JPH09110865A - タキソール誘導体 - Google Patents
タキソール誘導体Info
- Publication number
- JPH09110865A JPH09110865A JP28009495A JP28009495A JPH09110865A JP H09110865 A JPH09110865 A JP H09110865A JP 28009495 A JP28009495 A JP 28009495A JP 28009495 A JP28009495 A JP 28009495A JP H09110865 A JPH09110865 A JP H09110865A
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- JP
- Japan
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- mmol
- added
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- taxol
- chloroform
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 次の一般式（１）
【化１】
〔式中、Ｘは単結合、炭素数１〜６のアルキレン基又は
基−ＣＯ−Ｙ−Ｒ（ここでＹは、単結合、−Ｏ−、−Ｎ
Ｈ−又は−Ｓ−を示し、Ｒは炭素数１〜６のアルキレン
基又はフェニレン基を示す）を示す〕で表わされるタキ
ソール誘導体又はその塩。 【効果】 水溶性が良好であり、抗腫瘍活性が高い。
基−ＣＯ−Ｙ−Ｒ（ここでＹは、単結合、−Ｏ−、−Ｎ
Ｈ−又は−Ｓ−を示し、Ｒは炭素数１〜６のアルキレン
基又はフェニレン基を示す）を示す〕で表わされるタキ
ソール誘導体又はその塩。 【効果】 水溶性が良好であり、抗腫瘍活性が高い。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、水溶性が良好で、
抗腫瘍活性の高いタキソール誘導体及びこれを含有する
抗腫瘍剤に関する。
抗腫瘍活性の高いタキソール誘導体及びこれを含有する
抗腫瘍剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】タキソールは、西洋イチイ（Ｔａｘｕｓ
ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ）の樹皮から抽出されるジテル
ペノイドであり、Ｗａｎｉ等によって、１９７１年に初
めて単離、構造決定された（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，１９７１，９３，２３２５）。このものは、卵巣
癌や乳癌に対して高い有効性を示すことが報告されてい
る（Ａｎｎ．ｉｎｔ．Ｍｅｄ．，１１１，２７３，１９
８９）。
ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ）の樹皮から抽出されるジテル
ペノイドであり、Ｗａｎｉ等によって、１９７１年に初
めて単離、構造決定された（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，１９７１，９３，２３２５）。このものは、卵巣
癌や乳癌に対して高い有効性を示すことが報告されてい
る（Ａｎｎ．ｉｎｔ．Ｍｅｄ．，１１１，２７３，１９
８９）。
【０００３】しかしながら、タキソールは水に難溶な化
合物であるため、注射薬として処方するには特殊な溶剤
を用いる必要があり、注射剤の調製が困難であると共
に、溶剤による副作用が問題となっていた。このため、
近年タキソールの水溶性誘導体の開発が盛んに行われて
いる（Ｎｉｃｏｌａｏｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒ
ｅ，３６４，４６４，１９９３）が、いまだ満足すべき
誘導体は見出されてはいないのが実状である。
合物であるため、注射薬として処方するには特殊な溶剤
を用いる必要があり、注射剤の調製が困難であると共
に、溶剤による副作用が問題となっていた。このため、
近年タキソールの水溶性誘導体の開発が盛んに行われて
いる（Ｎｉｃｏｌａｏｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒ
ｅ，３６４，４６４，１９９３）が、いまだ満足すべき
誘導体は見出されてはいないのが実状である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、水溶性が改善され、かつ抗腫瘍活性の高い新規なタ
キソール誘導体を提供することにある。
は、水溶性が改善され、かつ抗腫瘍活性の高い新規なタ
キソール誘導体を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】斯かる実状に鑑み本発明
者は鋭意研究を行った結果、タキソールの水酸基にピペ
リジノピペリジン誘導体を結合させた新規化合物が、水
溶性が良好で、かつタキソールより抗腫瘍活性が高く、
抗腫瘍剤として有用であることを見出し本発明を完成し
た。
者は鋭意研究を行った結果、タキソールの水酸基にピペ
リジノピペリジン誘導体を結合させた新規化合物が、水
溶性が良好で、かつタキソールより抗腫瘍活性が高く、
抗腫瘍剤として有用であることを見出し本発明を完成し
た。
【０００６】すなわち本発明は、次の一般式（１）
【０００７】
【化２】
【０００８】〔式中、Ｘは単結合、炭素数１〜６のアル
キレン基又は基−ＣＯ−Ｙ−Ｒ−（ここで、Ｙは単結
合、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−を示し、Ｒは炭素数１
〜６のアルキレン基又はフェニレン基を示す）を示す〕
で表わされるタキソール誘導体又はその塩を提供するも
のである。また、本発明当該タキソール誘導体（１）又
はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤を提供するものであ
る。
キレン基又は基−ＣＯ−Ｙ−Ｒ−（ここで、Ｙは単結
合、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−を示し、Ｒは炭素数１
〜６のアルキレン基又はフェニレン基を示す）を示す〕
で表わされるタキソール誘導体又はその塩を提供するも
のである。また、本発明当該タキソール誘導体（１）又
はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤を提供するものであ
る。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明のタキソール誘導体は、前
記一般式（１）で表わされるものであり、式中、Ｘ又は
Ｒで示される炭素数１〜６のアルキレン基としては、直
鎖又は分岐鎖のアルキレン基が挙げられ、このうち炭素
数１〜３のアルキレン基が好ましく、具体例としてメチ
レン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基等
が挙げられる。また、Ｒで示されるフェニレン基の結合
位置はオルト、メタ、パラのいずれでもよい。Ｘのうち
特に好ましい基としては、単結合、−（ＣＨ2）3−、−
ＣＯＯＣＨ2−、−ＣＯ（ＣＨ2）2−、−ＣＯＮＨＣＨ2
−、−ＣＯＯ−フェニレン−が挙げられる。
記一般式（１）で表わされるものであり、式中、Ｘ又は
Ｒで示される炭素数１〜６のアルキレン基としては、直
鎖又は分岐鎖のアルキレン基が挙げられ、このうち炭素
数１〜３のアルキレン基が好ましく、具体例としてメチ
レン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基等
が挙げられる。また、Ｒで示されるフェニレン基の結合
位置はオルト、メタ、パラのいずれでもよい。Ｘのうち
特に好ましい基としては、単結合、−（ＣＨ2）3−、−
ＣＯＯＣＨ2−、−ＣＯ（ＣＨ2）2−、−ＣＯＮＨＣＨ2
−、−ＣＯＯ−フェニレン−が挙げられる。
【００１０】本発明化合物（１）の塩としては、薬学上
許容される塩であれば特に制限されないが、塩酸塩、硫
酸塩、硝酸塩等の鉱酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、フマル
酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。また、本発明化合物
（１）又はその塩は水和物に代表される溶媒和物として
存在してもよい。
許容される塩であれば特に制限されないが、塩酸塩、硫
酸塩、硝酸塩等の鉱酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、フマル
酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。また、本発明化合物
（１）又はその塩は水和物に代表される溶媒和物として
存在してもよい。
【００１１】本発明のタキソール誘導体（１）は、例え
ば次の反応式に従い、タキソール（２）にピペリジノピ
ペリジン誘導体（３）又はそのカルボン酸反応性誘導体
を反応させることにより製造することができる。
ば次の反応式に従い、タキソール（２）にピペリジノピ
ペリジン誘導体（３）又はそのカルボン酸反応性誘導体
を反応させることにより製造することができる。
【００１２】
【化３】
【００１３】〔式中、Ｘは前記と同じ〕
【００１４】ピペリジノピペリジンのカルボン酸反応性
誘導体としては酸ハロゲン化物、混合酸無水物等が挙げ
られる。また、ピペリジノピペリジン誘導体（３）を直
接反応させる場合には、適当な縮合剤（例えば、ジシク
ロヘキシルジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、
Ｎ−エチル−Ｎ′−３−ジメチルアミノプロピルカルボ
ジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジ
メチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物
塩、ジフェニルホスホリルアジド、１，１′−カルボニ
ルビス−１Ｈ−イミダゾール等の存在下に縮合反応を行
うのが好ましい。縮合反応は、適当な溶媒（例えば、ト
ルエン、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロメ
タン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ピリ
ジン等）中、ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下
に室温で行うのが好ましい。
誘導体としては酸ハロゲン化物、混合酸無水物等が挙げ
られる。また、ピペリジノピペリジン誘導体（３）を直
接反応させる場合には、適当な縮合剤（例えば、ジシク
ロヘキシルジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、
Ｎ−エチル−Ｎ′−３−ジメチルアミノプロピルカルボ
ジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジ
メチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物
塩、ジフェニルホスホリルアジド、１，１′−カルボニ
ルビス−１Ｈ−イミダゾール等の存在下に縮合反応を行
うのが好ましい。縮合反応は、適当な溶媒（例えば、ト
ルエン、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロメ
タン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ピリ
ジン等）中、ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下
に室温で行うのが好ましい。
【００１５】本発明のタキソール誘導体（１）は、水に
対する溶解性が高いため、特殊な溶剤を用いずに注射剤
等の医薬製剤とすることができる。医薬製剤としては、
静脈注射、筋肉注射等の注射剤が好ましいが、注射剤以
外に吸入剤、シロップ剤もしくは乳剤等の液剤、例えば
錠剤、カプセル剤もしくは粒剤等の固形剤又は例えば軟
膏、坐剤等の外用剤等としてもよい。また、これらの製
剤には必要に応じて助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、吸
収促進剤又は界面活性剤等の通常使用される添加剤が含
まれていてもよい。添加剤としては注射用蒸留水、リン
ゲル液、グルコース、ショ糖シロップ、ゼラチン、食用
油、カカオ脂、ステアリン酸マグネシウム又はタルク等
が挙げられる。
対する溶解性が高いため、特殊な溶剤を用いずに注射剤
等の医薬製剤とすることができる。医薬製剤としては、
静脈注射、筋肉注射等の注射剤が好ましいが、注射剤以
外に吸入剤、シロップ剤もしくは乳剤等の液剤、例えば
錠剤、カプセル剤もしくは粒剤等の固形剤又は例えば軟
膏、坐剤等の外用剤等としてもよい。また、これらの製
剤には必要に応じて助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、吸
収促進剤又は界面活性剤等の通常使用される添加剤が含
まれていてもよい。添加剤としては注射用蒸留水、リン
ゲル液、グルコース、ショ糖シロップ、ゼラチン、食用
油、カカオ脂、ステアリン酸マグネシウム又はタルク等
が挙げられる。
【００１６】抗腫瘍剤として用いる場合の本発明化合物
の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重及び患者の容
態等により異なるが、成人で１日あたり０．１〜１０mg
／kg体重とすることが好ましく、これを１日数回に分け
て投与してもよい。
の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重及び患者の容
態等により異なるが、成人で１日あたり０．１〜１０mg
／kg体重とすることが好ましく、これを１日数回に分け
て投与してもよい。
【００１７】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に
説明するが、もとより本発明はこれらの実施例のみに限
定されるものではない。
説明するが、もとより本発明はこれらの実施例のみに限
定されるものではない。
【００１８】実施例１ ２′−（４−ピペリジノピペリジンカルボニル）タキソ
ールの合成： （１）４−ピペリジノピペリジン（６ｇ）をベンゼン
（３００ml）に溶解し、ホスゲンダイマー（５ml）のベ
ンゼン溶液（１００ml）をゆっくり滴下し、室温で３０
分間攪拌した。沈澱物をろ取し、塩化メチレンで抽出し
た。有機層を炭酸カリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下濃縮乾固し、残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフ法［クロロホルム−アセトン（５
０：１）］により精製し、溶出するＴＬＣ単一スポット
画分を合わせて、４−ピペリジノピペリジンカルボニル
クロリド５．１ｇ（収率６０％）を得た。 （２）タキソール（３４０mg，０．４mmol）と４−ピペ
リジノピペリジンカルボニルクロリド（１４０mg，０．
６mmol）をピリジン（２０ml）に溶解し、ジメチルアミ
ノピリジン（以下ＤＭＡＰと略記する。）（４０mg）を
加え、室温で６５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液（１００ml）を加え、クロロホル
ムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下濃縮乾固し、残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフ法（クロロホルム：メタノール＝９：１）により精
製し、溶出するＴＬＣ単一スポット画分を合わせて減圧
下濃縮乾固し、標記化合物１３０mg（収率３１％）を得
た。
ールの合成： （１）４−ピペリジノピペリジン（６ｇ）をベンゼン
（３００ml）に溶解し、ホスゲンダイマー（５ml）のベ
ンゼン溶液（１００ml）をゆっくり滴下し、室温で３０
分間攪拌した。沈澱物をろ取し、塩化メチレンで抽出し
た。有機層を炭酸カリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下濃縮乾固し、残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフ法［クロロホルム−アセトン（５
０：１）］により精製し、溶出するＴＬＣ単一スポット
画分を合わせて、４−ピペリジノピペリジンカルボニル
クロリド５．１ｇ（収率６０％）を得た。 （２）タキソール（３４０mg，０．４mmol）と４−ピペ
リジノピペリジンカルボニルクロリド（１４０mg，０．
６mmol）をピリジン（２０ml）に溶解し、ジメチルアミ
ノピリジン（以下ＤＭＡＰと略記する。）（４０mg）を
加え、室温で６５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液（１００ml）を加え、クロロホル
ムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下濃縮乾固し、残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフ法（クロロホルム：メタノール＝９：１）により精
製し、溶出するＴＬＣ単一スポット画分を合わせて減圧
下濃縮乾固し、標記化合物１３０mg（収率３１％）を得
た。
【００１９】mp：165-166℃ IR(KBr,cm-1)：1715, 1653
【００２０】1H-NMR(CDCl3)δ：8.10(d,J=7.8Hz,2H,Ar
H), 7.76(bs,2H,ArH),7.62(t,J=7.1Hz,1H,ArH), 7.52
(m,3H,ArH), 7.40(m,6H,ArH),7.29(m,1H,ArH), 7.08(d,
J=8.8Hz,1H,C3 '-NH), 6.26(s,1H, C10-H),6.20(bt,J=9.
6Hz,1H,C13-H), 5.85(dd,J=8.8,2.6Hz,1H,C3 '-H),5.65
(d,J=7.1Hz,1H,C2-H), 5.48(d,J=5.1Hz,1H,C2 '-H),4.95
(d,J=8.3Hz,1H,C5-H), 4.42(bs,C7-H), 4.29(d,J=8.5H
z,1H,C20-H),4.17(d,J=8.4Hz,1H,C20-H), 4.22-4.12(b
s,2H), 3.77(d,J=6.6Hz,1H,C3-H),2.95-2.63(bs,8H),
2.38(s,3H,C4-OAc),2.23(s,3H,C10-OAc),2.10-1.35(m,1
0H), 1.89(bs,3H,C18-Me), 1.66(s,3H,C19-Me),1.34-1.
08(m,2H), 1.22(s,3H), 1.12(s,3H).
H), 7.76(bs,2H,ArH),7.62(t,J=7.1Hz,1H,ArH), 7.52
(m,3H,ArH), 7.40(m,6H,ArH),7.29(m,1H,ArH), 7.08(d,
J=8.8Hz,1H,C3 '-NH), 6.26(s,1H, C10-H),6.20(bt,J=9.
6Hz,1H,C13-H), 5.85(dd,J=8.8,2.6Hz,1H,C3 '-H),5.65
(d,J=7.1Hz,1H,C2-H), 5.48(d,J=5.1Hz,1H,C2 '-H),4.95
(d,J=8.3Hz,1H,C5-H), 4.42(bs,C7-H), 4.29(d,J=8.5H
z,1H,C20-H),4.17(d,J=8.4Hz,1H,C20-H), 4.22-4.12(b
s,2H), 3.77(d,J=6.6Hz,1H,C3-H),2.95-2.63(bs,8H),
2.38(s,3H,C4-OAc),2.23(s,3H,C10-OAc),2.10-1.35(m,1
0H), 1.89(bs,3H,C18-Me), 1.66(s,3H,C19-Me),1.34-1.
08(m,2H), 1.22(s,3H), 1.12(s,3H).
【００２１】Mass(SIMS)：1048(M+H)+.
【００２２】実施例２ ２′−〔（４−ピペリジノピペリジンカルボニルオキ
シ）アセチル〕タキソールの合成： （１）４−ピペリジノピペリジンカルボニルクロリド
（９２０mg，４mmol）とグリコール酸エチル（１２５０
mg，１２mmol）を塩化メチレン（４０ml）に溶解し、ト
リエチルアミン（２．５５ml，２０mmol）とジメチルア
ミノピリジン（１００mg）を加え、室温で４７時間攪拌
した。反応溶液を減圧下濃縮乾固し、残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフ法（クロロホルム）により精製し、溶
出するＴＬＣ単一スポット画分を合わせて、エチルエス
テル体６２０mg（収率５２％）を得た。このエステル体
（６００mg，２mmol）に１規定水酸化ナトリウム溶液
（２ml）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応溶液に
１規定塩酸溶液（２ml）を加えた後、減圧下濃縮乾固
し、残留物をシリカゲルクロマトグラフ法（５０％メタ
ノール−クロロホルム）により精製し、溶出するＴＬＣ
単一スポット画分を合わせて、４−ピペリジノピペリジ
ンカルボニルオキシ酢酸５００mg（収率９２％）を得
た。 （２）タキソール（２６０mg，０．３mmol）と４−ピペ
リジノピペリジンカルボニルオキシ酢酸（２４３mg，
０．９mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（２０ml）に溶解し、ジシク
ロヘキシルジイミド（以下ＤＣＣと略記する。）（１２
４mg，０．６mmol）とＤＭＡＰ（３０mg）を加え室温で
６２時間攪拌した。反応混合物中の沈殿物をろ去し、ろ
液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ml）を加
え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下濃縮乾固し、残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフ法（クロロホルム：メタノール＝９：
１）により精製し、溶出するＴＬＣ単一スポット画分を
合わせて減圧下濃縮乾固し、標記化合物１４０mg（収率
４２％）を得た。
シ）アセチル〕タキソールの合成： （１）４−ピペリジノピペリジンカルボニルクロリド
（９２０mg，４mmol）とグリコール酸エチル（１２５０
mg，１２mmol）を塩化メチレン（４０ml）に溶解し、ト
リエチルアミン（２．５５ml，２０mmol）とジメチルア
ミノピリジン（１００mg）を加え、室温で４７時間攪拌
した。反応溶液を減圧下濃縮乾固し、残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフ法（クロロホルム）により精製し、溶
出するＴＬＣ単一スポット画分を合わせて、エチルエス
テル体６２０mg（収率５２％）を得た。このエステル体
（６００mg，２mmol）に１規定水酸化ナトリウム溶液
（２ml）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応溶液に
１規定塩酸溶液（２ml）を加えた後、減圧下濃縮乾固
し、残留物をシリカゲルクロマトグラフ法（５０％メタ
ノール−クロロホルム）により精製し、溶出するＴＬＣ
単一スポット画分を合わせて、４−ピペリジノピペリジ
ンカルボニルオキシ酢酸５００mg（収率９２％）を得
た。 （２）タキソール（２６０mg，０．３mmol）と４−ピペ
リジノピペリジンカルボニルオキシ酢酸（２４３mg，
０．９mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（２０ml）に溶解し、ジシク
ロヘキシルジイミド（以下ＤＣＣと略記する。）（１２
４mg，０．６mmol）とＤＭＡＰ（３０mg）を加え室温で
６２時間攪拌した。反応混合物中の沈殿物をろ去し、ろ
液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ml）を加
え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下濃縮乾固し、残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフ法（クロロホルム：メタノール＝９：
１）により精製し、溶出するＴＬＣ単一スポット画分を
合わせて減圧下濃縮乾固し、標記化合物１４０mg（収率
４２％）を得た。
【００２３】mp：133-135℃ IR(KBr,cm-1)：1711, 1655
【００２４】1H-NMR(CDCl3)δ：8.13(d,J=7.0Hz,2H,Ar
H), 7.76(d,J=11.3Hz,2H,ArH),7.63-7.31(m,11H,ArH),
6.96(bs,1H,C3 '-NH), 6.28(s,1H, C10-H),6.23(t,J=8.5
Hz,1H,C13-H), 5.95(br-d,J=5.8Hz,1H,C3 '-H),5.67(d,J
=7.3Hz,1H,C2-H), 5.54(bs,1H,C2 '-H), 4.96(d,J=7.6H
z,1H,C5-H),4.70(s,2H,-CH2-), 4.43(bs,1H,C7-H), 4.3
0(d,J=8.2Hz,1H,C20-H),4.19(d,J=8.0Hz,1H,C20-H), 4.
18-4.15(m,2H), 3.80(d,J=7.1Hz,1H,C3-H),2.95-2.03
(m,10H), 2.41(s,3H,C4-OAc), 2.22(s,3H,C10-OAc),1.9
8-1.52(m,8H), 1.92(s,3H,C18-Me), 1.67(s,3H,C19-M
e),1.50-1.35(m,2H), 1.22(s,3H), 1.12(s,3H).
H), 7.76(d,J=11.3Hz,2H,ArH),7.63-7.31(m,11H,ArH),
6.96(bs,1H,C3 '-NH), 6.28(s,1H, C10-H),6.23(t,J=8.5
Hz,1H,C13-H), 5.95(br-d,J=5.8Hz,1H,C3 '-H),5.67(d,J
=7.3Hz,1H,C2-H), 5.54(bs,1H,C2 '-H), 4.96(d,J=7.6H
z,1H,C5-H),4.70(s,2H,-CH2-), 4.43(bs,1H,C7-H), 4.3
0(d,J=8.2Hz,1H,C20-H),4.19(d,J=8.0Hz,1H,C20-H), 4.
18-4.15(m,2H), 3.80(d,J=7.1Hz,1H,C3-H),2.95-2.03
(m,10H), 2.41(s,3H,C4-OAc), 2.22(s,3H,C10-OAc),1.9
8-1.52(m,8H), 1.92(s,3H,C18-Me), 1.67(s,3H,C19-M
e),1.50-1.35(m,2H), 1.22(s,3H), 1.12(s,3H).
【００２５】Mass(SIMS)：1106(M+H)+.
【００２６】実施例３ ２′−〔４−（４−ピペリジノピペリジン）ブチリル〕
タキソールの合成： （１）４−ピペリジノピペリジン（３．３ｇ，２０mmo
l）と４−ブロモブチリックアシッドエチルエステル
（５．０ｇ，２６mmol）をジメチルホルムアミド（５０
ml）に溶解しヨウ化ナトリウム（３３０mg）を加え、室
温で７２時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮乾固し、
残留物をシリカゲルクロマトグラフ法（１０％クロロホ
ルム−メタノール）により精製し、溶出するＴＬＣ単一
スポット画分を合わせて、エチルエステル体４．８ｇ
（収率８５％）を得た。このエステル体（３ｇ，１０mm
ol）に１規定水酸化ナトリウム溶液（１１ml）を加え、
室温で４８時間攪拌した。反応溶液に１規定塩酸溶液
（１１ml）を加えた後、減圧下濃縮乾固し、残留物をシ
リカゲルクロマトグラフ法（５０％メタノール−クロロ
ホルム）により精製し、溶出するＴＬＣ単一スポット画
分を合わせて、４−（４−ピペリジノピペリジン）ブチ
ル酸２．３ｇ（収率８５％）を得た。 （２）タキソール（１００mg，０．１１mmol）と４−
（４−ピペリジノピペリジン）ブチル酸（１０７mg，
０．４mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（２０ml）に溶解し、ＤＣＣ
（８７mg，０．４mmol）とＤＭＡＰ（１０mg）を加え室
温で６０時間攪拌した。反応混合物中の沈殿物をろ去
し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ml）
を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下濃縮乾固し、残留物をシリ
カゲルクロマトグラフ法（クロロホルム：メタノール＝
９：１）により精製し、溶出するＴＬＣ単一スポット画
分を合わせて減圧下濃縮乾固し、標記化合物１００mg
（収率７８％）を得た。
タキソールの合成： （１）４−ピペリジノピペリジン（３．３ｇ，２０mmo
l）と４−ブロモブチリックアシッドエチルエステル
（５．０ｇ，２６mmol）をジメチルホルムアミド（５０
ml）に溶解しヨウ化ナトリウム（３３０mg）を加え、室
温で７２時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮乾固し、
残留物をシリカゲルクロマトグラフ法（１０％クロロホ
ルム−メタノール）により精製し、溶出するＴＬＣ単一
スポット画分を合わせて、エチルエステル体４．８ｇ
（収率８５％）を得た。このエステル体（３ｇ，１０mm
ol）に１規定水酸化ナトリウム溶液（１１ml）を加え、
室温で４８時間攪拌した。反応溶液に１規定塩酸溶液
（１１ml）を加えた後、減圧下濃縮乾固し、残留物をシ
リカゲルクロマトグラフ法（５０％メタノール−クロロ
ホルム）により精製し、溶出するＴＬＣ単一スポット画
分を合わせて、４−（４−ピペリジノピペリジン）ブチ
ル酸２．３ｇ（収率８５％）を得た。 （２）タキソール（１００mg，０．１１mmol）と４−
（４−ピペリジノピペリジン）ブチル酸（１０７mg，
０．４mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（２０ml）に溶解し、ＤＣＣ
（８７mg，０．４mmol）とＤＭＡＰ（１０mg）を加え室
温で６０時間攪拌した。反応混合物中の沈殿物をろ去
し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ml）
を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下濃縮乾固し、残留物をシリ
カゲルクロマトグラフ法（クロロホルム：メタノール＝
９：１）により精製し、溶出するＴＬＣ単一スポット画
分を合わせて減圧下濃縮乾固し、標記化合物１００mg
（収率７８％）を得た。
【００２７】mp：167-171℃(dec.) IR(KBr,cm-1)：1731, 1720, 1662.
【００２８】1H-NMR(CDCl3)δ：8.09(d,J=8.0Hz,2H,Ar
H), 7.80(d,J=7.8Hz,2H,ArH),7.16-7.33(m,11H,ArH),
7.17(t,J=7.7Hz,1H,C3 '-NH),6.24(s,1H, C10-H), 6.01
(t,J=8.5Hz,1H,C13-H),5.87(dd,J=9.0,6.5Hz,1H,C3 '-
H), 5.60(d,J=7.0Hz,1H,C2-H),5.51(d,J=5.8Hz,1H,C2 '-
H), 4.93(d,J=9.5Hz,1H,C5-H),4.39(dd,J=10.5,7.0Hz,1
H,C7-H), 4.26(d,J=8.3Hz,1H,C20-H),4.14(d,J=8.5Hz,1
H,C20-H), 3.71(d,J=6.8Hz,1H,C3-H),3.06-2.04(m,11
H), 2.45(s,3H,C4-OAc), 2.18(s,3H,C10-OAc),2.04-1.4
2(m,19H), 1.85(s,3H,C18-Me), 1.62(s,3H,C19-Me),1.2
2(s,3H), 1.16(s,3H).
H), 7.80(d,J=7.8Hz,2H,ArH),7.16-7.33(m,11H,ArH),
7.17(t,J=7.7Hz,1H,C3 '-NH),6.24(s,1H, C10-H), 6.01
(t,J=8.5Hz,1H,C13-H),5.87(dd,J=9.0,6.5Hz,1H,C3 '-
H), 5.60(d,J=7.0Hz,1H,C2-H),5.51(d,J=5.8Hz,1H,C2 '-
H), 4.93(d,J=9.5Hz,1H,C5-H),4.39(dd,J=10.5,7.0Hz,1
H,C7-H), 4.26(d,J=8.3Hz,1H,C20-H),4.14(d,J=8.5Hz,1
H,C20-H), 3.71(d,J=6.8Hz,1H,C3-H),3.06-2.04(m,11
H), 2.45(s,3H,C4-OAc), 2.18(s,3H,C10-OAc),2.04-1.4
2(m,19H), 1.85(s,3H,C18-Me), 1.62(s,3H,C19-Me),1.2
2(s,3H), 1.16(s,3H).
【００２９】Mass(SIMS)：1090(M+H)+.
【００３０】実施例４ ２′−〔（４−ピペリジノピペリジンカルバミド）アセ
チル〕タキソールの合成： （１）４−ピペリジノピペリジンカルボニルクロリド
（９２０mg，４mmol）と塩酸グリシンエチル（２７８０
mg，２０mmol）を塩化メチレン（８０ml）に溶解し、ト
リエチルアミン（５．１ml，４０mmol）とジメチルアミ
ノピリジン（１００mg）を加え、室温で２４時間攪拌し
た。反応溶液を減圧下濃縮乾固し、残留物をシリカゲル
クロマトグラフ法（クロロホルム）により精製し、溶出
するＴＬＣ単一スポット画分を合わせて、エチルエステ
ル体９５０mg（収率８０％）を得た。このエステル体
（６００mg，２mmol）に１規定水酸化ナトリウム溶液
（２ml）を加え、室温で３６時間攪拌した。反応溶液に
１規定塩酸溶液（２ml）を加えた後、減圧下濃縮乾固
し、残留物をシリカゲルクロマトグラフ法（５０％メタ
ノール−クロロホルム）により精製し、溶出するＴＬＣ
単一スポット画分を合わせて、４−ピペリジノピペリジ
ンカルバミド酢酸５１０mg（収率９４％）を得た。 （２）タキソール（３８mg，０．０４４mmol）と４−ピ
ペリジノピペリジンカルバミド酢酸（４０mg，０．１５
mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（１５ml）に溶解し、ＤＣＣ（３０
mg，０．１５mmol）とＤＭＡＰ（４．５mg）を加え室温
で６０時間攪拌した。反応混合物中の沈殿物をろ去し、
ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ml）を加
え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下濃縮乾固し、残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフ法（クロロホルム：メタノール＝９：
１）により精製し、溶出するＴＬＣ単一スポット画分を
合わせて減圧下濃縮乾固し、標記化合物４８mg（収率９
６％）を得た。
チル〕タキソールの合成： （１）４−ピペリジノピペリジンカルボニルクロリド
（９２０mg，４mmol）と塩酸グリシンエチル（２７８０
mg，２０mmol）を塩化メチレン（８０ml）に溶解し、ト
リエチルアミン（５．１ml，４０mmol）とジメチルアミ
ノピリジン（１００mg）を加え、室温で２４時間攪拌し
た。反応溶液を減圧下濃縮乾固し、残留物をシリカゲル
クロマトグラフ法（クロロホルム）により精製し、溶出
するＴＬＣ単一スポット画分を合わせて、エチルエステ
ル体９５０mg（収率８０％）を得た。このエステル体
（６００mg，２mmol）に１規定水酸化ナトリウム溶液
（２ml）を加え、室温で３６時間攪拌した。反応溶液に
１規定塩酸溶液（２ml）を加えた後、減圧下濃縮乾固
し、残留物をシリカゲルクロマトグラフ法（５０％メタ
ノール−クロロホルム）により精製し、溶出するＴＬＣ
単一スポット画分を合わせて、４−ピペリジノピペリジ
ンカルバミド酢酸５１０mg（収率９４％）を得た。 （２）タキソール（３８mg，０．０４４mmol）と４−ピ
ペリジノピペリジンカルバミド酢酸（４０mg，０．１５
mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（１５ml）に溶解し、ＤＣＣ（３０
mg，０．１５mmol）とＤＭＡＰ（４．５mg）を加え室温
で６０時間攪拌した。反応混合物中の沈殿物をろ去し、
ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ml）を加
え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下濃縮乾固し、残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフ法（クロロホルム：メタノール＝９：
１）により精製し、溶出するＴＬＣ単一スポット画分を
合わせて減圧下濃縮乾固し、標記化合物４８mg（収率９
６％）を得た。
【００３１】mp：205-209℃(dec.) IR(KBr,cm-1)：1740, 1710, 1639.
【００３２】1H-NMR(CDCl3)δ：8.11(d,J=7.8Hz,2H,Ar
H), 7.81(d,J=7.8Hz,2H,ArH),7.62-7.38(m,11H,ArH),
7.27(bs,1H,C3 '-NH), 6.29(s,1H,C10-H),6.16(t,J=7.0H
z,1H,C13-H), 5.92(dd,J=8.5,4.1Hz,1H,C3 '-H),5.66(d,
J=7.1Hz,1H,C2-H), 5.52(d,J=4.1Hz,1H,C2 '-H),4.95(d,
J=9.5Hz,1H,C5-H), 4.39(dd,J=10.7,6.8Hz,1H,C7-H),4.
29(d,J=8.2Hz,1H,C20-H), 4.18(d,J=8.4Hz,1H,C20-H),
3.76(d,J=7.1Hz,1H,C3-H), 2.80-2.44(m,11H), 2.39(s,
3H,C4-OAc),2.21 (s,3H,C10-OAc), 2.00-1.55(m,8H),
1.89(s,3H,C18-Me),1.67(s,3H, C19-Me), 1.47(m,2H),
1.20(s,3H), 1.13(s,3H).
H), 7.81(d,J=7.8Hz,2H,ArH),7.62-7.38(m,11H,ArH),
7.27(bs,1H,C3 '-NH), 6.29(s,1H,C10-H),6.16(t,J=7.0H
z,1H,C13-H), 5.92(dd,J=8.5,4.1Hz,1H,C3 '-H),5.66(d,
J=7.1Hz,1H,C2-H), 5.52(d,J=4.1Hz,1H,C2 '-H),4.95(d,
J=9.5Hz,1H,C5-H), 4.39(dd,J=10.7,6.8Hz,1H,C7-H),4.
29(d,J=8.2Hz,1H,C20-H), 4.18(d,J=8.4Hz,1H,C20-H),
3.76(d,J=7.1Hz,1H,C3-H), 2.80-2.44(m,11H), 2.39(s,
3H,C4-OAc),2.21 (s,3H,C10-OAc), 2.00-1.55(m,8H),
1.89(s,3H,C18-Me),1.67(s,3H, C19-Me), 1.47(m,2H),
1.20(s,3H), 1.13(s,3H).
【００３３】Mass(SIMS)：1105(M+H)+.
【００３４】実施例５ ２′−〔４−（４−ピペリジノピペリジンカルボニルオ
キシ）ベンゾイル〕タキソールの合成： （１）４−ピペリジノピペリジンカルボニルクロリド
（９２０mg，４mmol）とｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル
（３３２０mg，２０mmol）を塩化メチレン（５０ml）に
溶解し、トリエチルアミン（５．５ml，４０mmol）を加
え、室温で５０時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮乾
固し、残留物をシリカゲルクロマトグラフ法（クロロホ
ルム）により精製し、溶出するＴＬＣ単一スポット画分
を合わせて、エチルエステル体１３４０mg（収率９３
％）を得た。このエステル体（１０００mg，２．７７mm
ol）をエタノール−水（１：１）混液（２５ml）に溶解
し、水酸化リチウム１水和物（２０４mg，２．７８mmo
l）を加え、室温で３６時間攪拌した。反応溶液に１規
定塩酸溶液（２．７８ml）を加えた後、減圧下濃縮乾固
し、残留物をシリカゲルクロマトグラフ法（４０％メタ
ノール−クロロホルム）により精製し、溶出するＴＬＣ
単一スポット画分を合わせて、ｐ−（４−ピペリジノピ
ペリジンカルボニルオキシ）安息香酸３８０mg（収率４
２％）を得た。 （２）タキソール（３０mg，０．０３５mmol）とｐ−
（４−ピペリジノピペリジンカルボニルオキシ）安息香
酸（５３mg，０．１６mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）に
溶解し、ＤＣＣ（３０mg，０．１５mmol）とＤＭＡＰ
（４．５mg）を加え室温で６０時間攪拌した。反応混合
物中の沈殿物をろ去し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（５０ml）を加え、クロロホルムで抽出した。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮乾固
し、残留物をシリカゲルクロマトグラフ法（クロロホル
ム：メタノール＝９：１）により精製し、溶出するＴＬ
Ｃ単一スポット画分を合わせて減圧下濃縮乾固し、標記
化合物３９mg（収率９５％）を得た。
キシ）ベンゾイル〕タキソールの合成： （１）４−ピペリジノピペリジンカルボニルクロリド
（９２０mg，４mmol）とｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル
（３３２０mg，２０mmol）を塩化メチレン（５０ml）に
溶解し、トリエチルアミン（５．５ml，４０mmol）を加
え、室温で５０時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮乾
固し、残留物をシリカゲルクロマトグラフ法（クロロホ
ルム）により精製し、溶出するＴＬＣ単一スポット画分
を合わせて、エチルエステル体１３４０mg（収率９３
％）を得た。このエステル体（１０００mg，２．７７mm
ol）をエタノール−水（１：１）混液（２５ml）に溶解
し、水酸化リチウム１水和物（２０４mg，２．７８mmo
l）を加え、室温で３６時間攪拌した。反応溶液に１規
定塩酸溶液（２．７８ml）を加えた後、減圧下濃縮乾固
し、残留物をシリカゲルクロマトグラフ法（４０％メタ
ノール−クロロホルム）により精製し、溶出するＴＬＣ
単一スポット画分を合わせて、ｐ−（４−ピペリジノピ
ペリジンカルボニルオキシ）安息香酸３８０mg（収率４
２％）を得た。 （２）タキソール（３０mg，０．０３５mmol）とｐ−
（４−ピペリジノピペリジンカルボニルオキシ）安息香
酸（５３mg，０．１６mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）に
溶解し、ＤＣＣ（３０mg，０．１５mmol）とＤＭＡＰ
（４．５mg）を加え室温で６０時間攪拌した。反応混合
物中の沈殿物をろ去し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（５０ml）を加え、クロロホルムで抽出した。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮乾固
し、残留物をシリカゲルクロマトグラフ法（クロロホル
ム：メタノール＝９：１）により精製し、溶出するＴＬ
Ｃ単一スポット画分を合わせて減圧下濃縮乾固し、標記
化合物３９mg（収率９５％）を得た。
【００３５】mp：175-177℃(dec.) IR(KBr,cm-1)：1715, 1664.
【００３６】1H-NMR(CDCl3)δ：8.12(d,J=8.3Hz,2H,Ar
H), 8.00(d,J=8.7Hz,2H,ArH),7.76(d,J=8.3Hz,2H,ArH),
7.62-7.20(m,13H,ArH),7.05(d,J=9.0Hz,1H,C3 '-NH),
6.29(s,1H,C10-H),6.25(t,J=7.0Hz,1H,C13-H), 6.03(m,
1H,C3 '-H),5.66(m,2H,C2-H and C2'-H), 4.96(d,J=9.7H
z,1H,C5-H),4.45(m,1H,C7-H), 4.30(d,J=8.5Hz,1H,C20-
H),4.19(d,J=8.5Hz,1H,C20-H), 3.81(d,J=7.1Hz,1H,C3-
H),3.01(br-t,1H), 2.85(br-t,1H), 2.62-2.42(m,7H),
2.43(s,3H,C4-OAc),2.31(m,1H), 2.22(s,3H,C10-OAc),
2.11(m,1H), 2.00(s,3H,C18-Me),1.64(s,3H,C19-Me),
1.63-1.40(m,10H), 1.22(s,3H), 1.13(s,3H).
H), 8.00(d,J=8.7Hz,2H,ArH),7.76(d,J=8.3Hz,2H,ArH),
7.62-7.20(m,13H,ArH),7.05(d,J=9.0Hz,1H,C3 '-NH),
6.29(s,1H,C10-H),6.25(t,J=7.0Hz,1H,C13-H), 6.03(m,
1H,C3 '-H),5.66(m,2H,C2-H and C2'-H), 4.96(d,J=9.7H
z,1H,C5-H),4.45(m,1H,C7-H), 4.30(d,J=8.5Hz,1H,C20-
H),4.19(d,J=8.5Hz,1H,C20-H), 3.81(d,J=7.1Hz,1H,C3-
H),3.01(br-t,1H), 2.85(br-t,1H), 2.62-2.42(m,7H),
2.43(s,3H,C4-OAc),2.31(m,1H), 2.22(s,3H,C10-OAc),
2.11(m,1H), 2.00(s,3H,C18-Me),1.64(s,3H,C19-Me),
1.63-1.40(m,10H), 1.22(s,3H), 1.13(s,3H).
【００３７】Mass(SIMS)：1168(M+H)+.
【００３８】実施例６ ２′−〔３−（４−ピペリジノピペリジンカルボニル）
プロピオニル〕タキソールの合成： （１）４−ピペリジノピペリジン（３．３ｇ，２０mmo
l）とエチルコハク酸モノクロリド（３．９ｇ，２４mmo
l）をジメチルホルムアミド（５０ml）に溶解しヨウ化
ナトリウム（３３０mg）を加え、室温で７２時間攪拌し
た。反応溶液を減圧下濃縮乾固し、残留物をシリカゲル
クロマトグラフ法（１０％クロロホルム−メタノール）
により精製し、溶出するＴＬＣ単一スポット画分を合わ
せて、エチルエステル体５ｇ（収率８５％）を得た。こ
のエステル体（１ｇ，３．３mmol）をエタノール−水
（１：１）混液（３０ml）に溶解し、水酸化リチウム１
水和物（２８２mg，３．７８mmol）を加え、７０℃で２
０３６時間攪拌した。反応溶液に１規定塩酸溶液（３．
７８ml）を加えた後、減圧下濃縮乾固し、残留物をシリ
カゲルクロマトグラフ法（５０％メタノール−クロロホ
ルム）により精製し、溶出するＴＬＣ単一スポット画分
を合わせて、３−（４−ピペリジノピペリジンカルボニ
ル）プロパン酸５００mg（収率５５％）を得た。 （２）タキソール（３８mg，０．０４４mmol）と３−
（４−ピペリジノピペリジンカルボニル）プロパン酸
（２４mg，０．０８８mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）に
溶解し、ＤＣＣ（１８mg，０．０８８mmol）とＤＭＡＰ
（４．５mg）を加え室温で６０時間攪拌した。反応混合
物中の沈殿物をろ去し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（５０ml）を加え、クロロホルムで抽出した。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮乾固
し、残留物をシリカゲルクロマトグラフ法（クロロホル
ム：メタノール＝９：１）により精製し、溶出するＴＬ
Ｃ単一スポット画分を合わせて減圧下濃縮乾固し、標記
化合物３０mg（収率６３％）を得た。
プロピオニル〕タキソールの合成： （１）４−ピペリジノピペリジン（３．３ｇ，２０mmo
l）とエチルコハク酸モノクロリド（３．９ｇ，２４mmo
l）をジメチルホルムアミド（５０ml）に溶解しヨウ化
ナトリウム（３３０mg）を加え、室温で７２時間攪拌し
た。反応溶液を減圧下濃縮乾固し、残留物をシリカゲル
クロマトグラフ法（１０％クロロホルム−メタノール）
により精製し、溶出するＴＬＣ単一スポット画分を合わ
せて、エチルエステル体５ｇ（収率８５％）を得た。こ
のエステル体（１ｇ，３．３mmol）をエタノール−水
（１：１）混液（３０ml）に溶解し、水酸化リチウム１
水和物（２８２mg，３．７８mmol）を加え、７０℃で２
０３６時間攪拌した。反応溶液に１規定塩酸溶液（３．
７８ml）を加えた後、減圧下濃縮乾固し、残留物をシリ
カゲルクロマトグラフ法（５０％メタノール−クロロホ
ルム）により精製し、溶出するＴＬＣ単一スポット画分
を合わせて、３−（４−ピペリジノピペリジンカルボニ
ル）プロパン酸５００mg（収率５５％）を得た。 （２）タキソール（３８mg，０．０４４mmol）と３−
（４−ピペリジノピペリジンカルボニル）プロパン酸
（２４mg，０．０８８mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）に
溶解し、ＤＣＣ（１８mg，０．０８８mmol）とＤＭＡＰ
（４．５mg）を加え室温で６０時間攪拌した。反応混合
物中の沈殿物をろ去し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（５０ml）を加え、クロロホルムで抽出した。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮乾固
し、残留物をシリカゲルクロマトグラフ法（クロロホル
ム：メタノール＝９：１）により精製し、溶出するＴＬ
Ｃ単一スポット画分を合わせて減圧下濃縮乾固し、標記
化合物３０mg（収率６３％）を得た。
【００３９】mp：142-143℃ IR(KBr,cm-1)：1741, 1725, 1631
【００４０】1H-NMR(CDCl3)δ：8.12(d,J=8.3Hz,2H,Ar
H), 7.81-7.30(m,13H,ArH),7.25(m,1H,C3 '-NH), 6.28
(s,1H,C10-H), 6.19(t,J=7.0Hz,1H,C13-H),5.89(m,1H,C
3 '-H), 5.67(d,J=7.0Hz,1H,C2-H),5.47(d,J=4.2Hz,1H,C
2 '-H), 4.96(d,J=9.0Hz,1H,C5-H),4.60(d,J=13Hz,1H),
4.43(m,1H,C7-H), 4.30(d,J=8.3Hz,1H,C20-H),4.19(d,J
=8.3Hz,1H,C20-H), 3.84(d,J=13Hz,1H), 3.79(d,J=6.8H
z,1H,C3-H),2.99(m,1H), 2.79(m,2H), 2.78-2.39(m,9
H), 2.40(s,3H,C4-OAc),2.31(m,1H), 2.22(s,3H,C10-OA
c), 2.11(m,1H), 1.91(s,3H,C18-Me),1.90-1.40(m,8H),
1.67(s,3H, C19-Me), 1.22(s,3H), 1.13(s,3H).
H), 7.81-7.30(m,13H,ArH),7.25(m,1H,C3 '-NH), 6.28
(s,1H,C10-H), 6.19(t,J=7.0Hz,1H,C13-H),5.89(m,1H,C
3 '-H), 5.67(d,J=7.0Hz,1H,C2-H),5.47(d,J=4.2Hz,1H,C
2 '-H), 4.96(d,J=9.0Hz,1H,C5-H),4.60(d,J=13Hz,1H),
4.43(m,1H,C7-H), 4.30(d,J=8.3Hz,1H,C20-H),4.19(d,J
=8.3Hz,1H,C20-H), 3.84(d,J=13Hz,1H), 3.79(d,J=6.8H
z,1H,C3-H),2.99(m,1H), 2.79(m,2H), 2.78-2.39(m,9
H), 2.40(s,3H,C4-OAc),2.31(m,1H), 2.22(s,3H,C10-OA
c), 2.11(m,1H), 1.91(s,3H,C18-Me),1.90-1.40(m,8H),
1.67(s,3H, C19-Me), 1.22(s,3H), 1.13(s,3H).
【００４１】Mass(SIMS)：1104(M+H)+.
【００４２】実施例７ ２′−〔３−（４−ピペリジノピペリジンカルボニルオ
キシ）ベンゾイル〕タキソールの合成： （１）４−ピペリジノピペリジンカルボニルクロリド
（２．３ｇ，１０mmol）とｍ−ヒドロキシ安息香酸エチ
ル（３３２０mg，２０mmol）を塩化メチレン（５０ml）
に溶解し、トリエチルアミン（５．５ml，４０mmol）を
加え、加熱還流で５０時間攪拌した。反応溶液を減圧下
濃縮乾固し、残留物をシリカゲルクロマトグラフ法（４
％メタノール−クロロホルム）により精製し、溶出する
ＴＬＣ単一スポット画分を合わせて、エチルエステル体
１８２０mg（５５％）を得た。このエステル体（１７０
０mg，４．７５mmol）をエタノール−水（１：１）混液
（３０ml）に溶解し、水酸化リチウム（３４９mg，４．
７６mmol）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液に
１規定塩酸溶液（４．７６ml）を加えた後、減圧下濃縮
乾固し、残留物をシリカゲルクロマトグラフ法（４０％
メタノール−クロロホルム）により精製し、溶出するＴ
ＬＣ単一スポット画分を合わせて、ｍ−（４−ピペリジ
ノピペリジンカルボニルオキシ）安息香酸９７０mg（収
率６３％）を得た。 （２）タキソール（３０mg，０．０３５mmol）とｍ−
（４−ピペリジノピペリジンカルボニルオキシ）安息香
酸（５３mg，０．１６mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）に
溶解し、ＤＣＣ（３０mg，０．１５mmol）とＤＭＡＰ
（５mg）を加え室温で６０時間攪拌した。反応混合物中
の沈殿物をろ去し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（５０ml）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮乾固し、
残留物をシリカゲルクロマトグラフ法（クロロホルム：
メタノール＝９：１）により精製し、溶出するＴＬＣ単
一スポット画分を合わせて減圧下濃縮乾固し、標記化合
物２０mg（収率４９％）を得た。
キシ）ベンゾイル〕タキソールの合成： （１）４−ピペリジノピペリジンカルボニルクロリド
（２．３ｇ，１０mmol）とｍ−ヒドロキシ安息香酸エチ
ル（３３２０mg，２０mmol）を塩化メチレン（５０ml）
に溶解し、トリエチルアミン（５．５ml，４０mmol）を
加え、加熱還流で５０時間攪拌した。反応溶液を減圧下
濃縮乾固し、残留物をシリカゲルクロマトグラフ法（４
％メタノール−クロロホルム）により精製し、溶出する
ＴＬＣ単一スポット画分を合わせて、エチルエステル体
１８２０mg（５５％）を得た。このエステル体（１７０
０mg，４．７５mmol）をエタノール−水（１：１）混液
（３０ml）に溶解し、水酸化リチウム（３４９mg，４．
７６mmol）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液に
１規定塩酸溶液（４．７６ml）を加えた後、減圧下濃縮
乾固し、残留物をシリカゲルクロマトグラフ法（４０％
メタノール−クロロホルム）により精製し、溶出するＴ
ＬＣ単一スポット画分を合わせて、ｍ−（４−ピペリジ
ノピペリジンカルボニルオキシ）安息香酸９７０mg（収
率６３％）を得た。 （２）タキソール（３０mg，０．０３５mmol）とｍ−
（４−ピペリジノピペリジンカルボニルオキシ）安息香
酸（５３mg，０．１６mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）に
溶解し、ＤＣＣ（３０mg，０．１５mmol）とＤＭＡＰ
（５mg）を加え室温で６０時間攪拌した。反応混合物中
の沈殿物をろ去し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（５０ml）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮乾固し、
残留物をシリカゲルクロマトグラフ法（クロロホルム：
メタノール＝９：１）により精製し、溶出するＴＬＣ単
一スポット画分を合わせて減圧下濃縮乾固し、標記化合
物２０mg（収率４９％）を得た。
【００４３】mp：165-167℃ IR(KBr,cm-1)：1724, 1651
【００４４】1H-NMR(CDCl3)δ：8.10(d,J=8.3Hz,2H,Ar
H), 7.83-7.76(m,4H,ArH),7.64-7.60(m,1H,ArH), 7.53-
7.29(m,12H,ArH), 7.18(br,1H,C3 '-NH),6.29(s,1H,C10-
H), 6.22(t,J=10.2Hz,1H,C13-H), 6.03(m,1H,C3 '-H) ,
5.68(m,2H,C2-H and C2 '-H), 4.96(d,J=9.0Hz,1H,C5-
H),4.45(m,1H,C7-H), 4.30(d,J=8.3Hz,1H,C20-H), 4.18
(d,J=8.3Hz,1H,C20-H),3.80(d,J=6.8Hz,1H,C3-H), 2.98
(br-t,1H), 2.83(br-t,1H),2.64-2.50(m,7H), 2.42(s,3
H,C4-OAc), 2.29(m,1H),2.22(s,3H,C10-OAc), 2.09(m,1
H), 1.94(s,3H,C18 -Me),1.67(s,3H,C19-Me), 1.62-1.4
4(m,10H), 1.22(s,3H), 1.13(s,3H).
H), 7.83-7.76(m,4H,ArH),7.64-7.60(m,1H,ArH), 7.53-
7.29(m,12H,ArH), 7.18(br,1H,C3 '-NH),6.29(s,1H,C10-
H), 6.22(t,J=10.2Hz,1H,C13-H), 6.03(m,1H,C3 '-H) ,
5.68(m,2H,C2-H and C2 '-H), 4.96(d,J=9.0Hz,1H,C5-
H),4.45(m,1H,C7-H), 4.30(d,J=8.3Hz,1H,C20-H), 4.18
(d,J=8.3Hz,1H,C20-H),3.80(d,J=6.8Hz,1H,C3-H), 2.98
(br-t,1H), 2.83(br-t,1H),2.64-2.50(m,7H), 2.42(s,3
H,C4-OAc), 2.29(m,1H),2.22(s,3H,C10-OAc), 2.09(m,1
H), 1.94(s,3H,C18 -Me),1.67(s,3H,C19-Me), 1.62-1.4
4(m,10H), 1.22(s,3H), 1.13(s,3H).
【００４５】Mass(SIMS)：1168(M+H)+.
【００４６】実施例８ 塩酸塩の調製法：実施例１〜７で得られた化合物に対
し、１．１モル等量の０．０２Ｎ塩酸水溶液を加えて、
試料を溶かした後、凍結乾燥を行い塩酸塩とした。
し、１．１モル等量の０．０２Ｎ塩酸水溶液を加えて、
試料を溶かした後、凍結乾燥を行い塩酸塩とした。
【００４７】試験例１ 抗腫瘍活性の測定 本発明化合物について、抗腫瘍効果の試験を以下の如く
行った。マウス白血病Ｌ１２１０細胞及びヒト白血病Ｒ
ＰＭＩ−８４０２細胞に対する効果を以下に示す。 試験方法：対象はマウス白血病株化細胞（Ｌ１２１０）
とヒトＴ−細胞性リンパ芽球性白血病株化細胞（ＲＰＭ
Ｉ−８４０２）で、各々の細胞５×１０5 個／mlをＲＰ
ＭＩ−１６４０と１０〜１５％（ヒト細胞では１５％）
牛胎児血清（Ｇｉｂｃｏ製）の培養液で５％ＣＯ2 で３
７℃の条件下で培養し、その培養液に被検物質の各種の
濃度（１０，１，０．１μｇ／ml）を添加培養し、マウ
ス白血病細胞の場合は１０時間毎に３日間、死細胞数を
算定、ヒト白血病細胞では２４時間毎に６日間死細胞数
の算定を続け、マウス白血病では３日後、ヒト白血病細
胞では初期細胞数に対する試験開始６日後の死細胞数の
百分比をもって被検物質の殺細胞効果とした。死細胞の
判定には小黒の開発したｉｎ ｖｉｔｒｏ抗癌剤作用予
測試験（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，７６：
１３１−１４１，１９８５）に準じた。以上の実験結果
は表１と表２に示した。
行った。マウス白血病Ｌ１２１０細胞及びヒト白血病Ｒ
ＰＭＩ−８４０２細胞に対する効果を以下に示す。 試験方法：対象はマウス白血病株化細胞（Ｌ１２１０）
とヒトＴ−細胞性リンパ芽球性白血病株化細胞（ＲＰＭ
Ｉ−８４０２）で、各々の細胞５×１０5 個／mlをＲＰ
ＭＩ−１６４０と１０〜１５％（ヒト細胞では１５％）
牛胎児血清（Ｇｉｂｃｏ製）の培養液で５％ＣＯ2 で３
７℃の条件下で培養し、その培養液に被検物質の各種の
濃度（１０，１，０．１μｇ／ml）を添加培養し、マウ
ス白血病細胞の場合は１０時間毎に３日間、死細胞数を
算定、ヒト白血病細胞では２４時間毎に６日間死細胞数
の算定を続け、マウス白血病では３日後、ヒト白血病細
胞では初期細胞数に対する試験開始６日後の死細胞数の
百分比をもって被検物質の殺細胞効果とした。死細胞の
判定には小黒の開発したｉｎ ｖｉｔｒｏ抗癌剤作用予
測試験（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，７６：
１３１−１４１，１９８５）に準じた。以上の実験結果
は表１と表２に示した。
【００４８】
【表１】
【００４９】
【表２】
【００５０】試験例２ 溶解度の測定：本発明化合物について、水に対する溶解
度の試験を以下の如く行った。 試験方法：実施例４の化合物を、５mgはかり取り、精製
水を加えて、２４時間振とうし、目視により化合物が溶
解したと判断したときの量から、溶解度を出した。結果
を次に示す。 実施例４：０．２５mg／ml タキソール：０．０３mg／ml
度の試験を以下の如く行った。 試験方法：実施例４の化合物を、５mgはかり取り、精製
水を加えて、２４時間振とうし、目視により化合物が溶
解したと判断したときの量から、溶解度を出した。結果
を次に示す。 実施例４：０．２５mg／ml タキソール：０．０３mg／ml
【００５１】
【発明の効果】本発明の新規タキソール誘導体は、水溶
性が良好であり、かつ抗腫瘍活性が高いので、抗腫瘍剤
として有用である。
性が良好であり、かつ抗腫瘍活性が高いので、抗腫瘍剤
として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 安部 淳博 東京都港区東新橋１丁目１番19号 株式会 社ヤクルト本社内 (72)発明者 沢田 誠吾 東京都港区東新橋１丁目１番19号 株式会 社ヤクルト本社内
Claims (2)
- 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｘは単結合、炭素数１〜６のアルキレン基又は
基−ＣＯ−Ｙ−Ｒ−（ここで、Ｙは単結合、−Ｏ−、−
ＮＨ−又は−Ｓ−を示し、Ｒは炭素数１〜６のアルキレ
ン基又はフェニレン基を示す）を示す〕で表わされるタ
キソール誘導体又はその塩。 - 【請求項２】 請求項１記載のタキソール誘導体又はそ
の塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28009495A JPH09110865A (ja) | 1995-08-15 | 1995-10-27 | タキソール誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20797895 | 1995-08-15 | ||
| JP7-207978 | 1995-08-15 | ||
| JP28009495A JPH09110865A (ja) | 1995-08-15 | 1995-10-27 | タキソール誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09110865A true JPH09110865A (ja) | 1997-04-28 |
Family
ID=26516572
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28009495A Pending JPH09110865A (ja) | 1995-08-15 | 1995-10-27 | タキソール誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09110865A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002371061A (ja) * | 2001-06-19 | 2002-12-26 | Hodogaya Chem Co Ltd | １−クロロカルボニルピペリジン誘導体塩酸塩の処理方法 |
| JP2011523643A (ja) * | 2008-05-23 | 2011-08-18 | ザ ユニヴァーシティ オブ ブリティッシュ コロンビア | リポソームナノ粒子中で使用するための修飾薬物 |
-
1995
- 1995-10-27 JP JP28009495A patent/JPH09110865A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002371061A (ja) * | 2001-06-19 | 2002-12-26 | Hodogaya Chem Co Ltd | １−クロロカルボニルピペリジン誘導体塩酸塩の処理方法 |
| JP2011523643A (ja) * | 2008-05-23 | 2011-08-18 | ザ ユニヴァーシティ オブ ブリティッシュ コロンビア | リポソームナノ粒子中で使用するための修飾薬物 |
| JP2014101382A (ja) * | 2008-05-23 | 2014-06-05 | Univ Of British Columbia | リポソームナノ粒子中で使用するための修飾薬物 |
| JP2014196358A (ja) * | 2008-05-23 | 2014-10-16 | ザ ユニヴァーシティ オブ ブリティッシュ コロンビア | リポソームナノ粒子中で使用するための修飾薬物 |
| KR20180123595A (ko) * | 2008-05-23 | 2018-11-16 | 더 유니버시티 오브 브리티쉬 콜롬비아 | 리포좀 나노입자에 사용하기 위한 변형된 약물 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Effective date: 20060228 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20060228 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20060704 |