JPH089534B2

JPH089534B2 - 制御放出性の薬物分散液の送達系

Info

Publication number: JPH089534B2
Application number: JP4344784A
Authority: JP
Inventors: ジエラルド・エス・ローク; ジエイムズ・デイー・ピプキン
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1991-12-27
Filing date: 1992-12-24
Publication date: 1996-01-31
Anticipated expiration: 2011-01-31
Also published as: DE69221711D1; IL104189A; BG61751B1; KR940703653A; FI109451B; PL171110B1; FI943011L; YU111292A; CA2085871A1; ES2106838T3; MX9207541A; NZ245514A; RU94031474A; JPH05255071A; YU48762B; CA2085871C; GR3024885T3; DK0549331T3; CZ157094A3; KR100281609B1

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、薬を使用の環境に分配
するための有用でかつ新規な薬物送達系に関する。より
具体的には、本発明は、ポリマーのゼラチン状の微細な
粒子を作り出すことによって制御下に薬物を放出し、そ
してこのようにすることによって、微細な粒子の間から
の薬物の分散を実現するシステムに関する。この分散液
は、送達系表面から使用の水性環境中へと移行する。

【０００２】本発明の送達系は、有益な物質例えば薬
物、水和に際してゼラチン状の微細な粒子を与えるポリ
マー、及びもし所望ならば水和調節剤を含むコアを含
む。この送達系は、不溶性で不浸透性のコーティングに
よって完全にコートされている。このコーティングは、
コアの表面の特定部分を暴露させる開口を含む。薬物の
配送速度は、コア組成並びに開口の数及びサイズの関数
である。

【０００３】使用の環境においては、体液がコア表面の
暴露された部分と接触し、その表面でポリマーの水和が
始まる。ポリマーの粒子は暴露された表面で水を吸収す
るので、ゼラチン状の微細な粒子の分散液が結果として
生じる。これらの微細な粒子と混合されそしてこれらの
中に分散されているのは、コア調製物のその他の成分例
えば薬物である。

【０００４】このコア表面の暴露された部分は、このコ
ーティングによって全側面で拘束されている。ポリマー
の水和は、コアの暴露された表面で起こり、結果として
ゼラチン状の微細な粒子分散液の定常的な供給をもたら
し、この分散液の内部で薬が分配され、使用の環境中に
移動する。

【０００５】前記有益な薬剤の放出の速度は、体液中へ
の有益な薬剤の溶解度には依存しない。むしろ、放出速
度は、装置のコアの暴露された表面でゼラチン状の微細
な粒子の分散液が形成され、それと共に有益な薬剤及び
存在するその他のコア賦形剤物質を運びながら送達系か
らしみ出る速度に本質的に依存している。

【０００６】

【従来の技術】特定された期間にわたって使用環境へ制
御された放出速度で薬物を送達するシステムに対するニ
ーズは十分に確立されている。

【０００７】米国特許第４，８１４，１８２号は、予備
水和されそして膨潤されたポリエチレンオキシドヒドロ
ゲルのロッドまたはスラブの使用を開示している。この
ポリマーに、水和手順の間に生理活性薬剤を含浸させ
る。次に、この水和されたポリマーを、乾燥しそして不
浸透性で不溶性の物質によって部分的にコートする。水
性の環境中に置かれた時に、このポリマーは膨潤するが
溶解または崩解しない。捕獲されていた活性成分は、拡
散によってポリマーから放出される。放出のメカニズム
は、再水和されたヒドロゲルを通って拡散し水性環境中
に移動する可溶性の薬の能力を基にしている。

【０００８】米国特許第４，８３９，１７７号は、規定
された幾何学的な形に押し固められたヒドロゲルの使用
を開示している。この系においては、ポリマーを生理活
性成分と混合して、不溶性ポリマー状物質から作られた
“支持プラットホーム”に固定されているコアを生成さ
せる。水和された時に、膨潤可能でゲル化可能なヒドロ
ゲルは、系の外部まで拡がりそして超構造体（ｓｕｐｅ
ｒｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）を形成し、この超構造体から、
活性薬剤が可溶性である場合には拡散によって、または
活性薬剤が不溶性である場合には侵食によって、活性薬
剤が放出される。この系の適切な動作のためには、この
超構造体の生成及び維持が肝要である。

【０００９】浸透性（ｏｓｍｏｔｉｃ）薬剤、中性でか
つイオン化できるヒドロゲル及び活性成分を含むコアを
取り囲む壁を通過する少なくとも一種の“出口手段”を
含む半透性の（ｓｅｍｉｐｅｒｍｅａｂｌｅ）壁を利用
する浸透性の剤型が、米国特許第４，９７１，７９０号
中に教示されている。この系のコーティングは、使用の
環境からの水が浸透できる。水は半透性の膜を通ってコ
ア中に移動する。一旦内側に入れば、水は浸透性の薬剤
を溶解し、そしてヒドロゲルを水和する。系の内側に圧
力が生じる。最後には、有益な薬剤及びその他のコア賦
形剤を含む溶解されたヒドロゲルは、圧力下で、コアか
ら出口手段を通ってそして使用の環境中に押し出され
る。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】拡散で制御するシステ
ムは可溶性の活性薬剤が分配されつつある時だけしか有
効ではないので、現存する技術は限定されている。浸透
性で制御する系に関しては、この技術は使用の環境中に
存在する分泌液を浸透させる壁に依存している。更にま
た、これらの系は注意深く制御された浸透性の壁を要求
する。

【００１１】系外での超構造体生成に依存する系は、生
体内輸送の間に、例えば消化管中で変形する可能性があ
る。この超構造体の一部が壊れた場合には、より広い表
面積が環境に暴露されそして活性薬剤の予期できない放
出を招く可能性がある。

【００１２】上記した各種の系の有用性は、薬物の溶解
度と関係なく、そしてそれ故膨潤したポリマーからのま
たはポリマー状マトリックスの超構造体を通しての拡散
を回避することができるように改善された薬物送達系及
び方法があれば増大するであろう。系外での錠剤構造体
の生成を回避することができそして放出される迄保護コ
ーティング内部に乾燥状態の成分が含まれ得る系を提供
すれば、一層の利用性が生まれるであろう。これは、早
過ぎる侵食及び制御されていない活性薬剤放出のチャン
スを防止し、並びに使用環境の分泌液中で変質しやすい
活性薬剤に関して増進した安定性を与えるであろう。

【００１３】

【課題を解決するための手段】図１は本発明の一つの実
施態様の図式的な描写である。系１０は、有益な薬剤１
２及び水和に際してゼラチン状の微細な粒子の分散液を
形成することができるポリマー１３から成るコア組成物
１１を有する。このコアは、必要に応じて、ポリマー水
和調節剤１４及びその他の錠剤形成賦形剤１５を含んで
良い。コアは、使用環境にコア表面を暴露する複数の開
口１７を有する、不溶性で不浸透性のコーティング１６
によって取り囲まれている。

【００１４】動作に際しては、使用環境からの水性溶液
が、開口１７内部で暴露されているコアの表面と接触す
る。利用可能な水がポリマー（１３）を水和し始め、そ
してゼラチン状の微細な粒子がコアの表面で生成され
る。存在する場合には、ポリマー水和調節剤１４が暴露
されたコア表面で溶解されそして制御されたポリマー水
和のために必要とされる環境を確立する。

【００１５】ポリマー粒子１３が水和されるにつれて、
ゼラチン状の微細な粒子が表面から移動し始める。同時
に、これらのゼラチン状の微細な粒子は、有益な薬剤１
２も取り囲む表面から環境中に移動させる。有益な薬剤
のこれらの粒子は、ゼラチン状の微細な粒子と共に分散
液中でコア表面から使用環境中に移動する。その結果と
して、使用環境に暴露されるコアの表面積を制御するこ
とが、環境への薬物の配送速度を効果的に制御する。

【００１６】本発明は、分散液中の活性なまたは有益物
質（薬）の配送のための新規な系を提供し、そして先行
技術に伴う欠点を克服する有益な効果を生み出す。

【００１７】本発明はまた、特定された期間にわたって
制御された速度で、分散液としてその場で、活性なまた
は有益な薬剤を配送する系を提供する。この配送は、系
の成分の選択によって制御され、これを取り巻く環境に
よっては制御されない。

【００１８】更に、本発明は、有益な薬剤の放出速度が
有益な薬剤の溶解度にも、また錠剤外超構造体が生体内
でできることにも関係しない、有益な薬剤の制御された
送達系を提供する。

【００１９】加えて、本発明は、配送がコア内部からで
はなく装置の表面から起こり、それ故配送速度が内部か
ら使用環境への活性成分の拡散に依存しない、有益な薬
剤の制御送達系を提供する。

【００２０】本発明のその他の特徴及び利点は、図面及
び添付の特許請求の範囲と関連しての、本発明の以下の
詳細な説明から当業者には明らかであろう。

【００２１】本発明の新規な系は、（Ａ）（１）治療上効果的な量の有益な薬剤、及び
（２）水和に際してゼラチン状の微細な粒子を形成する
ポリマーを含む混合物から製造された押し固められたコ
ア、並びに（Ｂ）コアを包囲しそしてコアに接着する水不溶性で水
不浸透性のポリマー状コーティング（ここでこのコーテ
ィングは約１〜約７５％のコア表面を暴露する複数の開
口を有する）から本質的に成り、有益な薬剤を含む分散
液の制御されたその場での供給及び放出のための薬物送
達系から本質的に成る。

【００２２】“薬物送達系”とは、被検者に薬物を送達
するに適する投薬形を意味する。この被検者はヒトまた
はその他の動物である。この系は、任意の投薬上受け入
れ可能な手段、例えば飲み込むこと、有益な薬剤が分配
されてしまうまで口の内部にそれを保留することまたは
口腔内部にそれを置くこと等によって薬の配送に役立つ
ように設計される。

【００２３】“制御された”供給とは、有益な薬剤の放
出速度、即ち系から使用環境に放出される有益な薬剤の
量が予め規定されたパターンに従うことを意味する。か
くして、有益な薬剤の相対的に一定なまたは予め決めた
通りに変化する量を特定の期間にわたって分配すること
ができる。

【００２４】“ゼラチン状の微細な粒子”は水和された
ポリマーの独立した粒子から成る。これらのゼラチン状
の微細な粒子のサイズと水和速度の両方ともが個別のポ
リマーの特性である。このタイプのポリマーの例は、ナ
トリウムポリアクリレート、特に兵庫県の製鉄化学株式
会社によって製造されたナトリウムアクリレートポリマ
ーのための商品名“ＡＱＵＡＫＥＥＰ^(R)Ｊ−５５
０”、“ＡＱＵＡＫＥＥＰ^(R)Ｊ−４００”の下で販売
されている組成物である。これらの“ＡＱＵＡＫＥＥＰ
^(R)”ポリマーは米国特許第４，３４０，７０６号中に
一般的に記述されている。このタイプのポリマーの別の
例は、スクロースまたはペンタエリトリトールのアリル
エーテルによって橋かけされたアクリル酸から製造さ
れ、Ｂ．Ｆ．ＧｏｏｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣ
ｏｍｐａｎｙ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈｉｏによって
製造された二つのカルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）タイ
プのポリマーのための商品名“ＣＡＲＢＯＰＯＬ^(R)９
３４Ｐ”及び“ＣＡＲＢＯＰＯＬ^(R)９７４Ｐ”の下で
販売されているカルボキシポリメチレンである。これら
の後者のポリマーは、米国特許第２，９０９，４６２号
中にそして国民医薬品集ＸＶＩＩの１９１１頁、ＣＡＳ
登録番号第９００３−０１−４号中に一般的に記述され
ている。すべての前記の参照文献は引用によって本明細
書中に組み込まれる。

【００２５】乾燥状態においては、ＣＡＲＢＯＰＯＬ
^(R)９７４Ｐ及びＣＡＲＢＯＰＯＬ^(R)９３４Ｐ粒子
は、約２〜約７ミクロンのサイズの範囲にある。これら
の粒子を水和すると、約２０ミクロンのゼラチン状の微
細な粒子が生成される。ＡＱＵＡＫＥＥＰ^(R)Ｊ−５５
０またはＡＱＵＡＫＥＥＰ^(R)Ｊ−４００粒子を水和す
る時には、ゼラチン状の微細な粒子の径は１００〜１０
００ミクロンのサイズの範囲であろう。

【００２６】本発明の薬物送達系が一旦使用環境内に入
ると、コーティングの開口部にあって周囲の水性溶液に
暴露されている押し固められたコアのポリマーは、水和
してゼラチン状の微細な粒子を供給し始める。“分散液
のその場での供給及び放出”とは、ゼラチン状の微細な
粒子が生ずる際に、ポリマー粒子の近くに位置している
可溶性及び不溶性のコア成分が、ゼラチン状の分散液が
生成されるようなやり方で分散されそして混合されるよ
うになることを意味する。この分散液は、系から水性溶
媒中に移動して、有益な薬剤を使用環境中に連れ込む。
この新規な系においては、押し固められたコアの成分
は、ゼラチン状の微細な粒子によって一緒に運ばれて、
使用環境中に移動し、以後の水和及び分散液の供給のた
めの新しい表面を継続的に暴露する。

【００２７】“ゼラチン状”とは、使用環境の水性溶媒
が浸透した水和されたポリマーから成る半固体システム
を意味する。

【００２８】“押し固められたコア”とは、有益な薬
剤、水和された時にゼラチン状の微細な粒子を生成させ
るポリマー、及び（１）分散液の供給速度、（２）投薬
形の成分の安定性または（３）混合物の混合若しくは圧
縮特性のいずれかに影響を与える可能性があるその他の
成分とを含む成分の混合物が、均一な物質となるような
やり方でブレンドされることを意味する。次にこの均一
な物質を、ダイの内部で、押し固めて、通常は錠剤、カ
プセルまたは丸塊の形である所望の形を生成させる。

【００２９】この押し固められたコアには、治療上効果
的な量の有益な薬剤及び水和に際してゼラチン状の微細
な粒子を結果として与えるポリマーを含む。“有益な薬
剤”という語は、有益な結果を生み出すために系から送
達され得る任意の薬物またはそれらの混合物を広範囲に
含む。この薬物は、コアの暴露された表面と接触する分
泌液中に可溶性でも良く、または分泌液中に本質的に不
溶性でも良い。本明細書及び付随する特許請求の範囲に
おいては、“薬物”という語及びその等価物は、動物に
おいて局部的なまたは全身的な一または複数の効果を生
じる任意の生理的にまたは薬理的に活性な物質を含む。
“動物”という語は、哺乳動物、ヒト並びに霊長目の動
物例えば家畜、身近な動物、スポーツ用動物または農場
の動物例えば羊、山羊、牛、馬及び豚、実験用動物例え
ばマウス、ラット及びモルモット、魚、鳥、爬虫類の動
物並びに動物園の動物を含む。

【００３０】本発明の新規な系によって配送され得る活
性な薬物は、限定はされないが、無機及び有機化合物、
例えば、末梢神経、アドレナリン作用性レセプター、コ
リン作用性レセプター、神経系、骨格筋、心臓血管系、
平滑筋、血液循環系、シナプスサイト、神経作動体接合
部サイト、内分泌及びホルモン系、免疫系、生殖系、骨
格系、オータコイド系、消化器及び排泄系、抑制及びヒ
スタミン系に作用する薬物、並びに中枢神経系に作用す
る物質例えば催眠薬及び鎮静剤を含む。

【００３１】有益な薬物の例は、ＭａｃｋＰｕｂｌｉ
ｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｔｏｎ，Ｐａ．によって刊行
されたＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、１９８０中
に、そしてＭａｃＭｉｌｌａｎＣｏｍｐａｎｙ，Ｌｏｎ
ｄｏｎによって刊行されたＧｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍ
ａｎによるＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ
ＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第６
版、１９８０中に、そしてＭｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｒ
ａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ．によって刊行されたＴｈｅＭｅ
ｒｃｋＩｎｄｅｘ、第１１版、１９８９中に開示され
ている。溶解性の薬物は、種々の形、例えば荷電分子、
荷電分子錯体またはイオン化できる塩で良い。受け入れ
ることができる塩は、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、ラウリ
ル酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ホウ酸
塩、酢酸塩、マレイン酸塩、りんご酸塩、コハク酸塩、
トロメタミン、酒石酸塩、オレイン酸塩、サリチル酸
塩、金属の塩、及びアミンまたは有機カチオン、例えば
第四アンモニウムを含むが、これらに限定されない。

【００３２】薬物の誘導体例えばエステル、エーテル及
びアミドは、それらのイオン化及び溶解度特性に関係無
く、単独でまたは他の薬と混合して使用することができ
る。また、薬物は、本発明の系からの放出に際して酵素
によって転換されて、体のｐＨまたはその他の新陳代謝
のプロセスによって加水分解されて元の形に、または生
理的に活性な形になる形で使用することができる。

【００３３】使用が適切な薬物の特定の例は、アンギオ
テンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑制剤例えばエナラプリ
ル、リシナプリル及びカプトプリル；バルビトール酸塩
例えばペントバルビタールナトリウム、フェノバルビタ
ール、セコバルビタール、チオペンタール及びこれらの
混合物；複素環式催眠薬例えばジオキソピペリジン及び
グルタルイミド；催眠薬及び鎮静薬例えばジエチルイソ
バレルアミド及びα−ブロモイソバレリル尿素によって
例示されるアミド及び尿素類；催眠及び鎮静ウレタン及
びジスルファン；精神的な精力剤例えばイソカルボキサ
ジド、ニアラミド、イミプラミン、アミトリプチリン塩
酸塩、パルギレン及びプロトリプチリン塩酸塩；トラン
キライザー例えばクロロプロマジン、プロマジン、フル
フェンザイン、レセルピン、デセルピジン及びメプロバ
メート；ベンゾジアゼピン例えばジアゼパム及びクロル
ジアゼポキシド；抗痙攣薬例えばプリミドン、フェニト
イン及びエトスクシミド；筋弛緩薬及び抗パーキンソン
剤例えばメフェネシン、メトカルボマール、シクロベン
ザプリン塩酸塩、トリヘキシルフェニジル塩酸塩、レボ
ドパ／カルビドパ及びビペリデン；抗高血圧剤例えばα
−メチルドパ及びα−メチルドパのピバロイロキシエチ
ルエステル；カルシウム通路遮蔽薬例えばニフェジピ
ン、フェロジピン、ジルチアゼム塩酸塩、りんご酸ジル
チアゼム及びベラパミル塩酸塩；鎮痛薬例えば硫酸モル
ヒネ、硫酸コデイン、メペリジン及びナロルフィン；下
熱薬及び抗炎症剤例えばアスピリン、インドメタシン、
イブプロフェン、ナトリウムインドメタシン三水和物、
サリシルアミド、ナプロキセン、コルチシン、フェノプ
ロフェン、スリンダク、ジフルニサル、ジクロフェナ
ク、インドプロフェン及びナトリウムサリシルアミド；
局所麻酔薬例えばプロカイン、リドカイン、テトラカイ
ン及びジブカイン；抗痙攣薬及び筋引締薬（ｃｏｎｔｒ
ａｃｔａｎｔｓ）例えばアトロピン、スコポラミン、メ
トスコポラミン、オキシフェノニウム、パパベリン；プ
ロスタグランジン例えばＰＧＥ₁、ＰＧＥ₂、ＰＧ
Ｆ_2a；抗菌薬及び駆虫剤例えばペニシリン、テトラサイ
クリン、オキシテトラサイクリン、クロロテトラサイク
リン、クロラムフェニコール、チアベンダゾール、イベ
ルメクチン及びスルホンアミド；抗マラリア薬例えば４
−アミノキノリン、８−アミノキノリン及びピリメタミ
ン；ホルモン及びステロイド剤例えばデキサメタソン、
プレドニソロン、コルチゾン、コルチゾル及びトリアム
シノロン；男性性徴のステロイド例えばメチルテストス
テロン；発情性のステロイド例えば１７α−エストラジ
オール、α−エストラジオール、エストリオール、α−
エストラジオール３−ベンゾエート及び１７−エチニル
エストラジオール−３−メチルエーテル；黄体ホルモン
性のステロイド例えばプロゲステロン；交換神経興奮薬
例えばエピネフリン、フェニルプロパノールアミン塩酸
塩、アムフェタミン、エフェドリン及びノレピネフリ
ン；低血圧薬例えばヒドララジン；心臓血管の薬例えば
プロカイナミド塩酸塩、亜硝酸アミル、ニトログリセリ
ン、ジピリダモール、硝酸ナトリウム及び硝酸マニトー
ル；利尿剤例えばクロロチアジド、アセタゾラミド、メ
タゾラミド、ヒドロクロロチアジド、アミロリド塩酸塩
及びフルメチアジド、ナトリウムエタクリネート及びフ
ロセミド；駆虫薬例えばベフェニウム、ヒドロキシナフ
トエート、ジクロロフェン及びダプソン；抗潰瘍薬例え
ばメクロレタミン、ウラシルマスタード、５−フルオロ
ウラシル、６−チオグアニン及びプロカルバジン；β−
遮断薬例えばピンドロール、プロプラノロール、メトプ
ロロール、オキスプレノロール、マレイン酸チモロー
ル、アテノロール；血糖低下薬例えばインシュリン、イ
ソファンインシュリン、プロタミン亜鉛インシュリン懸
濁液、グロビン亜鉛インシュリン、展開インシュリン亜
鉛懸濁液、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミ
ド及びクロルプロパミド；抗潰瘍薬例えばシメチジン、
ラニチジン、ファモチジン及びオメプラゾール；栄養剤
例えばアスコルビン酸、ニアシン、ニコチナミド、葉
酸、コリン、ビオチン、パントテン酸；必須アミノ酸；
必須脂肪；眼の薬例えばマレイン酸チモロール、硝酸ピ
ロカルピン、ピロカルピン塩酸塩、硫酸アトロピン、ス
コポラミン；電解質例えばグルコン酸カルシウム、乳酸
カルシウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、フッ化ナト
リウム、乳酸第一鉄、グルコン酸第一鉄、硫酸第一鉄、
フマル酸第一鉄及び乳酸ナトリウム；並びにα−アドレ
ナリン作用性レセプターに作用する薬例えばクロニジン
塩酸塩；鎮痛薬例えばアセタミノフェン、オキシコド
ン、ヒドロコドン及びプロポキシフェン；抗高コレステ
ロール血症薬例えばシムバスタチン、プラバスタチン、
ロバスタチン及びゲムフィブロジル；抗感染薬例えばセ
フォキシチン、セファゾリン、セフォタキシム、シプロ
フロキサシン、セファレキシン、ノルフロキサシン、ア
ムプロリウム、アムピシリン、アモキシシリン、セファ
クロール、エリスロマイシン、ニトロフラントイン、ミ
ノシクリン、ドキシシクリン、セファドロキシル、ミコ
ナゾール、クロトリマゾール、フェナゾピリジン、クロ
ルスロン、フルダラニン、ペンチジドン、シラスチン、
ホスホノマイシン、イミペネム；胃腸薬例えばベタネコ
ール、クリジニウム、ジシクロミン、メクリジン、プロ
クロルペリジン、トリメトベンザミド、ロペラミド、ジ
フェノキシレート及びメトクロプラミド；抗凝血薬例え
ばワルファリン、フェニンジオン及びアニシンジオン；
５α−還元酵素抑制剤例えばＰＲＯＳＣＡＲ^(R)並びに
その他の薬例えばトリエンチン、カムベンダゾール、ロ
ニダゾール、ラフォキシニド、ダクチノマイシン、アス
パラギナーゼ、ナロルフィン、リファマイシン、カルバ
メザピン、重酒石酸メタラミノール、アロプリノール、
プロベネシド、ジエチルプロピオン、二水素麦角アルカ
ロイド、ニスタチン、ペンタゾシン、フェニルプロパノ
ールアミン、フェニルエフリン、プソイドエフェドリ
ン、トリメトプリム及びイベルメクチンを含む。

【００３４】上の薬物のリストは網羅的なものではな
い。多くのその他の薬物が、勿論、本発明において利用
可能であろう。

【００３５】“治療上効果的な量”とは、使用環境に送
達され得る、コア中に含まれる有益な薬剤の量が、この
有益な薬剤を利用する期間に所望の効果を誘発するのに
十分であることを意味する。

【００３６】その他の賦形剤例えばラクトース、ステア
リン酸マグネシウム、微結晶セルロース、澱粉、ステア
リン酸、リン酸カルシウム、グリセロールモノステアレ
ート、スクロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、
メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ
ース、ソルビトール、マニトール、ポリエチレングリコ
ール、及び安定剤として一般に利用されるまたは錠剤の
製造において助けとなるその他の成分もまた、コア中に
存在して良い。

【００３７】前記薬物は、分散液、粒子、顆粒または粉
末としてコア中に存在して良い。また、この薬物は、バ
インダー、分散剤、乳化剤または湿潤剤及び染料と混合
されて良い。

【００３８】前記活性薬剤は、コア重量の約０．０１〜
約７５％を構成して良い。一般的には、本発明の系は、
約０．０５ｎｇ〜約５０ｇまたはそれ以上の活性薬剤を
収容して良く、１個当たりには、例えば、約２５ｎｇ、
約１ｍｇ、約５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約
１．５ｇまたは約５ｇ等を含む。

【００３９】本発明の新規な系において有用である“水
和に際してゼラチン状の微細な粒子を形成するポリマ
ー”は、水和に際して、生成された形態で有益な薬剤を
含む、分散液を支持する個別のゼラチン状の微細な粒子
を供給することができる任意のポリマーを広く包含す
る。使用されるゼラチン形成ポリマーはまた、有益な薬
剤を使用環境中に運ぶようなやり方でコア表面から移動
しなければならない。水和に際して、ゼラチン状の微細
な粒子は、予備処理されて薬物と共に移動し、表面を残
さねばならない。こうすれば、使用環境の溶媒に暴露さ
れる一定の表面積が確保され、適切な放出速度を維持す
る。

【００４０】使用できるゼラチン状の微細な粒子を形成
するポリマーは、超吸収性（ｓｕｐｅｒａｂｓｏｒｂａ
ｎｔ）ポリマー例えばＡＱＵＡＫＥＥＰ^(R)Ｊ５５０、
ＡＱＵＡＫＥＥＰ^(R)Ｊ４００、ＣＡＲＢＯＰＯＬ^(R)
９７４Ｐ及びＣＡＲＢＯＰＯＬ^(R)９３４Ｐ並びにそれ
らの製薬上受け入れることができる塩を含む。ポリマー
の“製薬上受け入れることができる塩”とは、遊離酸官
能基のすべてまたは一部をそれらの塩の形に変換するこ
とによって中和されたポリマーの酸の形を意味する。本
発明の系のコアは、約５〜約７５重量％の乾燥したゼラ
チン状の微細な粒子のポリマーを含む。

【００４１】本発明の新規な系において有用な“ポリマ
ー水和調節剤”は、コアのゼラチン形成ポリマーの水和
速度を抑制または増進することができる任意の水可溶性
化合物を広く包含する。この効果を生む化合物のグルー
プの中には、酸、塩基、並びに酸及び塩基の塩例えばア
ジピン酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、炭
酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ベタイン塩酸塩、ク
エン酸ナトリウム、アルギニン、メグラミン、酢酸ナト
リウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸カ
ルシウム、リン酸アンモニウム、酸化マグネシウム、水
酸化マグネシウム、酒石酸ナトリウム及びトロメタミン
がある。ポリマー水和改質剤として使用することができ
るその他の化合物は、糖例えばラクトース、スクロー
ス、マニトール、ソルビトール、ペンタエリトリトー
ル、グルコース及びデキストロースを含む。ポリマー例
えば微結晶セルロース及びポリエチレングリコール並び
に界面活性剤並びにその他の有機及び無機塩もまた、ポ
リマーの水和を調節するために使用することができる。

【００４２】前記水和調節剤は、環境の水性媒体によっ
て可溶化され、ｐＨ、イオン強度または親水性の特性が
所望のポリマーのゼラチン状の微細な粒子の水和速度の
ために適切であるような環境を確立する。例えば、これ
らの水和調節剤は、水和の速度に影響を与えるポリマー
上の酸性の官能基の中和を増進または遅延させることが
できる。

【００４３】本明細書中で記述されたような薬物、水和
調節剤及びゼラチン状の微細な粒子を含むコア部分は、
典型的には、固体の慣用の錠剤の形である。一般的に
は、このコアは、標準的な打錠機を使用してその最終形
に押し固められる。このコアは、押し固められた錠剤の
製造を助ける圧縮助剤及び希釈剤例えばラクトースを含
んで良い。このコアは、所望の供給及び送達特性を与え
るよう、複合された薬剤の混合物から成って良い。コア
を製造する際に複合する薬剤の数は、実質的に上限は無
いが、２成分：ゼラチン形成ポリマー及び有益な薬剤と
いう下限は有る。

【００４４】コアのための好ましい明細は以下のように
要約されそして以下を含む：１．コア薬物充填量（サイズ）：全コア物体の約０．０
１〜約７５重量％または約０．０５ナノグラム〜約５０
グラムまたはそれ以上（ヒト及び動物のための投薬形を
含む）。

【００４５】２．ポリマー水和調節剤：全コア物体の０
〜約７５重量％。

【００４６】３．ゲル形成ポリマー：全コア物体の約５
〜約７５重量％。

【００４７】薬物、ゼラチン形成ポリマー及びポリマー
水和調節剤が所望の放出速度、安定性及び製造特性を示
す場合には、コア物体中に取り込まれ得る薬物の量に関
して限界的な上または下限はない。薬物対賦形剤の比
は、所望の時間のスパン及び放出のプロフィール、並び
に薬物の医薬活性によって指示される。

【００４８】一般的には、前記コアは、他の溶質と混合
された１〜５０重量％の有益な薬剤を含むであろう。本
発明の系から放出され得てそして溶質として機能するこ
とができる物体の組成物の代表例は、記述したような組
成物であるがこれらに限定されない。

【００４９】本発明のコアに付与されるコーティング
は、使用環境の分泌液中で不浸透性でかつ不溶性であ
り、フィルムを形成することができ、そして薬物、動物
の体または受容者に悪い影響を与えない物質である。こ
のコーティングは、水に対して不浸透性でありそしてま
た選ばれた製品、薬物、ポリマー水和調節剤に対して、
または系中のその他の化合物に対して不浸透性である。
この不浸透性の物質は、体液中に不溶性でありそして侵
食不可能であるか、またはそれは、活性薬物の放出終了
後の所定の期間の後で生分解される。各々の場合におい
て、溶媒及び一または複数の溶質に対して不浸透性であ
るようなものが、本発明の系の構築のために適切であ
る。

【００５０】“不浸透性”とは、コーティングを貫く水
の流れがごく少ないことを意味する。本発明の系中への
水の流れは、コーティング中に配置された開口を経由す
る。

【００５１】前記ポリマー状コーティングは、コアの表
面全体に付与されそして接着する。開口は、ドリル、孔
開け装置または任意のその他の製薬上受け入れることが
できる手段のいずれかを使用して、コアを暴露するため
にコーティング中に設けられる。

【００５２】前記開口は、使用環境からの液体が、使用
の時にコアの暴露された部分とだけ接触するようになる
ことを可能にする。これらの開口の数、サイズ及び形
は、ゼラチン状分散液が開口がこのようなコア−液体接
触を可能にする場所だけで形成され、製薬的に認識され
た要求に適合するような放出速度を与えるように選ばれ
る。

【００５３】前記コーティングは、コアをポリマーの溶
液中に浸漬することによってまたは製薬上受け入れるこ
とができるポリマーコーティングプロセスを使用してコ
アをコーティングすることによって付与することができ
る。このタイプの保護を与えることができるポリマーの
グループの中には、酢酸セルロース、酪酸酢酸セルロー
ス、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニ
ル並びにアクリル酸及びメタクリル酸エステルのポリマ
ーがある。加えて、その安定性、色、弾性、付与の容易
さまたは不透明度を増進するために、その他の物質をコ
ーティングに含めても良い。これらは、可塑剤例えばジ
ブチルセバケート、ジエチルフタレート、トリエチルシ
トレート及びポリエチレングリコールを含む。

【００５４】前記コーティングは、約１〜約１０００ミ
クロンの厚さに付与されるが、好ましくは典型的に約１
０〜約５００ミクロンである。しかしながら、もっと薄
いそしてもっと厚いコーティングも本発明の範囲内に入
る。

【００５５】本明細書中で使用される時には“開口”と
いう表現は、コアの表面を環境に暴露するコーティング
に設けられた出入口を指す。開口のサイズ及び数は、所
望の放出速度が達成されるように選ばれる。コア表面の
約１〜約７５％の暴露が、本発明では意図されている。
これらの開口は一般的には本発明の系の両面上に規則的
なパターンで配置されるが、それらは端部またはすべて
を一面上に置くことも含めてコアの上のどこに配置され
ても良い。

【００５６】前記開口は一般的には円形であるが、適切
な放出速度を結果としてもたらす任意のデザインのもの
で良い。開口が円形である時には、その径は約０．１ｍ
ｍ〜約２０ｍｍの範囲であり、そして約０．２〜約３．
５ｍｍの範囲の径が典型的である。各々の系における開
口の数は約２〜約１０００またはそれ以上の範囲で良
い。各々の投薬形における開口の数は、典型的には、約
５〜約１００の範囲である。

【００５７】前記開口は、機械的なまたはレーザーベー
スのプロセスを使用してコーティングを通して適切なサ
イズの穴を開けることによって作ることができる。好ま
しい実施態様においては、必要とされる穴を開けるため
にデジタルのレーザーマーキングシステムを使用する。
このシステムは、投薬形の両面上に同時にそして投薬形
の製造のために適切な速度で多数の開口を開けるのを可
能にする。

【００５８】前記方法は、投薬形の製造のために実用上
適切な速度で、投薬形の表面に、即ちコーティングを通
して、所望数の穴を生成させるよう、デジタルレーザー
マーキングシステム（例えば、ＤｉｒｅｃｔｅｄＥｎ
ｅｒｇｙ，Ｉｎｃ．から入手できるＤｉｇｉＭａｒｋ
^(R)可変マーキングシステム）を利用する。

【００５９】このレーザー穴開けプロセス中に含まれる
ステップは以下の通りである：デジタルレーザーマーキ
ングシステムをレーザー段階で焦点を合わせる；投薬形
をデジタルレーザーマーキングシステムのレーザー台上
に移動させる；投薬形の上の線状に所望の開口を穴開け
するために必要なレーザーチューブを加勢するため、デ
ジタルレーザーマーキングシステムにパルスを発生させ
る；投薬形をレーザー台上の前方に移動させ、追加の線
状の開口の列を付するようデジタルレーザーマーキング
システムに再びパルスを発生させる；次に投薬形をレー
ザー台から取り出す。

【００６０】加えて、不浸透性の壁に関する好ましい仕
様は、８重量部の酪酸酢酸セルロース、２重量部の酢酸
セルロース及び１重量部のジエチルフタレートの混合物
を含む。この混合物を、塩化メチレン及びメタノール
（約３：１ｖ／ｖ）中に溶解し、約２５０ミクロンの厚
さにコアの上に噴霧する。もう一つの好ましいコーティ
ングは、アセトン及びメタノールの混合物（約３：１ｖ
／ｖ）中に溶解した５重量部の酪酸酢酸セルロース及び
１重量部のクエン酸トリエチルから成る。約１００ミク
ロンのコーティングが付与されるように、この混合物を
コアの上に噴霧するかまたは混合物中に浸漬させる。

【００６１】本明細書中で記述されているコーティング
において使用されるポリマーは、当該技術において知ら
れているかまたはＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅＰｕｂｌ
ｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋによって刊
行されたＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＰｏｌｙｍ
ｅｒＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇ
ｙ、第３巻、及びＣＲＣＰｒｅｓｓ，Ｃｌｅｖｅｌａ
ｎｄ，Ｏｈｉｏによって刊行されたＳｃｏｔｔ，Ｊ．
Ｒ．及びＲｏｆｆ，Ｗ．Ｊ．，１９７１によるＨａｎｄ
ｂｏｏｋｏｆＣｏｍｍｏｎＰｏｌｙｍｅｒｓ中の
手順に従って製造することができる。

【００６２】

【実施例】以下の実施例は、本発明の薬物送達系の製造
及び一またはそれより多い治療上活性な成分の使用環境
中へのそれらの制御放出を例示するもので、本明細書に
添付された特許請求の範囲中に述べられた本発明を限定
すると考えられてはならない。

【００６３】実施例以下の実施例においては、ヒドロキシメチル−グルタリ
ル補酵素Ａ還元酵素抑制剤（ＨＭＧＣｏＡ還元酵素抑
制剤）シンバスタチン及びロバスタチンをモデル薬物と
して使用する。これらの薬物は、ヒトにおける血清コレ
ステロールレベルの減少において高度に効果的である。
シンバスタチン及びロバスタチンの水溶解度は、２０℃
でそれぞれ０．０３ｍｇ／ｍｌ及び０．０００４４ｍｇ
／ｍｌである。固体コアの成分からのその場での分散液
の生成が開示される。抗関節炎性インドメタシン及び鎮
痛薬アセタミノフェンが、この系で送達すべき有益な薬
剤の例としての役割を果す。これは、水溶性が乏しい
（シンバスタチン、ロバスタチン、インドメタシン）、
ほどほどに可溶性の（アセタミノフェン）及び自由に水
可溶性の薬物についての、送達系での調合をそれぞれ可
能にする。

【００６４】実施例１薬物インドメタシンの制御放出のための錠剤を、１：１
の重量比の薬物：Ｊ−５５０ポリマーを利用して以下の
ように製造した。

【００６５】コア成分重量（ｇ）ＡＱＵＡＫＥＥＰ^(R)Ｊ−５５０２インドメタシン２ＡｖｉｃｅｌｐＨ１０１４００ｍｇＰｏｖｉｄｏｎｅ（Ｋ２９−３２）６０ｍｇ（６ｍｌのＥｔＯＨ中）インドメタシン、Ｊ−５５０及びＡｖｉｃｅｌを完全に
混合し、ポリビニルピロリドンと共にエチルアルコール
中の１重量％溶液として粒状化した。（Ａｖｉｃｅｌ
ｐＨ１０１は、微結晶セルロースとも呼ばれ、Ｆｏｏｄ
ＭａｔｅｒｉａｌｓＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐ
ｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉ
ａ，ＵＳＡから購入した。Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（Ｋ２９
−３２）は、ＧＡＦＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｗａ
ｙｎｅ，ＮｅｗＪｅｒｓｅｙ，ＵＳＡ製ポリビニル
ピロリドンの商標である。Ｋ２９−３２は分子量及び分
布に関係する。）この溶媒和された物体を標準的なメッ
シュサイズ１８で篩い、次に４５℃で一晩乾燥した。約
１１５ｍｇの粒体を取り、１／４″の標準的な凹面のパ
ンチを使用してＣａｒｖｅｒ^(R)プレス（ＦｒｅｄＣ
ａｒｖｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｂａｓｈ，Ｉｎｄ
ｉａｎａ，Ｕ．Ｓ．Ａ．製）で押し固めることによっ
て、上記粒体から錠剤のコアを製造した。

【００６６】上のようにして製造した錠剤コアを、希釈
された透明なポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）セメント中で５
回浸漬コーティングすることによってポリ塩化ビニルコ
ーティングした。これらの錠剤を、粘着を防止するため
に各々の回ごとにテフロンシートの上でころがした。各
々の錠剤を一連のコーティングの間ごとに約１時間乾燥
せしめ、５回目のコートを付与した後に約８時間乾燥し
た。５つの１．５ｍｍ径の円形の開口を、錠剤の各々の
面上のコーティングを貫通して穴開けした。

【００６７】３７℃で１００ｒｐｍの攪拌しながらのコ
ートされ穴開けされた錠剤から９００ｍｌのｐＨ７．５
のリン酸塩バッファー中へのインドメタシンの放出を、
次に測定した（局方装置２）。インドメタシンの吸収を
Ｃａｒｙ−１４の分光光度計（ＶａｒｉａｎＣｏｒｐ
ｏｒａｔｉｏｎ，ＰａｌｏＡｌｔｏ，Ｃａｌｉｆ
ｏｒｎｉａ，Ｕ．Ｓ．Ａ．製）を使用して３２０ｎｍ
で測定した。コートされ穴開けされた投薬形に関するイ
ンドメタシン放出のプロフィールを図２中に示す。

【００６８】実施例２コア混合物が１：３の重量比のインドメタシン及びＪ−
５５０ポリマーを含む以外は実施例１の手順に従って錠
剤を製造した。インドメタシン放出速度を実施例１にお
けるように測定しそして図２中に示す。

【００６９】実施例３及び４実施例１及び２の手順に従って錠剤を製造した。１：１
及び１：３の重量比のインドメタシン及びＪ−５５０の
コア組成物を、固形分４重量％の塩化メチレン：メタノ
ール（１：１）溶液からＦｒｅｕｎｄ^(R)モデルＨＣＴ
−ＭｉｎｉＨｉ−Ｃｏａｔｅｒ（ＦｒｅｕｎｄＩｎ
ｄｕｓｔｒｉａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．，Ｔｏｋｙ
ｏ，Ｊａｐａｎ製）（８インチのパン）中の酪酸酢酸
セルロースＣＡＢ３８１−２０（ＥａｓｔｍａｎＦ
ｉｎｅＣｈｅｍｉｃａｌｓ製。３８％酪酸化されてお
り、アンヒドログルコース４ユニット毎にヒドロキシル
基１個を有する酪酸酢酸セルロースである。２０は落球
粘度法を使用する粘度粘度試験に要する秒数である。）
によって噴霧コートした。コーティング厚さは、１：１
のインドメタシン：Ｊ−５５０コア組成物に関しては２
５０ミクロン、そして１：３のコア組成物に関しては４
００ミクロンであった。インドメタシン放出速度を実施
例１におけるように測定しそして図２中に示す。

【００７０】実施例５シンバスタチンの制御放出のための錠剤を以下の調合物
から製造した：成分ｍｇ／Ｔａｂシンバスタチン１００ＡＱＵＡＫＥＥＰ^(R)Ｊ−５５０１００ＡｖｉｃｅｌｐＨ１０１１００Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（Ｋ２９−３２）７．８ステアリン酸マグネシウム１．５合計３０９．３ステアリン酸マグネシウムは別にして乾いた成分を完全
に混合し、無水アルコールと共に粗粒化した。溶媒和さ
れた物体を、Ｎｏ．１８ステンレススチール篩を通過さ
せ、３７℃で２４時間乾燥した。乾燥した粒体を、Ｎ
ｏ．３５メッシュのステンレススチール篩に押しこみ、
ステアリン酸マグネシウムによって潤滑化した。この均
一な混合物を、３／８インチの標準的な凹面の丸いパン
チを使用して押し固めて錠剤にした。錠剤は１９ｋｇの
硬さに固めた。これらの錠剤を、以下のコーティング調
合物を使用してＦｒｅｕｎｄ^(R)モデルＨＣＴ−Ｍｉｎ
ｉＨｉ−Ｃｏａｔｅｒ（８インチのパン）中で２５０ミ
クロンの厚さにコートした：成分量酪酸酢酸セルロースＣＡＢ３８１−２０４８ｇ酢酸セルロースＣＡ４３５−７５Ｓ１２ｇ塩化メチレン２２５０ｍｌメタノール７５０ｍｌジエチルフタレート６ｇＣＡ４３５−７５ＳはＦｏｏｄＭａｔｅｒｉａｌｓ
Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉ
ａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，ＵＳＡから購入し
た酢酸セルロースの名称である。４３５はアセチル含量
（４３．５％）を示す。７５Ｓは落球粘度法による、秒
数で示した粘度である。コーティングに設ける円形の開
口は、３．０ｍｍに近い開口を与える２．８０ｍｍの内
径を有する管状のボーリング工具を使用して製造した。
各々の面の上の３．０ｍｍ径の３つの円形の開口を有す
る錠剤からのシンバスタチンの生体外での放出を、１０
０ｒｐｍで０．５重量％のドデシル硫酸ナトリウムを有
するｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液中へ局方装置２を使用
して３７℃で実施した。結果を図３に示す。

【００７１】実施例６ロバスタチンの制御放出のための錠剤を以下の調合物か
ら製造した：これらの成分を合わせそして乳鉢と乳棒で完全に混合
し、次に９０容量％のアルコール：１０容量％の水と共
に粗粒化した。この濡れた物体を、Ｎｏ．２０ステンレ
ススチール篩を通過せしめそして４０℃で一晩乾燥し
た。生成した混合物を１／４インチの標準的な凹面のパ
ンチを使用して錠剤に押し固めた。これらの錠剤は、
２．３３ｍｍの厚さ及び９ｋｇの硬さに固めた。

【００７２】これらの錠剤を、Ｆｒｅｕｎｄ^(R)モデル
ＨＣＴ−ＭｉｎｉＨ−Ｃｏａｔｅｒ（８インチのパ
ン）を使用して以下の調合物によって２５０ミクロンの
厚さにコートした。

【００７３】成分量酪酸酢酸セルロースＣＡＢ３８１−２０６４ｇ酢酸セルロースＣＡ４３５−７５Ｓ１６ｇ塩化メチレン３０００ｍｌメタノール１０００ｍｌジエチルフタレート８ｇ生体外での放出テストを、５０ｒｐｍで０．２％のドデ
シル硫酸ナトリウムを含むｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液
中へ局方装置２を使用して３７℃で実施した。放出され
た薬物を、流通式ＵＶ分光光度計によってモニターし
た。各々の面上のコーティングを貫通して穴開けされた
１．７５ｍｍの径の円形の開口を有するコートされた錠
剤から放出された薬物を図４中に示す。

【００７４】実施例７シンバスタチン錠剤を以下の調合物から製造した：成分ｍｇ／錠剤シンバスタチン４０ＣＡＲＢＯＰＯＬ^(R)９７４Ｐ２６．７クエン酸ナトリウム二水和物（１００〜２００メッシュに粉砕された）２６．７含水ラクトースＮＦ（噴霧乾燥された）２６．６ＰｏｖｉｄｏｎｅＵＳＰ（Ｋ２９−３２）６．０ブチル化されたヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）ＮＦ０．０４ステアリン酸マグネシウムＮＦ０．６合計１２６．６４シンバスタチン、ＣＡＲＢＯＰＯＬ^(R)、粉砕されたク
エン酸ナトリウム、ラクトース及びポリビニルピロリド
ンを合わせ、完全に混合しそして所定量のＢＨＡを含む
アルコール中の１０重量％の水と共に粗粒化した。濡れ
た物体をＮｏ．１８篩を強制的に通過せしめそして一晩
乾燥した。乾燥した粒体をステアリン酸マグネシウムで
潤滑化し、この均一な混合物を１／４インチの標準的な
凹面の丸い工具及び１０００ｌｂｓの圧縮力を使用して
押し固めた。固められた錠剤は３．８９ｍｍの厚さ及び
１０ｋｇの硬さを有していた。これらの錠剤を、以下の
コーティング調合物を使用してＦｒｅｕｎｄ^(R)ＨＣＴ
−ＭｉｎｉＨｉ−Ｃｏａｔｅｒ（８インチのパン）中
で１００ミクロンのコート厚さに噴霧コートした：成分量酪酸酢酸セルロースＣＡＢ３８１−２０８０ｇクエン酸トリエチル１６ｇアセトン３０００ｍｌメタノール１０００ｍｌ生体外での放出テストを、５０ｒｐｍで０．４重量％の
ドデシル硫酸ナトリウムを含むｐＨ７．４のリン酸塩緩
衝液中へ局方装置２を使用して３７℃で実施した。放出
された薬物を、流通式ＵＶ分光光度計によってモニター
した。錠剤の面あたり１つの２．８ｍｍ径の円形の開口
を有する錠剤に関する結果を図５中に示す。

【００７５】実施例８ロバスタチンの制御放出のための錠剤を以下の調合物か
ら製造した：成分ｍｇ／錠剤ロバスタチン４０ＣＡＲＢＯＰＯＬ^(R)９７４ＰＮＦ１６クエン酸ナトリウムＵＳＰ（二水和物）３２含水ラクトースＮＦ（噴霧乾燥された）１６ＰｏｖｉｄｏｎｅＵＳＰ（Ｋ２９−３２）５．２ブチル化されたヒドロキシアニソールＮＦ０．０４ステアリン酸マグネシウムＮＦ０．５５合計１０９．７９粒状のクエン酸ナトリウム二水和物を、９０重量％がＮ
ｏ．１２０メッシュ篩を通過するような粒子サイズにし
た。この粉砕クエン酸ナトリウム二水和物を、ロバスタ
チン、ＣＡＲＢＯＰＯＬ^(R)、ラクトース及びポリビニ
ルピロリドンと合わせ、完全に混合し、次にアルコール
ＵＳＰを使用して粗粒化した。この溶媒和された物体を
＃１０スクリーンを通過させ、次に５０℃で一晩乾燥し
た。乾燥した粒体を粉砕し、次にステアリン酸マグネシ
ウムによって潤滑化した。均一な混合物を１／４インチ
の標準的な凹面の工具を使用して錠剤に押し固めた。錠
剤は、３．４３ｍｍの厚さ及び１０．５ｋｇの硬さにし
た。これらの錠剤を、ＧｌａｔｔＷＳＧ−３流動床カ
ラム噴霧コーター（ＧｌａｔｔＭａｎｕｆａｃｔｕｒ
ｉｎｇＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）を使用して以下の
コーティング調合物によって１００ミクロンの厚さにコ
ートした。

【００７６】成分量酪酸酢酸セルロースＣＡＢ３８１−２０８０ｇクエン酸トリエチルＮＦ１６ｇアセトンＮＦ３０００ｍｌアルコールＵＳＰ１０００ｍｌ生体外での放出テストを、錠剤の面あたり３つの１．５
ｍｍの径の穴開けされた円形の開口を有する錠剤に関し
て、実施例７におけるように実施した。結果を図６中に
示す。

【００７７】実施例９アセタミノフェンの制御放出のための錠剤を以下の調合
物から製造した：上の成分を合わせ、完全に混合し、アルコールと共に粗
粒化した。この溶媒和された物体をＮｏ．２０メッシュ
の篩を通過させ、４０℃で一晩乾燥した。乾燥された粒
体を１／４インチの標準的な凹面の工具を使用して錠剤
に押し固めた。錠剤は、２．３１ｍｍの厚さ及び６〜７
ｋｇの硬さにした。これらの錠剤を実施例６におけるよ
うにコートした。

【００７８】生体外での放出テストを、５０ｒｐｍでｐ
Ｈ７．４のリン酸塩緩衝液中へ局方装置２を使用して３
７℃で実施した。放出された薬物を流通式ＵＶ分光光度
計によってモニターした。錠剤あたり１つの２．７５ｍ
ｍ径の円形の開口を有する錠剤に関する結果を図７中に
示す。

【００７９】実施例１０５：２：４：２の比でロバスタチン、ＣＡＲＢＯＰＯＬ
^(R)９７４Ｐ、クエン酸三ナトリウム及びラクトースを
含む錠剤コアを、実施例８において記述した手順を使用
して製造した。

【００８０】コートされた錠剤の各々の面中に種々の数
の開口を機械的に穴開けした。開口の径は、Ａｎａｌｙ
ｔｉｃａｌＩｍａｇｉｎｇＣｏｎｃｅｐｔｓＩＭ
４０００（ＧｅｏｒｇｉａＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，
Ｉｎｃ．，Ｒｏｓｗｅｌｌ，Ｇｅｏｒｇｉａ，
ＵＳＡ製）を使用して顕微測定し、径が約０．２３ｍｍ
〜約３ｍｍの範囲であった。生体外での放出テストを、
５０ｒｐｍで０．４％のドデシル硫酸ナトリウムを含む
ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液中へ局方装置２を使用して
３７℃で実施した。放出された薬物を流通式ＵＶ分光光
度径によってモニターした。

【００８１】検討の結果を表１中に示す。

【００８２】実施例１１実施例１０における検討に関して製造したコートされた
錠剤の各々の面に、径が０．３５ｍｍの２４の開口をＤ
ＩＧＩＭＡＲＫ^TMデジタルレーザーマーキングシステム
を使用して穴開けした。開口は、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ
ＩｍａｇｉｎｇＣｏｎｃｅｐｔｓＩＭ４０００を
使用して顕微測定した。放出速度を実施例１０における
ように検討した。結果を表２中に示す。

【００８３】

【表１】

【００８４】

【表２】

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の薬物送達系の一例を示す概略図であ
る。

【図２】薬物の放出速度を示すグラフである。

【図３】薬物の放出速度を示すグラフである。

【図４】薬物の放出速度を示すグラフである。

【図５】薬物の放出速度を示すグラフである。

【図６】薬物の放出速度を示すグラフである。

【図７】薬物の放出速度を示すグラフである。

【符号の説明】

１０装置１１コア組成物１２有益な薬剤１３ポリマー１４ポリマー水和調節剤１５錠剤形成賦形剤１６コーティング１７開口

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（Ａ）（１）０．０１〜７５重量％の治
療上効果的な量の有益な薬剤、及び（２）５〜７５重量％の、水和に際してゼラチン状の微
細な粒子を形成するポリマーを含む混合物から製造され
た押し固められたコア、（Ｂ）コアを包囲しそしてコアに接着する水不溶性で水
不浸透性のポリマー状コーティング（ここでこのコーテ
ィングは複数の開口を有しそして約１〜約７５％のコア
表面を暴露している）から本質的に成り、ポリマーを、
ナトリウムポリアクリレート、並びにスクロースまたは
ペンタエリトリトールのアリルエーテルによって橋かけ
されたアクリル酸から製造されたカルボキシポリメチレ
ン及び製薬上受け入れることができるそれらの塩から成
る群から選ぶ、有益な薬剤を含む分散液の制御されたそ
の場での供給及び放出のための薬物送達製剤。
【請求項２】有益な薬剤がＨＭＧＣｏＡ還元酵素抑
制剤例えばロバスタチン、プラバスタチン及びシンバス
タチンである、請求項１記載の送達製剤。
【請求項３】有益な薬剤が抗炎症薬例えばインドメタ
シンである、請求項１記載の送達製剤。
【請求項４】コア混合物が、酸、塩基、塩、糖、界面
活性剤及び可溶性ポリマーから成る群から選ばれたポリ
マー水和調節剤を更に含む、請求項１記載の送達製剤。
【請求項５】不溶性で不浸透性のコーティングがポリ
マー状物質例えばポリ塩化ビニル、セルロースアセテー
ト、セルロースアセテートブチレートまたはエチルセル
ロースから成る、請求項１記載の送達製剤。
【請求項６】開口の数が２〜約１００の範囲でありそ
して開口がそれらの最も広い点で０．１ｍｍ〜２０ｍｍ
の範囲である、請求項１記載の送達製剤。
【請求項７】（Ａ）（１）治療上効果的な量のロバス
タチン、（２）水和に際してゼラチン状の微細な粒子を形成する
ポリマー、及び（３）ポリマー水和調節剤としての効果的な量のクエン
酸ナトリウムを含む混合物から製造された押し固められたコア、並び
に（Ｂ）コアを包囲しそしてコアに接着するセルロースア
セテートブチレートを含みそして１〜７５％のコア表面
を暴露する開口を含む不溶性で不浸透性のポリマー状コ
ーティングから本質的に成る、ロバスタチンを含む分散
液の制御されたその場での製造及び放出のための、請求
項１記載の薬物送達製剤。
【請求項８】該ポリマーが、スクロースまたはペンタ
エリトリトールのアリルエーテルによって橋かけされた
アクリル酸から製造されたカルボキシポリメチレンであ
る、請求項７記載の薬物送達製剤。
【請求項９】不溶性で不浸透性のポリマー状コーティ
ングが約３〜約１００の開口を含む、請求項８記載の薬
物送達製剤。
【請求項１０】（Ａ）水和に際してゼラチン状の微細
な粒子を生成させかつナトリウムポリアクリレート、並
びにスクロースまたはペンタエリトリトールのアリルエ
ーテルによって橋かけされたアクリル酸から製造された
カルボキシポリメチレン及び製薬上受け入れることがで
きるそれらの塩から成る群から選択されるポリマー、薬
物及び錠剤の製造において必要とされるその他の賦形剤
を乾式混合するかまたは湿式粒状化するかし、そしてこ
の混合物をコアに押し固めることによってコアを製造す
ること、（Ｂ）コア全体を水不溶性で水不浸透性のポリマー状コ
ーティング物質によってコートすること、並びに（Ｃ）レーザーまたは機械的穴開け装置を使用してこの
コーティングを通る開口を穴開けすることから成る、活
性な薬剤の制御放出のための、請求項１記載の送達製剤
の調製方法。