に続いてＫ法と同様に処理
してアルデヒド誘導体 (II-7) を製造し、(II-7) から
Ａ法に従い化合物 (I-11) を、さらに(I-11) からＢ法
に従い化合物 (I-12) を製造する。このようにして得ら
れる２，４−オキサゾリジンジオン誘導体 (I-11) およ
び(I-12) は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃
縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィ
ーなどにより単離精製することができる。

【００３４】Ｔ法

【化２７】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕 本法ではＯ法またはＰ法により製造されるアルデヒド誘
導体 (XXI)、Ｐ法またはＱ法により製造されるアルデヒ
ド誘導体 (XXIV) から、Ｊ法に続いてＣ法と同様に処理
して化合物 (I-12) を製造する。このようにして得られ
る２，４−オキサゾリジンジオン誘導体 (I-12) は公知
の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶
出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離
精製することができる。

【００３５】Ｕ法

【化２８】 〔式中各記号は前記と同意義を有する。〕 本法ではＯ法またはＰ法により製造されるアルデヒド誘
導体 (XXI)、Ｐ法またはＱ法により製造されるアルデヒ
ド誘導体 (XXIV) から、Ｌ法に続いてＡ法と同様に処理
して化合物 (I-13) を、さらに(I-13) からＢ法に従い
化合物 (I-14)を製造する。このようにして得られる
２，４−オキサゾリジンジオン誘導体 (I-13) および(I
-14) は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶
媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなど
により単離精製することができる。

【００３６】Ｖ法

【化２９】 〔式中の各記号は前記と同意義を有する。〕 本法ではＯ法またはＰ法により製造されるアルデヒド誘
導体 (XXI) から、Ｊ法に続いてＫ法と同様に処理、ま
たはＬ法に従いアルデヒド誘導体 (II-8) を製造し、さ
らに(II-8) からＭ法に続くＤ法に従い化合物 (I-14)
を製造する。このようにして得られる２，４−オキサゾ
リジンジオン誘導体 (I-14) は公知の分離精製手段例え
ば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、ク
ロマトグラフィーなどにより単離精製することができ
る。Ｏ法およびＰ法の原料化合物 (XVI) は、Ｗ法に従
って製造することができる。

【００３７】Ｗ法

【化３０】 〔式中の各記号は前記と同意義を有する。〕 本法では一般式 (XXVI) で表される化合物と反応対応量
のトリフェニルホスフィンを反応させ、一般式 (XVI)
で表されるホスホニウム塩誘導体を製造する。本反応
は、溶媒中で行われ、該溶媒としてはベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ア
セトニトリルおよびこれらの混合溶媒が挙げられる。本
反応は１０℃〜２００℃、好ましくは３０℃〜１５０℃
で、０．５〜５０時間で行われる。

【００３８】

【発明の効果】本発明にかかる化合物 (I) はインスリ
ン感受性増強作用により血糖および血中脂質低下作用を
有する。

【００３９】実験例 マウスにおける血糖および脂質低下作用 被検化合物を粉末飼料（ＣＥ−２，日本クレア）に０．
００５％混合し、KKA^y-マウス(９〜１４週令）に自由に
４日間与えた。この間、水は自由に与えた。血液を眼窩
静脈そうから採取し、血漿を用いてグルコースとトリグ
リセライドを酵素法により、それぞれイアトロケム-GLU
(A) およびイアトロ-MA701 TG キット（ヤトロン社）を
用いて定量した。それぞれの値は、薬物非投与群に対す
る低下率（％）で表し、〔表１〕に示した。

【表１】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 化合物 血糖低下作用 脂質低下作用 （実施例番号） （％） （％） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ １ ３２ １７ ３ ５１ ３８ ４ ２２ １９ ８ ４６ ３７ ９ ４９ ４９ １０ ６１ ７１ １１ ４６ ４７ １３ ４０ ６５ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ このように本発明に係るオキサゾリジンジオン誘導体
(I) はインスリン非依存性糖尿病モデルマウスにおいて
優れた血糖および血中脂質低下作用を有し、糖尿病治療
剤、高脂血症治療剤など医薬品として有用である。

【００４０】

【実施例】

実施例１ ５−〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）プロピオニル〕シンナミリデン〕−２，４
−オキサゾリジンジオン（１．０２ｇ）、パラジウム−
炭素（５％，０．５ｇ）およびテトラヒドロフラン(TH
F)（１５０ｍｌ）の混合物を、１気圧、室温で接触還元
に付した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残
留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製し
た。クロロホルム−メタノール（１００：３）で溶出す
る部分より５−〔３−〔４−〔３−（５−メチル−２−
フェニル−４−オキサゾリル）プロピオニル〕フェニ
ル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．
５８ｇ，５６％）を得た。ジクロロメタン−メタノール
から再結晶した。無色針状晶。融点 １８４〜１８５
℃。

【００４１】実施例２ ５−〔３−〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル）プロピオニル〕フェニル〕プロピ
ル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．２５ｇ）の
テトラヒドロフラン(THF)（１０ｍｌ）−エタノール
（１０ｍｌ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．０５
ｇ）を加え、室温で２時間かきまぜた。反応混合物を水
に注ぎ、２ＮＨＣｌで中和後酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層は、水洗、乾燥(MgSO₄)後、減圧下に濃縮、
残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製
した。酢酸エチル−クロロホルム（１：１）で溶出する
部分より５−〔３−〔４−〔１−ヒドロキシ−３−（５
−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロピ
ル〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジ
オン（０．１６ｇ，６４％）を得た。アセトン−イソプ
ロピルエーテルから再結晶した。無色針状晶。融点 １
５０〜１５１℃。

【００４２】実施例３ ５−〔３−〔４−〔１−ヒドロキシ−３−（５−メチル
−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロピル〕フェニ
ル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．
１７ｇ）、９ＮＨＣｌ（１０ｍｌ）およびテトラヒドロ
フラン(THF)（１０ｍｌ）の混合物を２時間還流下に加
熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水に注
ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥
(MgSO₄)後、減圧下に濃縮、残留物をシリカゲル カラ
ムクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム−メタ
ノール（１００：２）で溶出する部分より５−〔３−
〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）−１−プロペニル〕フェニル〕プロピル〕−
２，４−オキサゾリジンジオン（０．０４５ｇ，２８
％）を得た。エーテル−イソプロピルエーテルから再結
晶した。無色針状晶。融点１３６〜１３７℃。

【００４３】実施例４ ５−〔３−〔４−〔１−ヒドロキシ−３−（５−メチル
−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロピル〕フェニ
ル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．
１４ｇ）、トリエチルシラン〔(C₂H₅)₃SiH〕（０．０７
５ｇ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）の混合物を３
時間室温でかきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、炭酸水
素ナトリウム水溶液で中和後酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層は、水洗、乾燥(MgSO₄)後、減圧下に濃縮、
残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製
した。クロロホルム−メタノール（１００：３）で溶出
する部分より５−〔３−〔４−〔３−（５−メチル−２
−フェニル−４−オキサゾリル）プロピル〕フェニル〕
プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．１１
ｇ，８２％）を得た。エーテル−メタノールから再結晶
した。無色針状晶。融点 １１９〜１２０℃。

【００４４】実施例５ ５−〔３−〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル）プロピオニル〕フェニル〕プロピ
ル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．２８ｇ）、
ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０９ｇ）、酢酸ナトリ
ウム（０．１１ｇ）および８０％メタノール（２０ｍ
ｌ）の混合物を２時間還流下にかきまぜた。反応混合物
を水に注ぎ、析出結晶をろ取し５−〔３−〔４−〔１−
ヒドロキシイミノ−３−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル）プロピル〕フェニル〕プロピル〕−
２，４−オキサゾリジンジオン（０．２６ｇ，９０％）
を得た。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。
無色プリズム晶。融点 １８５〜１８６℃。

【００４５】実施例６ ２−ヒドロキシ−４−〔４−〔３−（５−メチル−２−
フェニル−４−オキサゾリル）プロピオニル〕フェニ
ル〕酪酸 エチルエステル（１．４３ｇ）、粉末シアン
酸カリウム（０．８３ｇ）およびブタノール（３０ｍ
ｌ）の混合物を２日間還流下に加熱した。減圧下に溶媒
を留去し、残留物を２Ｎ塩酸で酸性化して酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(MgSO₄)後、濃縮
した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー
で精製した。クロロホルム−メタノール（１００：２）
で溶出する部分より５−〔２−〔４−〔３−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロピオニル〕
フェニル〕エチル〕−２，４−オキサゾリジンジオン
（０．５６ｇ，３９％）を得た。ジクロロメタン−メタ
ノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １７３
〜１７４℃。

【００４６】実施例７ ５−〔２−〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル）プロピオニル〕フェニル〕エチル〕
−２，４−オキサゾリジンジオンを実施例２と同様に処
理して５−〔２−〔４−〔１−ヒドロキシ−３−（５−
メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル〕プロピル〕
フェニル〕エチル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを
得た。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。無
色針状晶。融点 １４５〜１４６℃。 実施例８ ５−〔２−〔４−〔１−ヒドロキシ−３−（５−メチル
−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロピル〕フェニ
ル〕エチル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．３
２ｇ）、p-トルエンスルホン酸１水和物(p-TsOH・H₂O)
（０．１４５ｇ）およびトルエン（４０ｍｌ）の混合物
を２時間還流下にかきまぜた。反応混合物は、炭酸水素
ナトリウム水溶液および水で洗浄、乾燥(MgSO₄)後、減
圧下に濃縮、残留物をシリカゲル カラムクロマトグラ
フィーで精製した。クロロホルム−メタノール（１０
０：２）で溶出する部分より５−〔２−〔４−〔３−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１
−プロペニル〕フェニル〕エチル〕−２，４−オキサゾ
リジンジオン（０．２３５ｇ，７７％）を得た。ジクロ
ロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色
針状晶。融点 １７５〜１７６℃。

【００４７】実施例９ ５−〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）プロピオニル〕ベンジリデン〕−２，４−
オキサゾリジンジオン（０.７５ｇ）、パラジウム−炭
素（５％，０.７５ｇ）およびテトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）（７０ｍｌ）の混合物を、３気圧、室温で接触還
元に付した。触媒を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
た。クロロホルム−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）で溶
出する部分より５−〔４−〔１−ヒドロキシ−３−（５
−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロピ
ル〕ベンジル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．
４ｇ，５３％）を得た。ジクロロメタン−メタノール−
イソプロピルエーテルから再結晶した。無色針状晶。融
点 １５４〜１５５℃。 実施例１０ ５−〔４−〔１−ヒドロキシ−３−（５−メチル−２−
フェニル−４−オキサゾリル）プロピル〕ベンジル〕−
２，４−オキサゾリジンジオン（０.２１ｇ）、ｐ−ト
ルエンスルホン酸１水和物（ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ₂Ｏ）
（０.１ｇ）およびトルエン（４０ｍｌ）の混合物を２
時間還流下にかきまぜた。反応混合物は、炭酸水素ナト
リウム水溶液および水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、
減圧下に濃縮、残留物をシリカゲル カラムクロマトグ
ラフィーで精製した。クロロホルム−メタノール（１０
０：２）で溶出する部分より５−〔４−〔３−（５−メ
チル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−プロペ
ニル〕ベンジル〕−２，４−オキサゾリジンジオン
（０．１４ｇ，７０％）を得た。ジクロロメタン−イソ
プロピルエーテルから再結晶した。無色針状晶。融点
１６８〜１６９℃。

【００４８】実施例１１ （Ｅ）−４−〔２−〔５−メチル−２−（２−ナフチ
ル）−４−オキサゾリル〕ビニル〕シンナムアルデヒド
（２．００ｇ）、２，４−オキサゾリジンジオン（１．
１１ｇ）、ピペリジン（０．２３ｇ）、エタノール（１
００ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混
合物を８時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留
物にクロロホルムを加え、２ＮＨＣｌおよび水で洗浄し
た。有機層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。
酢酸エチル−クロロホルム（１：９，ｖ／ｖ）で溶出す
る部分から得られる結晶をテトラヒドロフラン（１００
ｍｌ）に溶解し、パラジウム−炭素（５％，０．５ｇ）
を加えて１気圧、室温で接触還元した。触媒をろ別し、
ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、メタノール−クロロホルム
（２：９８，ｖ／ｖ）で溶出する部分から５−〔３−
〔４−〔２−〔５−メチル−２−（２−ナフチル）−４
−オキサゾリル〕エチル〕フェニル〕プロピル〕−２，
４−オキサゾリジンジオン（０．２９ｇ，１２％）を得
た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶
した。無色プリズム晶。融点 １６８−１６９℃。

【００４９】実施例１２ 参考例２８で得た５−〔４−〔２−（５−メチル−４−
フェニル−２−チアゾリル）エチル〕シンナミリデン〕
−２，４−オキサゾリジンジオン〔（Ｅ）−体および
（Ｚ）−体の混合物〕（０．５５ｇ）およびジオキサン
（５０ｍｌ）の混合物に、パラジウム−炭素（５％，
２．０ｇ）を加えて１気圧、室温で接触還元した。触媒
をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮し、５−〔３−〔４−
〔２−（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル）
エチル〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジ
ンジオン（０．４８ｇ，８６％）を得た。酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １１
１−１１２℃。 実施例１３ 実施例１２と同様にして、（Ｅ，Ｅ）−５−〔４−〔２
−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）ビ
ニル〕シンナミリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオ
ンを接触還元反応に付し、５−〔３−〔４−〔２−（５
−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル〕
フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン
た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズ
ム晶。融点 １１２−１１３℃。

【００５０】実施例１４ 参考例５１で得た５−〔（Ｅ，Ｅ）−５−〔４−〔２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチ
ル〕フェニル〕−２，４−ペンタジエニリデン〕−２，
４−オキサゾリジンジオン〔（Ｅ）−体および（Ｚ）−
体の混合物〕（０．８４ｇ）、パラジウム−炭素（５
％，０．３ｇ）およびジオキサン（５０ｍｌ）の混合物
を１気圧、室温で接触還元反応に付した。触媒をろ別
し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−酢酸エチ
ル（１０：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分から５−〔５−
〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）エチル〕フェニル〕ペンチル〕−２，４−オキ
サゾリジンジオン（０．７９ｇ，９３％）を得た。酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融
点 １１６−１１７℃。 実施例１５ 参考例５２で得た５−〔４−〔（Ｅ）−２−〔２−（２
−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕ビニル〕
シンナミリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオン
〔（Ｅ）−体および（Ｚ）−体の混合物〕（０．２５
ｇ）および酢酸エチル（１５ｍｌ）の混合物に、パラジ
ウム−炭素（５％，０．１ｇ）を加えて１気圧、室温で
接触還元した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−酢酸エチル（１０：１，ｖ／ｖ）で
溶出する部分から５−〔３−〔４−〔２−〔２−（２−
フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕エチル〕フ
ェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン
（０．２２５ｇ，８９％）を得た。酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶した。無色針状晶。融点 １２３−１２４
℃。

【００５１】実施例１６ 参考例５０で得た２−ヒドロキシ−６−〔４−〔２−
〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリ
ル〕エチル〕フェニル〕ヘキサン酸エチル（０．５５
ｇ）、シアン酸カリウム（０．５４２ｇ）およびブタノ
ール（３０ｍｌ）の混合物を還流下に５０時間加熱し
た。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物に０．５ＮＨ
Ｃｌ（５０ｍｌ）を注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層は水洗、乾燥（MgSO₄）後減圧下に濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルム−酢酸エチル（１０：１，ｖ／ｖ）で溶出
する部分から５−〔４−〔４−〔２−〔２−（２−フリ
ル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕エチル〕フェニ
ル〕ブチル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．２
２ｇ，４０％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結
晶した。無色針状晶。融点１４０−１４１℃。

【００５２】 製剤例１（錠剤の製造例） （１）５−〔２−〔４−〔３−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル) −１−プロペニル〕フェニル〕エチル〕−２，４−オキサゾリジンジオン （実施例８で製造の化合物） １０ｇ （２）乳糖 ５０ｇ （３）トウモロコシデンプン １５ｇ （４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ｇ （５）ステアリン酸マグネシウム １ｇ １０００錠 １２０ｇ （１），（２），（３）の全量および３０ｇの（４）を
水で練合し、真空乾燥後製粒を行う。この製粒末に１４
ｇの（４）及び１ｇの（５）を混合し、打錠機で錠剤と
することにより、一錠当たり（１）１０ｍｇを含有する
錠剤１０００錠を製造する。

【００５３】 製剤例２（錠剤の製造例） （１）５−〔３−〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４− オキサゾリル）−１−プロペニル〕フェニル〕プロピル〕− ２，４−オキサゾリジンジオン（実施例３で製造の化合物） ３０ｇ （２）乳糖 ５０ｇ （３）トウモロコシデンプン １５ｇ （４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ｇ （５）ステアリン酸マグネシウム １ｇ １０００錠 １４０ｇ （１），（２），（３）の全量および３０ｇの（４）を
水で練合し、真空乾燥後製粒を行う。この製粒末に１４
ｇの（４）及び１ｇの（５）を混合し、打錠機で錠剤と
することにより、一錠当たり（１）３０ｍｇを含有する
錠剤１０００錠を製造する。

【００５４】参考例１ ４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リル）プロピオニル〕ベンズアルデヒド（６．０ｇ）、
(トリフェニルホスホラニリデン)アセトアルデヒド〔(C
₆H₅)₃P=CHCHO〕（６．２９ｇ）およびベンゼン（１００
ｍｌ）の混合物を２４時間還流下にかきまぜた。反応混
合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル カラムク
ロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ヘキサン
（１：２）で溶出する部分より４−〔３−（５−メチル
−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロピオニル〕シ
ンナムアルデヒド（４．０８ｇ，６３％）を得た。ジク
ロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無
色プリズム晶。融点 １１９〜１２０℃。

【００５５】参考例２ ４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リル）プロピオニル〕シンナムアルデヒド（３．６０
ｇ）、2,4-オキサゾリジンジオン（１．５８ｇ）、ピペ
リジン（０．２７ｇ）および酢酸（３０ｍｌ）の混合物
を還流下に６時間加熱した。反応混合物は、冷却後析出
する５−〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリル）プロピオニル〕シンナミリデン〕−
２，４−オキサゾリジンジオンの結晶をろ取し、エーテ
ル−メタノールで洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせて減
圧下に濃縮、残留物にクロロホルムを加えた。クロロホ
ルム層は、炭酸水素ナトリウム水溶液、２Ｎ塩酸、水の
順に洗浄、乾燥(MgSO₄)後濃縮した。残留物をシリカゲ
ル カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘ
キサン（２：１）で溶出する部分より、５−〔４−〔３
−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）プ
ロピオニル〕シンナミリデン〕−２，４−オキサゾリジ
ンジオンの結晶を得た。結晶を合わせジクロロメタン−
メタノールから再結晶し、淡黄色針状晶（１．１２ｇ，
２５％）を得た。融点 ２２４〜２２５℃。

【００５６】参考例３ 〔（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル〕トリフ
ェニルホスホニウムブロミド（９．６１ｇ）および N,N
-ジメチルホルムアミド(DMF)（６０ｍｌ）の混合物に水
素化ナトリウム（油性，６０％，０．９ｇ）を加え、室
温で２０分かきまぜた。ついで４−〔３−（５−メチル
−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロピオニル〕ベ
ンズアルデヒド（６．５０ｇ）を加え、室温で４時間に
かきまぜた。反応混合物を氷-水に注ぎ、２ＮＨＣｌで
中和後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾
燥(MgSO₄) 後、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−クロロ
ホルム（１：１００）で溶出する部分より４−〔３−
〔４−〔２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ビニ
ル〕フェニル〕−３−オキソプロピル〕−５−メチル−
２−フェニルオキサゾ−ルを油状物として得た。この油
状物をテトラヒドロフラン(THF)（１５０ｍｌ）に溶か
し、パラジウム−炭素（５％，３．０ｇ）を加え、１気
圧、室温で接触還元に付した。触媒をろ別し、ろ液を減
圧下に濃縮、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付した。酢酸エチル−ヘキサン（１：３）で溶出
する部分より４−〔３−〔４−〔２−（１，３−ジオキ
ソラン−２−イル）エチル〕フェニル〕−３−オキソプ
ロピル〕−５−メチル−２−フェニルオキサゾ−ル
（２．４ｇ，３０％）を得た。エーテル−イソプロピル
エーテルから再結晶した。無色針状晶。融点 ８９〜９
０℃。

【００５７】参考例４ ４−〔３−〔４−〔２−（１，３−ジオキソラン−２−
イル）エチル〕フェニル〕−３−オキソプロピル〕−５
−メチル−２−フェニルオキサゾ−ル（２．１７ｇ）お
よび５０％酢酸−水（６０ｍｌ）混合物を７５〜８０℃
で４時間かきまぜた。反応混合物を減圧下に濃縮し、炭
酸水素ナトリウム水溶液で中和後酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層は水洗、乾燥(MgSO₄) 後、減圧下に濃
縮し、残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー
に付した。エーテル−ヘキサン（１：１）で溶出する部
分より３−〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル）プロピオニル〕フェニル〕プロピオ
ンアルデヒド（１．５ｇ，７８％）を得た。エーテル−
イソプロピルエーテルから再結晶した。無色針状晶。融
点 ９２〜９３℃。 参考例５ ３−〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）プロピオニル〕フェニル〕プロピオンアル
デヒド（１．４７ｇ）、シアン化ナトリウム（０．２５
ｇ）、無水酢酸（０．５２ｇ）、ベンジルトリブチルア
ンモニウム クロリド〔(C₄H₉)₃(C₆H₅CH₂)N⁺Cl^-〕
（０．６６ｇ）およびジクロロメタン（３０ｍｌ）−水
（１０ｍｌ）混合物を室温で１８時間かきまぜた。有機
層を分取し、水洗、乾燥(MgSO₄) 後、減圧下に濃縮し
た。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに
付し、酢酸エーテル−ヘキサン（１：２）で溶出する部
分より２−アセトキシ−４−〔４−〔３−（５−メチル
−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロピオニル〕フ
ェニル〕ブチロニトリル（１．７５ｇ，定量的）を油状
物として得た。NMR(δ ppm in CDCl₃): 2.13(3H,s), 2.
15-2.3(2H,m), 2.38(3H,s), 2.8-3.0(4H,m), 3.39(2H,
t,J=7Hz), 5.29(1H,t,J=6.5Hz), 7.28(2H,d,J=8Hz),7.3
5-7.5(3H,m), 7.9-8.05(4H,m)。

【００５８】参考例６ ２−アセトキシ−４−〔４−〔３−（５−メチル−２−
フェニル−４−オキサゾリル）プロピオニル〕フェニ
ル〕ブチロニトリル（１．７２ｇ）、６ＮＨＣｌ（２０
ｍｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）混合物を還流下に
３時間加熱した。反応混合物は、水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥(MgSO₄) 後、
減圧下に濃縮し、２−ヒドロキシ−４−〔４−〔３−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）プロ
ピオニル〕フェニル〕酪酸の固体を得た。この固体をエ
タノール性塩酸（１０％，ｗ／ｗ，２０ｍｌ）に溶か
し、７５〜８０℃で２時間かきまぜた。反応混合物は、
水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水
洗、乾燥(MgSO₄) 後、減圧下に濃縮、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ヘ
キサン（１：１）で溶出する部分より２−ヒドロキシ−
４−〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）プロピオニル〕フェニル〕酪酸 エチルエ
ステル（１．５４ｇ，８８％）を得た。ジクロロメタン
−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色針状晶。
融点 ８７〜８８℃。

【００５９】参考例７ ４−クロロメチル−５−メチル−２−（２−ナフチル）
オキサゾール（１０．０ｇ）、トリフェニルホスフィン
（１１．１ｇ）およびアセトニトリル（１００ｍｌ）の
混合物を１８時間加熱還流した。冷却後析出した〔５−
メチル−２−（２−ナフチル）−４−オキサゾリルメチ
ル〕トリフェニルホスホニウム クロリドの結晶（１
９．３ｇ，８８％）をろ取し、アセトニトリル、ジエチ
ルエーテルで洗浄した。融点 ２８５−２８６℃。 元素分析 Ｃ₃₃Ｈ₂₇ＮＯＰＣｌとして 計算値：Ｃ，７６．２２； Ｈ，５．２３； Ｎ，２．
６９ 分析値：Ｃ，７６．１４； Ｈ，５．５０； Ｎ，２．
６３ 参考例８ 参考例７と同様にして、４−クロロメチル−５−メチル
−２−フェニルオキサゾールとトリフェニルホスフィン
との反応により、（５−メチル−２−フェニルー４−オ
キサゾリルメチル）トリフェニルホスホニウム クロリ
ドを得た。融点２７７−２７８℃。 元素分析 Ｃ₂₉Ｈ₂₅ＮＯＰＣｌとして 計算値：Ｃ，７４．１２； Ｈ，５．３６； Ｎ，２．
９８ 分析値：Ｃ，７３．７９； Ｈ，５．３２； Ｎ，２．
９７

【００６０】参考例９ 参考例７と同様にして、２−クロロメチル−５−メチル
−４−フェニルチアゾールとトリフェニルホスフィンと
の反応により、（５−メチル−４−フェニル−２−チア
ゾリルメチル）トリフェニルホスホニウム クロリドを
得た。融点 ２５６−２５７℃。 元素分析 Ｃ₂₉Ｈ₂₅ＮＰＳＣｌとして 計算値：Ｃ，７１．６７； Ｈ，５．１８； Ｎ，２．
８８ 分析値：Ｃ，７１．５３； Ｈ，５．１５； Ｎ，２．
９１ 参考例１０ 〔５−メチル−２−（２−ナフチル）−４−オキサゾリ
ルメチル〕トリフェニルホスホニウム クロリド（１
８．４ｇ）をＤＭＦ（２００ｍｌ）に懸濁し、０℃で６
０％水素化ナトリウム（油性，１．４２ｇ）を徐々に加
えた。室温で１時間かきまぜた後、４−ホルミル安息香
酸メチル（５．８０ｇ）を加え、さらに３時間かきまぜ
た。反応混合物を氷水に注ぎ、析出した結晶をろ取し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢
酸エチル−クロロホルム（５：９５，ｖ／ｖ）で溶出す
る部分から（Ｅ）−４−〔２−〔５−メチル−２−（２
−ナフチル）−４−オキサゾリル〕ビニル〕安息香酸メ
チル（１０．３ｇ，７９％）を得た。ジクロロメタン−
メタノールから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点２
１６−２１７℃。

【００６１】参考例１１ 参考例１０と同様にして、（５−メチル−４−フェニル
−２−チアゾリルメチル）トリフェニルホスホニウム
クロリドと４−ホルミル安息香酸メチルの反応により、
（Ｅ）−４−〔２−（５−メチル−４−フェニル−２−
チアゾリル）ビニル〕安息香酸メチルを得た。酢酸エチ
ルから再結晶した。無色板状晶。融点１５６−１５７
℃。 参考例１２ （Ｅ）−４−〔２−〔５−メチル−２−（２−ナフチ
ル）−４−オキサゾリル〕ビニル〕安息香酸メチル
（９．３０ｇ）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）に懸濁し、０℃
で水素化リチウムアルミニウム（９５５ｍｇ）を徐々に
加えた。室温で１時間かきまぜた後、水（５ｍｌ）を加
え、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下に濃縮して得られ
た結晶をジクロロメタン−メタノールから再結晶し
（Ｅ）−４−〔２−〔５−メチル−２−（２−ナフチ
ル）−４−オキサゾリル〕ビニル〕ベンジルアルコール
（８．００ｇ，９３％）を得た。無色プリズム晶。融点
１７３−１７４℃。 参考例１３ （Ｅ）−４−〔２−（５−メチル−４−フェニル−２−
チアゾリル）ビニル〕安息香酸メチル（９．５ｇ）、パ
ラジウム−炭素（５％，１．０ｇ）およびジオキサン
（７０ｍｌ）−メタノール（６０ｍｌ）の混合物を１気
圧、室温で接触還元反応に付した。触媒をろ別し、ろ液
を減圧下に濃縮、４−〔２−（５−メチル−４−フェニ
ル−２−チアゾリル）エチル〕安息香酸メチル（９．０
ｇ，９４％）を得た。ヘキサンから再結晶した。無色板
状晶。融点 ５２−５３℃。

【００６２】参考例１４ 参考例１２と同様にして、４−〔２−（５−メチル−４
−フェニル−２−チアゾリル）エチル〕安息香酸メチル
を水素化リチウムアルミニウムによる還元反応に付し、
４−〔２−（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリ
ル）エチル〕ベンジルアルコールを得た。酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 ６２
−６３℃。 参考例１５ （Ｅ）−４−〔２−〔５−メチル−２−（２−ナフチ
ル）−４−オキサゾリル〕ビニル〕ベンジルアルコール
（７．８０ｇ）、活性二酸化マンガン（１５．６ｇ）お
よびクロロホルム（３００ｍｌ）の混合物を室温で１日
かきまぜた。二酸化マンガンをろ別後、ろ液を減圧下に
濃縮して得られた結晶をジクロロメタン−メタノールか
ら再結晶し（Ｅ）−４−〔２−〔５−メチル−２−（２
−ナフチル）−４−オキサゾリル〕ビニル〕ベンズアル
デヒド（６．５６ｇ，８５％）を得た。淡黄色針状晶。
融点１６２−１６３℃。 参考例１６ 参考例１５と同様にして、４−〔２−（５−メチル−４
−フェニル−２−チアゾリル）エチル〕ベンジルアルコ
ールを二酸化マンガンによる酸化反応に付し、４−〔２
−（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル）エチ
ル〕ベンズアルデヒドを得た。ヘキサンから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点 ６６−６７℃。

【００６３】参考例１７ （５−メチル−２−フェニルー４−オキサゾリルメチ
ル）トリフェニルホスホニウム クロリド（２５．４
ｇ）をナトリウム エトキシドのエタノール溶液〔ナト
リウム（１．４ｇ）とエタノール（３００ｍｌ）より調
製〕に氷冷下に加えた。この混合物を室温で５分間かき
まぜた後４−ブロモベンズアルデヒド（１０．０ｇ）を
加えた。室温で２時間かきまぜた後、反応混合物を水に
注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、
乾燥(MgSO₄)後減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル
クロマトグラフィーに付した。エ−テル−ヘキサン
（１：２０，ｖ／ｖ）で溶出する部分より、（Ｅ）−４
−〔２−（４−ブロモフェニル）ビニル〕−５−メチル
−２−フェニル−４−オキサゾール（１３．１ｇ，７１
％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無
色プリズム晶。融点 １３８−１３９℃。 参考例１８ （Ｅ）−４−〔２−（４−ブロモフェニル）ビニル〕−
５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾール（１３．
０ｇ）のテトラヒドロフラン（１４０ｍｌ）溶液に、−
７０℃でｎ．ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６
Ｍ，２８．７ｍｌ）を滴下した。この混合物を−７０℃
で１５分間かきまぜた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（４．２ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液
を同温度で滴下した。反応混合物は、−７０℃で３０分
間かきまぜた後室温まで昇温し、１ＮＨＣｌ（１５０ｍ
ｌ）を滴下、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、
水洗、乾燥(MgSO₄)後減圧下に濃縮し、残留物をシリカ
ゲル クロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ヘキ
サン（１：２，ｖ／ｖ）で溶出する部分より、（Ｅ）−
４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リル）ビニル〕ベンズアルデヒド（５．９ｇ，５４％）
を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。淡褐色
プリズム晶。融点 １５８−１５９℃。

【００６４】参考例１９ （Ｅ）−４−〔２−〔５−メチル−２−（２−ナフチ
ル）−４−オキサゾリル〕ビニル〕ベンズアルデヒド
（４．００ｇ）、ホスホノ酢酸トリエチル（２．６４
ｇ）およびＤＭＦ（７０ｍｌ）の混合物に０℃で６０％
水素化ナトリウム（油性，４７５ｍｇ）を徐々に加え
た。室温で２時間かきまぜた後、反応混合物を氷水に注
ぎ、析出した結晶をろ取した。ジクロロメタン−エタノ
ールから再結晶し（Ｅ）−４−〔２−〔５−メチル−２
−（２−ナフチル）−４−オキサゾリル〕ビニル〕けい
皮酸エチル（４．３３ｇ，９０％）を得た。淡黄色プリ
ズム晶。融点１８６−１８７℃。 参考例２０ 参考例１９と同様にして、（Ｅ）−４−〔２−（５−メ
チル−２−フェニル−４−オキサゾリル）ビニル〕ベン
ズアルデヒドとホスホノ酢酸トリエチルとの反応によ
り、（Ｅ）−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル）ビニル〕けい皮酸エチルを得た。酢
酸エチルから再結晶した。淡褐色板状晶。融点 １６１
−１６２℃。 参考例２１ 参考例１９と同様にして、４−〔２−（５−メチル−４
−フェニル−２−チアゾリル）エチル〕ベンズアルデヒ
ドとホスホノ酢酸トリエチルとの反応により、４−〔２
−（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル）エチ
ル〕けい皮酸エチルを得た。ヘキサンから再結晶した。
無色プリズム晶。融点 ６９−７０℃。

【００６５】参考例２２ 水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．
５Ｍ，１７ｍｌ）を（Ｅ）−４−〔２−〔５−メチル−
２−（２−ナフチル）−４−オキサゾリル〕ビニル〕け
い皮酸エチル（４．２０ｇ）のジクロロメタン（１００
ｍｌ）懸濁液に０℃で滴下した。室温で４時間かきまぜ
た後、０℃でメタノール（２ｍｌ）次いで水（６ｍｌ）
を加えた。不溶物をろ別後、ろ液を減圧下に濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
酢酸エチル−クロロホルム（５：９５，ｖ／ｖ）で溶出
する部分から（Ｅ，Ｅ）−３−〔４−〔２−〔５−メチ
ル−２−（２−ナフチル）−４−オキサゾリル〕ビニ
ル〕フェニル〕−２−プロペノールの結晶を得た。クロ
ロホルム−エタノールから再結晶し、淡黄色プリズム晶
（３．０４ｇ，８１％）を得た。融点 １８４−１８５
℃。 参考例２３ 参考例２２と同様にして、（Ｅ）−４−〔２−（５−メ
チル−２−フェニル−４−オキサゾリル）ビニル〕けい
皮酸エチルを水素化ジイソブチルアルミニウムによる還
元反応に付し、（Ｅ，Ｅ）−３−〔４−〔２−（５−メ
チル−２−フェニル−４−オキサゾリル）ビニル〕フェ
ニル〕−２−プロペノールを得た。酢酸エチルから再結
晶した。淡黄色プリズム晶。融点 １６５−１６６℃。 参考例２４ 参考例２２と同様にして、４−〔２−（５−メチル−４
−フェニル−２−チアゾリル）エチル〕けい皮酸エチル
を水素化ジイソブチルアルミニウムによる還元反応に付
し、（Ｅ）−３−〔４−〔２−（５−メチル−４−フェ
ニル−２−チアゾリル）エチル〕フェニル〕−２−プロ
ペノールを得た。ヘキサンから再結晶した。無色板状
晶。融点 ９３−９４℃。

【００６６】参考例２５ （Ｅ，Ｅ）−３−〔４−〔２−〔５−メチル−２−（２
−ナフチル）−４−オキサゾリル〕ビニル〕フェニル〕
−２−プロペノール（２．８０ｇ）、活性二酸化マンガ
ン（８．４０ｇ）およびクロロホルム（１５０ｍｌ）の
混合物を室温で１６時間かきまぜた。二酸化マンガンを
ろ別後、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにに付し、クロロホルムで溶
出する部分から（Ｅ）−４−〔２−〔５−メチル−２−
（２−ナフチル）−４−オキサゾリル〕ビニル〕シンナ
ムアルデヒド（２．５０ｇ，９０％）を得た。ジクロロ
メタン−メタノールから再結晶した。淡黄色プリズム
晶。融点２１３−２１４℃。 参考例２６ 参考例２５と同様にして、（Ｅ，Ｅ）−３−〔４−〔２
−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）ビ
ニル〕フェニル〕−２−プロペノールを活性二酸化マン
ガンによる酸化反応に付し、（Ｅ）−４−〔２−（５−
メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）ビニル〕シ
ンナムアルデヒドを得た。酢酸エチルから再結晶した。
淡黄色プリズム晶。融点 １９１−１９２℃。 参考例２７ 参考例２５と同様にして、（Ｅ）−３−〔４−〔２−
（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル）エチ
ル〕フェニル〕−２−プロペノールを活性二酸化マンガ
ンによる酸化反応に付し、４−〔２−（５−メチル−４
−フェニル−２−チアゾリル）エチル〕シンナムアルデ
ヒドを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無
色プリズム晶。融点 ９４−９５℃。

【００６７】参考例２８ ４−〔２−（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリ
ル）エチル〕シンナムアルデヒド（２．５ｇ）、２，４
−オキサゾリジンジオン（１．１４ｇ）、ピペリジン
（０．２１１ｇ）およびエタノール（５０ｍｌ）の混合
物を４時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物
にクロロホルムを加え、２ＮＨＣｌおよび水で洗浄し
た。クロロホルム層は水洗、乾燥(MgSO₄) 後濃縮し、５
−〔４−〔２−（５−メチル−４−フェニル−２−チア
ゾリル）エチル〕シンナミリデン〕−２，４−オキサゾ
リジンジオン〔（Ｅ）−体および（Ｚ）−体の混合物〕
（０．８１ｇ，２６％）を得た。酢酸エチルから再結晶
した。淡黄色プリズム晶。融点１６１−１６２℃。 参考例２９ 参考例２８と同様にして、（Ｅ）−４−〔２−（５−メ
チル−２−フェニル−４−オキサゾリル）ビニル〕シン
ナムアルデヒドと２，４−オキサゾリジンジオンとの反
応により、（Ｅ，Ｅ）−５−〔４−〔２−（５−メチル
−２−フェニル−４−オキサゾリル）ビニル〕シンナミ
リデン〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。クロ
ロホルム−メタノールから再結晶した。黄色針状晶。融
点 ２７４−２７５℃。

【００６８】参考例３０ 参考例７と同様にして、４−クロロメチル−２−（２−
フリル）−５−メチルオキサゾールとトリフェニルホス
フィンとの反応により、〔２−（２−フリル）−５−メ
チル−４−オキサゾリルメチル〕トリフェニルホスホニ
ウム クロリドを得た。融点 ２８４−２８５℃。 元素分析 Ｃ₂₇Ｈ₂₃ＮＯ₂ＰＣｌとして 計算値：Ｃ，７０．５１； Ｈ，５．０４； Ｎ，３．
０５ 分析値：Ｃ，７０．２５； Ｈ，４．９７； Ｎ，３．
０９ 参考例３１ 参考例１０と同様にして、（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリルメチル）トリフェニルホスホニウム
クロリドと４−ホルミル安息香酸メチルの反応によ
り、（Ｅ）−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル）ビニル〕安息香酸メチルを得た。酢
酸エチルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １６
４−１６５℃。

【００６９】参考例３２ 参考例１３と同様にして、（Ｅ）−４−〔２−（５−メ
チル−２−フェニル−４−オキサゾリル）ビニル〕安息
香酸メチルを接触還元反応に付し、４−〔２−（５−メ
チル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル〕安息
香酸メチルを得た。ヘキサンから再結晶した。無色針状
晶。融点 ５９−６０℃。 参考例３３ 参考例１２と同様にして、４−〔２−（５−メチル−２
−フェニル−４−オキサゾリル）エチル〕安息香酸メチ
ルを水素化リチウムアルミニウムによる還元反応に付
し、４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキ
サゾリル）エチル〕ベンジルアルコールを得た。酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶した。無色板状晶。融点 １
０３−１０４℃。

【００７０】参考例３４ ４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リル）エチル〕ベンジルアルコール（１１．３ｇ）、活
性二酸化マンガン（２３．０ｇ）およびジクロロメタン
（２００ｍｌ）の混合物を室温で３時間かきまぜた。二
酸化マンガンをろ別後、ろ液を減圧下に濃縮した。残留
結晶及びホスホノ酢酸トリエチル（７．５ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５０ｍｌ）に溶かし、氷冷
下油性水素化ナトリウム（６０％，１．６ｇ）を少量づ
つ加えた。この混合物を室温で１時間かきまぜた後、反
応混合物を水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層は、水洗、乾燥（MgSO₄）後減圧下に濃縮し４−
〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル）エチル〕けい皮酸エチル（７．９ｇ，５７％）を得
た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズ
ム晶。融点 ７３−７４℃。 参考例３５ 参考例２２と同様にして、４−〔２−（５−メチル−２
−フェニル−４−オキサゾリル）エチル〕けい皮酸エチ
ルを水素化ジイソブチルアルミニウムによる還元反応に
付し、（Ｅ）−３−〔４−〔２−（５−メチル−２−フ
ェニル−４−オキサゾリル）エチル〕フェニル〕−２−
プロペノールを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
した。無色針状晶。融点 １０２−１０３℃。

【００７１】参考例３６ 参考例２５と同様にして、（Ｅ）−３−〔４−〔２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチ
ル〕フェニル〕−２−プロペノールを活性二酸化マンガ
ンによる酸化反応に付し、４−〔２−（５−メチル−２
−フェニル−４−オキサゾリル）エチル〕シンナムアル
デヒドを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。
無色プリズム晶。融点 ９９−１００℃。 参考例３７ 参考例１９と同様にして、４−〔２−（５−メチル−２
−フェニル−４−オキサゾリル）エチル〕シンナムアル
デヒドとホスホノ酢酸トリエチルとの反応により、
（Ｅ，Ｅ）−５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェ
ニル−４−オキサゾリル）エチル〕フェニル〕−２，４
−ペンタジエン酸エチルを得た。酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶した。無色プリズム晶。融点 ８２−８３
℃。

【００７２】参考例３８ 参考例２２と同様にして、（Ｅ，Ｅ）−５−〔４−〔２
−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エ
チル〕フェニル〕−２，４−ペンタジエン酸エチルを水
素化ジイソブチルアルミニウムによる還元反応に付し、
（Ｅ，Ｅ）−５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェ
ニル−４−オキサゾリル）エチル〕フェニル〕−２，４
−ペンタジエン−１−オールを得た。酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １１７−
１１８℃。 参考例３９ 参考例２５と同様にして、（Ｅ，Ｅ）−５−〔４−〔２
−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エ
チル〕フェニル〕−２，４−ペンタジエン−１−オール
を活性二酸化マンガンによる酸化反応に付し、（Ｅ，
Ｅ）−５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル）エチル〕フェニル〕−２，４−ペン
タジエン−１−アールを得た。酢酸エチルから再結晶し
た。黄色柱状晶。融点 １０７−１０８℃。

【００７３】参考例４０ 参考例１０と同様にして、〔２−（２−フリル）−５−
メチル−４−オキサゾリルメチル〕トリフェニルホスホ
ニウム クロリドと４−ホルミル安息香酸メチルの反応
により、（Ｅ）−４−〔２−〔２−（２−フリル）−５
−メチル−４−オキサゾリル〕ビニル〕安息香酸メチル
を得た。酢酸エチルから再結晶した。無色プリズム晶。
融点 １４２−１４３℃。 参考例４１ 参考例１２と同様にして、（Ｅ）−４−〔２−〔２−
（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕ビニ
ル〕安息香酸メチルを水素化リチウムアルミニウムによ
る還元反応に付し、（Ｅ）−４−〔２−〔２−（２−フ
リル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕ビニル〕ベン
ジルアルコールを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結
晶した。無色プリズム晶。融点 １５０−１５１℃。

【００７４】参考例４２ 参考例２５と同様にして、（Ｅ）−４−〔２−〔２−
（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕ビニ
ル〕ベンジルアルコールを活性二酸化マンガンによる酸
化反応に付し、（Ｅ）−４−〔２−〔２−（２−フリ
ル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕ビニル〕ベンズ
アルデヒドを得た。酢酸エチルから再結晶した。無色プ
リズム晶。融点 ２０９−２１０℃。 参考例４３ 参考例１９と同様にして、（Ｅ）−４−〔２−〔２−
（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕ビニ
ル〕ベンズアルデヒドとホスホノ酢酸トリエチルとの反
応により、（Ｅ）−４−〔２−〔２−（２−フリル）−
５−メチル−４−オキサゾリル〕ビニル〕けい皮酸エチ
ルを得た。エタノールから再結晶した。淡黄色プリズム
晶。融点 １２３−１２４℃。

【００７５】参考例４４ 参考例２２と同様にして、（Ｅ）−４−〔２−〔２−
（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕ビニ
ル〕けい皮酸エチルを水素化ジイソブチルアルミニウム
による還元反応に付し、（Ｅ，Ｅ）−３−〔４−〔２−
〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリ
ル〕ビニル〕フェニル〕−２−プロペノールを得た。酢
酸エチルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １４
８−１４９℃。 参考例４５ 参考例２５と同様にして、（Ｅ，Ｅ）−３−〔４−〔２
−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリ
ル〕ビニル〕フェニル〕−２−プロペノールを活性二酸
化マンガンによる酸化反応に付し、（Ｅ）−４−〔２−
〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリ
ル〕ビニル〕シンナムアルデヒドを得た。酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点 １
９９−２００℃。

【００７６】参考例４６ 参考例１９と同様にして、（Ｅ）−４−〔２−〔２−
（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕ビニ
ル〕シンナムアルデヒドとホスホノ酢酸トリエチルとの
反応により、（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−５−〔４−〔２−〔２−
（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕ビニ
ル〕フェニル〕−２，４−ペンタジエン酸エチルを得
た。エタノールから再結晶した。淡褐色プリズム晶。融
点 １５５−１５６℃。 参考例４７ 参考例２２と同様にして、（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−５−〔４−
〔２−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサ
ゾリル〕ビニル〕フェニル〕−２，４−ペンタジエン酸
エチルを水素化ジイソブチルアルミニウムによる還元反
応に付し、（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−５−〔４−〔２−〔２−
（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕ビニ
ル〕フェニル〕−２，４−ペンタジエン−１−オールを
得た。酢酸エチルから再結晶した。無色針状晶。融点
１９８−１９９℃。

【００７７】参考例４８ 参考例２５と同様にして、（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−５−〔４−
〔２−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサ
ゾリル〕ビニル〕フェニル〕−２，４−ペンタジエン−
１−オールを活性二酸化マンガンによる酸化反応に付
し、（Ｅ，Ｅ，Ｅ）−５−〔４−〔２−〔２−（２−フ
リル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕ビニル〕フェ
ニル〕−２，４−ペンタジエン−１−アールを得た。酢
酸エチルから再結晶した。淡褐色プリズム晶。融点 １
７９−１８０℃。 参考例４９ （Ｅ，Ｅ，Ｅ）−５−〔４−〔２−〔２−（２−フリ
ル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕ビニル〕フェニ
ル〕−２，４−ペンタジエン−１−アール（２．４
ｇ）、パラジウム−炭素（５％，０．３ｇ）および酢酸
エチル（１００ｍｌ）の混合物を１気圧、室温で接触還
元反応に付した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）で溶出す
る部分から５−〔４−〔２−〔２−（２−フリル）−５
−メチル−４−オキサゾリル〕エチル〕フェニル〕ペン
タン−１−アール（２．２ｇ，９２％）を油状物として
得た。 NMR（δ ppm in CDCl₃）：1.6-1.7(4H,m), 2.05(3H,s),
2.4-2.5(2H,m), 2.55-2.65(2H,m), 2.7-2.8(2H,m), 2.
9-3.0(2H,m), 6.52(1H,dd,J=3.5&1.8Hz), 6.93(1H,d,J=
3.5Hz), 7.07(4H,s), 7.53(1H,d,J=1.8Hz), 9.76(1H,t,
J=1.8Hz)。

【００７８】参考例５０ ５−〔４−〔２−〔２−（２−フリル）−５−メチル−
４−オキサゾリル〕エチル〕フェニル〕ペンタン−１−
アール（２．２ｇ）、シアン化ナトリウム（０．３８３
ｇ）、無水酢酸（０．７９６ｇ）、ベンジルトリブチル
アンモニウムクロリド（０．６０８ｇ）およびジクロロ
メタン（４０ｍｌ）−水（１０ｍｌ）の混合物を室温で
２時間かきまぜた後、有機層を分取した。有機層は水
洗、乾燥（MgSO₄）後減圧下に濃縮し、２−アセトキシ
−６−〔４−〔２−〔２−（２−フリル）−５−メチル
−４−オキサゾリル〕エチル〕フェニル〕ヘキサンニト
リルを油状物として得た。 NMR（δ ppm in CDCl₃)：1.6-1.8(6H,m), 2.06(3H,s),
2.13(3H,s), 2.61(2H,t,J=6.8Hz), 2.7-2.8(2H,m), 2.9
-3.0(2H,m), 5.31(1H,t,J=6.8Hz), 6.52(1H,dd,J=3.5&
1.8Hz), 6.93(1H,d,J=3.5Hz), 7.08(4H,s), 7.53(1H,d,
J=1.8Hz)。 この油状物に６ＮＨＣｌ（５０ｍｌ）を加え、還流下に
８時間加熱した。冷却後反応混合物を水に注ぎ酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（MgSO₄）後
減圧下に濃縮し、２−ヒドロキシ−６−〔４−〔２−
〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリ
ル〕エチル〕フェニル〕ヘキサン酸を油状物として得
た。この２−ヒドロキシ−６−〔４−〔２−〔２−（２
−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕エチル〕
フェニル〕ヘキサン酸をエタノール（４０ｍｌ）に溶か
し、濃硫酸（３滴）を加え、１６時間還流下に加熱した
後、反応混合物を水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層は水洗、乾燥（MgSO₄）後減圧下に濃縮し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
た。クロロホルム−酢酸エチル（５：１，ｖ／ｖ）で溶
出する部分から２−ヒドロキシ−６−〔４−〔２−〔２
−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕エ
チル〕フェニル〕ヘキサン酸エチル（１．９ｇ，７０
％）を油状物として得た。 NMR（δ ppm in CDCl₃)：1.28(3H,t,J=7Hz), 1.4-1.9(6
H,m), 2.05(3H,s), 2.58(2H,t,J=6.8Hz), 2.65-2.80(2
H,m), 2.85-2.95(2H,m), 4.1-4.2(1H,m), 4.23(2H,q,J=
7Hz), 6.51(1H,dd,J=3.6&2.0Hz), 6.91(1H,d,J=3.6Hz),
7.06(4H,s), 7.52(1H,d,J=2.0Hz)。

【００７９】参考例５１ （Ｅ，Ｅ）−５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェ
ニル−４−オキサゾリル）エチル〕フェニル〕−２，４
−ペンタジエン−１−アール（２．３ｇ）、２，４−オ
キサゾリジンジオン（２．０ｇ）、ピペリジン（０．５
９６ｇ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を１５時間加
熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、
２ＮＨＣｌで酸性化後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層は水洗、乾燥（MgSO₄）後濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
−酢酸エチル（９：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分から５
−〔（Ｅ，Ｅ）−５−〔４−〔２−（５−メチル−２−
フェニル−４−オキサゾリル）エチル〕フェニル〕−
２，４−ペンタジエニリデン〕−２，４−オキサゾリジ
ンジオン〔（Ｅ）−体および（Ｚ）−体の混合物〕
（１．０ｇ，３３％）を得た。クロロホルム−メタノー
ルから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点 ２０８−
２１０℃。 参考例５２ 参考例５１と同様にして、（Ｅ）−４−〔２−〔２−
（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕ビニ
ル〕シンナムアルデヒドと２，４−オキサゾリジンジオ
ンとの反応により、５−〔４−〔（Ｅ）−２−〔２−
（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル〕ビニ
ル〕シンナミリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオン
〔（Ｅ）−体および（Ｚ）−体の混合物〕を得た。クロ
ロホルム−メタノールから再結晶した。淡褐色プリズム
晶。融点 ２９０−２９１℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 263:32 263:44 307:36）

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 結合を示す。ただし、X が -C(=O)- のときは n は 1
   から 5 の整数である。〕で表される 2,4-オキサゾリジ
   ンジオン誘導体またはその塩。
2. 【請求項２】n が 1 から 5 の整数である請求項１記載
   の化合物。
3. 【請求項３】m が 2、n が 1 または 2 である請求項１
   記載の化合物。
4. 【請求項４】m が 1、n が 2 である請求項１記載の化
   合物。
5. 【請求項５】X が -CH₂-、 -CH(OH)-、 -C(=NOH)- または
   -CH=CH- で、n が 0 で、かつ m が 1 または 2 であ
   る請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】m が 1 または 2、n が 0 である請求項５
   記載の化合物。
7. 【請求項７】X が -CH=CH- である請求項１記載の化合
   物。
8. 【請求項８】一般式 【化２】 結合を示す。ただし、X が -C(=O)- のときは n は 1
   から 5 の整数である。〕で表される 2,4-オキサゾリジ
   ンジオン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩を有
   効成分として含有してなる医薬組成物。
9. 【請求項９】インスリン感受性増強剤である請求項８記
   載の医薬組成物。
10. 【請求項１０】インスリン感受性増強剤が血糖低下剤で
    ある請求項９記載の医薬組成物。
11. 【請求項１１】血糖低下剤が糖尿病治療剤である請求項
    １０記載の医薬組成物。
12. 【請求項１２】インスリン感受性増強剤が高脂血症治療
    剤である請求項９記載の医薬組成物。