JPH09100231A - 歯周感染治療剤 - Google Patents

歯周感染治療剤

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JPH09100231A
JPH09100231A JP8140179A JP14017996A JPH09100231A JP H09100231 A JPH09100231 A JP H09100231A JP 8140179 A JP8140179 A JP 8140179A JP 14017996 A JP14017996 A JP 14017996A JP H09100231 A JPH09100231 A JP H09100231A
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phenazine
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JP8140179A
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Mitsunori Ono
光則 小野
Esu Edomondo Chien Wai
エス エドモンド チェン ワイ
Efu Maakusu Jiyunia Dagurasu
エフ マークス ジュニア ダグラス
Hiroshi Kitaguchi
博司 北口
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Fuji Photo Film Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 式（R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及び
R8 は独立に H、NH2 、アルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルキルアミノ基、水酸基、塩素原子、臭素原
子、フッ素原子、又はヨウ素原子であり、R1、R2、R3、
及び R4 のうちの２個がアミノアルキレン鎖によって結
ばれていてもよい）で示されるフェナジン-5,10-ジオキ
シド化合物又はその医薬上許容しうる塩を有効成分とし
て含む歯周感染治療剤。 【化１】 【効果】 歯肉炎、歯槽膿漏などに関与するポルフィロ
モナス・ギンギバリスに対する高い抗菌活性と、抗コラ
ゲナーゼ活性とを有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、歯周感染などの治
療に有用な抗菌性化合物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】歯周辺の軟組織（歯肉）の炎症は歯肉炎
と呼ばれ、微生物感染によって起きると考えられてい
る。進行性の感染の場合には、コラゲナーゼのような組
織破壊性酵素の産生や微生物の直接作用が、感染因子に
よる宿主組織破壊性の酵素活性の刺激作用を伴って（あ
るいは伴わずに）、歯周辺の支持組織の破壊、すなわち
歯槽膿漏とよばれる状態をもたらす場合がある（クラウ
ゼンら, Klausen, B. et al., Oral Microbiol. Immuno
l., 6, pp.193-201, 1991)。このような歯周状態には複
数の種類の歯肉内微生物が関係することがあり、これら
の歯性感染の経過及び進行の間にも変化する場合があ
る。特に、グラム陰性嫌気性菌が最も重要な役割を果た
すことが知られている。
【０００３】多くの場合に特定の感染を伴う難治性歯槽
膿漏及び歯肉炎患者には、主として抗菌剤を用いた治療
が必要である。もっとも、歯周抗菌療法について発表さ
れた臨床試験結果のほとんどのものは、主として選択さ
れた処置に対する起因菌の感受性に関する問題から不明
瞭なものになっている（スロッツら, Slots, J. et a
l., J. Clin. Periodental., 17, 479-493, 1990) 。ま
た、嫌気性菌に対して活性を持つ抗菌剤はほとんど見出
されておらず、グラム陰性嫌気性菌に対して活性を有す
るものはさらに少ない（例えば、米国特許 No.4,997,83
0; ベイカーら,Baker, P. et al., Antimicrobial Age
nts Chemotherapy, 24, pp.420-424, 1983)。加えて、
アクチノバチルス・アクチノミセテムコミタンス (Acti
nobacillusactinomycetemcomitans) 及びポルフィロモ
ナス・ギンギバリス (Porphyromonas gingivalis)(従前
にはバクテリオイデス・ギンギバリス (Bacterioides g
ingivalis)と呼ばれていたもの）のような歯周感染に関
与する微生物は、化学療法を含めて通常の治療に対して
抵抗性を示す（例えば、タナーら, Tanner, A. et al.,
Clinical Infectious Diseases, 16(Suppl.4), S304-
9, 1993; 米国特許 No.4,997,830)。
【０００４】P.ギンギバリス (P. gingivalis)のような
歯周感染に関与する病原菌のなかには、コラゲナーゼの
ような組織破壊性酵素を産生すると同時に、宿主細胞に
よるコラーゲン溶解酵素の産生を誘導するものがある
（エバンスら, Evans, R.T. etal., Archs. Oral Bio
l., 37, pp.813-819, 1992)。構造蛋白コラーゲンを攻
撃することによって、この活性が歯周組織構造の完全性
を脆弱させ、これらの組織の破壊と歯槽支持力の低下を
促進する。従って、この活性は歯周疾患の発生及び進行
に直接寄与しており、骨消失をもたらして歯を消失させ
ることもある。
【０００５】感染性微生物を根絶することと歯肉炎や歯
周疾患のような歯性感染の治療を成功させることには高
い相関がある。歯周感染に対する現行の治療法として
は、抗菌療法、並びに感染部位における壊死組織の切除
及び外科的処置を挙げることができる。ペニシリン類
は、一般に嫌気性菌に対して高い効力を有する抗菌性物
質である。アモキシシリンのように、嫌気性菌及びある
種のグラム陰性菌種に対して抗菌活性を有するペニシリ
ンもある。しかしながら、ペニシリンＧ及びアモキシシ
リンは、P.ギンギバリス (P. gingivalis)のような歯周
感染において重要な微生物に対しては無効であることが
示されている。
【０００６】テトラシクリン類は非常に広いスペクトル
を有する抗菌剤であり、多様な細菌及び非細菌種に対し
て活性を有している。しかしながら、テトラサイクリン
類には、歯科用薬剤として使用するに際して、その静菌
作用機序及び広い作用スペクトルに関係する欠点を有し
ている。例えば、テトラサイクリン類に耐性を示す微生
物が急速に発生し、治療期間中にカンジダのような非感
受性病原体が異常増殖するので、歯の消失にいたる歯性
感染の治療又は予防にこの種の抗菌剤を用いることは著
しく制限されてしまう。
【０００７】テトラサイクリンによる歯周感染の短期治
療には効果がないことも多く、あるいは治療期間中には
歯周感染を抑制できたものの、治療終了後に感染再発と
いう結果をもたらすものもある。長期の処置（例えば、
３週間）では、テトラサイクリン耐性の細菌が発生し、
非感受性病原体が異常増殖して病原体となりうる菌の生
育を増大させることがある（スロッツら, Slots, J. et
al., J. Clin. Periodental., 17, 479-493, 1990) 。
テトラサイクリン類の広い抗菌スペクトルによって、そ
の抗菌作用に対して非感受性の細菌による病組織の重感
染が惹起されることがあり、健康組織において日和見感
染が生じる場合もある。広いスペクトルの抗菌剤で長期
又は頻繁に治療を行うと、重感染した細菌が長期にわた
って歯肉下細菌叢内に残ることが可能になり、治療の不
成功（すなわち、難治性感染）の一因となる。日和見病
原体は、全身性の合併症をもたらすこともある（スロッ
ツら、同上) 。
【０００８】現在使用されている治療用化合物の抗菌力
のスペクトルは以下のとおりである。
【表１】 ─────────────────────────────────── 抗 菌 剤 抗嫌気性菌 抗Gr(-) 菌 抗Gr(-) 嫌 抗 A.act及び/ 活 性 活 性 気性菌活性 又はP.gin 活性 ─────────────────────────────────── クリンダマイシン ＋ − − N/A1 メトロニダゾール ＋ ± ± 効果なし2 第２世代 セファロスポリン類 ＋ ± N/A 記載なし ペニシリンＧ ＋ − N/A 効果なし3 アモキシシリン ＋ ＋ ± 効果なし2 テトラサイクリン類 ＋ ＋ ＋ 一部有効4 ───────────────────────────────────1 N/A: 抗菌スペクトルの限界により適用不適2 US 4,997,830 3 ワズワースら (Wadsworth et al.), p.114-54 現行の標準的治療法；即時適用における標準的対照として使用。
【０００９】歯科用途が制限される別の理由として、テ
トラサイクリン類がカルシウムと結合し易く、骨と歯の
変色及び発育不全が惹起されることがある。このため、
これらの薬剤を小児及び妊婦に用いることは禁忌であ
る。従って、テトラサイクリン類は、若年性歯槽膿漏又
は妊娠に伴う歯肉炎の治療には不適当である。現在使用
されている抗菌剤は上記の制限及び欠点を有しているの
で、これらの歯性感染の有効な治療法、並びに、特に病
原菌に対して活性を有する抗菌剤を見出して開発する必
要がある。現在用いられている抗菌療法に伴う問題を未
然に防ぐために、そのような薬剤は、理想的には関連す
る口腔病原体のうちの幾つか又は全てに対して有効な薬
剤であると同時に、相対的に狭い抗菌スペクトルを有す
ることが望ましい。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】抗菌剤として有効な抗
菌スペクトルの狭い歯周感染治療用の組成物を提供する
ことが本発明の課題である。本発明の別の課題は、抗菌
剤として有効な抗菌スペクトルの狭い組成物を用いて歯
周感染を治療する方法を提供することが本発明の別の課
題である。グラム陰性嫌気性細菌感染の治療に有用な狭
い範囲の微生物に対して有効な組成物及び該組成物を用
いる治療方法を提供することも本発明のさらに別の課題
である。このような抗菌剤は、他の多くの用途、例え
ば、インビトロの細胞培養に用いる抗菌剤、医薬用防腐
剤、工業用防腐剤（例えば染料用）、及びクリーニング
溶剤用の工業用抗菌添加剤として用いることができる。
【００１１】
【課題を解決するための手段】フェナジン-5,10-ジオキ
シド及びその置換誘導体がグラム陰性の偏性又は通性嫌
気性細菌に対して抗菌活性を持つことが見出された。フ
ェナジン-5,10-ジオキシド類は、グラム陰性嫌気性細菌
及び宿主組織から放出されるコラゲナーゼ酵素の組織破
壊性作用を弱める抗コラゲナーゼ活性を有することも見
出された。フェナジン-5,10-ジオキシド及びその置換誘
導体がグラム陰性嫌気性細菌感染の処置、特に歯周感染
の処置に有効であることも認められた。抗コラーゲン活
性は抗菌作用に必須の作用ではなく、一般的には抗菌剤
に付随する活性ではない。上記フェナジン-5,10-ジオキ
シド化合物類の抗コラーゲン活性によって、潜在する細
菌感染を処置する抗菌活性に伴いつつ、歯肉炎及び歯周
病に関与するコラゲナーゼ介在性の組織破壊を直接阻害
できるので、歯周疾患の処置において独特かつ明確な治
療上の利益が得られる。
【００１２】本発明の一態様として、以下の式
【化５】 （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及び R8 は独立
に H、NH2 、1-12個の炭素原子を持つアルキル基、低級
アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、水酸基、塩素原
子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子を示す）で表さ
れるフェナジン-5,10-ジオキシド化合物及びその医薬上
許容しうる塩を含む医薬的に活性な組成物及びその使用
方法が提供される。R1、R2、R3、及び R4 のうちの２個
がアミノアルキレン鎖で結合されていてもよい。いずれ
の組み合わせにおいても、上記フェナジン-5,10-ジオキ
シドは 2,3- ジヒドロキシフェナジン-5,10-ジオキシド
となることはない。
【００１３】上記発明の好ましい態様によれば、少なく
ともR1、R5、R7、及び R8 は水素原子であり、R2、R3、
R4、及び R6 は独立に H、NH2 、1-12個の炭素原子を有
するアルキル基、低級アルキルアミノ基、低級アルコキ
シ基、又は水酸基を示し、ただしR2、R3、及び R4 はア
ミノアルキレン鎖又は他の鎖と結合して複素環を形成し
てもよい。該低級アルキルアミノ基は、メチルアミン
基、エチルアミン基、n-プロピルアミン基、イソプロピ
ルアミン基、n-ブチルアミン基、又は t- ブチルアミン
基でもよい。該低級アルコキシ基は、メトキシ基、エト
キシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキ
シ基、又はt-ブトキシ基でもよい。本発明の別の好まし
い態様では、上記フェナジン-5,10-ジオキシド化合物
は、フェナジン-5,10-ジオキシド；2-アミノフェナジン
-5,10-ジオキシド；2-メチルフェナジン-5,10-ジオキシ
ド；2-ヒドロキシフェナジン-5,10-ジオキシド；又は
3,4- イミノプロピルフェナジン-5,10-ジオキシドであ
る。
【００１４】本発明の別の態様によれば、抗菌上有効な
量の上記の式で示されるフェナジン-5,10-ジオキシド化
合物を生体内に投与することによって歯周感染を治療す
る方法が提供される。歯周感染は注射又は経口投与によ
って全身的に治療することもできる。また、口内リンス
溶液、歯肉塗布剤、舌下ペースト、歯磨き剤、徐放性口
内トローチ錠、薬品コートデンタルフロスファイバー、
又は薬品コートポリマーファイバーを口腔内に用いて歯
周感染を局所的に治療することもできる。
【００１５】本発明のさらに別の態様では、抗菌上有効
な量の上記式で示されるフェナジン-5,10-ジオキシド化
合物を生体内に局所投与又は全身投与することによって
グラム陰性嫌気性感染症を治療する方法、及び該方法に
用いる組成物が提供される。さらに別の態様では、フェ
ナジン-5,10-ジオキシド化合物を含浸させた歯周感染を
治療するための歯科用具が提供される。この歯科用具に
は、抗菌上有効な量の上記の式で示されるフェナジン-
5,10-ジオキシド化合物を含浸させた歯に接触させるた
めの用具が含まれる。この歯科用具は薬物療法に使用さ
れるデンタルフロス又はポリマーファイバーを含む含浸
ファイバーでもよい。この歯科用具は、歯科用フッ素塗
布剤、歯肉用ペースト、又は歯磨き剤でもよい。さら
に、この歯科用具は、つま楊枝又はゴムチップのような
歯周組織を刺激するために用いられる歯科用品でもよ
い。
【００１６】
【発明の実施の形態】本発明の組成物は、一般的には、
歯周病又はグラム陰性嫌気性細菌感染症の症状を軽減又
は改善させるため、及び／又は細菌感染を有効に根治さ
せるために十分な量のフェナジン-5,10-ジオキシド化合
物を含んでおり、本発明の方法にはこのような組成物が
用いられる。この目的に対して特に有効な化合物とし
て、フェナジン-5,10-ジオキシド (フェナジンの N,N'-
ジオキシド) の置換誘導体が挙げられる。
【００１７】本明細書において、「フェナジン-5,10-ジ
オキシド（類）」又は「フェナジン-5,10-ジオキシド化
合物」という用語は、フェナジン-5,10-ジオキシド及び
その置換誘導体を含むものとして用いる。「歯周感染」
又は「歯周病」という用語には、歯槽膿漏、歯肉炎、並
びに口腔及び歯周組織の他の細菌感染が含まれる。「歯
周感染の治療」又は「グラム陰性細菌感染の治療」とい
う用語には、疾患／感染の予防、既存の疾患／感染状態
の改善及び／又は抑止、並びに既存の疾患／感染の消去
が含まれる。本発明のフェナジン-5,10-ジオキシド及び
その誘導体は、疾患の発生及び進行において治療効果及
び予防効果の両方を併せ持っている。
【００１８】「治療上有効な量」という用語は、歯周組
織の疾患及び／又はグラム陰性細菌感染により惹起され
る症状の発症を予防し、又は治療対象におけるそのよう
な疾患の進行を有意に抑止するのに十分なフェナジン-
5,10-ジオキシド量の概念を含むものとして用いる。治
療上有効な量は個人ごとに決定することができ、少なく
とも部分的には処置すべき症状の重症度について考慮す
る必要がある。さらに、フェナジン-5,10-ジオキシド化
合物の有効量は、治療対象者の年齢、性別、及び体重に
よって変動する可能性がある。従って、フェナジン-5,1
0-ジオキシド化合物の治療上有効な量は、臨床治療技術
として通常用いられる実験手法を用い、上記の因子を基
にして当業者に決定可能である。臨床実験標準法全国委
員会 (National Committee for Clinical Laboratory S
tandards) の出版物、例えば、「嫌気性細菌の抗菌剤感
受性試験法」、第２版、９巻10号、認可標準、NCCLS 刊
行物M11-A2 、NCCLS 、ビラノバ、PA、1990年を参照。
その開示を参考として本明細書の開示に含める。
【００１９】上記各発明の好ましい態様において、置換
フェナジン-5,10-ジオキシド化合物を含む組成物には、
局所投与剤、経口投与剤、又は注射剤に適した医薬上許
容しうる担体物質を配合することができる。「医薬上許
容しうる担体」という用語は、フェナジン-5,10-ジオキ
シド化合物と同時に投与することができる物質であり、
かつ、この化合物に歯周疾患又はグラム陰性嫌気性細菌
感染を予防、改善、抑止、又は消去する所望の作用を発
揮させることができる物質を含むものとして用いる。
【００２０】医薬上許容しうる担体の例としては市販の
不活性ゲル又は液体を挙げることができる。有用なゲル
剤は、上記化合物；油脂性基剤、水、又はエマルジョン
懸濁基剤から選択される基剤；及びヒドロキシプロピル
セルロース、アクリル酸ポリマー類等のようなゲル化剤
を含む。液体には下記表に示すようなエマルジョン、溶
液、及び懸濁液が含まれる。当業界において認められて
いる医薬上許容しうる塩をフェナジン-5,10-ジオキシド
化合物の製造に使用することもできる。「医薬上許容し
うる塩」という用語は作用が認められる医薬上許容しう
る塩を含むものとして用いる。典型的には、これらの塩
は生理的条件下で加水分解することができる。このよう
な塩にはナトリウム、カリウム、並びにヘミスルフェー
ト、及び有機分子が含まれる。さらに、経口投与用組成
物の製造には有効なバイオアベイラビリティーを持つ担
体を使用すべきである。
【００２１】「対象」という用語は、グラム陰性嫌気性
細菌感染及び歯周病に対して感受性を持つ生体を含むも
のとして用いる。対象の例としては、ヒト、並びにイ
ヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヤギ、ラット及びマウスのよう
な動物が挙げられる。治療上有効な量のフェナジン-5,1
0-ジオキシド化合物は、感受性を有するグラム陰性嫌気
性細菌の生育を通常の治療期間内（一般的には約３週間
内）に弱めるような量のフェナジン-5,10-ジオキシドを
含む。感受性を有するグラム陰性嫌気性細菌には、歯肉
炎、歯槽膿漏、及び他の歯周病に関与する細菌が含まれ
る。投与量は個々の化合物の物理的−化学的特性、投与
経路、選択された経路による薬剤のバイオアベイラビリ
ティー、及び病原菌に対する個々の薬剤の効力に依存す
る。本発明の製剤に含有されるフェナジン-5,10-ジオキ
シド化合物の量はさほど問題ではなく、必要な量のフェ
ナジン-5,10-ジオキシド化合物を放出させる上記製剤が
容易に投与可能な範囲にあればよい。一般的には、用量
は全身使用についてヒト大人１回当たり 0.001〜1 g の
範囲とすることが妥当である。
【００２２】歯周感染を治療するために局所使用する際
の量は使用形態に依存すると考えるのが適当であり、例
えば、口内リンス溶液、歯肉塗布剤、舌下ペースト、歯
磨き剤、徐放性口内トローチ錠（固形又はゼラチン状ト
ローチ錠）、薬品コートデンタルフロスファイバー、又
は医薬ファイバー療法に有用なポリマーファイバーの中
に組み込むための医薬分野における標準的方法と同様で
ある。このような局所適用剤は、熟練した歯科技能者、
又は対象者自身による投与を想定して製造することが可
能である。
【００２３】本発明の好ましい一態様として、歯周感染
の処置には、単独療法としての使用若しくは通常の抗菌
療法との併用、又は切削、剥離、若しくは他の機械的若
しくは外科的な壊死組織切除術との組み合わせで採用さ
れるフェナジン-5,10-ジオキシド化合物の投与方法が含
まれる。フェナジン-5,10-ジオキシド化合物の投与方法
は歯科医又は歯科専門家が行うことが可能である。フェ
ナジン-5,10-ジオキシド化合物の投与方法は、非処方箋
(OTC)製剤又は処方箋製剤のいずれかによって患者本人
が行うことも可能である。
【００２４】フェナジン-5,10-ジオキシドの構造を以下
に示す。この化合物に置換可能な位置を化合物の周囲の
位置番号で示す。
【化６】
【００２５】化合物中の矢印は共鳴構造を示す。好まし
い態様として、以下の表中のR1ないしR8で示される箇所
に１個以上の置換基を持つフェナジンの N,N'-ジオキシ
ドが提供される。好ましい置換基の例を以下の表に示
し、各化合物の構造式をその下に示す。
【００２６】
【化７】
【００２７】
【表２】
【００２８】
【化８】
【００２９】
【化９】
【００３０】フェナジン-5,10-ジオキシド化合物の製造
方法及び誘導体の製造法についてはすでに記載されてい
る。例えば、米国特許第 3,822,265号明細書、同3,678,
051号明細書、同3,567,782 号明細書、及び同 3,594,38
3号明細書を参照のこと。これらの刊行物の開示をそれ
ぞれ参考として本明細書の開示に含める。フェナジン-
5,10-ジオキシド誘導体の合成及び精製に関する以下の
実施例は具体例であり、それらに限定されることを意図
するものではない。
【００３１】
【実施例】
例１．7-メトキシ -2-アミノフェナジン-5,10-ジオキシ
ドの合成及び精製(A) 3-ニトロ -4-アセチルアミノ -1-メトキシベンゼン
の製造 スターリングバー、温度計、及び滴下漏斗を備えた 300
mL フラスコに、4-アセチルアミノメトキシベンゼン
(25 g、0.152 mole) 、酢酸 55 mL (0.96 mole)、無水
酢酸 18.8 mL (0.2 mole) 及び蒸留水 86.2 mLを入れ
た。次いで発煙硝酸(15.2 mL)を、内部の温度が 45 ℃
に保たれるような速度で滴下漏斗から滴下混合した。添
加が完了した後、反応混合物を 45 ℃に１時間保ち、室
温まで冷却したところ黄色固体が沈殿した。この沈殿固
体を濾取し、氷冷水で数回洗浄し、エタノールから再結
晶して 3- ニトロ -4-アセチルアミノ -1-メトキシベン
ゼン (23.9 g、収率 75%、m.p. 116-117℃）を得た。
【００３２】(B) 3-ニトロ -4-アミノ -アニソールの製
造 還流濃縮器、温度計及びスターリングバーを備えた 200
mL フラスコに、3-ニトロ -4-アセチルアミノ -1-メト
キシベンゼン (22 g、0.11 mole)、10% 水酸化ナトリウ
ムアルコール水溶液 34.4 mLを加えた。この混合物を３
時間攪拌したところ、赤色固体が沈殿した。沈殿を濾取
し、氷冷水で洗浄し、MeOHから再結晶して 3- ニトロ -
4-アミノ -アニソール (16.8 g、収率 95%、m.p. 123-1
24℃）を得た。これらの物質のスペクトル特性は文献記
載のものと同じであった（キムら(Kim, et al.), J. Ko
rean Chem. Soc., 1987, 31:464-470) 。
【００３３】(C) 4-メトキシ -2-ニトロフェニルアジド
の製造 蒸留水 36 mLによる 4- メトキシ -2-ニトロアニリン
(15.28 g 、90.9 mmol)の 0℃溶液に濃塩酸 21 mLを反
応温度を 5℃以下に保ちながら滴下混合した。蒸留水 2
2 mLによる亜硝酸ナトリウム (6.22 g、90.2 mmol)溶液
を反応温度を 5℃以下に保ちながら添加用漏斗から加え
た。この褐色溶液を１時間攪拌した後に濾過して濾液を
回収し、200 mL蒸留水で希釈した。蒸留水 22 mLによる
ソジウムアジド (5.89 g、90.63 mmol) 溶液を滴下混合
したところ、黄色フォームが即座に発泡した。気体発生
が終了した後、粗生成物を濾取し、メタノールから再結
晶して 14.98 g (収率 85%) のアジドを黄色針状結晶と
して得た (m.p. 76-78℃) 。Rf 0.32（20% 酢酸エチル
／ヘキサン中）；IR (CHCl3) 2124, 1535, 1497, 1292,
1235; 1H NMR (CDCl3) δ 7.44(d,J=2.8Hz,1H), 7.23
(d,J=8.8Hz,1H), 7.17(2d,J=2.8Hz,J=9.1Hz,1H), 3.85
(s,3H)
【００３４】(D) 6-メトキシベンゼンフロキサンの製造 4-メトキシ -2-ニトロフェニルアジド (5.06 g、26.1 m
mol)及び 7.8 mL の新たに蒸留したトルエンの混合物を
110℃で３時間加熱した後、95℃に冷却し、さらに２時
間攪拌した。トルエンを減圧除去し、褐色固体を得た。
粗生成物をメタノールから再結晶し、3.35 g (収率 77
%) のベンゾフロキサンのオレンジ系褐色の結晶を得た
(m.p. 114-115℃) 。 Rf 0.30（20% 酢酸エチル／ヘキ
サン中）；1H NMR (CDCl3)δ 6.19 7.45(m,3H), 3.89
(s,3H)
【００３５】(E) 7-メトキシ -2-アミノフェナジン-5,1
0-ジオキシドの製造 25 mL エタノール中の6-メトキシベンゼンフロキサン
(3.33 g、20.0 mmol)及び4-アミノフェノール (2.17
g、19.9 mmol)の溶液に、蒸留水による 0.25 M NaOH水
溶液 15 mLを加えた。黒色スラリーを室温で 40 時間攪
拌した後、100 mLの氷冷水及び 25 mLの蒸留水による 5
N塩酸水溶液の混合溶液中にピペットで移した。この溶
液を室温で１時間攪拌し、完全に混合した。その後この
酸性溶液を濾過して粘着性の黒色固体を得た。これを熱
塩化メチレンで磨砕して濾過した。得られた固体を塩化
メチレンで十分に洗浄して回収し、塩酸アンモニウム塩
として保存した (収率 65%) 。1H NMR (d6-DMSO)δ 8.3
8(d,J=9.6Hz,1H), 8.31(d,J=9.4Hz,1H), 7.78(d,J=2.5H
z,1H), 7.48(2d,J=2.5Hz,J=9.6Hz,1H), 7.38(d,J=2.1H
z,1H), 7.33(2d,J=2.1Hz,J=9.4Hz,1H), 6.67(br,2H),
3.97(s,3H)
【００３６】(F) 7-メトキシ -2-アミノフェナジン-5,1
0-ジオキシドの精製 メタノールに溶解して、塩酸塩を塩基性イオン交換樹脂
（アンバーライト IR-45) にかけて無水メタノールで溶
出した。フラクションを合わせて、メタノールを減圧除
去した。赤紫色の残渣をメタノール／塩化メチレン中で
加熱し、22℃に冷却した後、濾過した。微粉末固体を熱
メタノール／塩化メチレンですすぎ、減圧乾燥して、7-
メトキシ -2-アミノフェナジン-5,10-ジオキシド (収率
40%) を得た。
【００３７】以下の実施例で述べるように、先の表に示
した化合物について種々の細菌に対する抗菌活性を試験
した。これらの化合物のうち、2,3-ジヒドロキシフェナ
ジン-5,10-ジオキシドのみは、P.ギンギバリス (P. gin
givalis)に対して不活性であることが認められた。以下
の実施例は、本発明の化合物の活性、並びにそれらの化
合物を使用する形態及び方法を述べるものであるが、限
定的なものと解釈してはならない。各実験においては、
現在のところ歯周感染の治療に好ましいとされている抗
菌剤としてテトラサイクリンを対照として同時に試験
し、それに対して置換フェナジン-5,10-ジオキシド化合
物の活性を測定できるようにした。
【００３８】例２．最小発育阻止濃度 上記薬剤の溶液を、大腸菌 (Escherichia coli) 株 DH5
αに対する活性についてはゾーン阻害法により、又 P.
ギンギバリス (P. gingivalis)株 2561 に対する活性に
ついては平板培地添加法により試験し、最小発育阻止濃
度 (MIC)を測定した。ゾーン阻害法では、大腸菌の懸濁
液を寒天プレートの表面にまいた。接種した寒天表面に
直径 3 mm のペーパーディスクをのせ、1 mg/ml に調製
した各化合物の溶液を10μl ずつディスクに加えた。プ
レートを 37 ℃で一晩インキュベートした。阻害ゾーン
の半径はディスクの中心から大腸菌 (E.coli) 細菌ロー
ンの端までを測定した。MIC の測定では、薬剤溶液をプ
レート用培地と混合して最終的な薬剤濃度を持つ系列を
作成した。24ウェルプレートのウェル内に薬剤を含む培
地を入れた。 2〜5 ×102 CFU の P. ギンギバリス (P.
gingivalis)を含む細菌懸濁液を１滴ずつ各ウェルに入
れた。プレートを嫌気性チャンバー内、37℃で１週間イ
ンキュベートした。細菌の生長を完全に阻止した薬物濃
度を MICスコアとした。両アッセイの結果を以下の表に
示す。
【００３９】
【表３】
【００４０】2,3-ヒドロキシフェナジン-5,10-ジオキシ
ドを除けば、フェナジン-5,10-ジオキシド類の活性は大
腸菌 (E.coli) に対してテトラサイクリンよりも強かっ
た。また、グラム陰性偏性嫌気性菌である P. ギンギバ
リス (P. gingivalis)に対する化合物の活性を重量濃度
ベースで比較した場合、フェナジン-5,10-ジオキシド類
は、2,3-ヒドロキシフェナジン-5,10-ジオキシドを除い
てテトラサイクリンよりも効力が強かった。試験に供し
た化合物のうち最も活性の強いものとしては、2-アミノ
フェナジン-5,10-ジオキシド及び 2- メチルフェナジン
-5,10-ジオキシドがテトラサイクリンよりも 100倍以上
活性が強かった。フェナジンの N,N'-ジオキシドの分子
量は最小のもので 212 g/molであり、一方、、テトラサ
イクリンは 442 g/molと著しく大きい。比較した種々の
化合物の分子量が大きく異なっていたために、モルベー
スで効力を比較することは有意義であると考えられる。
これらの結果(MIC, μM)を下記の表に示す。
【００４１】
【表４】
【００４２】これらの値から、本発明の幾つかの態様
（例：2-アミノフェナジン-5,10-ジオキシド、2-メチル
フェナジン-5,10-ジオキシド、及び 2- ヒドロキシフェ
ナジン-5,10-ジオキシド）はナノモル濃度範囲でグラム
陰性嫌気性菌種に対して活性を有することが明らかであ
る。現時点での好ましい治療剤であるテトラサイクリン
について得られる結果を考慮すると、この知見は全く予
想外のものであり、テトラサイクリンは１マイクロモル
より高い濃度でしか活性を示さなかった。
【００４３】例３．各種細菌種に対する抗菌活性 2-アミノフェナジン-5,10-ジオキシドであることが確認
された置換フェナジン-5,10-ジオキシドについて、グラ
ム染色性（グラム染色処理に対する反応）、好気性又は
嫌気性耐性、莢膜 (capsule)の存在、及び色素の存在の
ような異なる微生物特性を示す多様な細菌種に対する活
性を試験した。薬物溶液を平板用培地と混合して、最終
的な薬剤濃度を持つ系列を作成した。24ウェルプレート
のウェル内に薬剤を含む培地を入れた。 2〜5 ×102 CF
U を含む細菌懸濁液を１滴ずつ各ウェルに入れた。プレ
ートを 37 ℃で一晩インキュベートした。細菌増殖を 9
0%阻害する薬物濃度をIC90の値とした。各微生物の増殖
を 90%低下させるのに必要な化合物濃度(90%阻害濃度=I
C90)を表（表中、数値はμg/ml) に示す。細菌種は2-ア
ミノフェナジン-5,10-ジオキシドに対する感受性が高い
順に示した。
【００４４】
【表５】
【００４５】これらのデータから2-アミノフェナジン-
5,10-ジオキシドがグラム陰性菌種に対するよりもグラ
ム陽性菌種に対して相対的に活性が高いことが明らかで
ある。このことに対して、上記の結果には以下の２つの
例外が認められた： 1) 細胞壁に欠損のある E. コリ株
に対する活性：本来のグラム陽性菌とグラム陰性菌の中
間的表現型の結果を示す；及び 2) M.ルテウスに対する
活性の欠如：この菌種は他の抗菌活性に対する保護作用
が先に明らかにされているカロチノイド色素を含む
（例：ダールら，Dahl, T.A., et al., Journal of Bac
teriology, 171, pp.2188-2194, 1989) 。抗菌活性は細
胞莢膜の存在及び嫌気性条件に対する細胞の耐性には依
存しなかった。グラム陰性細菌種は一般に2-アミノフェ
ナジン-5,10-ジオキシドに対する感受性が低いこと、並
びにグラム陰性及びグラム陽性の色素保有細菌種に対す
る抗菌活性の低さを考えると、本発明の化合物が P. ギ
ンギバリス (P. gingivalis)のようなグラム陰性の色素
保有嫌気性菌に対して非常に効果の高い抗菌剤であるこ
とは驚くべきことである。
【００４６】例４．嫌気性細菌種に対する抗菌活性 種々の好ましい置換フェナジン-5,10-ジオキシド化合物
の 50%発育阻止に必要な濃度 (IC50値) を種々の嫌気性
細菌種について測定した。化合物を別々に増殖培地溶液
で希釈し、細菌の単独培養物の懸濁液と共に 96 ウェル
プレートに入れた。この培養液を嫌気性条件下で一晩イ
ンキュベートし、650 nmの吸光度を測定して生長を評価
した。IC50値は、最大値の 50%に等しい濁度が得られた
化合物濃度とした。結果を下記の表に示す。テトラサイ
クリンの結果を比較のために示す。
【００４７】
【表６】
【表７】
【００４８】種々の細菌種の上記化合物の抗菌活性に対
する感受性は大きく異なっており、IC50値は ng/mlのレ
ベルから実質的に無効のものまであった。このことは抗
菌活性のスペクトルが相対的に狭いことを示している。
比較として、広いスペクトルを有する薬剤であるテトラ
サイクリンに対する感受性は、一貫して 0.1μg/ml程度
かそれ未満であった。２種の P. ギンギバリス単離株を
試験したところ、両方ともフェナジン-5,10-ジオキシド
類に対する感受性が高かった。フェナジン-5,10-ジオキ
シドの置換誘導体全てに対して最も感受性の高い菌種は
P. ギンギバリス、P.アネロビウス、F.ネクロフォラ
ム、及び B. レビイであった。これらの結果は、歯周感
染に関連した口内病原体と考えられる菌に対するこれら
の薬剤の効力を証明するものである。フェナジン-5,10-
ジオキシド類のなかには、感受性菌種に対して現在好ま
しいとされている治療薬であるテトラサイクリンと同等
か、より高い効力を示すものが認められた。
【００４９】例５．抗コラゲナーゼ活性 好ましい化合物である 2- アミノフェナジン-5,10-ジオ
キシドの存在下及びテトラサイクリンの存在下で 3H-コ
ラーゲンを P. ギンギバリスの精製コラゲナーゼと共に
インキュベートし、供試薬物の濃度を上げながらコラゲ
ナーゼ活性を測定した。25℃で 24 時間静置した後、未
加水分解コラーゲン繊維を遠心して混合物から除去し、
上清中の 3H の特異活性を加水分解コラーゲンの測定値
として定量した。供試化合物の存在下における値を対照
値から差引いて、この残値を対照値で除して阻害パーセ
ントを算出した[(対照−化合物)/対照×100]。結果を下
記の表に示す。
【００５０】
【表８】
【００５１】これらの結果から、2-アミノフェナジン-
5,10-ジオキシドが予想外に顕著な抗コラゲナーゼ活性
を有しており、IC50値(50%活性阻害に必要な濃度) が 1
0 μg/mlよりも若干高いことが明らかである。比較のた
めにテトラサイクリンのIC50値を計算したところ、約 5
6 μg/mlであった。
【００５２】例６．マウス全身投与における P. ギンギ
バリスに対する抗菌活性 P. ギンギバリスに対する本発明化合物の抗菌活性を試
験するために、BALB/cマウスに細菌の口内コロニーを誘
導して動物モデルを作成した。薬物（2-メチルフェナジ
ン-5,10-ジオキシド又はテトラサイクリン）又は対照
（2.5%シクロデキストラン）を 25 日間（2-メチルフェ
ナジン-5,10-ジオキシド）又は 40 日間（テトラサイク
リン）毎日１回ずつ腹腔内投与した。最終投与の翌日、
マウスの後大臼歯を綿棒で拭き取り、拭き取った標本を
増殖培地中でインキュベートして P. ギンギバリスが存
在するかどうかを評価した。その後、マウスを屠殺し
て、骨損失を評価するために顎の骨を採取した。結果を
以下の表に示す。
【００５３】
【表９】
【００５４】これらのデータから、 P. ギンギバリスの
接種によりこの試験対象に骨損失が誘導されたことが明
らかである。フェナジン-5,10-ジオキシド誘導体である
2-メチルフェナジン-5,10-ジオキシドによる処置によ
り、骨損失の減少が認められた。テトラサイクリンによ
る処置では２倍近い期間にわたって投与したにもかかわ
らず、骨損失に対しては無効であった。薬剤の局所使
用、すなわち口腔内使用では、感染部位においてより高
い薬物濃度を達成できることは当業者には容易に理解さ
れよう。また、局所使用による結果は全身投与の結果を
反映するものと理解することもできよう。
【００５５】例７．置換フェナジン-5,10-ジオキシドの
毒性 全身投与した際の毒性副作用の強さを、効力試験に用い
た方法と同様にして、2-メチルフェナジン-5,10-ジオキ
シドをマウスに単回又は複数回、腹腔内注射 (i.p.) に
より投与して調べた。これらの結果を下記の表に示す。
これらの結果から、フェナジン-5,10-ジオキシド誘導体
である2-メチルフェナジン-5,10-ジオキシドは、顕著な
治療効果を達成できることが認められている複数回の投
与を行っても毒性を発現しないことが明らかである。
【００５６】
【表１０】
【００５７】用量を変えてネズミに静脈内投与(i.v.)及
び経口投与(p.o.)することにより、さらに毒性を評価し
た。これらの結果を下記表に示す。
【００５８】
【表１１】
【００５９】例８．置換フェナジン-5,10-ジオキシドの
バイオアベイラビリティー 経口投与によって全身投与が達成できるので、経口投与
された置換フェナジン-5,10-ジオキシドのバイオアベイ
ラビリティーを測定した。経口ガバージによりラットに
投与されたフェナジン-5,10-ジオキシド誘導体、2-アミ
ノフェナジン-5,10-ジオキシドについてのバイオアベイ
ラビリティーを評価した。下記の表に担体及び用量の詳
細を示す。経口投与後のバイオアベイラビリティー(F)
の計算は曲線下面積(AUC) 計算及び静脈内投与との比較
に基づいて行った。これらの結果を以下の表に示す。上
記の表の結果から明らかなように、単純に水に溶解した
ものを含めて、80% 又はそれ以上の驚くほど高い経口吸
収性を達成できる経口用処方もあった。
【００６０】
【表１２】
【００６１】
【発明の効果】本発明の治療剤の有効成分であるフェナ
ジン-5,10-ジオキシド及びその置換誘導体はグラム陰性
の偏性又は通性嫌気性細菌に対して抗菌活性を有してお
り、グラム陰性嫌気性細菌及び宿主組織から放出される
コラゲナーゼに対する阻害作用を有している。従って、
本発明の治療剤は、グラム陰性嫌気性細菌感染の治療、
特に歯周感染の治療に有効である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 7/16 Ａ６１Ｋ 7/16 9/20 9/20 Ｕ // Ｃ０７Ｄ 241/52 Ｃ０７Ｄ 241/52 (72)発明者 ダグラス エフ マークス ジュニア アメリカ合衆国、マサチューセッツ州 02144、ソマービィル １、ウィロウ・ア ベニュー 242 (72)発明者 北口 博司 神奈川県南足柄市中沼210番地 富士写真 フイルム株式会社足柄研究所内

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式： 【化１】 （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及び R8 は独立
    に H、NH2 、1-12個の炭素原子を有するアルキル基、低
    級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、水酸基、塩素
    原子、臭素原子、フッ素原子、又はヨウ素原子であり、
    R1、R2、R3、及びR4 のうちの２個がアミノアルキレン
    鎖によって結合されていてもよく、ただし、上記式で表
    される化合物が2,3-ジヒドロキシフェナジン-5,10-ジオ
    キシドであることはない）で示されるフェナジン-5,10-
    ジオキシド化合物又はその医薬上許容しうる塩を有効成
    分として含む歯周感染治療剤。
  2. 【請求項２】 非経口投与又は経口投与による全身投与
    に用いる請求項１に記載の治療剤。
  3. 【請求項３】 口内リンス溶液、歯肉塗布剤、舌下ペー
    スト、歯磨き剤、徐放性口内トローチ錠、薬品コートデ
    ンタルフロスファイバー、及び薬品コートポリマーファ
    イバーから選ばれる物質を用いた歯周感染の口腔内局所
    的処置と併用する請求項２に記載の治療剤。
  4. 【請求項４】 以下の式： 【化２】 （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及び R8 は独立
    に H、NH2 、1-12個の炭素原子を有するアルキル基、低
    級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、水酸基、塩素
    原子、臭素原子、フッ素原子、又はヨウ素原子であり、
    R1、R2、R3、及びR4 のうちの２個がアミノアルキレン
    鎖によって結合されていてもよく、ただし、上記式で表
    される化合物が2,3-ジヒドロキシフェナジン-5,10-ジオ
    キシドであることはない）で示されるフェナジン-5,10-
    ジオキシド化合物又はその医薬上許容しうる塩を有効成
    分として含むグラム陰性嫌気性菌感染症の治療剤。
  5. 【請求項５】 少なくともR1、R5、R7、及び R8 が水素
    原子である請求項１ないし４のいずれか１項に記載の治
    療剤。
  6. 【請求項６】 該低級アルキルアミノ基がメチルアミノ
    基、エチルアミノ基、n-プロピルアミノ基、イソプロピ
    ルアミノ基、n-ブチルアミノ基、又はt-ブチルアミノ基
    である請求項１ないし５のいずれか１項に記載の治療
    剤。
  7. 【請求項７】 該低級アルコキシ基がメトキシ基、エト
    キシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキ
    シ基、又はt-ブトキシ基である、請求項１ないし６のい
    ずれか１項に記載の治療剤。
  8. 【請求項８】 2-アミノフェナジン-5,10-ジオキシド、
    2-メチルフェナジン-5,10-ジオキシド、2-ヒドロキシフ
    ェナジン-5,10-ジオキシド、3,4-イミノプロピルフェナ
    ジン-5,10-ジオキシド、フェナジン-5,10-ジオキシド、
    及び2-アミノ -7-メトキシフェナジン-5,10-ジオキシド
    からなる群から選ばれる化合物又はその医薬上許容しう
    る塩を有効成分として含む請求項１ないし７のいずれか
    １項に記載の治療剤。
  9. 【請求項９】 歯に接触させる固体を含む歯周感染を治
    療及び／又は予防するための歯科用具であって、該固体
    に抗菌上有効な量の以下の式： 【化３】 （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及び R8 は独立
    に H、NH2 、1-12個の炭素原子を有するアルキル基、低
    級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、水酸基、塩素
    原子、臭素原子、フッ素原子、又はヨウ素原子であり、
    R1、R2、R3、及びR4 のうちの２個がアミノアルキレン
    鎖によって結合されていてもよく、ただし、上記式で表
    される化合物が2,3-ジヒドロキシフェナジン-5,10-ジオ
    キシドであることはない）で示される放出性のフェナジ
    ン-5,10-ジオキシド化合物又はその医薬上許容しうる塩
    が含浸された歯科用具。
  10. 【請求項１０】 該固体がデンタルフロス及びポリマー
    ファイバーを含むファイバーから選ばれる請求項９に記
    載の用具。
  11. 【請求項１１】 該固体が歯周組織を刺激するために用
    いられる歯科用品である請求項10に記載の用具。
  12. 【請求項１２】 該歯科用品がつま楊枝又はゴムチップ
    である請求項11に記載の用具。
  13. 【請求項１３】 歯に接触させるための液体を含み歯周
    感染の治療及び／又は予防に用いる歯科用組成物であっ
    て、抗菌上有効な量の以下の式： 【化４】 （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及び R8 は独立
    に H、NH2 、1-12個の炭素原子を有するアルキル基、低
    級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、水酸基、塩素
    原子、臭素原子、フッ素原子、又はヨウ素原子であり、
    R1、R2、R3、及びR4 のうちの２個がアミノアルキレン
    鎖によって結合されていてもよく、ただし、上記式で表
    される化合物が2,3-ジヒドロキシフェナジン-5,10-ジオ
    キシドであることはない）で示されるフェナジン-5,10-
    ジオキシド化合物又はその医薬上許容しうる塩を含む組
    成物。
  14. 【請求項１４】 該液体が歯磨き剤、歯科用フッ素塗布
    剤、口内リンス、及び歯肉用ペーストからなる群から選
    ばれる請求項13に記載の組成物。
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