JPH09110697A

JPH09110697A - 局所的使用のための安定したメサラジン水性懸濁液

Info

Publication number: JPH09110697A
Application number: JP8250402A
Authority: JP
Inventors: Farolfi Giancarlo; ジアンカルロ・フアロルフイ; Lattuada Franco; フランコ・ラチユアーダ; Laura Ferro; ラウラ・フエルロ
Original assignee: Crinos Industria Farmacobiologica SpA
Current assignee: Crinos Industria Farmacobiologica SpA
Priority date: 1995-09-28
Filing date: 1996-09-20
Publication date: 1997-04-28
Anticipated expiration: 2016-09-20
Also published as: EP0765664A1; US5731302A; ITMI951987A1; DK0765664T3; ATE215374T1; DE69620327T2; ITMI951987A0; ES2172611T3; DE69620327D1; PT765664E; IT1277663B1; JP4251671B2; EP0765664B1

Abstract

(57)【要約】【課題】従来公知のメサラジン水性懸濁液よりも安定
している水性懸濁液の形のメサラジン組成物を提供す
る。【解決手段】メサラジンと、金属イオン封鎖剤や制菌
剤や酸化防止剤や追加の緩衝剤もしくは無機酸のような
通常の賦形剤とを含む水性チキソトロピー懸濁液の形態
の薬剤組成物であって、前記組成物が、１．２％ｗ／ｖ
から１．６％ｗ／ｖのコロイドセルロースと、コロイド
セルロースに対する重量比率（パーセンテージ）が４％
から２０％である（即ち、前記溶液の全体積を基準とし
て０．０４８重量％から０．３２重量％である）量の１
つ以上の親水性増粘剤とを含み、且つ、そのｐＨが４．
５から５．１であることを特徴とする薬剤組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、従来技術によるメ
サラジン水性懸濁液よりも安定していることを特徴とす
る、水性懸濁液の形の新規のメサラジン組成物に係わ
る。

【０００２】

【従来の技術】メサラジン（Ｄ．Ｃ．Ｉ）、別名メサラ
ミン（ＵＳＡＮ）は、５−アミノサリチル酸（即ち、５
−ＡＳＡ）に対して国際的に使用されている名称であ
る。

【０００３】上記化合物は、クローン病治療用の薬剤組
成物の有効成分である。

【０００４】有効成分がその放出直後から腸粘膜に対し
て直接作用することが可能であるという理由から、より
迅速な治療効果を生じさせるために注腸剤の形で上記薬
剤組成物を直腸投与することが一般的である（Ａ．Ｂ．
Ｒ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ“Ｎｅｗｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎ
ｔｉｎｔｈｅｕｓｅｏｆ５−ａｍｉｎｏｓａ
ｌｉｃｙｌｉｃａｃｉｄｉｎｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｉｔｈｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｂｏｗｅｌｄ
ｉｓｅａｓｅ”Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
Ｔｈｅｒａｐ．１９９１；５４４９−４７０）。

【０００５】メサラジンは生理的ｐＨ又は弱酸性ｐＨで
は水に殆んど溶解しないので、メサラジンを含む注腸剤
は水性懸濁液の形態である。従って、解決すべき主たる
課題は、上記組成物に特有の安定性の欠如である。

【０００６】当該技術分野の文献に開示されている及び
／又は現在市販されている水性懸濁液の形のメサラジン
の薬剤は、下記に示すように上記組成物の安定性を十分
解決し得ない、当業界で公知の方法によって調製されて
いる。

【０００７】上記薬剤は、増粘剤、場合によっては界面
活性剤、酸化防止剤（ナトリウム又はカリウムイオンを
陽イオンとして含むことが一般的であるメタ亜硫酸水素
塩）、及び、制菌剤、金属イオン封鎖剤（ＥＤＴＡ）を
含む。一般的に使用される他の賦形剤は無機塩又は酢酸
塩緩衝剤であり、この場合、その塩の陽イオンはナトリ
ウム又はカリウムである。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題と課題を解決するための
手段】本発明による局所的使用のためのメサラジン懸濁
液は、従来技術によるメサラジン懸濁液よりも長期に亙
って均一（均質）な状態を維持するので、上記の安定性
の問題に対する有利な解決策を与える。従来のメサラジ
ン注腸剤の添付文書では特に患者自身が局所的使用の直
前に組成物をその場で均一化することが推奨されている
が、本発明によるメサラジン注腸剤が従来のものよりも
長期に亙って均一性を維持することは、こうして患者自
身が自ら局所的使用の直前に組成物を均一化する手間を
省くことができるという利点をもたらす。

【０００９】本発明によって、上記の安定性の問題は、
選択した量のコロイドセルロースと選択した量の親水性
増粘剤とを使用して水性懸濁液の形にメサラジンを調合
することによって解決される。

【００１０】上記賦形剤のために、この新たな液体組成
物はチキソトロピー的挙動を示す。従って、貯蔵を開始
してから一定の時間が経過した後に上記コロイド溶液に
対して低速度の剪断を加えることによって、こうした溶
液が数千ｍＰａ．ｓのオーダーの絶対粘度を示すことを
確認している。これに対して、上記コロイド溶液を撹拌
して中速度又は高速度の剪断を行う場合（例えば、組成
物を加圧容器又はプラスチック製スクィーズボトルから
投薬する時に、こうした中速度又は高速度の剪断が生じ
る）には、上記懸濁液が、数ｍＰａ．ｓの粘度を有する
非常に流動性が高い液体となる。

【００１１】上記液体の高い流動性は、こうした液体が
大腸の内側に対して非常に良好な展着特性を持たなけれ
ばならず、実際に適切な展着特性を示すために、メサラ
ジン注腸剤にとって重要な特徴であると考えられる
（Ｉ．Ｒ．Ｗｉｌｄｉｎｇ他，“Ｃｏｌｏｎｉｃｓｐ
ｒｅａｄｉｎｇｏｆａｎｏｎ−ｃｈｌｏｒｏｆｌ
ｕｏｒｏｃａｒｂｏｎｍｅｓａｌａｚｉｎｅｒｅｃ
ｔａｌｆｏａｍｅｎｅｍａｉｎｐａｔｉｅｎｔ
ｓｗｉｔｈｑｕｉｅｓｃｅｎｔｕｌｃｅｒａｔｉ
ｖｅｃｏｌｉｔｉｓ”，Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１９９５．９，１６１−１６６
と、Ｒ．Ａ．Ｖｉｔｔｉ他，“Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖ
ｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｒａｄｉｏｌａ
ｂｅｌｅｄ５−ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｌｉｃａｃ
ｉｄｅｎｅｍａｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔ
ｈｌｅｆｔ−ｓｉｄｅｄｕｌｃｅｒａｔｉｖｅｃ
ｏｌｉｔｉｓ”，ＤｉｇｅｓｔｉｖｅＤｉｓｅａｓｅ
ｓａｎｄＳｃｉｅｎｃｅｓ，ｖｏｌ．３４，１１，
１７９２−１７９７，１９８９と、Ｍ．Ｃａｍｐｉｅｒ
ｉ他，“Ｓｐｒｅａｄａｎｄｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉ
ｏｎｏｆ５−ＡＳＡｃｏｌｏｎｉｃｆｏａｍａ
ｎｄ５−ＡＳＡｅｎｅｍａｉｎｐａｔｉｅｎｔ
ｓｗｉｔｈｕｌｃｅｒａｔｉｖｅｃｏｌｉｔｉ
ｓ”，ＤｉｇｅｓｔｉｖｅＤｉｓｅａｓｅｓａｎｄ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ３７１２１８９０−１８９７
１９９２と、Ｍ．Ｍ．Ｃ．ｖａｎＢｕｕｌ “ｒ
ｅｔｒｏｇｒａｄｅｓｐｒｅａｄｏｆｔｈｅｒａ
ｐｅｕｔｉｃｅｎｅｍａｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｉｔｈｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄ
ｉｓｅａｓｅ”，Ｈｅｐａｔｏ−Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅ
ｒｏｌ，３６（１９８９）１９９−２０１を参照された
い）。

【００１２】本発明に到達するために、本出願人は、下
記の表Ｉに示す従来技術の組成物について物理的測定と
化学的分析を更に行うことによって、綿密な分析作業を
行った。この作業から、メサラジンの安定した水性懸濁
液を調製することが当業界では望ましいという結論を得
た。

【００１３】表Ｉを詳細に見ると、組成物Ａは特許出願
ＷＯ９２／１２７５８（ｐｐ．１８）から公知の組成
物である。この組成物の調製と、その後での加圧容器内
への充填とが、その実施例１に説明されている。

【００１４】組成物Ｂと組成物Ｃは、イタリアで現在市
販されている薬剤である。

【００１５】表ＩＩには、次の物理的測定と化学的分析
とを行うことによって得た分析結果を示す。

【００１６】Ａ．容器を開けてビーカー内に組成物を
回収することによって得たメサラジン懸濁液の体積又は
その対応する重量。組成物Ａと組成物Ｃに関しては、容
器を空にする前と空にした後に容器の重量を測定するこ
とによって上記物理的測定を行った。組成物Ｂに関して
は、得た重量をその対応する体積に換算するために、懸
濁液の密度を測定した。

【００１７】Ｂ．組成物Ａと組成物Ｂと組成物Ｃの各
々の活性成分含量のＨＰＬＣ分析を、後で詳細に説明す
るように行った。この分析によって得た結果を表ＩＩの
１）に示す。

【００１８】Ｃ．次の手順に従って容器から取り出し
た後に得た懸濁液の重量又は体積。

【００１９】−組成物Ａの場合には、容器頂部のバルブ
を押すことによって； −組成物Ｂと組成物Ｃの場合には、プラスチック製ボト
ルから絞り出すことによって。

【００２０】組成物Ｂの体積を、かさ密度の分析の後に
測定した。

【００２１】Ｄ．容器から取り出した懸濁液中に含ま
れるメサラジンの量。この結果を表ＩＩの２）に示す。

【００２２】Ｅ．容器内に残った組成物の残留体積
と、その中に含まれる活性成分の量（表ＩＩの３）を参
照されたい）。

【００２３】

【表１】

【００２４】

【表２】

【００２５】表ＩＩのデータは、３つの異なるサンプル
の各々に対して同じ３種類の分析を繰り返すことによっ
て得た９つの測定値の平均を表す。

【００２６】これらの測定の前に、懸濁液を入念に振と
うした。活性成分の分析を、２５℃の恒温に維持し且つ
流量１ｍＬ／分で平衡化した、Ｗｈａｔｔｍａｎｎ（登
録商標）Ｐａｒｔｉｓｉｌ（登録商標）１００ＳＣＸ
長さ２５のカラムを使用した液体クロマトグラフ上での
ＨＰＬＣによって行った。ＵＶ検出器を波長３００ｎｍ
に設定した。１．９Ｌの２度蒸留したＨ₂Ｏ中に８．３
８ｇのＮａＨ₂ＰＯ₄を溶解し、その後で、透明な溶液
を得た時に、８０ｍＬのアセトニトリルを加えることに
よって、移動相（本明細書では溶媒溶液又は溶媒とも呼
ぶ）を調製した。濃リン酸を使用してｐＨを２．０±
０．１の値に調整した。その溶液を２度蒸留した水で体
積２Ｌにし、その後で脱気した。

【００２７】既知の滴定値を有するメサラジン約４６ｍ
ｇを５０ｍＬメスフラスコ内で直接重量測定し、その後
で上記溶媒で所定の体積まで希釈することによって、メ
サラジンの標準溶液を調製した。

【００２８】こうして得た懸濁液を、透明な液体を得る
まで音波処理した。上記溶媒と同じ溶媒で１ｍＬを５０
ｍＬメスフラスコ内で所定の体積まで希釈した。サンプ
ル濃度は０．０１８４ｍｇ／ｍＬであった。

【００２９】組成物Ａと組成物Ｃとに含まれるメサラジ
ンを分析するために、各々の組成物約７００ｍｇ（活性
成分４６ｍｇを含む）を５０ｍＬメスフラスコ中で重量
測定し、移動相で所定の体積に希釈した。音波処理と撹
拌を交互に行うことによって、上記組成物を完全に溶解
した。この溶液１ｍＬをピペットで取り出し、５０ｍＬ
メスフラスコ中で上記溶媒で所定の体積に希釈した。

【００３０】上記試料におけるメサラジン理論濃度は、
上記標準溶液の濃度とほぼ同一だった。その後で、標準
溶液と、上記の通りに希釈した上記注腸剤試料を、この
順番に液体クロマトグラフィーカラム中に注入した。組
成物Ｂに関しては、分析手順は幾らか異なっていた。予
めサンプルの密度を２５ｍＬピクノメーターで測定し
た。試料Ａと試料Ｃとに関して、上記の通りに第１の希
釈ステップを行った。第２の希釈は、５０ｍＬメスフラ
スコ中ではなく３０ｍＬメスフラスコ中で行った。

【００３１】表ＩＩに示すデータは、従来技術のメサラ
ジン水性懸濁液が、１年から２年の範囲内の期間内に、
多量の活性成分を含む固体残渣の沈殿を伴って不安定に
なることを明らかに示している。更に、この表ＩＩか
ら、この固体残渣の沈殿の後に、上清液中の活性成分の
濃度が、添付ラベルに記載されている濃度（表Ｉを参照
されたい）とは異なったものになったということも明ら
かである。

【００３２】“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅ
ｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａ
ｃｙ−ＮｉｎｅｔｅｅｎｔｈＥｄｉｔｉｏｎ”，ｖｏ
ｌ．ＩＩ，ｐｐ．１５１５−１５１６に示されている薬
剤用水性懸濁液の調製に関する従来技術の開示内容に関
しては、上記組成物の最も重要な賦形剤は増粘剤と界面
活性剤であり、界面活性剤は湿潤固体粒子に作用すると
いうことが記述されている。

【００３３】上記刊行物には次の処方も示されており、
これらの処方は、水性懸濁液を即座にその場で調製する
ために使用可能である。

【００３４】Ａ．カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム２．５％、トラガカントガム１．２５％、グアーガ
ム０．５％。

【００３５】Ｂ．ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス（増粘剤）で安定化させたＡｖｉｃｅｌ（登録商標）
ＲＣ５９１（コロイドセルロース、即ち、微晶質セル
ロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの共
沈物）、即ち、錠剤から調製したプロパノロール分散液
と塩酸オルフェナドリン分散液のための懸濁ビヒクルと
して使用される。

【００３６】Ｃ．０．３％以上の濃度のＣａｒｂｏｐ
ｏｌ（登録商標）９３４。スルファメタジン１０％を水
中に懸濁させるためのビヒクルとして使用される。

【００３７】上記の従来技術は、「即座にその場で調製
する懸濁液」とその中で定義されている懸濁液を調製す
るための情報を提供するが、これは、こうした懸濁液が
長期の貯蔵寿命を持たないということを意味する。

【００３８】特に、増粘剤又はその混合物を使用して作
る懸濁液の調製に対応した上記Ａ、Ｃの処方に関して
は、本出願人は、下記で説明する実験において、上記賦
形剤だけではメサラジン懸濁液を安定化させられないと
いうことを実証している。

【００３９】更に、中性ｐＨでは水に僅かしか溶解でき
ず且つこの点でメサラジンと同様の性質を有するスルフ
ァメタジンと共に増粘剤を含む組成物Ｃの場合には、安
定したメサラジン液体組成物を調製するための有用な情
報を得ることは不可能である。

【００４０】上記組成物中に界面活性剤を含むことに関
しては、本出願人は、下記において、この賦形剤がメサ
ラジン懸濁液の安定性に対して何ら影響を与えないとい
うことを実証している。

【００４１】上記Ｂに示した処方は本発明の組成物の賦
形剤と同じ賦形剤を開示するということが明白である。

【００４２】上記問題に関し、次の事項が、上記の後者
の開示内容から見て本出願の新規性と進歩性とに関する
判断において重要であると考えられる。

【００４３】− メサラジンとは違って、プロパノロー
ルと塩酸オルフェナドリンは両方とも水溶性である（Ｉ
ｎｄｅｘＭｅｒｃｋ１０ａＥｄｉｔｉｏｎ，ｐ
ｐ．７７４３，７７４０，６７４９，６７５２を参照さ
れたい）。言い換えれば、上記処方によって懸濁させら
れるものは、錠剤組成物の賦形剤であって、その活性成
分ではない。上記賦形剤を、一般的な非水溶性又は僅か
に水溶性の錠剤賦形剤、即ち、カオリンやデンプン等の
ような希釈剤、ステアリン酸マグネシウム又はステアリ
ン酸カルシウムのような潤滑剤に特定することが十分可
能だろう。

【００４４】− 上記従来技術の文献に示されている情
報は、特定量のコロイドセルロースとヒドロキシプロピ
ルセルロースを開示していない。従って、本発明の組成
物中の上記成分の変化量の範囲を上記従来技術の文献に
基づいて推定することは全く不可能だった。更に、後述
するように、こうした変化量の範囲が、懸濁液の安定性
とチキソトロピー効果（特に、上記で概説した高速度の
剪断を受ける場合の著しい粘度の低下）の両方を確実な
ものとするために決定的に重要であり、このチキソトロ
ピー効果については下記において定量的に明らかにす
る。

【００４５】ＥＰ−Ａ０３９８２０７は、活性成分と
そのアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩と、酸化防
止剤と、金属錯化剤とを含む５−ＡＳＡ溶液を開示す
る。ＥＰ−Ａ０４６８５５５は、直腸投与時に泡を生
じさせることが可能な流体ビヒクルの形の組成物を開示
している。この懸濁液は、少なくとも１つの界面活性剤
と、発泡推進剤と、活性成分用の懸濁剤又は安定化剤
と、泡増粘剤とを含む。

【００４６】ＵＳＡ４，６５７，９００は、プラスチ
ック袋内に気密的に封入された、概ね無酸素の雰囲気内
の単位用量ポリエチレンボトル中に収容した、亜硫酸水
素塩０．２５％を含む５−ＡＳＡ水性懸濁液を開示して
いる。この開示された組成物は、約０．１％から０．２
５％の濃度の天然ガム又は合成ガムも含み、更に、５−
ＡＳＡの固化を防ぐための凝集剤（例えば、水中ゲル化
性架橋ポリアクリル酸）を約０．０５％から０．１５％
の濃度で含む。

【００４７】ＵＳＡ４，６６４，２５６は、５−ＡＳ
Ａと酸化防止剤とキレート化剤と緩衝剤とから成る、パ
ッケージングした注腸剤溶液又は懸濁液を開示してい
る。この組成物を不活性気体下でプラスチック製ボトル
の中に収容し、更に、実質的にプラスチック／アルミニ
ウムラミネートでできた、拡散が生じない非光透過性の
袋の中に封入する。

【００４８】ＷＯ９１／０１１２９は、使用直前に水
を加えることによって再構成することが可能な直腸投与
用の固体組成物を開示している。この固体組成物は、様
々な活性成分（例えばメサラジン）、消泡添加剤、増粘
剤（こうした増粘剤の中で、本明細書で取り上げるに値
するものはセルロース誘導体である）、他の賦形剤（例
えば、湿潤剤）、溶液の等張性と浸透圧モル濃度を調整
するための化合物、希釈剤、及び、低揮発性液体（例え
ば、グリセリン、ポリプロピレングリコール等）を含む
ことが可能である。上記文献の実施例３は、５−ＡＳ
Ａ、ラウリル硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、及び、多分散シリカゲルを含む固体組成
物を開示している。その実施例４は、５−ＡＳＡ、ビニ
ルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、及
び、消泡剤を含む固体組成物を開示している。

【００４９】上記の従来技術の文献は何れも、メサラジ
ン懸濁液を安定させて均一なコロイド系を得ることを可
能にする、増粘剤とコロイドセルロースとの組合せを開
示していない。

【００５０】この問題に関連して考察に値することは、
ＵＳＡ４，６５７，９００が、上記組合せの代わり
に、凝集剤（即ち、懸濁液の凝集を生じさせる物質）と
組み合わせた増粘剤（天然又は合成ガム）を開示してい
ることである（“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ−ｆｉｆｔｅｅ
ｎｔｈｅｄｉｔｉｏｎ”，ｐｐ．３２５を参照された
い）。言い換えれば、上記の従来技術の文献の開示内容
は、本発明とは反対の方向に向けられている。

【００５１】再びＷＯ９１／０１１２９について述べ
ると、開始固体組成物を懸濁させるために実質的に任意
に水の添加を行うというこの文献に開示されている特徴
は、本発明に関連する従来技術としてのこの文献の妥当
性を無効且つ無意味なものにする。

【００５２】本発明の組成物に到達するために、本出願
人は、表Ｉの組成物Ａを部分変更することによって得た
組成物に対して安定性試験を行ったが、この試験のため
に組成物Ａを選択したのは、この組成物Ａが上記で取り
上げた組成物の中で調製が最も容易であると評価したか
らである。

【００５３】この時に行った部分変更は、上記“Ｒｅｍ
ｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒ
ａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈｅ
ｄｉｔｉｏｎ”の記載内容と概ね同じだった。

【００５４】得られた結論は次の通りである。

【００５５】− 実施例２に詳細に示すように、増粘剤
だけを使用する場合には安定したメサラジン水性懸濁液
を調製することが不可能である。実際に、ヒドロキシエ
チルセルロースの量を当初の組成物Ａに含まれるヒドロ
キシエチルセルロースの量の約２倍（即ち、２．２％ｗ
／ｗ）にした時にさえ、こうして得た懸濁液が数千ｍＰ
ａ．ｓのオーダーの絶対粘度値を有する濃厚なゲルの形
態であったにもかかわらず、その懸濁液は依然として不
安定なままであった。１カ月に亙って暗所に置いた密閉
ガラス容器中で室温でコンディショニングした後に、沈
殿物が分離したことを観察した。

【００５６】この安定性の欠如を、上清ゲル中の活性成
分を分析することによって更に確認した。この分析によ
って、活性成分の滴定値が、調製直後の組成物で測定し
た場合の滴定値に比較して９２．９％に低下したことが
判明した。

【００５７】− 実施例３で詳細に説明するように、界
面活性剤を組成物Ａに添加することも、メサラジン懸濁
液の安定性を大きく改善するようには見えなかった。こ
の実施例では、組成物Ａ中のヒドロキシエチルセルロー
スの量を２．０％までに増やし、０．２５％ｗ／ｗのＴ
ｗｅｅｎ（登録商標）２０を加えることによって得た注
腸剤懸濁液の調製を説明している。

【００５８】この場合に、懸濁液アリコートを４０００
ｒｐｍで１５分間遠心し、その後で試験管の底を調べる
ことによって、懸濁液に安定性を定性的に分析した。こ
うして沈殿物の存在を発見した。上清中の活性成分の滴
定値が、調製に使用したメサラジンの量に基づいて計算
した理論値の７３．３５％であることが判明した。

【００５９】本出願人の知見によって、即ち、１．２％
から１．６％（組成物全体のｗ／ｖ）の範囲内のコロイ
ドセルロースと、コロイドセルロースに対して０．０４
から０．２の範囲内の重量比率（ｗ／ｗ）の量（即ち、
４％から２０％の量）の１つ以上の親水性増粘剤と共
に、メサラジンの水性懸濁液を調製することによって、
従来技術によるメサラジン水性懸濁液に比較して向上し
た安定性を有するメサラジン水性懸濁液を得るという問
題が解決された。

【００６０】コロイドセルロース量の範囲の上限と下限
に基づいて計算した増粘剤の重量を組成物の全体積で割
り算し、適切なパーセンテージを決定する場合には、上
記増粘剤の量の範囲は、０．０４８％から０．３２％
（ｗ／ｖ）に相当する。

【００６１】

【発明の実施の形態】水中分散性セルロースと定義され
ることもあるコロイドセルロースは、セルロースと、
８．３−１８．８％（ｗ／ｗ）のカルボキシメチルセル
ロースとの混合物である（ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ
ＳｅｃｏｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，１９９４，ｐｐ．８６
を参照されたい）。適切な例は、ＡｖｉｃｅｌＲＣ
５９１（登録商標）、ＡｖｉｃｅｌＲＣ５８１（登
録商標）、及び、ＡｖｉｃｅｌＣＬ−６１（登録商
標）である。

【００６２】本発明の目的のために有効な増粘剤は、カ
ルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、ヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガ
ム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセル
ロース、カラゲーニンから成るグループから選択される
親水性ポリマーである。

【００６３】本発明による懸濁液は更に、一般的な賦形
剤（例えば、酸化防止剤、金属イオン封鎖剤、制菌剤、
緩衝剤、無機塩）も含む。ｐＨは４．５から５．１の範
囲内である。

【００６４】コロイドセルロースの量の変化範囲と増粘
剤の量の変化範囲は、下記の実験と分析測定とから得た
結果から決定した。

【００６５】実施例４に詳細に示す第１組の試験では、
様々な濃度でコロイドセルロースと親水性増粘剤とを含
む９９種の水性懸濁液を各々１リットルずつ調製した。
これらの懸濁液を調製するために、最初に、各々に１
％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５
％、１．６％、１．８％、及び、２．０％の適切なパー
センテージｗ／ｖ（１リットル中の最終濃度）でコロイ
ドセルロースを含む９種の懸濁液を調製した。これら９
種の懸濁液の各々から、コロイドセルロースを基準とし
て適切な重量％（即ち、２重量％、４重量％、６重量
％、８重量％、１０重量％、１２重量％、１４重量％、
１６重量％、１８重量％、２０重量％、２５重量％）の
増粘剤（ヒドロキシエチルセルロース）を含む更に別の
１１種の組成物を調製した。メサラジンと他の賦形剤を
同じ実施例４で説明する通りに加えた。

【００６６】９９種の最終懸濁液を各々５００ｍＬずつ
蓋付きガラス容器（内側寸法；直径４６ｍｍ、高さ５６
ｍｍ）に移し、一方、各々の残りの５００ｍＬアリコー
トを、内径１．２ｍｍで長さ３８ｍｍの注射針を備えた
２０ｍＬ注射器（Ｓｔｅｒｉｎｇａ（登録商標）Ａｒ
ｔｓａｎａ，Ｃａｓｎａｔｅ−Ｃｏｍｏ）内に充填し
た。注射器の平らな底部と一体構造をなす注射針ホルダ
ーは、２．４ｍｍの内径を有していた。

【００６７】注射器とガラス容器の両方を、３℃、外界
温度、３０℃、及び、４０℃の温度で、１カ月に亙って
暗所内でコンディショニングした。

【００６８】このコンディショニング期間の終了時点で
ガラス容器の内容物を検査した結果、１．２％ｗ／ｖ未
満のコロイドセルロースを含む組成物を入れたガラス容
器の底に、沈殿物が存在することが判明した。３０℃と
４０℃の温度でコンディショニングした懸濁液では、こ
うした沈殿物の量は多かった。

【００６９】この現象が増粘剤の添加量とは無関係であ
ることも確認した。

【００７０】更に、コロイドセルロースに対する増粘剤
の重量比率が４％未満である場合には、セルロース量が
１．２％ｗ／ｖより多くても、それだけでは望ましい安
定性を得るには不十分であると判断した。セルロース量
が１．２％ｗ／ｖである場合には、この賦形剤に対する
増粘剤の重量比率は、溶液の全体積を基準として０．０
４８％ｗ／ｖのパーセンテージに相当した。

【００７１】更に、コロイドセルロースの濃度が１．６
％ｗ／ｖより高い場合には、懸濁液は高い粘度を維持
し、その組成物は、手作業で注射器から押し出した後に
ゲル状の稠度を呈し、本発明の注腸剤のチキソトロピー
挙動を示さないことを観察した。

【００７２】セルロースに対する増粘剤の重量比率を２
０％ｗ／ｗより大きい値に増大させることによって、即
ち、コロイドセルロースの量が１．６％ｗ／ｗである場
合に懸濁液全体を基準として計算した０．３２％ｗ／ｖ
より大きい値に増大させることによって、注射器から押
し出した液体が、非常に高い値の粘度を急速に回復した
ことも判明した。

【００７３】メサラジン注腸剤が一般的に低粘度の液体
であるという観点から見て、更には、本発明の組成物が
従来技術のメサラジン懸濁液と実質的に同一の性質を有
することを実証する実施例７で報告する臨床薬理学的検
査結果を考慮した場合に、このことは不適切であると考
えられた。本発明の組成物が従来技術のメサラジン懸濁
液と実質的に同一の性質を有するということは、本発明
の注腸剤が相当に長期間に亙ってさえ低粘度を維持する
可能性が極めて高いことを示唆した。従って、新たなメ
サラジンのチキソトロピー組成物がコロイドセルロース
と増粘剤とを上記範囲内の量で含むことが重要であると
結論付けた。

【００７４】実施例４の組成物に対して本出願人が行っ
た実験に関して再び言及すると、ここで指摘しておくべ
きことは、１．２％から１．６％の間のコロイドセルロ
ースと（セルロースに対する重量比率％として）４％か
ら２０％の間の増粘剤とを含むロットから採取した数個
の注射器は、注射針を取り除いた後に、約９７０ｍｇか
ら１１００ｍｇの間の重さをプランジャーに加えること
によって注射器が４秒以下で空になったということであ
る。

【００７５】上記懸濁液に対して行った絶対粘度測定に
よって、上記定性試験に合格する組成物が、温度２０
℃、剪断速度３７．６ｓｅｃ^-1で測定した時に７ｍＰ
ａ．ｓ以下の絶対粘度を有することが明らかになった。
使用した粘度計は、Ｎｏ．１測定回転子（寸法φ１１×
８ｍｍ）を備えた回転粘度計ＣｏｎｔｒａｖｅｓＬｏ
ｗＳｈｅａｒ３０であった。この装置を、剪断応力
τＰａ１％０．０１３０５に相当するレンジ３にセ
ットした。上記絶対粘度測定に使用した組成物の体積は
約７００μＬだった。

【００７６】指摘しておくべきことは、同一条件下での
組成物Ｂと組成物Ｃの絶対粘度が上記限界の極めて近く
であったということである（表Ｉを参照されたい）。

【００７７】本発明の組成物に対して行った更に別の調
査に関して言及すると、第２の組の実験では、注射器試
験で最善の挙動を示す懸濁液の組成がどれであるかを更
に詳細に調べた。

【００７８】実施例４に示す処方と同じ処方に従って、
最初に、各々に１．２％ｗ／ｖ、１．３％ｗ／ｖ、１．
４％ｗ／ｖ、１．５％ｗ／ｖ、及び、１．６％ｗ／ｖの
濃度のコロイドセルロースを含む５種の懸濁液を調製し
た。これらの懸濁液の各々から、上記の選択範囲の下半
分の量のヒドロキシエチルセルロースを含む、即ち、コ
ロイドセルロースに対する重量％として各々に４重量
％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量
％、１０重量％のヒドロキシエチルセルロースを含む７
種の組成物を調製した。こうして全体で３５種のサンプ
ルを調製した。

【００７９】得られた結果から、非常に適切なチキソト
ロピー挙動と流動特性とを有する組成物は、１．４ｗ／
ｖのコロイドセルロースと、このセルロースの量を基準
として６重量％から７重量％の範囲内の量（即ち、組成
物全体を基準としたパーセンテージｗ／ｖとして表す場
合に、（１．４％ｗ／ｖのコロイドセルロースに基づい
て計算した）０．０８４％ｗ／ｖから０．０９８％ｗ／
ｖの範囲内の量）の増粘剤とを含むという結論に達し
た。

【００８０】上記実験で得た結果を考慮して、本発明に
よる新規の組成物の実際の貯蔵寿命を調べるために、上
記の場合よりも長い期間に亙って室温で行う第２組の安
定性試験を行うことにした。

【００８１】表ＩＩＩにその組成を示す３種類の注腸剤
組成物の３種のロットを、実施例４に示す指示に基づい
て、実施例５に従って調製した。

【００８２】注腸剤を、実施例１の第２の部分で説明し
た手順と同じ手順で窒素気体下で加圧容器の中に充填し
た。各々の容器に、事前の密度測定による確認では注腸
剤組成物６２ｇに相当する体積６０ｍＬの注腸剤を充填
した。

【００８３】この場合、この６２ｇという量は、懸濁液
の調製に使用する処方に基づいて算出した各容器の理論
的な組成物含量であった。注腸剤組成物を充填した容器
を室温でコンディショニングし、その後で、ゼロ時間後
と、１年後と、２年後の各々に、３つのサンプルを分析
用に採取した。容器のバルブ軸を押して懸濁液を容器か
ら放出させ、懸濁液の重量と活性成分含量を測定した。
容器内の残留懸濁液の重量も調べた。この容器内の残留
懸濁液の分析を行うために、アクチュエータを押して容
器を空にし、その後で慎重に重量を測定し、容器を開け
て水と水性エタノールとで洗浄した。更に、容器をオー
ブン内で３０℃で乾燥させ、再び重量を測定した。表Ｉ
Ｖに示す安定性試験の結果は、本発明による新規のメサ
ラジン組成物が２年間安定していることを実証してい
る。

【００８４】本発明の更に別の実施様態は、新規のメサ
ラジン水性懸濁液を製造するための方法である。

【００８５】この方法は、実施例６に示すように、次の
段階、即ち、 − 調製に必要な蒸留水の全体積の６０％と３０％とに
各々のパーセンテージが相当する２つの別々の蒸留水ア
リコートの中に、コロイドセルロースと増粘剤とを別々
に溶解する段階、 − 得られた２つの水溶液を混合し、組成物の他の賦形
剤を添加する段階、 − 真空下で、撹拌しながら、上記混合液の中に活性成
分を加えて懸濁させる段階、及び、 − 所期の最終体積を得るために上記水性懸濁液に蒸留
水を加える段階から成る。

【００８６】こうした新たな組成物は、体積６０ｍＬ中
に２ｇ又は４ｇのメサラジンを収容したスクィーズボト
ル、又は、窒素で加圧した容器の中に収容することが可
能である。こうした加圧容器としては、両面がプラスチ
ック被覆材で被覆されたアルミニウム箔で作られた懸濁
液収容用の小形の袋を内側に備えた、容器が適切であ
る。

【００８７】こうすることによって懸濁液は推進剤から
密封隔離され、その結果、他の多くの面でも有利である
が、加圧容器からの懸濁液の放出の際に懸濁液と共に推
進剤が腸の中に送り込まれることが防止される。

【００８８】図１を参照すると、この図に示されるよう
に、曲線Ａ、曲線Ｂ、曲線Ｃは、３つの組成物の各々の
流動挙動を示す（縦座標はパスカル単位での剪断応力、
横座標はｓ^-1単位での剪断速度を表す）。曲線Ａは、実
施例８の組成を有する本発明による組成物を表し、曲線
Ｂと曲線Ｃは各々に表Ｉの組成物Ｂと組成物Ｃとを表
す。これらの図を、上記の回転粘度計と同一の回転粘度
計（ＬｏｗＳｈｅａｒ３０）と測定カップ内の同体積
の溶液とを使用して得た。温度は２０℃に固定した。回
転粘度計を設定したレンジ（レンジ５）は、剪断応力
τ Ｐａ１％０．０３２６に相当する。上記曲線の各
点は、１５秒間隔で同一サンプルで測定した１８個の個
々の測定値の平均である。最初に、溶液中に浸けた、特
定の剪断応力で回転する測定回転子を備えた測定カップ
内で、サンプルを約１０分間平衡化した。この時間内で
は測定値は全く一定不変だった。曲線Ａは、本発明によ
る懸濁液のチキソトロピー特性を示す。曲線Ｂと曲線Ｃ
は、メサラジンを含む従来技術の懸濁液がチキソトロピ
ー特性を全く持たないか、僅かしか持たないという点で
異なっていることを示す。

【００８９】

【表３】

【００９０】

【表４】

【００９１】

【実施例】実施例１表Ｉの組成物Ａの調製窒素雰囲気下において、蒸留水４．８ｋｇ中に５ｇのＥ
ＤＴＡと４１．０ｇの無水酢酸ナトリウムを溶解した。
その後で、氷酢酸１９ｍＬによってｐＨを４．８に調整
した。更にメタ亜硫酸水素ナトリウム２５ｇを加えた。
溶液を反応容器に移した後、この反応容器を気密封止し
た。この容器内を減圧した（３００−４００ｍｍＨ
ｇ）。激しく撹拌しながらヒドロキシエチルセルロース
（Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）２５０ＨＨＲ）６０ｇ
を溶解した。その後で、溶液を４５℃まで温め、その温
度でゲル状の稠度を呈した。更に温度を２５−３５℃に
低下させた。メサラジン３３３．５ｇを加えた後に、再
び減圧し、激しい撹拌を開始した。

【００９２】組成物Ａによる懸濁液５１４８ｇ（体積約
５０４０ｍＬ）を得、その懸濁液を、窒素気体で加圧
（９−１０気圧）した容器（直径３５ｍｍ、容積１１０
ｍＬ）５０個の各々に配分した。各々の容器に６０ｍＬ
の懸濁液を充填した。

【００９３】実施例２メサラジン６．６７％ｗ／ｗ、増粘剤（ヒドロキシエチ
ルセルロース）２．２％ｗ／ｗ、ＥＤＴＡ二ナトリウム
０．１％ｗ／ｗ、メタ亜硫酸水素ナトリウム０．５％ｗ
／ｗ、及び、酢酸ナトリウム０．６７％ｗ／ｗを含む懸
濁液の調製最初に、窒素雰囲気下で、６ｇのＥＤＴＡ二ナトリウム
と４０．３５ｇの無水酢酸ナトリウムを蒸留水５．７ｋ
ｇ中に溶解し、氷酢酸約１７ｍＬによってｐＨを４．８
３に調整し、更にメタ亜硫酸水素ナトリウム３０ｇを加
えた。その後で、激しく撹拌しながらヒドロキシエチル
セルロース（Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）２５０ＨＨ
Ｒ）１２０ｇを加え、ゲルが形成されるまで溶液を穏や
かに撹拌しながら５０℃に温めた後に、反応容器に移
し、この反応容器を気密封止した。反応容器内を減圧
し、粘性溶液を撹拌しながら５０℃に加熱した。得られ
た塊をゆっくりと冷却した後に、撹拌しながらメサラジ
ン４００．２ｇを加えた。懸濁液をコロイドミルで磨砕
し、窒素下で容器内に回収した。生成物５．０１ｋｇ
（約４９１０ｍＬ）を得た。活性成分の分析滴定値は理
論滴定値に一致した。

【００９４】その組成物１リットルを１００ｍＬガラス
容器（内径４．６ｃｍ、外径６ｃｍ、高さ５６ｍｍ）１
６個の各々に６０ｍＬアリコートずつ配分した。その後
で容器を気密封止し、暗所に２５℃で貯蔵した。１カ月
後に３個のガラス容器を取り出し、内容物を慎重に別々
のビーカーにあけた。固体残留物がガラス容器の底部に
存在することを観察した。上清に対して行った活性成分
のＨＰＬＣ分析によって、上清中のメサラジンの滴定値
はゼロ時間における滴定値の９３．９％であることが判
明した。

【００９５】実施例３メサラジン６．６７％ｗ／ｗ、増粘剤（ヒドロキシエチ
ルセルロース−Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）２５０Ｈ
ＨＲ）２％ｗ／ｗ、界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ（登録商
標）２０）０．２５％ｗ／ｗ、ＥＤＴＡ二ナトリウム
０．１％ｗ／ｗ、酢酸ナトリウム０．６７％ｗ／ｗ、及
び、メタ亜硫酸水素ナトリウム０．５％ｗ／ｗを含む懸
濁液の調製１．２５ｇのＴｗｅｅｎ（登録商標）２０と、０．５ｇ
のＥＤＴＡ二ナトリウム塩と、３．３６ｇの無水酢酸ナ
トリウムを蒸留水４４０ｇ中に溶解した。氷酢酸約１．
４ｍＬによってｐＨを４．８に調整し、更にメタ亜硫酸
水素ナトリウム２．５ｇを加えた。その後でヒドロキシ
エチルセルロース１０ｇと活性成分３３．３３ｇとを混
和し、実施例１で説明した手順と同じ手順で溶液中に溶
解した。終了時に蒸留水を加え、５００ｇの懸濁液を得
た。調製したばかりの懸濁液のアリコートを１００ｍＬ
遠心分離管４個の各々に移し、１５分間４０００ｒｐｍ
で遠心した。上清を慎重に取り除いた後に、試験管の底
部に固体残渣が存在することを発見した。分析（ＨＰＬ
Ｃ）によって、上清中の活性成分の滴定値が、当該懸濁
液を調製するのに使用したメサラジンの量に基づいて予
測した滴定値の７４．３５％であることが判明したが、
このことから明らかなように、上記固体残渣は非常に多
量のメサラジンを含んでいた。

【００９６】実施例４各々に１％ｗ／ｖ、１．１％ｗ／ｖ、１．２％ｗ／ｖ、
１．３％ｗ／ｖ、１．４％ｗ／ｖ、１．５％ｗ／ｖ、
１．６％ｗ／ｖ、１．８％ｗ／ｖ、２．０％ｗ／ｖの濃
度のコロイドセルロースと、コロイドセルロース量に対
する重量パーセントとして各々に２％、４％、６％、８
％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０
％、２５％の増粘剤と、６．６７％ｗ／ｖのメサラジン
と、０．８％ｗ／ｖの酢酸ナトリウムと、０．１％ｗ／
ｖのＥＤＴＡ二ナトリウムと、０．５％ｗ／ｖのメタ亜
硫酸水素ナトリウムとを含むメサラジン懸濁液の調製各々の懸濁液を下記の手順で１リットルの標準量に調製
した。

【００９７】最初に、各々に１２５ｇ、１３７．５ｇ、
１５０ｇ、１６２．５ｇ、１７５ｇ、１８７．５ｇ、２
００ｇ、２２５ｇ、２５０ｇのコロイドセルロース（Ａ
ｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ５９１）を別々に加えた
９つの水の７．５Ｌアリコートを各々に１０Ｌ反応容器
中に移すことによって、９つの異なるコロイドセルロー
ス懸濁液を調製した。コロイド溶液が得られるまで撹拌
を続けた。

【００９８】従って、上記コロイドセルロース量に基づ
いて計算すると、上記９つの懸濁液の各々の６００ｍＬ
アリコート中には、各々に１０ｇ、１１ｇ、１２ｇ、１
３ｇ、１４ｇ、１５ｇ、１６ｇ、１８ｇ、２０ｇのコロ
イドセルロースが含まれていたことになる。

【００９９】本実施例の表題に示したコロイドセルロー
スに対する重量比率を得るように、適切な量のヒドロキ
シエチルセルロース（Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）２
５０ＨＨＲ）を蒸留水アリコート３００ｍＬ中に溶解し
た。この増粘剤の透明な溶液が得られた後に、この溶液
を、ヒドロキシエチルセルロース量の算出の基礎となっ
た量のコロイドセルロースを含む対応する６００ｍＬア
リコートと混合した。その後で、こうして得た溶液の各
々に無水酢酸ナトリウム８ｇと氷酢酸２−３ｍＬとを加
えた。最終ｐＨは約４．８であった。更に、ＥＤＴＡ二
ナトリウム塩１ｇとメタ亜硫酸水素ナトリウム５ｇを加
えた。

【０１００】窒素雰囲気下で撹拌しながら各々の溶液に
６６．７ｇの５−ＡＳＡを混和し、均一な分散が得られ
るまで撹拌を続けた。その後で、蒸留水を加えて懸濁液
を体積１リットルにした。

【０１０１】各懸濁液を２つの部分に分けた。その一方
の半分を、実施例２で説明したのと同じ寸法を有する１
００ｍＬガラス容器に入れた。他方の半分を、上記特徴
を有する注射器（Ｓｔｅｒｉｎｇａ（登録商標）注射
器、Ａｒｔｓａｎａ、ＣａｓｎａｔｅＣｏｍｏ）に入
れた。

【０１０２】同じ懸濁液を入れたガラス容器と注射器を
４つのグループに分け、個々のグループを、各々に３
℃、室温、３０℃、及び、４０℃の温度で１カ月間貯蔵
した。

【０１０３】最後に、沈殿物が最終的にガラス容器の底
部に集まったかどうかを確認するためにガラス容器を慎
重に上下反転させ、１．２％ｗ／ｖ未満のコロイドセル
ロース含量を有するサンプルの全てに固体残渣が存在す
ることを確認した。更に、３０℃と４０℃で貯蔵したサ
ンプルでは、沈殿物が特に多量に存在した。沈殿物が分
離しなかった懸濁液の粘度を後で検査した。注射針を取
り外した後で注射器の中身を空にすることによって、予
備的な定性試験を行った。これと同時に、絶対粘度測定
を上記サンプルの幾つかに対して行った。これらの試験
と検査は両方とも上記説明の通りである。

【０１０４】１．６％より多い量のコロイドセルロース
を含む組成物は粘度が非常に高く、注射器を空にする上
記定性試験では、所期の結果を得られなかった（上記説
明を参照されたい）。

【０１０５】一方、コロイドセルロースに対する重量比
率で表す場合に上限の２０％より高い（即ち、２５％）
の量の増粘剤を含む組成物は、高い粘度値を非常に早期
に回復したので、高いチキソトロピー性を示した。これ
は、上記説明の中で既に述べた理由から好ましくない特
徴であると考えられた。更に、コロイドセルロースに対
する増粘剤の重量比率が４％未満である場合には組成物
が不安定であることを確認した。

【０１０６】実施例５組成物全体を基準として各々に１．２％ｗ／ｖ、１．４
％ｗ／ｖ、１．６％ｗ／ｖの濃度のコロイドセルロース
と、コロイドセルロースの上記濃度の各々に基づいて算
出した各々に４％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗの
量の増粘剤（ヒドロキシエチルセルロース）と、メサラ
ジン６．６７％と、酢酸ナトリウム０．８％と、ＥＤＴ
Ａ二ナトリウム０．１％と、メタ亜硫酸水素ナトリウム
０．５％とを含む９つのメサラジン懸濁液の調製各々の懸濁液を下記の手順で１リットルの標準量に調製
した。１２ｇ、１４ｇ、及び、１６ｇの量のコロイドセ
ルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ５９１）の
各々を、別々の蒸留水アリコート６００ｍＬの中に撹拌
しながら懸濁させた。コロイド状の懸濁液が得られるま
で撹拌を続けた。上記濃度の各々に関して６００ｍＬの
サンプルを３つ調製した。

【０１０７】ヒドロキシエチルセルロース（Ｎａｔｒｏ
ｓｏｌ（登録商標）２５０ＨＨＲ）を各々に下記の量で
含むヒドロキシエチルセルロース水溶液３００ｍＬを別
々に調製した。

【０１０８】Ａ）４８０ｍｇ、８４０ｍｇ、１２００ｍ
ｇ、Ｂ）５６０ｍｇ、９８０ｍｇ、１４００ｍｇ、Ｃ）６４０ｍｇ、１１２０ｍｇ、１６００ｍｇ。

【０１０９】グループＡの溶液の各々を、コロイドセル
ロース１．２％ｗ／ｖを含む懸濁液６００ｍＬと混合し
た。

【０１１０】グループＢの溶液の各々を、コロイドセル
ロース１．４％ｗ／ｖを含む懸濁液６００ｍＬと混合し
た。

【０１１１】グループＣの溶液の各々を、コロイドセル
ロース１．６％ｗ／ｖを含む懸濁液６００ｍＬと混合し
た。

【０１１２】その後で、こうして得た懸濁液に無水酢酸
ナトリウム８ｇと氷酢酸２−３ｍＬを加えた。最終ｐＨ
は約４．８だった。更に、ＥＤＴＡ二ナトリウム塩１ｇ
とメタ亜硫酸水素ナトリウム５ｇとを加えた。

【０１１３】窒素雰囲気下で撹拌しながら各々の溶液に
６６．７ｇの５−ＡＳＡを混和し、均一な分散が得られ
るまで撹拌を続けた。その後で、蒸留水を加えて懸濁液
を体積１リットルにした。

【０１１４】外界温度で２５ｍＬピクノメーターを使っ
て行った密度測定で、１．０３の平均値が得られた。

【０１１５】その後で、上記懸濁液を加圧容器に移し、
これらの容器の各々は組成物６０ｍＬを含んでいた。こ
れらの容器は実施例１で説明した容器と同じだった。

【０１１６】実施例６最終生成物６０ｍＬに関して次の組成（特に示さない限
りパーセンテージｗ／ｖである）を有する本発明の組成
物の工業用バッチの調製：メサラジン６．６７％、コロ
イドセルロース１．４％、コロイドセルロースに対して
７％ｗ／ｗのヒドロキシエチルセルロース、酢酸ナトリ
ウム三水和物１．０８％、メタ亜硫酸水素ナトリウム
０．５％、ＥＤＴＡ二ナトリウム０．１％、ｐＨ４．８
に調整するのに十分な量の氷酢酸６００Ｌステンレススチール製反応容器内で、激しく撹
拌しながらコロイドセルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商
標）ＲＣ５９１）５．８８０ｋｇを蒸留水２５２Ｌ中に
懸濁させた。この工程を、コロイドミルを付随的に使用
することによって促進した。２００Ｌステンレススチー
ル製反応容器内で、別の温水（４５℃）のアリコート１
２６Ｌ中に、ヒドロキシエチルセルロース０．４１１ｋ
ｇを撹拌しながら懸濁させた。その後で溶液を室温まで
冷却し、上記セルロース懸濁液に加え、十分に混合し
た。この結果得たコロイド状溶液に対して、ＥＤＴＡ二
ナトリウム塩０．４２０ｋｇ、酢酸ナトリウム三水和物
４．５２２ｋｇ、メタ亜硫酸水素ナトリウム２．１００
ｋｇを、この順番で加えた。その後で、反応容器を気密
封止し、減圧した（２００ｍｍＨｇ）。更に、メサラジ
ン１４ｋｇを撹拌しながら加えた。氷酢酸約１Ｌを加
え、蒸留水で溶液を最終体積４２０Ｌにした。

【０１１７】上記量の材料を使用して、本発明の懸濁液
６０ｍＬを各々含む７０００個の加圧容器を用意するこ
とが可能だった。

【０１１８】実施例７新規の組成物を使用する薬理学的臨床検査と大腸内の移
動距離の評価この臨床検査のために、活性成分５−ＡＳＡを１００メ
ガベクレルのコロイド^99mＴｃスルフィド（Ｔｅｃｈｎ
ｅｔｉｕｍアイソトープ９９スルフィド）で標識してお
いた。この塩は６時間の半減期を有するにすぎないの
で、組成物を投与前２時間以内に標識した。

【０１１９】１８歳から７０歳までの１２人の男女の患
者に対して臨床検査を行った。容認基準は次の通りだっ
た。

【０１２０】肛門から２０ｃｍ以上まで進行しているが
膵変曲の上方には達していない遠位の潰瘍性結腸炎（検
査開始の少なくとも７日前に結腸内視鏡検査によって確
認）、軽微な又は中程度の炎症、少なくとも１回の排泄
において血液及び粘液を伴う１日当たり５回以上の下
痢、腹痛、頻拍、貧血、食欲不振、及び、嘔吐。

【０１２１】患者１２人中の６人で、小腸のＳ状結腸部
分と結腸の他の部分とにおいて疾病が生じていることを
確認した。

【０１２２】臨床検査開始４８時間前に、スルファサラ
ジン又は他の５−ＡＳＡ関連活性成分を使用した治療を
中断した。

【０１２３】実施例８による組成物６０ｍＬを各々の患
者に直腸投与した。

【０１２４】その後で、注腸剤投与から５分、３０分、
６０分、１２０分、１８０分、２４０分の各時点で、腹
臥位の姿勢に保った患者の腹部に対してシンチグラム造
影撮影法による分析を行った。

【０１２５】こうして得た結果は、患者１２人中１１人
（９２％）において注腸剤がＳ状結腸の上方にまで達
し、そのうち６人では注腸剤が横行結腸にまで到達して
いた。後者のグループでは、総放射能の約１９％が横行
結腸内で確認できた。直腸から最も遠い位置に組成物が
到達するのに要した平均時間は４時間だった（患者６人
では３時間、他方の半分の患者では６時間だった）。

【０１２６】実施例８（組成％ｗ／ｖ）メサラジン６．６７％コロイドセルロース１．４０％ヒドロキシエチルセルロース０．０７％酢酸ナトリウム三水和物１．０８％メタ亜硫酸水素ナトリウム０．５０％ＥＤＴＡ二ナトリウム塩０．１０％ｐＨ４．６にするのに十分な量の氷酢酸１００ｍＬにするのに十分な量の水実施例９（組成％ｗ／ｖ）メサラジン３．３３％コロイドセルロース１．２０％カルボキシポリメチレン０．２０％酢酸ナトリウム三水和物１．０８％メタ亜硫酸水素ナトリウム０．５０％ＥＤＴＡ二ナトリウム塩０．１０％ｐＨ４．９にするのに十分な量の氷酢酸１００ｍＬにするのに十分な量の水実施例１０（組成％ｗ／ｖ）メサラジン６．６７％コロイドセルロース１．６０％カルボキシメチルセルロースナトリウム０．１６％酢酸ナトリウム三水和物１．０８％メタ亜硫酸水素ナトリウム０．５０％ＥＤＴＡ二ナトリウム塩０．１０％ｐＨ５．１にするのに十分な量の氷酢酸１００ｍＬにするのに十分な量の水実施例１１（組成％ｗ／ｖ）メサラジン３．３３％コロイドセルロース１．３０％キサンタンガム０．２６％酢酸ナトリウム三水和物１．０８％メタ亜硫酸水素ナトリウム０．５０％ＥＤＴＡ二ナトリウム塩０．１０％ｐＨ４．５にするのに十分な量の氷酢酸１００ｍＬにするのに十分な量の水実施例１２（組成％ｗ／ｖ）メサラジン６．６７％コロイドセルロース１．５０％ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．０６％酢酸ナトリウム三水和物１．０８％メタ亜硫酸水素ナトリウム０．５０％ＥＤＴＡ二ナトリウム塩０．１０％ｐＨ４．８にするのに十分な量の氷酢酸１００ｍＬにするのに十分な量の水実施例１３（組成％ｗ／ｖ）メサラジン３．３３％コロイドセルロース１．３０％メチルセルロース０．１０％酢酸ナトリウム三水和物１．０８％メタ亜硫酸水素ナトリウム０．５０％ＥＤＴＡ二ナトリウム塩０．１０％ｐＨ４．７にするのに十分な量の氷酢酸１００ｍＬにするのに十分な量の水実施例１４（組成％ｗ／ｖ）メサラジン３．３３％コロイドセルロース１．４０％キサンタンガム０．２１％酢酸ナトリウム三水和物１．０８％メタ亜硫酸水素ナトリウム０．５０％ＥＤＴＡ二ナトリウム塩０．１０％ｐＨ４．６にするのに十分な量の氷酢酸６０ｍＬにするのに十分な量の水実施例１５（組成％ｗ／ｖ）メサラジン６．６７％コロイドセルロース１．６０％カルボキシポリメチレン０．３２％酢酸ナトリウム三水和物１．０８％メタ亜硫酸水素ナトリウム０．５０％ＥＤＴＡ二ナトリウム塩０．１０％ｐＨ４．８にするのに十分な量の氷酢酸１００ｍＬにするのに十分な量の水実施例１６本発明の懸濁液を充填したアルミニウム製袋を内部に収
容した加圧容器の説明容器の内側容積：１１０ｍＬ（外径：３５ｍｍ）内部（窒素）ガス圧：９気圧アルミニウム箔で作った袋をアクチュエーターの垂直軸
線を中心として配置する。この袋は加圧容器の内側容積
全体の約６０％を占め、本発明の懸濁液６０ｍＬが充填
されている。そのアルミニウム箔の外側をプロピレンで
被覆し、内側をポリエチレンテレフタラートで被覆す
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明によるメサラジン水性懸濁液（Ａ）と従
来技術によるメサラジン水性懸濁液（Ｂ、Ｃ）の各々の
流動特性を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 47/38 Ａ６１Ｋ 47/38 Ｈ (72)発明者ラウラ・フエルロイタリー国、20121・ミラノ、ビア・ブレーラ・24／６

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】メサラジンと、金属イオン封鎖剤や制菌
剤や酸化防止剤や追加の緩衝剤もしくは無機酸のような
通常の賦形剤とを含む水性チキソトロピー懸濁液の形態
の薬剤組成物であって、前記組成物が、１．２％ｗ／ｖ
から１．６％ｗ／ｖのコロイドセルロースと、コロイド
セルロースに対する重量比率（パーセンテージ）が４％
から２０％である（即ち、前記溶液の全体積を基準とし
て０．０４８重量％から０．３２重量％である）量の１
つ以上の親水性増粘剤とを含み、且つ、そのｐＨが４．
５から５．１であることを特徴とする薬剤組成物。
【請求項２】コロイドセルロースに対する前記親水性
増粘剤の重量比率（％）が４％から１０％であることを
特徴とする請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項３】コロイドセルロースのパーセンテージが
１．４％ｗ／ｗであることと、コロイドセルロースに対
する前記親水性増粘剤の重量比率（％）が６％又は７％
であることを特徴とする請求項１又は２に記載の薬剤組
成物。
【請求項４】前記親水性増粘剤が、カルボキシポリメ
チレン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒド
ロキシエチルセルロース、キサンタンガム、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、メチルセルロース、及び、
カラゲーニンから成るグループから選択されることを特
徴とする請求項１から３のいずれかに記載の薬剤組成
物。
【請求項５】前記親水性増粘剤がヒドロキシエチルセ
ルロースであることを特徴とする請求項１から４のいず
れかに記載の薬剤組成物。
【請求項６】不活性ガスを推進剤として含む加圧容器
内に収容された請求項１から５のいずれかに記載の薬剤
組成物。
【請求項７】前記加圧容器の内側に配置した気密的に
密封の袋の中に収容された請求項１から６のいずれかに
記載の薬剤組成物。
【請求項８】請求項１に記載の薬剤組成物を製造する
ための方法であって、ａ）各々に使用する蒸留水の全体積の６０％ｖ／ｖと３
０％ｖ／ｖに相当する２つの別々の蒸留水アリコートの
中に、コロイドセルロースと前記増粘剤とを別々に溶解
させる段階、ｂ）前記２つの蒸留水アリコートを混合し、更に前記組
成物の他の賦形剤を加える段階、ｃ）真空下で活性成分を前記懸濁液に加え、十分に撹拌
する段階、及び、ｄ）蒸留水を加えて前記懸濁液を最終体積にする段階を
含むことを特徴とする前記方法。