JPH09110678A - 被覆マイクロスフェア製剤およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 生体内分解性ポリマーを用いたマイクロスフ
ェアの溶出初期に、急激な薬物放出が生じる初期放出を
抑制する。 【解決手段】 保護コロイドとしてポリビニルアルコー
ルを使用し、分散相中の混合溶媒でゲル化を起こさせて
得られるナノスフェアでマイクロスフェアの周囲を被覆
することにより薬物の初期放出を抑制する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は生体内分解性ポリマ
ーのナノスフェア並びに該ナノスフェアで被覆されてな
るマイクロスフェア製剤およびそれらの製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】生理活性物質の効果を長期間持続させる
製剤として、生体内分解性ポリマーを用いたマイクロス
フェアが極めて有用であり、その製造法が種々提唱され
ている。例えば特開昭６０−１００５１６、特開昭６２
−２０１８１６にＷ／Ｏ／Ｗ型、特開平１−２１６９１
８にＯ／Ｏ型、特開昭６３−９１３２５にＯ／Ｗ型の技
術が開示されている。

【０００３】更に、Ｗ／Ｏ／Ｗ法やＯ／Ｗ法における、
液中乾燥過程での油相の薬物が水相中に溶出してマイク
ロスフェア中への薬物の取込みが著しく低下するという
問題を解決するための方法として、特開昭６０−１００
５１６、同６２−２０１８１６には、内水相中にゼラチ
ンを溶解せしめたＷ／Ｏ／Ｗ法が開示されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、公知の
相分離法、各種エマルションからの液中乾燥法で得られ
るマイクロスフェアでは、溶出の初期に急激な薬物放出
が生じる初期放出を完全に抑制することは困難である。

【０００５】これは液中乾燥操作時に油相中の薬物が水
相に直接接触し、分配・拡散等によって容易に外相にリ
ークしうる状態にあることが原因である。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の問
題点を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、保護コロイド
としてポリビニルアルコールを使用し、分散相中の混合
溶媒でゲル化を起こさせて得られるナノサイズのラテッ
クスは、その表面がポリビニルアルコールで修飾されて
いるため、水への分散性がよく、製剤の添加物として種
々の有用性が見込めること、またこのナノスフェアで薬
物の初期放出が懸念されるマイクロスフェアの周囲を被
覆すれば、薬物の初期放出を阻止しうることを見いだ
し、本発明を完成した。

【０００７】かかる知見に基づく本発明は、生体内分解
性ポリマーからなるナノスフェア並びに薬物を含有する
マイクロスフェアが生体内分解性ポリマーのナノスフェ
アで被覆されてなるマイクロスフェア製剤およびそれら
の製法である。

【０００８】本発明のナノスフェアは、いわゆるナノメ
ーター（ｎｍ）サイズの微粒子であって、生体内分解性
ポリマーで構成されているものである。該ナノスフェア
は、約５０〜約１０００ｎｍ程度のサイズもの、好まし
くは約５０〜約５００ｎｍ、とりわけ約１００〜約３０
０ｎｍ前後のサイズのものが好ましい。

【０００９】ナノスフェアを構成する生体内分解性ポリ
マーとしては、生理活性を持たず、生体内で分解・消失
する性質を有するポリマーであればどのようなものであ
ってもよい。かかるポリマーとしては、例えば、乳酸、
グリコール酸、リンゴ酸およびヒドロキシ酪酸などのホ
モポリマー、並びにこれらのコポリマーがあげられる。
ポリ乳酸としては、平均分子量が約２０００〜約２００
０００のもの、好ましくは平均分子量が約２０００〜約
１５００００のものがあげられ、とりわけ平均分子量が
約５０００〜約１０００００のものが好ましい。

【００１０】ポリヒドロキシ酪酸としては、平均分子量
が約２０００〜約２０００００のもの、好ましくは平均
分子量が約２０００〜約１５００００のものがあげら
れ、とりわけ平均分子量が約５０００〜約１０００００
のものが好ましい。

【００１１】乳酸・グリコール酸コポリマーとしては、
乳酸とグリコール酸がそれぞれ１：９９〜９９：１の比
率（組成比）で構成されるもの、好ましくは乳酸１に対
してグリコール酸０．１〜５の比率で構成されたものが
あげられ、とりわけ乳酸１に対してグリコール酸が０．
１４〜１の比率で構成されたものが好ましい。また乳酸
・グリコール酸コポリマーはその平均分子量が約５００
０〜約２０００００のものがあげられ、好ましくは平均
分子量が約８０００〜約１５００００のものがあげら
れ、とりわけ平均分子量が約１００００〜約１００００
０のものが好ましい。

【００１２】また、本発明のナノスフェアは、その表面
がポリビニルアルコール分子により修飾されているた
め、粉末化後の水への再分散性に非常に優れるという特
徴を有する。

【００１３】この場合、本発明の特長である再分散性と
して、例えば水に分散させた場合の再分散性（後記実験
例２で示すとおり）が、約０．８〜約１．２の範囲であ
る程度に修飾されていればよい。

【００１４】かかるナノスフェアの表面を修飾するポリ
ビニルアルコールとしては、ケン化度が約７５％〜１０
０％のものがあげられ、好ましくはケン化度が約８０％
〜約８８％のものがあげられる。

【００１５】また、該ポリビニルアルコールとして好ま
しいものは、その重合度が約３００〜約２８００のも
の、とりわけその重合度が約３００〜約１０００のもの
が好ましい。

【００１６】本発明のもう一つの形態である、薬物を含
有するマイクロスフェアが生体内分解性ポリマーのナノ
スフェアで被覆されてなるマイクロスフェア製剤は、上
記のごときナノスフェアで被覆されたマイクロスフェア
であればよい。

【００１７】ナノスフェアで被覆されるマイクロスフェ
アは、その構成成分がナノスフェアと同様、生体内分解
性ポリマーであるものが好ましい。生体内分解性ポリマ
ーとしては、ナノスフェアの成分として詳述したものを
好適に使用することができる。またマイクロスフェア中
に封入される薬物としては、どのようなものであっても
よく、例えば化学療法剤、抗生物質、呼吸促進剤、鎮咳
去たん剤、抗悪性腫瘍剤、自律神経用薬剤、精神神経用
薬剤、局所麻酔剤、筋弛緩剤、消化器官用薬剤、抗ヒス
タミン剤、中毒治療剤、催眠鎮静剤、抗てんかん剤、解
熱鎮痛消炎剤、強心剤、不整脈治療剤、利尿剤、血管拡
張剤、抗脂血剤、滋養強壮変質剤、抗凝血剤、肝臓用薬
剤、血糖降下剤、血圧降下剤、ホルモン剤などがあげら
れる。これらの薬物のマイクロスフェア中に封入量は、
使用する薬物の薬理効果、有効血中濃度、マイクロスフ
ェアからの薬物放出速度、投与対象患者の状態等を勘案
して決定されるが、通常は、約０．０１〜約４０％（ｗ
／ｗ）、特に約０．０１〜約２０％（ｗ／ｗ）が好まし
い。

【００１８】これらマイクロスフェアは、どのような方
法によって製造されたものであってもよい。かかるマイ
クロスフェアとしては、例えば、Ｏ／Ｗ型エマルショ
ン、Ｏ／Ｏ／Ｗ型エマルションの各方法により製造され
たものがあげられる。

【００１９】Ｏ／Ｗ型エマルション法によるマイクロス
フェア製法の一例をあげるとすれば、例えば水溶性薬
物、生体内分解性ポリマーおよび第１の有機溶媒の混合
物に、生体内分解性ポリマーには貧溶媒であるが水溶性
薬物には良溶媒となる第２の溶媒を加えて溶解させたの
ち、該溶液を水相に添加し、乳化させてＯ／Ｗ型エマル
ションとすることができる。

【００２０】この場合、水溶性薬物、生体内分解性ポリ
マーと混合する第一の有機溶媒としては水への溶解性が
低くかつポリマーの良溶媒であるものがあげられ、例え
ばクロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素などがあげ
られる。

【００２１】また第２の溶媒としては、第１の有機溶媒
よりも高沸点である溶媒があげられ、例えばメチルアル
コール、エチルアルコール、グリセリン、エチレングリ
コール、アセトニトリル、アセトン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルフォキシドなどがあげられる。

【００２２】更に、Ｏ／Ｏ／Ｗ型エマルション法による
マイクロスフェア製法としては、例えば、特開平６−２
１１６４８のように、２種以上の生体内分解性ポリマー
を、それぞれ同一または相異なる水に混和しない有機溶
媒に溶解し、一方に薬物を溶解または分散させた後、両
者を混合してＯ／Ｏ型のエマルションを調製し、このエ
マルションを水中に分散してＯ／Ｏ／Ｗ型エマルション
を調製して、多核マイクロスフェアとする方法があげら
れる。

【００２３】この場合、Ｏ／Ｏ型エマルションは、薬物
を一方の生体内分解性ポリマーの有機溶媒に溶解または
分散し、これを同一の有機溶媒に溶解した別の生体内分
解性ポリマー中に乳化するか、もしくは両ポリマーを溶
解した有機溶媒溶液に薬物を加えて乳化する等の常法に
より容易に実施することができる。

【００２４】この２種類のポリマーの組合わせは、それ
ぞれの有機溶媒溶液は相溶せず、一方のポリマーが他方
のポリマー中でアロイを形成するような組合わせであれ
ばなんでもよい。たとえば乳酸ホモポリマーと乳酸・グ
リコール酸コポリマーの組合わせがある。またこれら第
１および第２ポリマーは、各々が２種以上のポリマーの
混合物の形でも使用できる。

【００２５】有機溶媒はＯ／Ｏ／Ｗ型のエマルションの
油相であり、揮発性で水への溶解性が低く、かつポリマ
ーの良溶媒であればどのようなものでもよい。たとえば
クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素などがあげら
れる。またこれら溶媒と相溶する溶媒（例えば、ジエチ
ルエーテル、酢酸エチル等）を添加した混合溶媒も使用
することが出来る。とくに、生体内分解性ポリマーとし
て、ポリ乳酸と乳酸・グリコール酸コポリマーを用いる
場合には、塩化メチレンが望ましい。

【００２６】

【発明の実施の形態】本発明のナノスフェアは、例えば
生体内分解性ポリマーの親水性溶媒溶液を、ポリビニル
アルコール水溶液中に添加することにより容易に製する
ことが出来る。

【００２７】この場合において、親水性有機溶媒に溶解
される生体内分解性ポリマーの濃度は約０．１〜約１５
％、好ましくは約０．５〜約１０％であり、とりわけ約
０．５〜約４％であるのが好ましい。また、該ポリマー
溶液を添加するポリビニルアルコール水溶液の濃度は、
約０．５〜約２０％、好ましくは約２〜約１５％であ
り、とりわけ約４〜約１０％であるのが好ましい。

【００２８】添加温度は、約４〜約５０℃、好ましくは
約４〜約３０℃であり、とりわけ約１５〜約２５℃ある
のが好ましい。添加に際しては、比較的ゆるやかなかく
拌下に添加すればよいが、かく拌は必ずしも必要ではな
い。

【００２９】親水性溶媒としては、例えばメチルアルコ
ール、エチルアルコール、アセトン、テトラヒドロフラ
ンなどの溶媒があげられ、これらは１種類のみならず、
２種以上を組み合わせて使用することができる。このう
ち、とりわけアセトンとメチルアルコール、またはアセ
トンとエチルアルコールの組合わせが好ましい。これに
より、好適にナノスフェアを製造することができる。例
えば溶媒としてアセトンとエチルアルコールを使用し、
生体内分解性ポリマーとして乳酸・グリコール酸コポリ
マーを使用する場合であれば、まず乳酸・グリコール酸
コポリマーのアセトン−エチルアルコール溶液を、高濃
度のポリビニルアルコール水溶液に添加すると、まず乳
酸・グリコール酸コポリマーの貧溶媒であるエチルアル
コールが水相中に拡散し、界面においてポリビニルアル
コールがゲル化し、コアセルベーションを形成する。

【００３０】さらにこのコアセルベーションから、乳酸
・グリコール酸コポリマーの良溶媒であるアセトンが水
中へ拡散し、乳酸・グリコール酸コポリマーのコアセル
ベーションが形成される。そうして溶媒がすべて拡散し
た時点で油相が固化してナノスフェアを得ることが出来
る。

【００３１】かくして得られたナノスフェアは、例えば
凍結乾燥、超遠心分離、透析、などの微粒子単離方法に
より、容易に単離することが出来る。

【００３２】また、水懸濁液として、製剤用途、例えば
マイクロスフェアの被覆等に使用するときは、限外ろ過
によりポリビニルアルコールを除去し、ナノスフェアの
水懸濁液として使用することが出来る。

【００３３】また、本発明によれば、マイクロスフェア
の被覆は、マイクロスフェアを調製する際の水相に、ナ
ノスフェアの懸濁液を用いることによって実施すること
が出来る。基本的には、マイクロスフェアの液滴が充分
固化する前の、濃厚溶液状態にあるときに、ナノスフェ
アが液滴に取り込まれることによって実現される。

【００３４】かく拌条件は、マイクロスフェアの液滴が
破壊されないような条件下であれば特に限定されない。
また温度条件も安定なマイクロスフェアの液滴が形成さ
れ難いような温度でなければ、特に限定されない。乳化
操作は、プロペラ式かく拌機、タービン型乳化機、超音
波分散装置または高圧乳化機などにより容易に実施する
ことが出来る。

【００３５】この場合、マイクロスフェアの被覆は、該
マイクロスフェアの液滴の固化状態とナノスフェアの量
により調整することができ、マイクロスフェアの液滴が
殆ど固化していない時期にナノスフェアの懸濁液中にナ
ノスフェアを充分量添加した場合には、強固かつ膜厚の
厚い皮膜を形成することができる。かかる膜厚の調整
は、当業者であれば、容易に適切な条件を見出すことが
出来る。

【００３６】液中乾燥は加熱法、減圧法等の常法により
実施することができ、例えば、加熱法ではプロペラ型ま
たはタービン型かく拌機でエマルションをかく拌しなが
ら、昇温し、溶媒の留去を行う。

【００３７】このかく拌速度は装置および仕込み量によ
り若干変動するが、約１０〜約２５０００ｒｐｍ、特に
好ましくは約５０〜約１００００ｒｐｍである。温度は
約０．５〜約４時間かけて上昇させる。始めの温度は約
０〜約２５℃、上昇後の最高温度は約２５〜約５０℃が
好ましい。また減圧法では、エマルションをロータリー
エバポレーターのような適当な減圧装置で徐々に減圧し
て約０．１〜約５０ｍｍ／Ｈｇとし溶媒の留去を行う。
液中乾燥法により得られた被覆マイクロスフェアは遠心
分離またはろ過などの適当な方法により分取し、精製水
にて洗浄を行い、風乾または真空乾燥などにより溶媒を
完全に留去させることにより、取得することが出来る。

【００３８】つぎに、実施例をあげて本発明をさらに詳
しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。

【００３９】

【実施例】

実施例１（ナノスフェアの調製） ５００ｍｇのポリ乳酸（平均分子量５０００）（ＰＬ
Ａ）をアセトン７．５ｍｌとエタノール５ｍｌの混合溶
媒に溶解したポリ乳酸溶液を、けん化度８０％、重合度
３００のクラレポバール（クラレ製）２ｇを精製水４８
ｇに溶解した水溶液中に、かく拌下（４００ｒｐｍ）に
添加することにより、ＰＬＡナノスフェアが瞬時に生成
された。

【００４０】生成したＰＬＡナノスフェアの水懸濁液中
の平均粒子径を、電気泳動光散乱光度計（ＥＬＳ−８０
０、大塚電子製）で動的光散乱法により測定したとこ
ろ、２００ｎｍであった。

【００４１】ついで、ＰＬＡナノスフェア懸濁液中のア
セトンを減圧除去し、これに水を添加する。ＰＬＡナノ
スフェア懸濁液を限外濾過装置（ミニタンシステム、ミ
リポア製）により濃縮する。濃縮、希釈を繰り返すこと
によって、ＰＬＡナノスフェアを水のみに分散した懸濁
液を得た。ついで、この懸濁液を凍結乾燥機で乾燥する
ことによって、ＰＬＡナノスフェアの粉末を得た。

【００４２】この粉末化ＰＬＡナノスフェアを水に分散
させたところ、分散性は良好でそのときの粒子径もまた
凍結乾燥する前とほとんど変化しなかった。

【００４３】実施例２（ナノスフェアの調製） ポリ乳酸（平均分子量５０００）に代えて、５００ｍｇ
の乳酸・グリコール酸コポリマー（組成比：７５：２
５、平均分子量２００００）（ＰＬＧＡ）を用いる以外
は実施例１と同様に実施することによって、平均粒子径
は２５０ｎｍ、多分散指数は０．０１３のＰＬＧＡナノ
スフェアを得た。

【００４４】実施例３（ナノスフェアの調製） ポリ乳酸（平均分子量５０００）に代えて、５００ｍｇ
の乳酸・グリコール酸コポリマー（組成比：８５：１
５、平均分子量８７０００）（ＰＬＧＡ）を用いる以外
は実施例１と同様に実施することによって、平均粒子径
３１５ｎｍ、多分散指数は０．０５７のＰＬＧＡナノス
フェアを得た。

【００４５】実施例４（ナノスフェアの調製） ポリ乳酸（平均分子量５０００）に代えて、５００ｍｇ
の乳酸・グリコール酸コポリマー（組成比：８５：１
５、平均分子量４７０００）（ＰＬＧＡ）を用い、アセ
トン７．５ｍｌとメタノール５ｍｌの混合溶媒に溶解す
る以外は実施例１と同様に実施することによって、平均
粒子径２６５ｎｍ、多分散指数は０．０２４のＰＬＧＡ
ナノスフェアを得た。

【００４６】実施例５（被覆マイクロスフェアの調製） ５００ｍｇのポリ乳酸（平均分子量２００００）
（ＰＬＡ）を用いる以外は実施例１と同様に実施して、
粉末化ＰＬＡナノスフェアを調製する（平均粒子径２０
５ｎｍ）。得られた５０ｍｇの粉末化ＰＬＡナノスフェ
アを５０ｍｌの精製水に分散してナノスフェアの水懸濁
液を調製した。

【００４７】 ５０ｍｇのインスリンを、４５０ｍｇ
の乳酸・グリコール酸コポリマー（組成比：５０：５
０、平均分子量２００００）（ＰＬＧＡ）を１ｇの塩化
メチレンに溶解した溶液中に分散させる。ついでこの溶
液をかく拌下（６０００ｒｐｍ）にで得たナノスフェ
アの水懸濁液中に添加する。得られるナノスフェアで被
覆されたエマルションを液中乾燥した後、遠心分離（２
０００ｒｐｍ）により分取し、精製水にて洗浄を行い、
凍結乾燥により溶媒、水を留去させることにより、イン
スリン含有マイクロスフェアをナノスフェアで被覆した
マイクロスフェアを得た。

【００４８】実験例１ ＜実験方法＞２ｇの乳酸・グリコール酸コポリマー（組
成比：８５：１５、平均分子量４７０００）（ＰＬＧ
Ａ）をアセトン３０ｍｌとエタノール２０ｍｌの混合溶
媒に溶解した溶液を、けん化度８０％、重合度３００の
クラレポバール（クラレ製）８ｇを精製水９２ｇに溶解
した水溶液中に、かく拌下（４００ｒｐｍ）に添加す
る。これによりＰＬＧＡナノスフェアが瞬時に生成す
る。ついで水溶液中のアセトンを減圧下除去し、精製水
を４００ｍｌ添加して希釈した後、限外ろ過装置（ミニ
タンシステム、ミリポア製）により２５ｍｌまで濃縮す
る。以後、精製水の添加と限外ろ過による濃縮を繰り返
し行い、各濃縮終了後に濃縮液をサンプリングし、電気
泳動光散乱光度計（ＥＬＳ−８００、大塚電子製）で動
的光散乱法によりＰＬＧＡナノスフェアの平均粒子径を
測定すると共に、ＰＬＧＡナノスフェアのみを取りだ
し、凍結乾燥により粉末化して、ＰＬＧＡナノスフェア
中のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の含量を測定し
た。

【００４９】＜結果＞結果は、表１に記載の通りであ
り、本発明のナノスフェアには、希釈と限外ろ過による
濃縮を繰り返しても、ほぼ一定のＰＶＡが残存している
ことがわかる。

【００５０】

【表１】

【００５１】実験例２ ＜実験方法＞表２に示す生体内分解性ポリマーの５００
ｍｇをアセトン７．５ｍｌとエタノール５ｍｌの混合溶
媒に溶解した溶液を、けん化度８０％、重合度３００の
クラレポバール（クラレ製）２ｇを精製水４８ｇに溶解
した水溶液中に、かく拌下（４００ｒｐｍ）に添加する
ことによりナノスフェアを調製し、生成時のナノスフェ
アの平均粒子径を電気泳動光散乱光度計（ＥＬＳ−８０
０、大塚電子製）で動的光散乱法により測定した。つい
で生成したナノスフェア懸濁液中のアセトンを減圧除去
し、精製水４５０ｍｌ添加して希釈したのち、ナノスフ
ェア懸濁液を限外ろ過装置（ミニタンシステム、ミリポ
ア製）で濃縮する。希釈、濃縮を３回繰り返した後、凍
結乾燥機で乾燥することによって、ナノスフェアの粉末
を得た。

【００５２】この粉末化ナノスフェアを水に再分散した
時のナノスフェアの平均粒子径を上記電気泳動光散乱光
度計で動的光散乱法により測定し、生成直後の平均粒子
径と水に再分散したときの粒子径の変化を比較した。

【００５３】＜結果＞結果は表２に示す通りであり、本
発明のナノスフェアは、ポリマーの種類や平均分子量に
かかわらず、優れた再分散性を示すことがわかる。

【００５４】

【表２】

【００５５】

【数１】

【００５６】実験例３ ＜実験方法＞実施例５と同様にして得たマイクロスフェ
アおよび下記比較例によって製造された対照のマイクロ
スフェアを、Ｔｗｅｅｎ８０を０．０２％含有したｐＨ
７．４の等張リン酸緩衝液中、３７℃で溶出試験を行
い、５時間後のインスリン溶出量を高速液体クロマトグ
ラフィーにより測定し、初期放出率を比較した。

【００５７】比較例 実施例５において、のナノスフェアの水分散液に代え
て、２５０ｍｇのポリビニルアルコールを精製水５０ｍ
ｌに溶解した溶液を用いた以外は、実施例５と同様に実
施して、対照となる被覆層のないインスリン含有マイク
ロスフェアを調製した。

【００５８】＜結果＞結果は表３に示す通りであり、Ｐ
ＬＡナノスフェアで被覆した本発明のマイクロスフェア
は初期放出が見られなかったのに対し、対照のマイクロ
スフェアはインスリンが初期放出していることがわか
る。

【００５９】

【表３】

【００６０】

【発明の効果】本発明のナノスフェアは、その表面がポ
リビニルアルコールで修飾されているため、粉末化した
ナノスフェアを水に再分散した際には、極めて高い分散
性を示し、例えば製剤の被覆材料として優れた性質を有
している。通常のナノスフェアでは、例えば凍結乾燥し
て粉末化する場合には、再分散性を考慮して、凍結保護
剤の添加を必要とすることからみれば、非常に大きな利
点である。

【００６１】このナノスフェア表面がポリビニルアルコ
ール修飾されている理由は、おそらくナノスフェアを構
成する生体内分解性ポリマーのカルボニル基とポリビニ
ルアルコールの水酸基が水素結合を形成していることに
よると推測される。

【００６２】また、本発明のナノスフェアは、その製造
に際しても、通常必要とされるホモジナイザー、超音波
処理機などの高エネルギーを用いた機器は不要であり、
ゆるやかなかく拌下に実施しうるという特長がある。更
に水中乾燥が不要であるという利点も有している。

【００６３】更に、本発明のナノスフェアの水懸濁液で
マイクロスフェアを調製する方法は、従来の保護コロイ
ド剤や界面活性剤などを溶解した溶液を用いる調製法と
は全く異なった方法であり、表面を改質したマイクロス
フェア（例えば、初期放出のないマイクロスフェアな
ど）を得ることができるという利点がある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 川島 嘉明 岐阜市鷺山下土居185

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 生体内分解性ポリマーからなるナノスフ
   ェア。
2. 【請求項２】 生体内分解性ポリマーのナノスフェアで
   あって、該ナノスフェア表面がポリビニルアルコール分
   子で修飾されている請求項１記載のナノスフェア。
3. 【請求項３】 薬物を含有するマイクロスフェアが生体
   内分解性ポリマーのナノスフェアで被覆されてなるマイ
   クロスフェア製剤。
4. 【請求項４】 ポリビニルアルコール水溶液中に、生体
   内分解性ポリマーの親水性溶媒溶液を添加することを特
   徴とするナノスフェアの製法。
5. 【請求項５】 ポリビニルアルコール水溶液中に、生体
   内分解性ポリマーの親水性溶媒溶液を添加して得られる
   ナノスフェアで、薬物を含有するマイクロスフェアを被
   覆することを特徴とするマイクロスフェア製剤の製法。