JPH09100240A

JPH09100240A - 特に心血管系の愁訴の治療に有効な医薬品の製造のためのアンギオテンシンｉｉ拮抗剤及びベンゾフラン誘導体の使用

Info

Publication number: JPH09100240A
Application number: JP8154170A
Authority: JP
Inventors: Dino Nisato; ディーノ・ニサト
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 1995-06-14
Filing date: 1996-06-14
Publication date: 1997-04-15
Also published as: US6218414B1; EP0752249A3; FR2735365A1; FR2735365B1; EP0752249A2

Abstract

(57)【要約】【課題】心血管系愁訴の治療のための組合せ組成物を
提供すること。【解決手段】アンギオテンシンII拮抗剤及び抗不整脈
活性を有するベンゾフラン誘導体を使用して心血管系の
愁訴の治療、特に急性又は慢性心不全の治療に有効な薬
学的組成物を調製する。また、本発明は、アンギオテン
シンII拮抗剤とベンゾフラン誘導体を含有する薬学的組
成物、及び該薬学的組成物を投与するためのキットに関
する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、心血管系の愁訴の
治療、特に心不全の治療のためのアンギオテンシンII拮
抗剤及びベンゾフラン誘導体の組合せ使用に関する。

【０００２】特に本発明は、心血管系の愁訴の治療、特
に心不全の治療におけるイルベサルタン（irbesartan）
及びアミオダロン（amiodarone）の使用に関する。

【０００３】本発明はまた、特に心不全の治療のために
有効な新規な薬学的組成物に関する。この薬学的組成物
は、２種類の活性成分より成り、その１つがその抗不整
脈活性で知られるベンゾフラン誘導体であり、他方がア
ンギオテンシンII拮抗性化合物である。

【０００４】

【従来の技術】心不全は、心筋の収縮の減少に関連した
異常状態として定義され、この状態では、心臓は体の種
々の器官及び組織の代謝需要を満足する必要量の血液を
送り出すことができない。

【０００５】Framinghamの研究（P.A. Mckee et al., N
ew Engl. J. Med. 1971, 285, 1441-1446 ）に従えば、
心不全は、それ自身としては疾患ではなく、種々の心臓
病が臨床的に現れたものであることは明かである。実際
に、心臓の異常の幾つかの形態により心室機能不全とな
り、心不全の一連の徴候の原因となる。従って、心不全
が種々の原因を別々に発現する一連の症状、及び種々の
原因を有する一連の症状の総和であれば、単一の治療薬
では、これを治療するには不十分であることは明かであ
ろう。

【０００６】左心室肥大と急死との間には密接な関係が
あり、この関係は、左心室肥大と心室の不整脈の組合せ
によって部分的に説明されている。

【０００７】重篤な心不全に罹患している患者は、高レ
ベルの異所性の心室活動性を有し、心不整脈による急死
は、心不全による死亡の４０％以上の原因となってい
る。

【０００８】心不全に罹患している患者の死亡率は、該
患者の寿命を延ばすことができる新規な治療薬をサーチ
することに繋がる。

【０００９】血管拡張剤を心不全の治療に使用すること
は正しいと思われる。更に、血行動態及び神経内分泌プ
ロフィールは、ジギタリス様化合物、グリコシド及び／
又は利尿薬及び血管拡張剤で長期間治療することによっ
て改善される。

【００１０】心不全の治療における改善は、変換酵素の
阻害剤のみ又は他の治療薬との組合せを用いても期待さ
れうる。

【００１１】コンセンサス（CONSENSUS ）Ｉの研究（N.
Engl. J. Med., 1992, 327, 678-684）、セーブ（SAV
E）の研究（N. Engl. J. Med., 1992, 327, 669-677）
及びソルブド（SOLVD ）（N. Engl. J. Med., 1991, 32
5, 293-302）の結果は、明らかに、変換酵素阻害剤が、
左心室収縮不全に関連した穏和、中程度又は重篤な心不
全に罹患している患者の治療に使用できることを示して
いる。この場合、変換酵素阻害剤は生活の質及び患者の
生存率を改善する。

【００１２】現在は、心不全の原因にかかわりなく、患
者は、ほとんどの場合幾つかの医薬：ジギタリス様化合
物、利尿薬及び変換酵素阻害剤の組合せを用いて治療さ
れる（J. G.F. Cleland et al., Br. Heart J., 1994,
72 (2, Suppl.) 573-579）。

【００１３】国際特許出願ＷＯ９３／２０８３９には、
心筋梗塞後の死亡率を減少させるために、変換酵素阻害
剤、レニン阻害剤又はアンギオテンシンII拮抗剤のよう
なレニン−アンギオテンシン系の阻害剤を長期間使用す
ることが開示されている。この発明に従えば、レニン−
アンギオテンシン系の阻害剤は、ベータ−アドレナリン
様ブロッカー、抗凝固薬又はアスピリンのような他の活
性成分と組み合わせて投与されうる。

【００１４】カナダ特許出願２，０７０，０８５には、
カルシウムチャンネルブロッカー及び変換酵素阻害剤を
含有した、放出が維持される薬学的組成物であって、高
血圧、心不全及び他の循環系の諸問題を治療するために
有効なものが開示されている。

【００１５】心不全に罹患している患者におけるロザル
タン（losartan）、即ちアンギオテンシンII阻害剤の有
益な作用は、J. Hypertension, 1994, 12 (suppl. 2),
p. S31-S35に示されている。

【００１６】米国特許４，８６８，１７９には、ヒドラ
ラジン（hydralazine ）及びイソソルビドジナイトレー
ト（isosorbide dinitrate）を含有する薬学的組成物の
経口投与を具備する慢性心不全に関連する死亡率を減少
する方法が示されている。

【００１７】欧州特許０，５２７，７２０には、変換酵
素阻害剤及び７−フルオロ−１−メチル−３−メチルス
ルフィニル−４−キノロンを含有する薬学的組成物の投
与による心不全の治療方法が開示されている。

【００１８】国際特許出願ＷＯ９０／０９１７１には、
アミオダロン、ニトロ誘導体及び任意にベータ−ブロッ
カーを含有する心臓保護医薬製剤であって、心不全に有
効なもの、及び梗塞の発生又は急死の予防に有効なもの
が開示されている。

【００１９】抗頻脈活性を有する代表的なベンゾフラン
誘導体は、以下の文献の１つに開示されたような化合物
に関連するものであると理解される。該文献は米国特許
３，２４８，４０１及び５，２２３，５１０、欧州特許
３３８，７４６及び特許出願ＷＯ８８／０７９９６、Ｗ
Ｏ８９／０２８９２、ＷＯ９０／２７４３及びＷＯ９４
／２９２８９である。

【００２０】これらの化合物のうち、米国特許３，２４
８，４０１に開示されたアミオダロン及び米国特許５，
２２３，５１０に開示されたＮ，Ｎ−ジブチル−３−
［４−（（２−ブチル−５−メチルスルホンアミド）ベ
ンゾフラン−３−イルカルボニル）フェノキシ］プロピ
ルアミン又はドロネダロン（dronedarone ）（これはＳ
Ｒ３３５８９としても知られる。）及びこれらの塩が好
ましい。

【００２１】これらの化合物の活性代謝物も好ましい化
合物である。特にフランス特許２，５５０，０９１に開
示されたＮ−デセチルアミオダロン及びこれらの塩、並
びに米国特許５，２２３，５１０に開示されたＮ−ブチ
ル−３−［４−（２−ブチル−５−メチルスルホンアミ
ド）ベンゾフラン−３−イルカルボニル）フェノキシ］
プロピルアミン及びその塩は好ましい化合物である。

【００２２】アミオダロンは、クラスIII の抗不整脈剤
であると考えられている（B.N. Singh et al., Current
Opinion in Cardiology, 1994, 9, 12-22）。これは、
心室及び上室の不整脈を治療するために世界中で使用さ
れている。

【００２３】更に、心不全、非持続性心室頻脈又はこれ
ら２種類の一連の症状に罹っている患者におけるアミオ
ダロンの予防的な使用に関する予備的な研究により、有
望な結果が得られた。

【００２４】実際に、ジェシカ（GESICA）の研究（H.C.
Doval et al., Lancet, 1994, 344,493-498）には、２
年間モニターされた重篤な心不全に罹っている患者でな
された観測が開示されている。この研究では、低投与量
でのアミオダロンでの治療が、試験されたサブグループ
の全てにおいて、及び可能な非持続性心室頻脈とは無関
係に致死率及び入院期間を減少させることが示された。

【００２５】４０％以下の左心室駆出のフラクションを
示す患者について行われた他の研究（J.J. Mahmaria et
al., Am. J. Cardiol. 1994, 74, 681-686 ）には、５
０から１００mgの日用量で投与されたアミオダロンが心
臓の血行動態及び収縮性を改善することが示されてい
る。

【００２６】重篤な不整脈とこれに続く鬱血性心筋症を
示す患者において、アミオダロンが、変換酵素阻害剤、
ジギタリス様化合物又は利尿剤と組み合わせて治療に用
いられれる（Acta Med. Austriaca, 1992, 19 (3), 83-
87）。

【００２７】特許出願ＷＯ９５／０９６２５には、心不
全の治療にアミオダロンを使用することが開示されてい
る。この場合、アミオダロンは、例えば利尿剤、強心
剤、血管拡張剤又は変換酵素阻害剤のような他の治療剤
と組み合わせることができる。

【００２８】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、アミオ
ダロンとアンギオテンシンII拮抗剤を組み合わせること
は、心血管系愁訴の治療に対してこれまで考察されてい
なかった。

【００２９】従って、本発明の目的は、心血管系愁訴の
治療、特に心不全の治療のためのアンギオテンシンII拮
抗剤の組合せ治療剤、特に、抗不整脈活性を有するベン
ゾフラン誘導体及びアンギオテンシンII阻害化合物を、
薬学的賦形剤と供に含有する新規な薬学的組成物を提供
することである。

【００３０】本発明の目的は、心血管系の愁訴の治療、
特に急性又は慢性心不全の治療に有効な薬学的組成物を
調製するために、アンギオテンシンII拮抗剤及び抗不整
脈活性を有するベンゾフラン誘導体を使用することであ
る。特に、本発明の目的は、アンギオテンシンII拮抗剤
及びアミオダロン若しくはドロネダロン、及びこれらの
塩又はこれらの活性代謝物の１つを、特に急性又は慢性
心不全の治療に有効な薬学的組成物の調製に使用するこ
とである。

【００３１】

【課題を解決するための手段】上記課題は、心血管系の
愁訴の治療、特に心不全の治療のためのアンギオテンシ
ンII拮抗剤とベンゾフラン誘導体を組合せて使用するこ
とによって解決される。

【００３２】

【発明の実施の形態】本発明に従えば、アンギオテンシ
ンII拮抗剤の語は、アンギオテンシンIIのサブタイプＡ
Ｔ１の受容体に対して強い親和性を有する非ペプチド化
合物を言うと解される（M.I. Steinberg et al., Cardi
ovascular Drug Reviews, 1993, 11(3), 312-358）。こ
れは、一般に、ビフェニルメチル（これ自身は酸性基を
結合している。）で置換された窒素を含有するヘテロ環
に関連する。特に例示されうる窒素含有ヘテロ環の内に
は、イミダゾール及び、ピロール、ピラゾール、イソオ
キサゾール、イソチアゾール及びトリアゾールのような
他の５−員環がある。このような化合物は、以下の特許
又は特許出願に開示されている：ＥＰ２８，８３４−
Ａ、ＥＰ２５３，３１０−Ａ、ＥＰ３２４，３７７−
Ａ、ＷＯ９１／１４６７９、ＥＰ３９２，３１７−Ａ、
ＥＰ４０３，１５９−Ａ、ＥＰ５７３，２７１−Ａ、Ｗ
Ｏ９４／０８９８９、ＷＯ９４／０８９９０、ＵＳ４，
５７６，９５８、ＵＳ４，５８２，８４７、ＵＳ４，２
０７，３２４及びＵＳ４，３４０，５９８。

【００３３】他のアンギオテンシンII阻害化合物は、縮
合ヘテロ環を形成した誘導体、特にベンズイミダゾール
及びイミダゾピリジンに関する特許又は出願に開示され
ている：ＥＰ３９９，７３１−Ａ、ＥＰ４００，９７４
−Ａ、ＥＰ３９２，３１７−Ａ、ＥＰ２６０，６１３−
Ａ、ＥＰ４１２，８４８−Ａ、ＥＰ４２０，２３７−
Ａ、ＥＰ５０２，３１４−Ａ、ＥＰ５０３，１６２−
Ａ、ＥＰ５５２，７６５−Ａ、ＥＰ５４６，３５８−
Ａ、ＥＰ５９５、１５１−Ａ、ＥＰ５９８，７０２−
Ａ、ＥＰ２４５，６３７−Ａ、ＵＳ４，８８０，８０
４、ＷＯ９３／１９００６７、ＷＯ９４／０１４３６及
びＷＯ９４／２０４，４９８。

【００３４】更に、他のアンギオテンシンII阻害化合物
は、任意に縮合した６−員窒素含有ヘテロ環から形成さ
れる。このような化合物は、特に以下の特許又は特許出
願に開示されている：ＥＰ４１２，８４８−Ａ、ＧＢ
２，２３４，７４８、ＷＯ９１／０７４０４、ＥＰ４８
７，２５２−Ａ、ＥＰ４４３，９８３−Ａ、ＥＰ４０
３，１５９−Ａ、ＥＰ４３４，２４９−Ａ、ＥＰ５０
０，４０９−Ａ、ＷＯ９４／０３４４９、ＷＯ９４／０
７４９２、ＷＯ９４／１１３７９、ＷＯ９４／１１３６
９及びＷＯ９５／００２５９６。

【００３５】最後に、アンギオテンシンII阻害化合物の
他のタイプの構造は、特に以下の特許又は特許出願に開
示されている：ＥＰ５６６，０６０−Ａ、ＷＯ９４／０
０４５０及びＥＰ６０４，２５９。

【００３６】特に、本発明に従ったこれらの使用に適し
たアンギオテンシンII拮抗剤のうち、及び本発明に従っ
た薬学的組成物において、以下の化合物を挙げることが
できる。これらの化合物は、これらの国際的非商標名又
はこれらのコード名によって公知であり、各コードに関
連した化学構造は、以下に示されるか又はケミカルアブ
ストラクツに開示されている。

【００３７】イルベサルタン、ロザルタン、バルサルタ
ン（valsartan ）、ゾラサルタン（zolasartan）、テル
ミサルタン（telmisartan ）、Ａ−８１２８２：４−（Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２’−
［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イ
ル）メチル］アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸、Ａ−８１９８８：２−［Ｎ−プロピル−Ｎ−［２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ルメチル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸、ＡＮＡ−７５６又はタソサルタン（tasosartan）、ＢＭＳ−１８４，６９８：２−シクロプロピル−３−
［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，
１’−ビフェニル］−４−イル］オキシ］−（５−メチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）キノ
リンカルボン酸メチル、ＣＧＰ−４９８７０：１−［［Ｎ−（１−オキソペン
チル）−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）［［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］
アミノ］メチル］シクロペンタンカルボン酸、ＣＩ−９９６：２−プロピル−４−［（３−トリフル
オロアセチル）ピロール−１−イル］−１−［［２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１−ビフェニ
ル］−４−イル］メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カ
ルボン酸、ＣＬ−３２９，１６７：２−ブチル−６−（１−メト
キシ−１−メチルエチル）−３−［［２’−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４
−イル］メチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン、ＣＰ−１６１６４１８：２−ブチル−４−クロロ−１
−（５−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ
ニル）ピリミジン−２−イルメチル）イミダゾール−５
−カルボン酸、Ｄ−８７３１：２−エチル−４−［［２’−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−
４−イル］メトキシ］キノリン、ＤＭＰ−５８１：４−エチル−２−プロピル−１−
［［２’−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’
−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾ
ール−５−カルボキシアルデヒド、ＤＭＰ−８１１：４−エチル−２−プロピル−１−
［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，
１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］１Ｈ−イミダ
ゾール−５−カルボン酸、ＤＵＰ−５３２：４−（ペンタフルオロエチル）−２
−プロピル−１−［［２’−イミダゾール−５−イル）
［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ
−イミダゾール−５−カルボン酸、Ｅ−４１７７：４’−［（２−シクロプロピル−７−
メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−３−イ
ル）メチル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボ
ン酸、ＥＭＤ−６６３９７：２−（２−ブチル−４，５−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−（２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−４−ビフェニルメチル）−３Ｈ−イミ
ダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−５−イルメチル）安息香
酸エチルのカリウム塩、ＥＸＰ−４０８：４−エチル−１−（３−フルオロ−
２’−（３−メチルブトキシカルボニルアミノスルホニ
ル）ビフェニル−４−イルメチル）−２−プロピルイミ
ダゾール−５−カルボン酸メチル、ＥＸＰ−９７０、ＥＸＰ−３１７４：２−ブチル−４
−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル−
１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸ＥＸＰ−３８９２：２−プロピル−１−［［２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェ
ニル］−４−イル］メチル］−４−（トリフルオロメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、ＥＸＰ−６８０３：２−［４−［２−ｎ−ブチル−４
−クロロ−５−（メトキシカルボニルメチル）−１−イ
ミダゾリルメチル］フェニルアミノカルボニル］安息香
酸ナトリウム、ＥＸＰ−７７１１：４’−［２−ブチル−４−クロロ
−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール−１−イルメ
チル］−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸、ＧＡ−００５０：２−（６−（（２−エチル−５，７
−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリド−３
−イル）メチル）キノリン−２−イル）安息香酸ナトリ
ウム、ＧＲ−１３８，９５０：１−（（３−ブロモ−２−
（２−（（（トロフルオロメチル）スルホニル）アミ
ノ）フェニル）−５−ベンゾフラニル）メチル）−４−
シクロプロピル−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５
−カルボキサミド、ＨＮ−６５，０２１：２−ブチル−４−クロロ−１−
［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，
１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−カルボン酸１−［（エトキシカルボニ
ル）オキシ］エチル、ＫＴ−３６７１：５，６，７，８−テトラヒドロ−２
−プロピル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチ
ル］−４（３Ｈ）−シクロヘプトイミダゾロン、ＫＷ−３４３３：２−（２−エチル−５，７−ジメチ
ル−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリド−３−イルメ
チル）−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）
−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ（ｂ，ｆ）ア
ゼピン、Ｌ−１５８，８０９：５，７−ジメチル−２−エチル
−３−（（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−３Ｈ
−イミダゾ（４，５）ピリジン一水和物、Ｌ−１５８，９７８：２−エチル−７−メチル−３−
［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール［４，５−ｂ］ピリ
ジン−５−カルボン酸、Ｌ−１５９，２８２、Ｌ−１５９，６８６：１，４−
ビス（Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル）ピペラジン−
２（Ｓ）−カルボン酸、Ｌ−１５９，６８９：Ｎ−［３，４−ジヒドロ−４−
オキソ−２−プロピル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イ
ル］メチル］−６−キナゾリニル］−Ｎ−ペンチルベン
ズアミド、Ｌ−１５９，８７４：１−（Ｎ，Ｎ−ビス（３−クロ
ロフェニル）カルバモイル）−４−（Ｎ，Ｎ−ジペンチ
ルカルバモイル）ピペラジン−２（Ｓ）−カルボン酸、Ｌ−１６１，１７７：２−エチル−５，７−ジメチル
−３−［［２’−（３Ｈ−１，２，３，５−オキサチア
ジアゾール−４−イル）［１，１’−ビフェニル］−４
−イル］メチル］−Ｓ−オキシド−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン、Ｌ−１６１，８１６：３−（３，５−ジブロモ−４−
ヒドロキシベンジル）−７−メチル−２−プロピル−３
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピペリジン−５−カルボン
酸メチルのカリウム塩、Ｌ−１６２，１５４、ｌ−１６２，２３４：２−
（４’−（１−（３−（５−ブチル）−２−オキソ−２
−（２−トリフリルフェニル）−（１，３，４−トリア
ゾール）メチル）ビフェニル）スルホニルアミノカルボ
ン酸１，１−ジメチルエチル、Ｌ−１６２，４４１：［［４’−［［２−ブチル−５
−メチル−６−［（１−オキソペンチル）アミノ］−３
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−３−イル］メチ
ル］［１，１’−ビフェニル］−２−イル］スルホニ
ル］カルバミン酸ブチル、Ｌ−１６３，００７：Ｎ−（４’−（３−ブチル−５
−オキソ−１−（５−プロピオンアミド−２−（トリフ
ルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−４−イルメチル）ビフェニ
ル−２−イルスルホニル）カルバミン酸、Ｌ−１６３，０１７：［［４’−［［６−（ベンゾイ
ルアミノ）−７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−イミダ
ゾ［［４，５−ｂ］ピリド−３−イル］メチル］［１，
１’−ビフェニル］−２−イル］スルホニル］−３−メ
チルカルバミン酸ブチル、ＬＦ−７−０１５６：２−［［［２−ブチル−１−
［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−イル］メチル］アミノ］安息香酸、ＬＲ−Ｂ−０８１：２−（（４−ブチル−２−メチル
−６−オキソ−（（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチ
ル）−１−（６Ｈ）−ピリミジニル）メチル）−３−チ
オフェンカルボン酸メチル、ＬＹ−２８５，４３４：２−（５−（２−（２Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール
−１−イル）オクタン酸、ＭＥ−３２２１：３−メトキシ−２，６−ジメチル−
４−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１
−ビフェニル］−４−イル］メトキシ］ピリジン、ＭＫ−９９６：Ｎ−［［４’−［（２−エチル−５，
７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−
３−イル）メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−イ
ル］スルホニル］ベンズアミド、ＰＤ−１２３，１７７：１−［（４−アミノ−３−メ
チルフェニル）メチル］−５−（ジフェニルアセチル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−
［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸、ＰＤ−１２３，３１９：１−［４−（ジメチルアミ
ノ）−３−メチルベンジル］−５−（ジフェニルアセチ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｃ］ピリジン−６（Ｓ）−カルボン酸、ＰＤ−１５０，３０４：４−（２−ブチル−５−（１
−ブチル−３−（５−メチルチオフェン−３−イルメチ
ル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン
メチル）イミダゾール−１−イルメチル）安息香酸、ＲＷＪ−３８９７０、ＲＷＪ−４６４５８：［４−エ
チル−４−メチル−６−オキソ−１−［［２’−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］
−４−イル］メチル］−２−ピペリジニリデン］酢酸エ
チル、ＳＣ−４８７４２：［１，１’−ビフェニル］−２−
カルボン酸、４’−［［２−ブチル−４−クロロ−５−
（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル］メチル］、ＳＣ−５０５６０：５−［４’−（３，５−ジブチル
−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ビフェ
ニル−２−イル］−１Ｈ−テトラゾール、ＳＣ−５１３１６：２，５−ジブチル−４−［２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ルメチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−３−オン、ＳＣ−５１８９５：１，４−ジブチル−３−［２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ルメチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリン−
２−オン、ＳＣ−５２４５８又はフォラサルタン（forasartan）：
５−［（３，５−ジブチル−１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）メチル］−２−［２−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）フェニル］ピリジン、ＳＫＦ−１０８，５６６又はエプロサルタン（eprosart
an）、ＳＬ−９１０，１０２：６−ブチル−（２−フェニル
エチル）−５−（（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル−
４（１Ｈ）−ピリミジノン、ＴＡＫ−５３６：２−エトキシ−１−（（２’−（５
−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジア
ゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）１
Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、ＴＣＶ−１１６又はカンデサルタン（candesartan ）、Ｕ−９６，８４９：５，８−エタノ−５，８−ジメチ
ル−２−ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ
−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
（１，１’−ビフェニル）−４−イル］メチル］−１
Ｈ，４Ｈ−１，３，４ａ，８ａ，テトラアザシクロペン
タナフタレン−９−オン、ＵＰ−２６９−６：５−メチル−７−プロピル−８−
（（２’−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メチル）−１，２，４−トリアゾロ−
（１，５−ｃ）ピリミジン−２（３Ｈ）−オン、ＵＰ−２７，５２２：７−ブチル−５−ヒドロキシ−
６−（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イルメチル）−１，２，４−トリアゾロ
（１，５−ａ）ピリミジン、ＵＲ−７１９８、ＷＡＹ−１２６，２２７：５，６，
７，８−テトラヒドロ−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イ
ル］メチル］−２−（トリフルオロメチル）−４−キナ
ゾリンアミン、ＷＫ−１４９２：２−（５−エチル−３−（２−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）
メチル−１，３，４−チアゾリン−２−イリデン）アミ
ノカルボニル−１−シクロペンテンカルボン酸ジカリウ
ム、ＸＨ−１４８：２−プロピル−４−（４−（２−ピリ
ジル）ピペラジン−１−イルメチル）−１−（２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ルメチル）イミダゾール−５−カルボン酸、ＸＲ−５１０：１−（（２’−（（イソペンチルオキ
シカルボニルアミノ）スルホニル）−３−フルオロ−
（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メチル）−５−
［２−（Ｎ−ブチリル−Ｎ−ピリド−３−イルアミノ）
プロピオニル］−４−エチル−２−プロピル−１Ｈ−イ
ミダゾール、ＹＭ−３５８：２，７−ジエチル−５−［［２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフ
ェニル］−４−イル］メチル］−５Ｈ−ピラゾロ［１，
５−ｂ］［１，２，４］−トリアゾール、ＹＭ−３１，４７２：２−ブチル−４−（３，Ｎ−ジ
メチル−２−ブテナミド）−１−（２’−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル）イ
ミダゾール−５−カルボン酸１−（エトキシカルボニル
オキシ）エチル、これらのうちイルベサルタンが特に好ましく、これらは
そのまま若しくは多形体のいずれか、又はこれらの塩若
しくは溶媒和化合物の１つの形態である。

【００３８】本発明に従えば、アンギオテンシンII拮抗
剤及び抗不整脈活性を有するベンゾフラン誘導体を使用
することにより、心血管系の愁訴の治療、特に急性又は
慢性心不全の治療において、薬効の相乗作用がもたらさ
れることが今回見出された。

【００３９】特に、アンギオテンシンII拮抗剤及びアミ
オダロン又はドロネダロン及びこれらの塩若しくはこれ
らの活性代謝物の１つを使用することにより、急性又は
慢性心不全の治療において薬効の相乗作用がもたらさ
れ、これによって患者の生存率の増加及び死亡率の減少
が可能となる。

【００４０】このように、本発明の目的は、心血管系の
愁訴の治療、特に急性又は慢性心不全の治療に有効な薬
学的組成物を調製するために、アンギオテンシンII拮抗
剤及び抗不整脈活性を有するベンゾフラン誘導体を使用
することにある。特に、本発明の目的は、上述のような
アンギオテンシンII拮抗剤及びアミオダロン若しくはド
ロネダロン、及びこれらの塩又はこれらの活性代謝物の
１つを、特に急性又は慢性心不全の治療に有効な薬学的
組成物の調製に使用することである。

【００４１】前記の使用のための好ましいアンギオテン
シンII拮抗剤はイルベサルタンである。

【００４２】本発明に従えば、アンギオテンシンII阻害
剤と組み合わせることにより、抗不整脈活性を有するベ
ンゾフラン誘導体の投与量を減少させることができる。
従って、有利な点として、アミオダロンの望まない効果
が顕著に減少されうる。

【００４３】患者に本発明に従った組合せ剤（アンギオ
テンシンII拮抗剤及びベンゾフラン誘導体）を投与する
間に、いずれかの他の医薬、例えばジギタリス用化合物
または利尿剤のようなものを同時に投与することができ
る。

【００４４】本発明の目的はまた、抗不整脈活性を有す
るベンゾフラン誘導体及びアンギオテンシンII阻害化合
物を、薬学的賦形剤と供に含有する新規な薬学的組成物
である。特に、本発明の目的は、心血管系の愁訴、特に
心不全の治療のための新規な組成物であって、抗不整脈
活性を有するベンゾフラン誘導体及びアンギオテンシン
II阻害化合物を、薬学的賦形剤と供に含有するものであ
る。

【００４５】特に、このような組成物は、 − アミオダロン及びアンギオテンシンII阻害剤、好ま
しくはイルベサルタンを薬学的賦形剤と供に含有する。

【００４６】又はこの他には、 − ドロネダロン又はこれらの塩の１つ及びアンギオテ
ンシンII阻害剤、好ましくはイルベサルタンを薬学的賦
形剤と供に含有する。

【００４７】又はこの他には、 − Ｎ−デセチルアミオダロン及びアンギオテンシンII
阻害剤、好ましくはイルベサルタンを薬学的賦形剤と供
に含有する。

【００４８】又は − Ｎ−ブチル−３−［４−（（２−ブチル−５−メチ
ルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−イルカルボニ
ル）フェノキシ］プロピルアミン及びアンギオテンシン
II阻害剤、好ましくはイルベサルタンを薬学的賦形剤と
供に含有する。

【００４９】該組成物は、好ましくは、１０mgから６０
０mgの抗不整脈活性を有するベンゾフラン誘導体、及び
１mgから５００mgのアンギオテンシンII阻害化合物を含
有するものである。

【００５０】特に、この化合物は、５０mgから４００mg
のアミオダロン及び２０mgから２００mgのイルベサルタ
ンを含有する。

【００５１】また、この他としては、５０mgから４００
mgのＮ，Ｎ−ジブチル−３−［４−（（２−ブチル−５
−メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−イルカル
ボニル）フェノキシ］プロピルアミン及び２０mgから２
００mgのイルベサルタンを含有する。

【００５２】本発明に従った薬学的組成物は、１日に１
から５回、好ましくは１日に１から２回、更に好ましく
は１日に１回投与されうる。

【００５３】このような組成物は、経口、非経口、鼻
腔、吸入、局所、経皮又は直腸投与のための組成物を得
るために、薬学的に適合した賦形剤と混合することによ
って得ることができる。これらのうち経口投与が好まし
い。従って、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、溶液又は懸
濁液が調製されうる。

【００５４】本発明の他の態様に従えば、上記のアンギ
オテンシンII拮抗剤及び抗不整脈活性を有するベンゾフ
ラン誘導体が、心血管系の愁訴、特に心不全の治療に逐
次的に投与されうる。

【００５５】従って、本発明はまた、アンギオテンシン
II及び抗不整脈活性を有するベンゾフランを逐次的に投
与することによる心血管系の愁訴の治療、特に急性又は
慢性心不全の治療のためのキットであって、前記アンギ
オテンシンII拮抗剤及び前記ベンゾフラン誘導体が、別
々にパッケージングされているものに関する。特に、前
記キットは、アンギオテンシンII拮抗剤、特に上記のイ
ルベサルタン、及びアミオダロン若しくはドロネダロン
又はこれらの塩の１つ、又はこれらの活性代謝物の１つ
を含有する。

【００５６】以下の例は本発明の例示である。

【００５７】

【実施例】例１錠剤アミオダロン塩酸塩１５０ mg イルベサルタン２５ mg ラクトース４８．５mg コーンスターチ４４ mg タルク２５ mg ポリビニルピロリドン９ mg 無水コロイド状シリカ０．５mg ステアリン酸マグネシウム３．０mg 純水qs ３００ mg 例２錠剤アミオダロン塩酸塩２００ mg イルベサルタン５０ mg ラクトース７２．５mg 修飾されたコーンスターチ４８ mg タルク２５ mg 無水コロイド状シリカ０．５mg ステアリン酸マグネシウム４．０mg ４００ mg 例３ｉ．ｖ．注射可能溶液アミオダロン塩酸塩２００ mg イルベサルタン２５ mg ポリソルベート８０５００ mg ベンジルアルコール１００ mg 注射可能製剤用の水qs ５ ml 例４錠剤ドロネダロン１５０ mg イルベサルタン２５ mg ラクトース４７．５mg コーンスターチ４０ mg タルク２５ mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース９ mg 無水コロイド状シリカ０．５mg ステアリン酸マグネシウム３．０mg 蒸留水qs ３００ mg 例５錠剤アミオダロン塩酸塩１５０ mg アンギオテンシンII阻害剤５０ mg ラクトース５２．５mg コーンスターチ２０ mg タルク１５ mg ポリビニルピロリドン９ mg 無水コロイド状シリカ０．５mg ステアリン酸マグネシウム３．０mg 純水qs ３００ mg 例６錠剤アミオダロン塩酸塩１００ mg アンギオテンシンII阻害剤２５ mg ラクトース１２８．５mg 修飾されたコーンスターチ５０ mg タルク２５ mg 無水コロイド状シリカ０．５mg ステアリン酸マグネシウム１．０mg 純水qs ４００ mg

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 307/80 Ｃ０７Ｄ 307/80

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】心血管系の愁訴の治療に有効な薬学的組
成物の製造のための、アンギオテンシンII拮抗剤及び抗
不整脈活性を有するベンゾフラン誘導体の使用。
【請求項２】急性又は慢性心不全の治療に有効な薬学
的組成物の製造のための請求項１に記載の使用。
【請求項３】アンギオテンシンII拮抗剤及びアミオダ
ロン又はＮ，Ｎ−ジブチル−３−［４−（（２−ブチル
−５−メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−イル
カルボニル）フェノキシ］プロピルアミン及びこれらの
塩の１つ又はＮ−デセチルアミオダロン又はＮ−ブチル
−３−［４−（（２−ブチル−５−メチルスルホンアミ
ド）ベンゾフラン−３−イルカルボニル）フェノキシ］
プロピルアミンの、請求項１及び２のいずれかに記載の
使用。
【請求項４】請求項１、２及び３のいずれか１項に記
載の使用であって、アンギオテンシンII拮抗剤がイルベ
サルタンである使用。
【請求項５】抗不整脈活性を有するベンゾフラン誘導
体及びアンギオテンシンII阻害化合物を薬学的賦形剤と
供に含有する薬学的組成物。
【請求項６】アミオダロン及びアンギオテンシンII阻
害剤を含有する請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項７】Ｎ，Ｎ−ジブチル−３−［４ー（（２−
ブチル−５−メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３
−イルカルボニル）フェノキシ］−プロピルアミン又は
これらの塩の１つ及びアンギオテンシンII阻害剤を薬学
的賦形剤と供に含有する請求項５に記載の薬学的組成
物。
【請求項８】Ｎ−デセチルアミオダロン及びアンギオ
テンシンII阻害剤を薬学的賦形剤と供に含有する請求項
５に記載の薬学的組成物。
【請求項９】Ｎ−ブチル−３−［４−（（２−ブチル
−５−メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−イル
カルボニル）フェノキシ］プロピルアミン及びアンギオ
テンシンII阻害剤を薬学的賦形剤と供に含有する請求項
５に記載の薬学組成物。
【請求項１０】請求項６、７、８及び９のいずれか１
項に記載の薬学的組成物であって、アンギオテンシンII
阻害剤がイルベサルタンであるもの。
【請求項１１】１０mgから６００mgの抗不整脈活性を
有するベンゾフラン誘導体及び１mgから６００mgのアン
ギオテンシンII阻害化合物を含有する請求項５に記載の
薬学的組成物。
【請求項１２】５０mgから４００mgのアミオダロン及
び２０mgから２００mgのイルベサルタンを含有する請求
項５、６及び１０のいずれか１項に記載の薬学的組成
物。
【請求項１３】５０mgから４００mgのＮ，Ｎ−ジブチ
ル−３−［４−（（２−ブチル−５−メチルスルホンア
ミド）ベンゾフラン−３−イルカルボニル）フェノキ
シ］プロピルアミン及び２０mgから２００mgのイルベサ
ルタンを含有する請求項５、６及び１０のいずれか１項
に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】経口投与のための請求項５から１３の
いずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】心血管系の愁訴の治療のための請求項
５から１４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】急性又は慢性心不全の治療のための請
求項５から１４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】アンギオテンシンII拮抗剤及び抗不整
脈活性を有するベンゾフラン誘導体の逐次投与による心
血管系の愁訴の治療、特に急性又は慢性心不全の治療の
ためのキットであって、前記アンギオテンシンII拮抗剤
及び前記ベンゾフラン誘導体が別々にパッケージされた
もの。
【請求項１８】アンギオテンシンII拮抗剤がイルベサ
ルタンである請求項１７に記載のキット。
【請求項１９】請求項１７又は１８に記載のキットで
あって、抗不整脈活性を有するベンゾフラン誘導体が、
アミオダロン、Ｎ，Ｎ−ジブチル−３−（４−（（２−
ブチル−５−メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３
−イルカルボニル）フェノキシ］プロピルアミン又はこ
れらの塩の１つ、Ｎ−デセチルアミオダロン及びＮ−ブ
チル−３−［４−（（２−ブチル−５−メチルスルホン
アミド）ベンゾフラン−３−イルカルボニル）フェノキ
シ］プロピルアミンから選択されるもの。