JPH09110873A - チエノピリミジン誘導体、その製造法および用途 - Google Patents

チエノピリミジン誘導体、その製造法および用途

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JPH09110873A
JPH09110873A JP21394696A JP21394696A JPH09110873A JP H09110873 A JPH09110873 A JP H09110873A JP 21394696 A JP21394696 A JP 21394696A JP 21394696 A JP21394696 A JP 21394696A JP H09110873 A JPH09110873 A JP H09110873A
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JP
Japan
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group
substituent
compound
alkyl
optionally substituted
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JP21394696A
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English (en)
Inventor
Shuichi Furuya
修一 古矢
Nobuo Cho
展生 長
Toshifumi Watanabe
敏文 渡▲なべ▼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】極めて優れたエンドセリン拮抗作用を有するチ
エノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン誘導体を含有するエンド
セリン拮抗剤を提供する。 【解決手段】一般式（Ｉ′） （式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素原子または置換基
を有していてもよい炭化水素基、Ｒ3は置換基を有する
Ｃ1-6アルキル基、Ｒ4は置換基を有していてもよい炭化
水素基または置換基を有していてもよい複素環基、Ｗは
化学結合もしくは介在基、ｎは１〜３の整数を示す）で
表される化合物またはその塩は、極めて優れたエンドセ
リン拮抗作用を有するので、急性腎不全，心筋梗塞，肝
障害，狭心症，脳梗塞，脳血管攣縮，高血圧症，腎臓疾
患，喘息，異形狭心症，レイノー症候群，肺高血圧，外
科手術ショック，慢性心不全，動脈硬化症，心臓肥大，
偏頭痛などの予防または治療剤として用いることができ
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、エンドセリン拮抗
作用を有するチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン誘導体、
その製造法およびこれを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年増加の見られる成人病の中でも虚血
が原因で引き起こされる、例えば脳梗塞、狭心症、心筋
梗塞、腎不全及び肝障害にはエンドセリンが関与してい
る可能性が示唆されている。エンドセリンは内皮細胞よ
り生成される２１個のアミノ酸よりなるペプチドであ
り、エンドセリン−１、エンドセリン−２及びエンドセ
リン−３が知られている。以下、本明細書においては、
これらのエンドセリン群をあわせて「エンドセリン」と
総称する。エンドセリンは、これまでに見いだされた生
体内物質あるいは合成物質の中でも最も強力かつ持続的
な血管収縮作用、血圧上昇活性、心筋に対する収縮力増
強作用を有することが報告されている。これらペプチド
の作用は、血管平滑筋膜その他に存在すると考えられて
いるエンドセリン受容体を介して行われると考えられて
いる。エンドセリン受容体はエンドセリン−Ａ受容体及
びエンドセリン−Ｂ受容体（以下両者をあわせて「エン
ドセリン受容体」と総称する）が知られている。したが
って、エンドセリン受容体に親和性を示しエンドセリン
拮抗作用を示す化合物は、虚血が原因で引き起こされる
疾患（例、脳梗塞、狭心症、心筋梗塞、腎不全及び肝障
害）などに対して予防・治療が可能で、その開発が大い
に期待されている。これまでに、合成により得られるエ
ンドセリン拮抗作用を有する化合物としては、例えばＥ
Ｐ−Ａ−５１０５２６、ＥＰ−Ａ−５２６７０８、ＰＣ
Ｔ・ＷＯ−９３０８７９９、ジャーナル・オブ・メデイ
シナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistr
y)，３７巻，第１５５３−１５５７頁(１９９４年)に記
載の化合物が知られている。エンドセリン拮抗作用を有
するチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン誘導体が、ＥＰ−
Ａ−６４０,６０６に記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、より優れた
エンドセリン拮抗作用を有するチエノ〔２,３−ｄ〕ピ
リミジン誘導体、その製造法およびこれを含有する医薬
組成物を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記した
ＥＰ−Ａ−６４０,６０６に示されたチエノ〔２,３−
ｄ〕ピリミジン誘導体をさらに検討したところ、チエノ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン誘導体であって、分子中に(1)
エステル化されていてもよいカルボキシル基および(2)
陰イオンを形成しうる基またはそれに変じうる基（但
し、カルボキシル基を除く）を有する誘導体がより優れ
たエンドセリン拮抗作用を有することを見い出した。本
発明者らは、この知見に基づいてさらに研究した結果、
本発明を完成した。
【０００５】本発明は、（１）分子中に(1)エステル化
されていてもよいカルボキシル基および(2)陰イオンを
形成しうる基またはそれに変じうる基（但し、カルボキ
シル基を除く）を有するチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジ
ン誘導体（Ｉ）、 （２）陰イオンを形成しうる基またはそれに変じうる基
が、テトラゾリル基、置換基を有していてもよいスルホ
ンアミド基、リン酸基またはスルホン酸基であって、こ
れらはさらにアルキル基またはアシル基で置換されてい
てもよい基である上記(１)項記載の誘導体、 （３）一般式
【化３】 （式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素原子または置換基
を有していてもよい炭化水素基を、Ｒ3はＣ1-6アルコキ
シ−カルボニル基もしくは式−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ5（式
中、Ｒ5はハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキ
ル基またはＣ6-14アリール基を示す）で表わされる基を
置換基として有しているＣ1-6アルキル基を、Ｒ4は置換
基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有して
いてもよい複素環基を、Ｗは結合手もしくは介在基を、
ｎは１〜３の整数を示す）で表される化合物（Ｉ'）ま
たはその塩、 （４）Ｒ1で示される置換基を有していてもよい炭化水
素基における炭化水素基が、Ｃ1-20炭化水素基である上
記(３)項記載の化合物、 （５）Ｃ1-20炭化水素基が、Ｃ1-10アルキル，Ｃ3-10シ
クロアルキル，Ｃ2-10アルケニル，Ｃ6-14アリールまた
はＣ7-20アラルキル基である上記（４）項記載の化合
物、 （６）Ｒ1で示される置換基を有していてもよい炭化水
素基における炭化水素基が、Ｃ7-20アラルキル基である
上記(４)項記載の化合物、 （７）Ｒ1で示される置換基を有していてもよい炭化水
素基におけ置換基が、(1)ハロゲン，(2)ニトロ，(3)シ
アノ，(4)置換されていてもよいヒドロキシル基，(5)式
−Ｓ(Ｏ)ｆ−Ｒ6（式中、ｆは０〜２の整数を、Ｒ6は水
素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示
す。）で表わされる基，(6)置換されていてもよいアミ
ノ基または(7)置換されていてもよい、酸素，硫黄，窒
素のヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員複素環基である
上記(３)項記載の化合物、 （８）Ｒ1で示される置換基を有していてもよい炭化水
素基におけ置換基が、ハロゲンまたはＣ1-4アルキルチ
オである上記(３)項記載の化合物、 （９）Ｒ2で示される置換基を有していてもよい炭化水
素基における炭化水素基が、Ｃ1-20炭化水素基である上
記(３)項記載の化合物、 （１０）Ｃ1-20炭化水素基が、Ｃ1-10アルキル，Ｃ3-10
シクロアルキル，Ｃ2-10アルケニル，Ｃ6-14アリールま
たはＣ7-20アラルキル基である上記(９)項記載の化合
物、 （１１）Ｒ2で示される置換基を有していてもよい炭化
水素基における炭化水素基が、Ｃ1-10アルキル基である
上記(３)項記載の化合物、 （１２）Ｒ2で示される置換基を有していてもよい炭化
水素基におけ置換基が、(1)ハロゲン，(2)ニトロ，(3)
シアノ，(4)置換されていてもよいヒドロキシル基，(5)
式−Ｓ(Ｏ)ｆ−Ｒ6（式中、ｆは０〜２の整数を、Ｒ6は
水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示
す。）で表わされる基，(6)置換されていてもよいアミ
ノ基または(7)置換されていてもよい、酸素，硫黄，窒
素のヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員複素環基である
上記(３)項記載の化合物、 （１３）Ｒ2で示される置換基を有していてもよい炭化
水素基におけ置換基が、(1)ハロゲン原子，(2)ニトロ，
(3)ヒドロキシ，(4)シアノ，(5)Ｃ1-4アルキルチオ，
(6)Ｃ1-4アルコキシ、(7)Ｃ1-6アルキル−カルボニルオ
キシまたは(8)Ｃ3-6シクロアルキルオキシ−カルボニル
オキシである上記（３）項記載の化合物、 （１４）Ｒ2が、水素原子またはＣ1-6アルキル−カルボ
ニルオキシもしくはＣ3-6シクロアルキルオキシ−カル
ボニルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基
である上記(３)記載の化合物、 （１５）Ｒ3が、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルもしくは
式−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ5'（式中、Ｒ5'はＣ1-6アルキル基
またはＣ6-14アリール基を示す）で表わされる基を置換
基として有しているＣ1-6アルキル基である上記(３)項
記載の化合物、 （１６）Ｒ3が、式−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ5（式中、Ｒ5はハ
ロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基または
Ｃ6-14アリール基を示す）で表わされる基を置換基とし
て有しているＣ1-6アルキル基である上記(３)記載の化
合物、 （１７）Ｒ3が、式−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ5'（式中、Ｒ5'は
Ｃ1-6アルキル基またはＣ6-14アリール基を示す）で表
わされる基を置換基として有しているＣ1-6アルキル基
である上記(３)項記載の化合物、
【０００６】（１８）Ｒ4が、置換基を有していてもよ
いＣ1-20炭化水素基または置換基を有していてもよい、
酸素原子，硫黄原子および窒素原子から選ばれる１〜４
個のヘテロ原子を有する５〜１３員複素環基である上記
(３)項記載の化合物、 （１９）Ｒ4で示される置換基を有していてもよい炭化
水素基における炭化水素基がＣ6-14アリール基である上
記(３)記載の化合物、 （２０）Ｒ4で示される置換基を有していてもよい炭化
水素基におけ置換基が(1)ハロゲン，(2)ニトロ，(3)シ
アノ，(4)Ｃ1-6アルコキシ，カルボキシル，ハロゲン，
Ｃ1-6アルキル−カルバモイルもしくは含窒素５〜７員
複素環−カルボニルで置換されていてもよいＣ1-6アル
コキシ基、(5)Ｃ7-13アラルキルオキシ，(6)Ｃ1-3アル
コキシで置換されていてもよいＣ1-4アルキル基、(7)Ｃ
1-6アルカノイル基、(8)Ｃ1-4アルキルチオ、(9)Ｃ2-6
アルケニルオキシ、(10)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル
または(11)Ｃ1-6アルキル−カルバモイルである上記
(３)項記載の化合物、 （２１）Ｒ4で示される置換基を有していてもよい炭化
水素基におけ置換基が(1)Ｃ1-6アルコキシ，(2)カルボ
キシル，(3)ハロゲン，(4)Ｃ1-6アルキル−カルバモイ
ル，(5)ハロゲンもしくは(6)含窒素５〜７員複素環−カ
ルボニルで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基で
ある上記(３)項記載の化合物、 （２２）Ｗで示される介在基が(1)Ｃ1-4アルキレン、
(2)Ｃ2-6アルケニレン、(3)式−(ＣＨ2)ｃＮＲ7−〔式
中、ｃは０〜３の整数を、Ｒ7は水素またはＣ1-6アルキ
ルを示す〕で表される基、(4)−ＣＯ−、(5)式−ＣＯＮ
Ｒ7−（式中、Ｒ7は前記と同意義を有する）で表される
基、(6)−Ｏ−、(7)式−Ｓ(Ｏ)ｆ−（式中、ｆは０〜２
の整数を示す）、(8)式−ＮＲ7Ｓ(Ｏ)ｅ−（式中、ｅは
０〜２の整数を示し、Ｒ7は前記と同意義を有する）で
表される基である上記(３)項記載の化合物、 （２３）Ｗが結合手である上記(３)項記載の化合物、 （２４）Ｒ1が(1)ハロゲン原子または(2)Ｃ1-4アルキル
チオ基を置換基として有していてもよいベンジル基を、
Ｒ2が水素またはＣ1-4アルキル−カルボニルオキシもし
くはＣ3-6シクロアルキル−オキシカルボニルオキシを
置換基として有していてもよいＣ1-4アルキル基を、Ｒ3
が(1)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基または(2)式−Ｎ
Ｈ−ＳＯ2−Ｒ5''（式中、Ｒ5''はハロゲン原子で置換
されていてもよいＣ1-3アルキル基またはフェニル基を
示す。）で表される基を置換基として有しているＣ1-6
アルキル基を、Ｒ4が(1)Ｃ1-6アルコキシ，カルボキ
シ，Ｃ1-6アルキル−カルバモイル，ピペラジンカルボ
ニルもしくはハロゲンで置換されていてもよいＣ1-4ア
ルコキシ基、(2)Ｃ7-8アラルキルオキシ，(3)Ｃ1-3アル
コキシで置換されていてもよいＣ1-4アルキル、(4)Ｃ
1-6アルカノイル、(5)Ｃ2-4アルケニルオキシ、(6)Ｃ1-6
アルコキシ−カルボニルまたは(7)Ｃ1-6アルキル−カル
バモイルで置換されたフェニル基をそれぞれ示す上記
(３)項記載の化合物、 （２５）２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−メト
キシメトキシフェニル)−１−(２−メチルチオベンジ
ル)−５−（メタンスルホンアミドメチル）チエノ〔２,
３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸またはその塩。 （２６）２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−メト
キシメトキシフェニル)−１−(２−メチルチオベンジ
ル)−５−（エタンスルホンアミドメチル）チエノ〔２,
３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸またはその塩。 （２７）２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−メト
キシフェニル)−１−(２−メチルチオベンジル)−５−
（メタンスルホンアミドメチル）チエノ〔２,３−ｄ〕
ピリミジン−３−酢酸またはその塩。 （２８）２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−メト
キシフェニル)−１−１−(２−メチルチオベンジル)−
５−（カルボキシメチル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミ
ジン−３−酢酸エチルエステル。
【０００７】（２９）一般式
【化４】 （式中、Ｒ1，Ｒ2，ｎおよびＲ4は上記（３）項記載の
それらと同意義。Ｒ3’はハロゲン化もしくはシアノ化
されたＣ1-6アルキル基を示す）で表わされる化合物ま
たはその塩を、(1)Ｒ3’がハロゲン化されたＣ1-6アル
キル基である化合物の場合、スルホンアミド類との求核
置換反応に付し、(2)Ｒ3’がシアノ化されたＣ1-6アル
キル基である化合物の場合、アルカリ加水分解反応つい
でエステル化反応に付すことを特徴とする上記(３)記載
の化合物またはその塩の製造法、 （３０）上記(１)，(３)または(２８)項に記載の化合物
もしくはその塩を含有する医薬組成物、 （３１）血管収縮剤である上記(３０)項記載の医薬組成
物、 （３２）脳血管，冠動脈，冠静脈または肺血管収縮剤で
ある上記(３１)項記載の医薬組成物、 （３３）エンドセリン拮抗剤である上記(３０)項記載の
医薬組成物、 （３４）急性腎不全、心筋梗塞および／または肝障害治
療剤である上記(３３)記載の医薬組成物、 （３５）臓器の手術または移植に起因する臓器の機能低
下の予防または治療剤である上記(３３)項記載の医薬組
成物、および （３６）臓器が肝臓である上記(３５)項記載の医薬組成
物である。
【０００８】
【発明の実施の形態】本明細書における本発明の化合物
の骨格となるチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジンは次式で
表わされる。
【化５】 本発明のチエノピリミジン誘導体におけるエステル化ま
たはアミド化されていてもよいカルボキシル基として
は、例えば、式−ＣＯ−Ｄ｛式中、Ｄは(1)ヒドロキシ
ル基、(2)式−Ｏ−Ｒ8（式中、Ｒ8は置換基を有してい
てもよい炭化水素基）または(3)置換されていてもよい
アミノ基を示す。）で表わされる基を示す。｝で表わさ
れる基が挙げられる。陰イオンを形成しうる基またはそ
れに変じ得る基（但し、エステル化またはアミド化され
ていてもよいカルボキシル基を除く）としては、例え
ば、テトラゾリル、置換基を有していてもよいスルホン
アミド基｛例、式−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ5（式中Ｒ5はハロ
ゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基また
はＣ6-14アリール基を示す）で表わされる基｝、リン酸
基、スルホン酸基が挙げられ、これらはさらにそれぞれ
１〜２個のＣ1-6アルキルまたはアシル｛例、Ｃ2-5アル
カノイル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バ
レリル）、Ｃ6-14アリールカルボニル（例、ベンゾイ
ル）｝で置換されていてもよい。このうち、好ましく
は、一般式
【化６】 （式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素原子または置換基
を有していてもよい炭化水素基を、Ｒ3はＣ1-6アルコキ
シ−カルボニル基もしくは式−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ5（式
中、Ｒ5はハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキ
ル基またはＣ6-14アリール基を示す）で表わされる基を
置換基として有しているＣ1-6アルキル基を、Ｒ4は置換
基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有して
いてもよい複素環基を、Ｗは結合手もしくは介在基を、
ｎは１〜３の整数を示す）で表される化合物またはその
塩が挙げられる。
【０００９】上記のＤの定義におけるＲ8、一般式
（Ｉ'）中のＲ1、Ｒ2、Ｒ4および後述のＲ6で表わされ
る、置換基を有していてもよい炭化水素基における炭化
水素基としては、Ｃ1-20炭化水素基が好ましい。該炭化
水素基としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル基（例、
メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチ
ル，イソブチル、ｔ−ブチル，ペンチル，ヘキシル，ヘ
プチル，オクチル，ノニル，デシル等。なかでも、Ｃ
1-6アルキル基が好ましい。）、Ｃ3-10シクロアルキル
基（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチ
ル，シクロヘキシル，シクロヘプチル，シクロオクチ
ル，シクロノニル等。なかでも、Ｃ3-6シクロアルキル
基が好ましい。）、Ｃ7-10ビシクロアルキル基（例、ビ
シクロ〔２,２,１〕ヘプチル、ビシクロ〔２,２,２〕オ
クチル、ビシクロ〔３,２,１〕オクチル、ビシクロ
〔３,２,１〕ノニル、ビシクロ〔４,２,１〕ノニル、ビ
シクロ〔４,３,１〕デシルなどが挙げらる。なかでも、
シクロペンチル、シクロヘキシルが好適である。）、Ｃ
2-10アルケニル基（例、ビニル，アリル（allyl），イ
ソプロペニル，１−ブテニル，２−ブテニル，ブタジエ
ニル，ヘキサトリエニル等。なかでも、Ｃ2-6アルケニ
ル基が好ましい。）、Ｃ6-14アリール（例、フェニル，
ナフチル，アントリル，フェナントリル，アセナフチ
ル，アントラセニル等。なかでも、フェニル、１−ナフ
チル、２−ナフチルが好ましい。）、Ｃ7-20アラルキル
｛例、ベンジル，フェネチル，ベンツヒドリル，トリチ
ル等。なかでもＣ7-8アラルキル（例、ベンジル、フェ
ネチル）が好ましい。｝が挙げられる。
【００１０】該炭化水素基が有していてもよい置換基と
しては、例えば(1)ハロゲン（例、フッ素，塩素，臭
素，ヨウ素）、(2)ニトロ、(3)ニトロソ、(4)シアノ、
(5)置換基｛例、(i)Ｃ1-6アルキル（水酸基，Ｃ1-6アル
コキシ，Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-3アルコキシ，Ｃ1-3ア
ルキルチオ，オキシ−Ｃ1-3アルコキシ，カルボキシ、
カルバモイル、Ｃ1-6アルキル−カルバモイル、含窒素
５〜７員複素環基またはハロゲンを置換基として有して
いてもよい。）、(ii)Ｃ1-4アシル、(iii)Ｃ7-20アラル
キル（この基は、ハロゲン、Ｃ1-3アルコキシまたはＣ
1-4アルキルを置換基として有していてもよい）、(iv)
Ｃ6-14アリール（ハロゲンを置換基として有していても
よい）、(v)Ｃ2-6アルケニル、(vi)Ｃ3-7シクロアルキ
ル、(vii)Ｃ1-3アルコキシ−カルボニル、(viii)モノ−
またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、(ix)Ｃ1-3アルコキシ
−カルボニル、(x)Ｃ1-6アルキルカルボニル、(xi)Ｃ
3-6シクロアルキルオキシカルボニルまたは(xii)トリフ
ルオロスルホニル｝を有していてもよいヒドロキシル、
(6)式−Ｓ(Ｏ)ｆ−Ｒ6｛式中、ｆは０〜２の整数を、Ｒ
6は水素原子または置換基（例、ハロゲン、ニトロ、シ
アノ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、カルボキシ、シ
アノ−Ｃ6-14アリール、ハロゲノＣ6-14アリール等）を
有していてもよい炭化水素基。炭化水素基としては、Ｃ
1-20炭化水素基、特に、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-14アリー
ル、Ｃ7-20アラルキルが好ましい。）｝，(7)置換され
ていてもよいアミノ基〔例、式−ＮＲ9Ｒ10｛式中、Ｒ9
およびＲ10は、同一または異なって、水素原子、炭化水
素基（上記と同意義）、Ｃ1-6アシルまたは５〜１３員
複素環基（例は後述のものと同様）｝で表わされるアミ
ノ基〕、(8)置換されていてもよいカルボキシル基
〔例、式−ＣＯ−Ｒ11｛式中、Ｒ11は(i)水素原子、(i
i)ヒドロキシ、(iii)Ｃ1-6アルキル、(iv)Ｃ1-6アルコ
キシ、(v)Ｃ3-6シクロアルキル、(vi)Ｃ6-14アリール、
(vii)Ｃ7-20アラルキル、(viii)置換されていてもよい
アミノ基（例は上記と同様）または(ix)５〜１３員複素
環基（例は後述のものと同様）を示す。｝で表わされる
基〕、(9)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれ
る１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１３員
の複素環基｛該複素環基は、(i)ハロゲン原子、(ii)Ｃ
1-4アルキル、(iii)Ｃ1-3アルコキシ、(iv)Ｃ1-4アルキ
ルチオ、(v)ハロゲンで置換されていてもよいフェノキ
シで置換されていてもよい。｝、(10)スルホ、(11)Ｃ
6-14アリール（例、フェニル，ナフチル，アントリル，
フェナントリル，アセナフチル，アントラセンニル
等。）、(12)Ｃ3-7シクロアルキル、(13)Ｃ1-6アルキレ
ンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキ
シ、プロピレンジオキシ、２,２−ジメチレンジオキシ
等）、(14)オキソ、(15)チオキソ、(16)Ｃ3-4アルキニ
ル（例、プロパルギル、２−ブチニル等）、(17)Ｃ3-10
シクロアルキル基、(18)Ｃ2-10アルケニル基（例、ビニ
ル，アリル，イソプロペニル，１−ブテニル，２−ブテ
ニル，ブタジエニル，ヘキサトリエニル等。なかでも、
Ｃ2-6アルケニル基が好ましい。）、(19)Ｃ7-20アラル
キル（例は上記と同様）、(20)アミジノ、(21)アジドな
どが挙げられる。該炭化水素基がシクロアルキル、シク
ロアルケニル、アリールまたはアラルキル基である場合
は、置換基としてＣ1-6アルキル（例、メチル，エチ
ル，プロピル，イソプロピル，ブチル等）を１〜３個有
していてもよく、このＣ1-6アルキルは、さらに、１〜
３個のヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-3アルコキシ（例、メ
トキシ，エトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシ，イソプ
ロポキシ等）、Ｃ1-3アルキルチオ、ハロゲン、カルバ
モイル等で置換されていてもよい。該置換されているＣ
1-6アルキルとして、ホルミル（メチルがオキソにより
置換されたもの）、カルボキシル（メチルがオキソおよ
びヒドロキシにより置換されたもの）、Ｃ1-6アルコキ
シカルボニル（メチルがオキソおよびアルコキシにより
置換されたもの）（例、メトキシカルボニル，エトキシ
カルボニル，t-ブトキシカルボニル等のＣ1-6アルコキ
シカルボニル）、ヒドロキシＣ1-6アルキル（例、ヒド
ロキシメチル，ヒドロキシエチル，ヒドロキシブチル，
ヒドロキシプロピル等）、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ1-6アル
キル（例、メトキシメチル，エトキシメチル，エトキシ
ブチル，プロポキシメチル，プロポキシヘキシル等）な
どが挙げられる。上記における置換基の数は１〜６個で
あるが、１〜５個が好ましく、さらに１〜３個が好まし
く、１〜２個が最も好ましい。置換基がさらに有してい
てもよい置換基の数としては、１〜３個が好ましく、な
かでも、１〜２個が好ましい。上記ｎは１〜３の整数を
示すが、好ましくは１または２であり、特に好ましくは
１である。
【００１１】上記Ｒ3で表わされるＣ1-6アルコキシ−カ
ルボニル基もしくは式−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ5で表わされる
基を置換基として有しているＣ1-6アルキル基における
Ｃ1-6アルキル基の例としては、メチル，エチル，ｎ−
プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，sec−ブチル，t
-ブチル，ペンチル，ヘキシルなどが挙げられる。特
に、メチル、エチルが好ましい。上記Ｒ3で表わされる
Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基におけるＣ1-6アルコキ
シとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキ
シ、ペントキシ、ヘキシロキシなどが挙げられる。なか
でも、Ｃ1-4アルコキシが好ましい。該Ｒ5で表わされる
ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基にお
けるＣ1-6アルキル基としては、上記と同様のものが挙
げられる。特に、メチル、エチルが好ましい。ハロゲン
としては、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素が挙げられ、な
かでも、フッ素，塩素が好ましい。置換基の個数として
は、１〜３が好ましく、１または３が特に好ましい。該
Ｒ5で示されるＣ6-14アリール基としては、例えば、フ
ェニル，ナフチル，アントリル等が挙げられ、特に、フ
ェニルが好ましい。
【００１２】上記Ｒ4で表わされる置換基を有していて
もよい複素環基における複素環基および上述の複素環基
としては、例えば環を構成する原子（環原子）として、
酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、及び窒素（Ｎ）から選ばれる
１ないし４個のヘテロ原子を有する３ないし１３員環、
好ましくは５ないし１３員環の芳香族複素環基、または
飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基などが挙げられ
る。芳香族複素環基の好適なものとして、例えばフリ
ル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、オキサゾリル、
イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミ
ダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、１,２,３-オキ
サジアゾリル、１,２,４-オキサジアゾリル、１,３,４-
オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３-チアジアゾ
リル、１,２,４-チアジアゾリル、１,３,４-チアジアゾ
リル、トリアジニル、１,２,３-トリアゾリル、１,２,
４-トリアゾリル、トリアゾリジニルテトラゾリル、ピ
リジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ト
リアジニルなどの芳香族単環式複素環基；例えばベンゾ
フラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニ
ル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ-インダゾリ
ル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２-
ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,２-ベ
ンゾイソチアゾリル、１Ｈ-ベンゾトリアゾリル、キノ
リル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キ
ノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニ
ル、プテリジニル、カルバゾリル、α-カルボリニル、
β-カルボリニル、γ-カルボリニル、アクリジニル、フ
ェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フ
ェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニ
ル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,
２-ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５-ａ〕ピリジ
ル、イミダゾ〔１,２-ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５-
ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２-ｂ〕ピリダジニル、イ
ミダゾ〔１,2-ａ〕ピリミジニル、１,２,４-トリアゾロ
〔４,３-ａ〕ピリジル、１,２,４-トリアゾロ〔４,３-
ｂ〕ピリダジニルなどの芳香族縮合複素環基などが挙げ
られる。非芳香族複素環基として好適には、例えばオキ
シラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、
チアゾリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミ
ダゾリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペ
リジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホ
リニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリ
ノ、ヘキサメチルアミノなどが挙げられる。該複素環基
としては、５〜７員のものが好ましく、５〜６員のもの
がさらに好ましい。また、該複素環基は適当な置換基を
１個以上、好ましくは１〜３個有していてもよく、該置
換基としては、前記の炭化水素基の置換基と同様のもの
が挙げられる。
【００１３】Ｗで表わされる介在基としては、例えば、
(1)Ｃ1-4アルキレン（例、メチレン，エチレン等）、
(2)Ｃ2-6アルケニレン（例、ビニレン，ブタジエニレン
等）、(3)式−(ＣＨ2)ｃＮＲ7−〔式中、ｃは０〜３の
整数を、Ｒ7は水素またはＣ1-6アルキル（例、メチル，
エチル，プロピル，ブチル等）を示す〕で表される基、
(4)−ＣＯ−、(5)式−ＣＯＮＲ7−（式中、Ｒ10は前記
と同意義を有する）で表される基、(6)−Ｏ−、(7)式−
Ｓ(Ｏ)ｆ−（式中、ｆは０〜２の整数を示す）で表わさ
れる基、(8)式−ＮＲ7Ｓ(Ｏ)ｅ−（式中、ｅは０〜２の
整数を示し、Ｒ7は前記と同意義を有する）で表される
基などが挙げられる。
【００１４】Ｒ1で表わされる置換基を有していてもよ
い炭化水素基における炭化水素基の好ましいものとして
は、Ｃ1-20炭化水素基が挙げられ、なかでも、Ｃ1-10ア
ルキル基、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ2-10アルケニル、
Ｃ6-14アリールまたはＣ7-20アラルキルがより好まし
い。Ｒ1としては、置換基を有していてもよいＣ7-20ア
ラルキル基が最も好ましい。Ｒ1で表わされる置換基を
有していてもよい炭化水素基における置換基の好ましい
ものとしては、(1)ハロゲン，(2)ニトロ，(3)シアノ，
(4)置換されていてもよいヒドロキシル基，(5)式−Ｓ
(Ｏ)ｆ−Ｒ6（式中、ｆは０〜２の整数を、Ｒ6は水素原
子または置換されていてもよい炭化水素基を示す。），
(6)置換されていてもよいアミノ基または(7)置換されて
いてもよい、酸素，硫黄，窒素のヘテロ原子を１〜４個
含む５〜６員複素環基が挙げられる。また、基Ｒ1の好
ましい例としては、式−(ＣＨ2)ｍＱ（式中、ｍは０〜
３の整数を、Ｑは置換基を有していてもよいＣ6-14アリ
ール基、置換基を有していてもよいＣ3-10シクロアルキ
ル基または置換基を有していてもよい５〜１３員複素環
基を示す。）で表わされる基が挙げられる。Ｑで表わさ
れる置換基を有していてもよいＣ6-14アリール基におけ
る置換基としては、(1)ハロゲン、(2)ニトロ、(3)シア
ノ、(4)アミノ、(5)置換基を有していてもよいカルボキ
シル基、(6)Ｃ1-6アルキレンジオキシ、(6)Ｃ1-6アルキ
ルチオまたは(7)式−Ａ−Ｒ12（式中、Ａは前記したＷ
と同様の介在基を示す。Ｒ12は、Ｃ1-6アルキルを示
す。）で表される基が挙げられる。上記の置換基を有し
ていてもよいカルボキシル基としては、前記した式−Ｃ
Ｏ−Ｒ11で表わされる基と同様の意義を有する。特に、
Ｑで表わされる置換基を有していてもよいＣ6-14アリー
ル基における置換基の好ましい例としては、(1)ハロゲ
ン、(2)Ｃ1-6アルキルチオ、(3)Ｃ1-6アルコキシまたは
(4)式−Ａ−Ｒ12（式中、ＡおよびＲ12は前記と同意義
を有する。）で表される基が挙げられる。なかでも、Ｑ
で表わされる置換基を有していてもよいＣ6-14アリール
基における置換基の好ましい例としては、ハロゲン、Ｃ
1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルコキシが挙げられる。Ｑで
表わされる置換基を有していてもよいＣ6-14アリール基
におけるＣ6-14アリール基においては、フェニルが最も
好ましい。基Ｒ1としては、置換基を有していてもよい
Ｃ7-20アラルキル基が最も好ましい。該置換基の好まし
い例としては、ハロゲン原子，ニトロ，ヒドロキシ，シ
アノ，Ｃ1-4アルキル，Ｃ1-4アルキルチオ，Ｃ1-4アル
コキシが挙げられる。なかでも、置換基として最も好適
なものとしては、ハロゲン原子，Ｃ1-4アルキルチオが
挙げられ、特に、Ｃ1-4アルキルチオが挙げられる。基
Ｒ1としては、置換基を有していてもよいベンジル基が
もっとも好適である。基Ｒ8で表わされる置換されてい
てもよいアミノ基としては、式−ＮＲ9Ｒ10｛式中、Ｒ9
およびＲ10は同一または異なって、水素原子、炭化水素
基（例は前記と同様），Ｃ1-6アシルまたは複素環基
（例は後述のものと同様）を示す｝で表わされる基が挙
げられる。
【００１５】Ｒ2表わされる置換基を有していてもよい
炭化水素基における置換基の好ましいものとしては、例
えば、基Ｒ1における置換基を有していてもよい炭化水
素基における置換基の好ましいものと同様のものが挙げ
られる。基Ｒ2の好ましいものとしては、水素原子、置
換されていてもよいＣ1-10アルキル基が挙げられる。置
換されていてもよいＣ1-10アルキル基としては、さら
に、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基がより好ま
しく、なかでも、置換されていてもよいＣ1-4アルキル
基が最適である。Ｒ2で表わされる置換基を有していて
もよい炭化水素基における置換基の好ましいものとして
は、(1)ハロゲン，(2)ニトロ，(3)シアノ，(4)置換され
ていてもよいヒドロキシル基，(5)式−Ｓ(Ｏ)ｆ−Ｒ
6（式中、ｆは０〜２の整数を、Ｒ6は水素原子または置
換されていてもよい炭化水素基を示す。），(6)置換さ
れていてもよいアミノ基または(7)置換されていてもよ
い、酸素，硫黄，窒素のヘテロ原子を１〜４個含む５〜
６員複素環基が挙げられる。Ｒ2で表わされる置換基を
有していてもよい炭化水素基における置換基の最も適切
なものとしては、(1)ハロゲン原子，(2)ニトロ，(3)ヒ
ドロキシ，(4)シアノ，(5)Ｃ1-4アルキルチオ，(6)Ｃ
1-4アルコキシ、(7)Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ
または(8)Ｃ3-6シクロアルキルオキシ−カルボニルオキ
シが挙げられ、なかでも、Ｃ1-6アルキル−カルボニル
オキシまたはＣ3-6シクロアルキル−オキシカルボニル
オキシが好適である。
【００１６】上記式(Ｉ)中、Ｒ3で表わされる基の好ま
しいものとしては、（ａ）(1)Ｃ１−６アルコキシ−カ
ルボニルもしくは（２）式−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ5'（式
中、Ｒ5'はＣ1-6アルキル基またはＣ6-14アリール基を
示す）で表わされる基を置換基として有しているＣ1-6
アルキル基、（ｂ）式−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ5（式中、Ｒ5
は(1)ハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基
または(2)Ｃ6-14アリール基を示す）で表わされる基を
置換基として有しているＣ1-6アルキル基、（ｃ）式−
ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ5'（式中、Ｒ5'はＣ1-6アルキル基また
はＣ6-14アリール基を示す）で表わされる基を置換基と
して有しているＣ1-6アルキル基、（ｄ）式−ＮＨ−Ｓ
Ｏ2−Ｒ5''（式中、Ｒ5''はハロゲンで置換されていて
もよいＣ1-3アルキル基またはフェニル基を示す）で表
わされる基を置換基として有しているＣ1-3アルキル
基、（ｅ）式−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ5'''（式中、Ｒ5'''は
Ｃ1-3アルキル基またはフェニル基を示す）で表わされ
る基を置換基として有しているＣ1-3アルキル基、
（ｆ）式−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ5''''（式中、Ｒ5''''はＣ
1-6アルキル基を示す）で表わされる基を置換基として
有しているＣ1-3アルキル基、または（ｇ）式−ＮＨ−
ＳＯ2−Ｒ5'''''（式中、Ｒ5'''''はＣ1-3アルキル基を
示す）で表わされる基を置換基として有しているＣ1-6
アルキル基が挙げられる。
【００１７】上記式中、基Ｒ4の好ましいものとして
は、置換基を有していてもよいＣ6-14アリール基、置換
基を有していてもよいＣ7-20アラルキル基、置換基を有
していてもよいＣ3-10シクロアルキル基、式−ＣＯ−Ｒ
11で表わされる置換基を有していてもよいカルボキシル
基（例は前記と同様）、置換基を有していてもよい酸素
原子，硫黄原子および窒素原子から選ばれる１〜４個の
ヘテロ原子を有する５〜１３員複素環基（なかでも、５
〜６員複素環基が好ましい。）が好ましい。上記置換基
を有していてもよい場合の置換基としては、前記した炭
化水素基の置換基と同様のものが挙げられる。該置換基
のなかでも、好ましいものとしては、(1)ハロゲン，(2)
ニトロ，(3)シアノ，(4)Ｃ1-6アルコキシ，カルボキシ
ル，ハロゲン，Ｃ1-6アルキル−カルバモイルもしくは
含窒素５〜７員複素環−カルボニルで置換されていても
よいＣ1-6アルコキシ基、(5)Ｃ7-13アラルキルオキシ，
(6)ヒドロキシ、オキソまたはＣ1-3アルコキシで置換さ
れていてもよいＣ1-4アルキル基、(7)Ｃ1-6アルカノイ
ル基、(8)Ｃ1-4アルキルチオ、(9)Ｃ2-6アルケニルオキ
シ、(10)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、(11)Ｃ1-6アル
キル−アミノカルボニルが挙げられる。基Ｒ4の好まし
いものとしては、置換基を有していてもよいＣ6-14アリ
ール基、置換基を有していてもよいＣ3-10シクロアルキ
ル基、式−ＣＯ−Ｒ11で表わされる置換基を有していて
もよいカルボキシル基、置換基を有していてもよい酸素
原子，硫黄原子および窒素原子から選ばれる１〜４個の
ヘテロ原子を有する５〜１３員複素環基が挙げられる。
基Ｒ4の最も好ましいものとしては、置換基を有してい
てもよいＣ6-14アリール基が挙げられる。該置換基とし
て最も好ましいものとしては、Ｃ1-6アルコキシ，カル
ボキシル，ハロゲン，Ｃ1-6アルキル−アミノカルバモ
イル，含窒素５〜７員複素環−カルボニルもしくはハロ
ゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基が挙げ
られる。基Ｒ4の好ましいものとしては、(1)ハロゲンま
たはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよいＣ1-6アル
コキシまたは(2)Ｃ1-6アルキルチオを置換基として有し
ていてもよいＣ6-14アリール基が挙げられる。基Ｒ4の
好ましいものとして、置換されていてもよいＣ1-6アル
コキシ（特に、Ｃ1-6アルコキシで置換されていてもよ
いＣ1-6アルコキシ）で置換されていてもよいＣ6-14ア
リール基が挙げられる。基Ｒ4の好ましいものとして、
(1)Ｃ1-6アルコキシ，カルボキシル，Ｃ1-6アルキル−
カルバモイル，ピペラジンカルボニルもしくはハロゲン
で置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ基、(2)Ｃ7-8
アラルキルオキシ，(3)ヒドロキシ、オキソもしくはＣ
1-3アルコキシで置換されていてもよいＣ1-4アルキル
基、特に、Ｃ1-3アルコキシで置換されていてもよいＣ
1-4アルキル基、(4)Ｃ1-6アルカノイル基、（5)Ｃ2-4ア
ルケニルオキシ、(6)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルまた
は(7)Ｃ1-6アルキル−カルバモイルで置換されていても
よいフェニル基が挙げられる。
【００１８】上記式中、Ｗとしては、結合手、または式
−Ｓ(Ｏ)f−（式中、ｆは０〜２の整数を示す。），式
−ＣＯ−もしくは式−ＣＯＮＲ7−〔式中、Ｒ7はＣ1-4
アルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，ブチル
等）を示す。〕で表される介在基が好ましい。Ｗとして
は、特に結合手が好ましい。
【００１９】上記基の定義中におけるＣ2-6アルケニル
の例としては、例えば、ビニル，アリル（allyl），イ
ソプロペニル、ブテニル，ヘキサトリエニルが挙げられ
る。Ｃ2-4アルケニルとしては、例えば、ビニル，アリ
ル，イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。上記基の
定義中におけるＣ6-14アリールの例としては、フェニ
ル，ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフ
チル、アントラセニルが挙げられる。なかでも、フェニ
ルが好ましい。上記基の定義中におけるＣ7-8アラルキ
ルの例としては、例えば、ベンジル、フェネチルが挙げ
られる。上記基の定義中におけるＣ1-6アルコキシの例
としては、例えば、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，
イソプロポキシ，ｎ−ブトキシ，イソブトキシ，sec-ブ
トキシ，ｔ-ブトキシ，ペンチルオキシ，イソペンチル
オキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げ
られる。Ｃ1-4アルコキシの例としては、例えば、メト
キシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−ブ
トキシ，イソブトキシ，sec-ブトキシ，ｔ-ブトキシが
挙げられる。上記基の定義中におけるハロゲンとして
は、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素が挙げられる。
【００２０】上記基の定義中におけるＣ1-6アルキルと
しては、例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソ
プロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，sec-ブチル，ｔ-
ブチル，ペンチル，イソペンチル、ネオペンチル、ヘキ
シル等が挙げられる。Ｃ1-4アルキルとしては、例え
ば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ
−ブチル，イソブチル，sec-ブチル，ｔ-ブチルが挙げ
られる。Ｃ1-3アルキルとしては、例えば、メチル，エ
チル，ｎ−プロピル，イソプロピルが挙げられる。上記
基の定義中におけるＣ3-10シクロアルキルとしては、例
えば、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチ
ル，シクロヘキシル，シクロヘプチル，シクロオクチ
ル，シクロノニル等が挙げられる。Ｃ3-7シクロアルキ
ルとしては、例えば、シクロプロピル，シクロブチル，
シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチルが挙
げられる。Ｃ3-6シクロアルキルとしては、例えば、シ
クロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロ
ヘキシルが挙げられる。上記基の定義中におけるＣ1-6
アシルとしては、例えば、ホルミル、式−ＣＯ−Ｒ
13（式中、Ｒ13は、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル，イソブチル，sec-ブチル，ｔ-ブ
チル，ペンチルを示す）で表わされるＣ2-6アルカノイ
ルが挙げられる。上記基の定義中におけるＣ1-4アシル
としては、例えば、ホルミル、式−ＣＯ−Ｒ13'（式
中、Ｒ13'は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ルを示す）で表わされる基が挙げられる。上記の５〜７
員含窒素複素環基としては、例えば、チエニル、フリ
ル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、
トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル、テトラヒド
ロフリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、オ
キサジアゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピ
ラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、イミ
ダゾリニル、イミダゾリル、１,２,３-トリアジニル、
１,２,３-トリアゾリジニル、１,２,３-トリアゾリル、
１,２,３,４-テトラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニ
ル、ヘキサメチレンアミニル、オキサゾリジニル、チア
ゾリジニルなどが挙げられる。なかでも、５〜６員複素
環基が好ましい。５〜６員複素環基のなかでも、特に、
ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペリジニ
ル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルが
好ましい。上記定義中、置換基の数としては、１〜３が
好ましく、１〜２がさらに好ましい。
【００２１】上記化合物（Ｉ）、化合物（Ｉ'）または
それらの塩は、自体公知の方法を用いて製造することが
できる。例えば次のようにして製造することができる。 （ａ）一般式（II'）
【化７】 （式中、Ｒ2'は置換基を有していてもよい炭化水素残基
を、Ｒ3，Ｒ4，Ｗおよびｎは前記と同意義を、Ｒ14は水
素または置換基を有していてもよい炭化水素残基をそれ
ぞれ示す）で表される化合物（II'）またはその塩を、
塩基で処理することにより閉環反応を行い、化合物
（Ｉ'）中Ｒ1が水素、Ｒ2が置換基を有していてもよい
炭化水素残基である化合物（IV'）またはその塩を製造
することができる。本反応は反応に悪影響を及ぼさない
溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えばメタノー
ル，エタノール，イソプロパノール等のアルコール類、
ジオキサン，テトラヒドロフラン等のエーテル類が挙げ
られる。塩基としては、例えばナトリウムメチラート，
ナトリウムエチラート，ナトリウムイソプロポキシド等
のアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウム等の水
素化アルカリ金属が用いられる。使用する塩基の量は、
化合物（II'）またはその塩１当量に対し約１.１〜５当
量、好ましくは約１.５〜３当量を用いる。反応温度
は、約１０℃〜加熱還流温度、好ましくは約２５℃〜加
熱還流温度である。反応時間は、数分から数日、好まし
くは約１０分〜２日である。本発明の化合物（Ｉ）は、
例えば、上記式（II'）で示したチオフェン化合物の４
位あるいは５位のＲ3あるいはＷＲ4が陰イオンを形成し
うる基またはそれに変じうる基である化合物を、上記と
同様の閉環反応に付すことにより製造することができ
る。
【００２２】（ｂ）次の一般式（III）
【化８】 〔式中、Ｒ2’は置換基を有していてもよい炭化水素残
基を、Ｒ3は前記と同意義を、Ｒ14は水素または置換基
を有していてもよい炭化水素残基を、ｎは１〜３の整数
をそれぞれ示す。〕で表わされる化合物（III）または
その塩を、塩基で処理することにより閉環反応を行い、
次いで式−ＷＲ4（式中、ＷおよびＲ4は前記と同意義を
有する。）で表される基の導入反応に付すことにより、
化合物（Ｉ'）中、Ｒ1が水素を、Ｒ2が置換基を有して
いてもよい炭化水素基を、Ｒ3およびＷＲ4は前記と同意
義を示す化合物（IV'）またはその塩を製造することが
できる。閉環反応は反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で
行われる。該溶媒としては、例えばメタノール，エタノ
ール，イソプロパノール等のアルコール類、ジオキサ
ン，テトラヒドロフラン等のエーテル類が挙げられる。
塩基としては、例えばナトリウムメチラート，ナトリウ
ムエチラート，ナトリウムイソプロポキシド等のアルカ
リ金属アルコキシド、水素化ナトリウム等の水素化アル
カリ金属が用いられる。使用する塩基の量は、化合物
（III）１当量に対し約１.１〜５当量、好ましくは約
１.５〜３当量を用いる。反応温度は、約１０℃〜加熱
還流温度、好ましくは約２５℃〜加熱還流温度である。
反応時間は、数分から数日、好ましくは約１０分〜２日
である。基−ＷＲ4を導入する反応としては、具体的に
は、例えば(1)アシル化反応（例、酸クロリド−塩化ア
ルミニウムを用いる反応）、(2)ホルミル化反応（例、
オキシ塩化リン−ジメチルホルムアミドあるいはＮ−メ
チルホルムアニリドを用いる反応）、(3)ハロゲン化反
応（例、Ｎ−ブロモサクシニミド、臭素−ピリジン、ス
ルフリルクロリドを用いる反応）および官能基置換反
応、(4)ニトロ化反応（例、発煙硝酸−濃硫酸、硝酸ナ
トリウム−濃硫酸を用いる反応）および官能基置換反応
などが挙げられる。具体的には、例えば以下の条件で行
なう。(1)アシル化反応：アルカノイルクロリド（例、
アセチルクロリド，プロピオニルクロリド等）と反応に
悪影響を及ぼさない溶媒（例、ニトロベンゼン、ニトロ
メタン、二硫化炭素等）中、ルイス酸触媒（例、塩化ア
ルミニウム、四塩化チタン等）を用い、約０〜１００℃
で行われる。(2)ホルミル化反応：オキシ塩化リン−Ｎ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアニリ
ド、オキザリルクロリド−Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチルホルムアニリド、塩化チオニル−Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアニリドを
用い、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ベンゼン、
トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、１,２−ジクロルエタン等）中あるいは無溶媒で、
約１５〜１３０℃で行われる。(3)ハロゲン化反応：ス
ルフリルクロリド、Ｎ−クロロサクシニミド、Ｎ−ブロ
モサクシニミド、臭素、塩素、よう素を用い、反応に悪
影響を及ぼさない溶媒（例、ジクロルメタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、１,２−ジクロルエタン、ピリジ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン等）中、約１５〜１
３０℃で行われる。(4)ニトロ化反応：発煙硝酸−濃硫
酸、硝酸ナトリウム−濃硫酸、硝酸カリウム−濃硫酸
中、約０〜８０℃で行われる。上記のようにして親電子
置換反応により導入したニトロ基，ハロゲン等をさらに
官能基変換反応に付す。該官能基変換反応としては、 自
体公知の官能基変換反応が用いられる。具体的には、例
えば還元反応、アシル化反応、 スルホニル化反応、 アル
キル化反応、ジアゾカップリング化反応、 ウィティッヒ
反応、 ハロゲン体とグリニャール試薬との反応，有機亜
鉛試薬，有機ホウ素試薬あるいは有機スズ試薬とのカッ
プリング反応、下記(ｅ）,(ｆ)で示される反応などが挙
げられる。本発明の化合物（Ｉ）は、例えば、上記式
（II'）で示したチオフェン化合物の４位あるいは５位
のＲ3あるいはＷＲ4が陰イオンを形成しうる基またはそ
れに変じうる基である化合物、あるいは、上記式（II
I）で示したチオフェン化合物の４位のＲ3が陰イオンを
形成しうる基またはそれに変じうる基である化合物を、
上記(ａ)もしくは(ｂ)で示される閉環反応と同様の反応
に付すことにより製造することができる。
【００２３】（ｃ）上記（ａ）および（ｂ）で製造した
化合物（IV'）またはその塩と一般式（Ｖ'）：Ｒ1''−
Ｘ （Ｖ'）（式中、Ｒ1''は置換基を有していてもよい
炭化水素残基を、Ｘはハロゲンを示す。）で表される化
合物またはその塩とを反応させることにより、化合物
（Ｉ'）でＲ1が置換基を有していてもよい炭化水素残基
であり、Ｒ2が置換基を有していてもよい炭化水素残基
である化合物（VI）またはその塩を製造することができ
る。Ｒ1''で表される置換基を有していてもよい炭化水
素残基は、Ｒ1で定義したものと同意義を有する。Ｘで
表されるハロゲンは、フッ素，塩素，臭素およびよう素
である。反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行
われる。該溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン，
ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン，トルエン，キ
シレンなどの芳香族炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド，Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応は塩基
性条件下（例えば炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水
素化カリウム、カリウムｔ−ブトキシドなどの存在下）
で行なうことが好ましい。化合物（V'）の使用量は、化
合物（IV'）１当量に対し、約１〜５当量、好ましくは
約１.１〜２.５当量である。塩基を用いる場合、その使
用量は、化合物（IV'）１当量に対し、約１〜５当量、
好ましくは約１．１〜３当量である。反応温度は、約１
０℃〜加熱還流温度、好ましくは約２０〜１３０℃であ
る。反応時間は、数分〜数日、好ましくは約１５分〜２
日である。
【００２４】（ｄ）分子中のヒドロキシル基は、種々の
基で置換することができる。反応は適当な溶媒、例え
ば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリ
ル、アセトンなど中で、ハライド｛例、アルキルハライ
ド（例、ヨウ化プロピル、ヨウ化イソブチル、酢酸エチ
ルブロム）、アラルキルハライド（例、ベンジルクロリ
ド）｝を加える。混合物を０〜４０℃で２〜１８時間撹
拌することにより反応を行う。 例えば、酢酸エチルブ
ロムを用いる場合には、得られた酢酸エステルを適当な
溶媒と塩基（例、エチルアルコール中に１ＮＮａＯＨ）
を用いて、室温で２〜１２時間反応させる。酢酸化合物
を適当な溶媒｛例、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）｝に
溶解し、イソブチルクロロフォルメートを適当な塩基
（例、トリエチルアミン）の存在下に加え、反応を０℃
で１〜４時間行う。反応溶液に適当なアミン化合物
（例、メチルアミン、プロピルアミン、ピペリジン等）
を加え、０℃〜室温で１〜１２時間反応を行う。なお、
上記の原料化合物である分子中にヒドロキシル基を有す
る化合物は、例えば、分子中にアルコキシ基を有する化
合物を酸加水分解に付すことにより行うことができる。
酸加水分解は、通常用いられる方法、例えば、適当な溶
媒｛例、アルコール類（例、メタノール、エタノー
ル）｝中で、１Ｎ塩酸を加え、０℃〜室温で１〜１０時
間反応させる。
【００２５】（ｅ）本発明の化合物（Ｉ'）においてＷ
Ｒ4がアルカノイル−フェニル基である化合物は、６位
がハロゲン化された化合物（例、ＷＲ4＝ブロムに相
当）にアルカノイル−フェニル基を導入することにより
製造することができる。アルカノイル−フェニル基の導
入を行うためには、まず、６位が無置換の原料化合物
（ＷＲ4＝Ｈに相当）をハロゲン化反応に付し、ハロゲ
ン化された化合物とする。ハロゲン化は、適当な溶媒
（例、四塩化炭素、クロロホルム）中で、Ｎ−ブロモス
クシンイミドおよび触媒量の２,２'−アゾビス（イソブ
チロニトリル）を加え反応させることのより行われる。
反応は、１００〜１２０℃で、１〜４時間行われる。ア
ルカノイル−フェニル基の導入は、適当な溶媒（例、ジ
メトキシエタン（ＤＭＥ））中で行われる。溶液にアル
カノイル−フェニルボーレート、パラジウム化合物
｛例、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｈ＝フェニル｝及び炭酸ナ
トリウム（２Ｍ、Ｎａ2ＣＯ3）を加える。反応は、不活
性ガス気流下で室温〜１２０℃程度、約１〜１２時間行
う。なお、アルカノイル−フェニルボーレートの製造
は、アルカノイル−フェニルブロミドとホウ酸化合物
｛例、（ｉ−ＰｒＯ）3Ｂ、Ｐｒ＝プロピル｝を適当な
塩基（例、ＢｕＬｉ、Ｂｕ＝ブチル）の存在下に行う。
【００２６】（ｆ）本発明の化合物（Ｉ'）においてＷ
Ｒ4がアルキル−フェニル基である化合物は、上記の方
法（ｅ）においてアルカノイル−フェニルボーレートの
代わりにアルキル−フェニルボーレートを用い同様に反
応させることにより行うことができる。また、本発明の
化合物における他の基を導入するには、自体公知の方法
を用いて行なうことができる。
【００２７】（ｇ）本発明の化合物（Ｉ'）においてＲ3
がアルコキシカルボニル基である化合物は、原料化合物
にシアノ基を導入し、次いで得られた化合物をエステル
化することにより製造することができる。シアノ基を導
入する反応は、原料化合物を適当な溶媒｛例、ジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）｝に溶解し、溶液に青酸ナト
リウムを加え、４０〜６０℃で２〜１２時間反応させる
ことにより行われる。次いで行われるエステル化反応
は、適当な溶媒（例、エチルアルコール）中、原料化合
物とアルコール溶液｛例、エチルアルコール。塩酸で飽
和したもの。｝と、８０〜１２０℃で１２〜４８時間反
応させることにより行われる。
【００２８】（ｈ）本発明の化合物（Ｉ'）においてＲ3
が式−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ5（式中、Ｒ5は前記と同意義）
で表わされる基で置換されたアルキル基である化合物
は、該アルキル基をハロゲン化し、次いでスルホンアミ
ド類との求核置換反応に付すことにより行うことができ
る。該ハロゲン化は、適当な溶媒（例、四塩化炭素）中
で、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたは触媒量の２,２'−
アゾビス（イソブチロニトリル）を加え、１００〜１２
０℃、１〜４時間反応させることにより行われる。求核
置換反応は、上記の（ｃ）項に示した化合物（IV'）と
化合物（V'）との反応の条件と同様に行なうことができ
る。例えば、適当な溶媒｛例、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）｝中で、ｎ−ヘキサンで洗浄した水素
化ナトリウムおよびスルホンアミド誘導体（例、メタン
スルホンアミド、エタンスルホンアミド、ベンゼンスル
ホンアミド）を加え、０〜４０℃、１〜２４時間反応さ
せることにより行われる。
【００２９】（ｉ）上記で製造される化合物（IV'）ま
たは（VI）あるいはそれらの塩を、Ｒ2を水素に変換す
る反応に付し、化合物（Ｉ'）でＲ2が水素である化合物
（VII）または（VII'）あるいはその塩を製造すること
ができる。該Ｒ2を水素に変換する反応としては、例え
ばアルカリ加水分解反応が挙げられる。該加水分解反応
は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で化合物（IV'）
または（VI）あるいはその塩を塩基と反応することによ
り行われる。該溶媒としては、メタノール，エタノー
ル，イソプロパノールなどのアルコール類、テトラヒド
ロフラン，ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド，Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなど
のアミド類、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。
塩基としては、水酸化リチウム，水酸化ナトリウム，水
酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、水酸化カルシウ
ム，水酸化バリウム等の水酸化アルカリ土類金属、炭酸
カリウム，炭酸ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸塩な
どが用いられる。塩基の使用量は、化合物（IV'）また
は（VI）１当量に対し、約１〜１０当量、好ましくは約
１.５〜５当量である。反応温度は、約１０℃〜使用溶
媒の沸騰点温度、好ましくは約１５〜１００℃である。
反応時間は、数分〜数日、好ましくは約１５分〜２日で
ある。また、前記（２８）項に記載の化合物は、例え
ば、化合物（Ｉ'）においてＲ3がアルコキシカルボニル
−メチルである化合物を原料として、上記アルカリ加水
分解反応に付すことにより製造することができる。
【００３０】（ｊ）本発明の化合物（Ｉ'）においてＲ2
が置換されていてもよい炭化水素基、例えばピバロイル
オキシメチルあるいは１−（シクロヘキシルオキシカル
ボニルオキシ）エチルは、原料化合物（Ｉ'、Ｒ2＝Ｈ）
と塩化物試薬｛例、ピバロイルオキシメチルクロリド、
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル
ー１−クロリド等｝または酸無水化合物（例、ピバリッ
クアンハイドライド）とを、適当な溶媒｛例、ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）｝中で適当な塩基（例、Ｋ2Ｃ
Ｏ3）およびヨウ化カリウムの存在下、反応を０〜室温
で２〜２４時間反応を行う。
【００３１】上記製造法に用いられる原料化合物（I
I'），（III）およびそれらの塩は、例えば次のＡまた
はＢ法により製造することができる。 １．Ａ法：一般式（VIII）
【化９】 （式中、Ｒ3，Ｒ4，Ｒ14，Ｗおよびｎは前記と同意義を
有する。）で表される化合物またはその塩、または一般
式（VIII'）
【化１０】 （式中、Ｒ3およびＲ14は前記と同意義を有する。）で
表される化合物またはその塩とイソシアナートエステル
誘導体とを反応させる方法。該イソシアナートエステル
誘導体は、例えば式Ｒ14ＯＯＣ−（ＣＨ2）ｎ−ＮＣＯ
（式中、Ｒ14およびｎは前記と同意義を有する。）で表
されるイソシアナートエステル誘導体が挙げられる。化
合物（VIII），（VIII'）およびそれらの塩とイソシア
ナート誘導体との反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶
媒（例、テトラヒドロフラン、ピリジン、ジオキサン、
ベンゼン、ジクロルメタン、１,２−ジクロルエタン、
トルエン、キシレン）中、約１５〜１３０℃、好ましく
は約２５〜１３０℃で行われる。イソシアナート誘導体
は、化合物（VIII）または（VIII'）１当量に対し、約
１〜５当量、好ましくは約１.１〜２.５当量を用いる。
反応時間は、数分から数日、好ましくは約１５分〜約２
日である。
【００３２】２．Ｂ法：化合物（VIII），（VIII'）お
よびそれらの塩とホスゲンあるいはその等価体〔例、ビ
ス（トリクロロメチル）カーボネート等のトリホスゲ
ン、トリクロロメチルクロロフォルメート等のジホスゲ
ンなど〕と反応させて製造されるイソシアナート誘導体
にアミン〔例、式Ｒ14ＯＯＣ−（ＣＨ2）ｎ−ＮＨ2（式
中、Ｒ14およびｎは前記と同意義を有する。）で表され
る化合物など〕を付加する方法。化合物（VIII），（VI
II'）およびそれらの塩とホスゲンあるいはその等価体
との反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、１,２−ジクロルエタン、クロロホルム）中、
約１５〜１３０℃、好ましくは約２５〜１３０℃で行わ
れる。ホスゲンあるいはその等価体は、化合物（VIII）
または（VIII'）１当量に対し、約０.５〜２当量、好ま
しくは約０.９〜１.１当量を用いる。反応時間は、数分
から数日、好ましくは約１５分〜約２日である。アミン
の付加反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例、ピ
リジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、
ジクロルメタン、１,２−ジクロルエタン、トルエン、
キシレン）中、約１５〜１３０℃、好ましくは約２５〜
１３０℃で行われる。アミンは、化合物（VIII）または
（VIII'）１当量に対し、約１〜５当量、好ましくは約
１.１〜３当量を用いる。反応時間は、数分から数日、
好ましくは約１５分〜約２日である。
【００３３】なお、上記反応で用いられる化合物（VII
I）またはその塩は次のようにして製造できる。活性な
メチレン基を持つケトン〔例、式Ｒ3−ＣＯ−ＣＨ2−Ｗ
Ｒ4（式中、Ｒ3，Ｒ4およびＷは前記と同意義を有す
る。）で表される化合物（IX）〕に、カール・ゲバルト
らの方法ケミッシェ・ベリヒテ（Chem. Ber.） 99, 94-
100 (1966)(K.Gewald, E.Schinke and H.Bettcher)に記
載の方法に従い、 シアノ酢酸エステル誘導体および硫黄
を反応させ化合物（VIII）またはその塩へと変換するこ
とができる。 即ち、該ケトンを、酢酸と酢酸アンモニ
ウムの存在下、シアノ酢酸エステル誘導体と反応に悪影
響を及ぼさない溶媒（例、ベンゼン，トルエン等）中、
加熱還流して、一旦アルキリデンシアノ酢酸エステル誘
導体とした後、硫黄および塩基（例、トリエチルアミ
ン，エチルジイソプロピルアミン，ジメチルアミノピリ
ジン等の有機塩基など）の存在下、反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒（例、メタノール，エタノール等）中、加熱
（例、約５０〜８０℃）して２−アミノチオフェン誘導
体〔化合物（VIII）〕を得ることができる。また、化合
物（VIII'）は、カール・ゲバルトらの方法ケミッシェ・
ベリヒテ（Chem. Ber.）,98, 3571-3577 (1965)（K.Gew
ald），ケミッシェ・ベリヒテ（Chem. Ber.），99, 271
2-2715 (1966)（K.Gewald and E.Schinke）により合成
できる。
【００３４】このようにして得られる本発明の化合物
〔化合物（Ｉ）、化合物（Ｉ'）および前記（２８）項
の化合物を総称して、「本発明の化合物」と称する。〕
の塩としては、生理学的に許容される酸付加塩が好まし
い。このような塩としては、例えば無機酸（例、塩酸、
臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など）との塩、あるい
は有機酸（例、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマー
ル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハ
ク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸など）との塩などが用いられる。さらに本発明の化合
物が−ＣＯＯＨなどの酸性基を有している場合、本発明
の化合物は、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属塩又はアル
カリ土類金属塩、アンモニアなど）又は有機塩基（例、
トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコ
リン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエ
タノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'-ジ
ベンジルエチレンジアミンなど）と塩を形成してもよ
い。かくして得られる本発明の化合物又はその塩は、例
えば再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの通常の分
離手段により単離、精製することができる。かくして本
発明の化合物が遊離体で得られた場合には、自体公知の
方法あるいはそれに準じる方法によって塩に変換するこ
とができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法
あるいはそれに準ずる方法により、遊離体又は、他の塩
に変換することができる。前記化合物（ＩＩ）〜（IX）
の塩も本発明の化合物の塩と同様な塩が用いられる。本
発明の化合物又はその塩が光学活性体である場合は、通
常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離することがで
きる。
【００３５】本発明の化合物は、低毒性であるので安全
に用いることができる。本発明のエンドセリン拮抗剤
は、極めて優れたエンドセリン拮抗作用を有するので、
例えば哺乳動物（例、ラット、マウス、ウサギ、ネコ、
イヌ、ウシ、ウマ、ヒトなど）のエンドセリン拮抗剤と
して用いることができる。具体的には、例えば急性腎不
全，心筋梗塞，肝障害，狭心症，脳梗塞，脳血管攣縮，
高血圧症，腎臓疾患，喘息，異形狭心症，レイノー症候
群，肺高血圧，外科手術ショック，慢性心不全，動脈硬
化症，心臓肥大，偏頭痛等の疾患の治療剤として、臓器
（例、肝臓）の手術または移植に起因する臓器の機能低
下の予防または治療剤としてさらに、経皮経管冠動脈形
成術（PTCA）後の血管再狭窄の予防剤として安全に用い
ることができる。特に急性腎不全，心筋梗塞，肝障害，
高血圧症，肺高血圧の治療剤として、臓器（例、肝臓）
の手術または移植に起因する臓器の機能低下の予防また
は治療剤として，PTCA後の血管再狭窄の予防剤として有
効である。さらに、本発明の化合物は、血管収縮阻害
剤、例えば、脳血管系，冠動脈，冠静脈あるいは肺血管
系収縮阻害剤として用いることができる。
【００３６】本発明の化合物またはその塩を例えばヒト
に投与する場合は、それ自体あるいは適宜の薬理学的に
許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、医薬組成物
として経口的または非経口的に安全に投与することがで
きる。上記医薬組成物としては、経口剤（例、散剤、顆
粒剤、カプセル剤、錠剤）、注射剤、点滴剤、外用剤
（例、経鼻投与製剤、経皮製剤など）、坐剤（例、直腸
坐剤、膣坐剤）などが挙げられる。これらの製剤は、製
剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法に
より製造することができる。本発明の化合物またはその
塩は分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパ
ウダー社製、米国）、HOC 60（日光ケミカルズ製）ポリ
エチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ア
ルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベ
ン、プロピルパラベン、ベンジルアルコールなど）、等
張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビト
ール、ブドウ糖など）などと共に水性注射剤に、あるい
はオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物
油、プロピレングリコールなどに溶解、懸濁あるいは乳
化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができ
る。
【００３７】経口投与製剤とするには、自体公知の方法
に従い、本発明に化合物（Ｉ）またはその塩をたとえば
賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤
（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、
デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロー
ス、ポリビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルセル
ロースなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００など）
などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマ
スキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知
の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とす
ることができる。そのコーティング剤としては、例えば
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロー
ス、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン
８０、ブルロニックＦ６８、セルロースアセテートフタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネー
ト、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタアクリ
ル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ，
二酸化チタン等）などが用いられる。腸溶性製剤とする
場合、腸溶相と薬剤含有相との間に両相の分離を目的と
して、自体公知の方法により中間相を設けることが好ま
しい。
【００３８】外用剤とするには、自体公知の方法に従
い、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩を固状、半固状
または液状の外用投与剤とすることができる。たとえ
ば、上記固状のものとしては、本発明の化合物またはそ
の塩をそのまま、あるいは賦形剤（例、グリコール、マ
ンニトール、デンプン、微結晶セルロースなど）、増粘
剤（例、天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重
合体など）などを添加、混合して粉状の組成物とする。
上記液状のものとしては、注射剤の場合とほとんど同様
で、油性あるいは水性懸濁剤とする。半固状の場合は、
水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状のものがよ
い。また、これらはいずれも、ｐＨ調節剤（例、炭酸、
リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなど）、防
腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタ
ノール、塩化ベンザルコニウムなど）などを加えてもよ
い。たとえば坐剤とするには、自体公知の方法に従い、
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩を油性または水性の
固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。
上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば高級脂肪
酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイ
ナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸
〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製，ド
イツ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、
綿実油など）などが挙げられる。また、水性基剤として
は、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリ
コール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セ
ルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体な
どが挙げられる。
【００３９】本発明の化合物の一日投与量は、症状の程
度；患者の年齢、性別、体重、感受性差；投与の時期、
間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類；有効成分の種類な
どによって異なり、特に限定されないが、通常、哺乳動
物１ｋｇ体重あたり約０.０１〜１０ｍｇ、好ましくは
約０.０３〜３ｍｇであり、更に好ましくは約０.１〜１
ｍｇであり、これを通常１日１〜４回に分けて投与す
る。本発明の化合物は、エンドセリン拮抗剤として、特
に、作用程度が高いものである。しかも、経口性と作用
持続性の点で優れている。
【００４０】
【実施例】以下に実施例を示して本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明はこれらに限定されるべきものでは
ない。1Ｈ-ＮＭＲスペクトルは内部標準としてテトラメ
チルシランを用いて、バリアン GEMINI 200（２００Ｍ
Ｈｚ）型スペクトルメーターまたはブルッカ AM-500
（５００ＭＨｚ）型スペクトロメーターで測定し、全δ
値をppmで示した。また、以下に用いる記号は次の意味
を有する。s：シングレット，d：ダブレット，t：トリ
プレット，q：カルテット，dt：ダブルトリプレット，
m：マルチレット，br：幅広い，J：結合定数。
【００４１】参考例１ ２−アミノ−４−メチル−５−(４−メトキシフェニル)
チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルの製造:４-
メトキシフェニルアセトン(１６.５ｇ，０.１０mol)、
シアノ酢酸エチル(１２.２ｇ，０.１０mol)、酢酸アン
モニウム(１.５５ｇ，２０mmol)、酢酸(４.６ｍｌ，８
０mmol)およびベンゼン(２０ml)の混合物を、ディーン
スターク装置で生成する水を除きながら、２４時間加熱
還流した。冷後、反応液を減圧下濃縮し、残さをジクロ
ルメタンと重曹水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し
乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に留去した。得られ
た残さのエタノール(３０ml)溶液に、硫黄(３.２１ｇ，
０.１０mol)とジエチルアミン(１０.４ml，０.１０mol)
を加え、５０〜６０℃で２時間かくはんした後、反応液
を濃縮して得られる残さを酢酸エチルで抽出した。抽出
液を食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下
に留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、エーテル-へキサンから結晶化させて、淡
黄色板状晶(１１.５ｇ，４０％)を得た。ｍｐ：７９−
８０℃。 1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J=7.1Hz),
2.28(3H, s), 3.83 (3H,s), 4.31 (2H, q, J=7.1Hz),
6.05 (2H, brs), 6.91 (2H, d, J=8.8Hz), 7.27(2H, d,
J=8.8Hz)。 IR (KBr): 3426, 3328, 1651, 1586, 1550, 1505, 1485
cm-1。 FAB-MS m/z: 291 (M+)。
【００４２】参考例２ （１）.２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−（４−メト
キシフェニル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−
酢酸エチルエステルの製造:参考例１で得られた２−ア
ミノ−４−メチル−５−(４−メトキシフェニル)チオフ
ェン−３−カルボン酸エチルエステル(８.００ｇ，２
７.０mmol)のピリジン溶液(３０ml)にエチルイソシアナ
ートアセテート(４.５４ml，４０.５mmol)を滴下し、５
０℃で２時間かくはんした。反応液を濃縮乾固して得ら
れた残さを酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液で分配
した。 水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液をあわせて食
塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に留去
した。得られた残さをエタノール(１００ml)に懸濁さ
せ、これにカリウム tert.-ブトキシド（６.０６ｇ，５
４.０mmol)を加えた後、室温で３時間かくはんした。反
応液に氷冷下１Ｎ塩酸(５０ml)を加え、エタノールを減
圧下留去した。析出した結晶をろ取し、水−エタノール
で洗い、五酸化リン上で減圧下に乾燥し白色粉末(１１.
０ｇ，９６％)を得た。元素分析用のサンプルとして、
得られた粉末をエタノールから再結晶して無色結晶を得
た。ｍｐ：１６４−１６５℃。 （２）．２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カル
ボン酸エチルエステルを用い、参考例２(１)の方法と同
様にして、２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチルチ
エノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステ
ルを得た。収率：９４％、アモルファス。 （３）．上記（２）項で得られた２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジ
オキソ−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−
３−酢酸エチルエステルのクロロホルム溶液にＮ−ブロ
モスクシンイミドを加え、２時間還流し、２,４(１Ｈ,
３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−６−ブロモチエノ〔２,
３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステルを得た。
収率：８６％、アモルファス。
【００４３】参考例３ ２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−ヒドロキシフ
ェニル)−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−
３−酢酸エチルエステルの製造：塩化アルミニウム(２.
９０ｇ，２１.７mmol)とメチルジスルフィド(２.４５m
l，２７.２mmol)とジクロルメタン(６０ml)の混合物に
氷冷下、参考例２で得た化合物(２.０ｇ，５.３４mmol)
のジクロルメタン(４０ml)溶液を滴下した。室温で２０
時間かくはんした後、反応混合物を氷水にあけ、減圧下
にジクロルメタンを留去した。得られた懸濁液を酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ4
)後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色粉末(１.
６４ｇ，８５％)を得た。元素分析用のサンプルとし
て、得られた粉末を酢酸エチルから再結晶して無色結晶
を得た。ｍｐ：２４０−２４２℃。 1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 1.22 (3H, t, J=7.1H
z), 2.37 (3H, s), 4.15 (2H, q,J=7.1Hz), 4.59 (2H,
s), 6.85 (2H, d, J=8.6Hz), 7.26 (2H, d, J=8.6Hz),
9.73 (1H,s), 12.39 (1H, s)。 IR(KBr): 3356, 2992, 1720, 1690, 1667, 1611, 1593,
1568, 1537, 1502 cm-1。
【００４４】参考例４ ２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−ヒドロキシフ
ェニル)−１−(２−メチルチオベンジル)−５−メチル
チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエス
テルの製造：参考例３で得られた化合物(０.６０ｇ，
１.６６mmol)のピリジン(８ml)溶液に、無水酢酸(３m
l，３１.８mmol)を加え、室温で３時間かくはんした。
反応液を濃縮して得られる残さを酢酸エチルと希塩酸で
分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をあわせ
て食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に
留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して、白色アモルファス(０.５７ｇ)を得た。得
られたアモルアファスのジメチルホルムアミド(５ml)溶
液に、炭酸カリウム(０.３８ｇ，２.７５mmol)と２-メ
チルチオベンジルクロリド(０.６５ｇ，４.１５mmol)を
加え、室温で２２時間かくはんした。反応液を濃縮して
得られる残さを酢酸エチルと食塩水で分配した。水層を
酢酸エチルで抽出し、有機層をあわせて食塩水で洗浄し
乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に留去した。残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色
アモルファス(０.６０ｇ)を得た。このアモルファスを
メタノール(１８ml)およびテトラヒドロフラン(１２ml)
の混合溶媒に溶解させ、これに炭酸カリウム(０.３１３
ｇ，２.２６mmol)の水溶液(８ml)を滴下した。室温で３
０分間かくはんした後、氷冷下反応液に１Ｎ塩酸(５ml)
を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄
し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に留去した。残さ
をエーテルで結晶化させて、無色結晶(４.３３ ｇ，７
８％)を得た。ｍｐ：１７７−１７８℃。 1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 1.32 (3H, t, J=7.2Hz),
2.45 (3H, s), 2.52(3H,s), 4.28 (2H, q, J=7.2Hz),
4.87 (2H, s), 5.28 (2H, s), 5.75 (1H, s), 6.78 (2
H, d, J=8.6Hz), 6.97-7.14(4H, m), 7.21-7.34 (2H,
m)。 IR (KBr): 3346, 2978, 1752, 1700, 1651, 1613, 159
1, 1564, 1535, 1481cm-1。
【００４５】参考例５ (１)．参考例３で得られた化合物を用い、参考例４に記
載した方法と同様にして、２-メチルチオベンジルクロ
リドの代わりに２−クロロ−６−フルオロベンジルクロ
リドを反応させて、２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−
(４−ヒドロキシフェニル)−１−(２−クロロ−６−フ
ルオロベンジル)−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリ
ミジン−３−酢酸エチルエステルを製造した。収率：５
９％，アモルファス。 (２)．参考例２(３)で得られた化合物を用い、参考例４
に記載した方法と同様にして、２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオ
キソ−１−(２−メチルチオベンジル)−５−メチルチエ
ノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル
を製造した。収率：８７％，アモルファス。
【００４６】参考例６ ２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−メトキシメト
キシフェニル)−１−(２−メチルチオベンジル)−５−
メチルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチ
ルエステルの製造：水素化ナトリウム(６０％油状物;５
００mg，１２.５mmol)のジメチルホルムアミド(２０ml)
懸濁液に氷冷窒素気流下、参考例４で得られた化合物
(２.０ｇ，３.７mmol)のジメチルホルムアミド(３０ml)
溶液を滴下した。同温で３０分間かくはん後、クロロメ
チルメチルエーテル(１.０ｇ，１２.４mmol)を滴下し
た。反応液を室温で１６時間かくはんした後、反応液を
濃縮して得られる残さを酢酸エチルと塩化アンモニウム
水溶液で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液
をあわせて食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を
減圧下に留去した。得られた残さをシリカゲルクロマト
グラフィーで精製し、酢酸エチル-ヘキサンから再結晶
して無色結晶(１.０５ｇ，５９％)を得た。ｍｐ：１３
３−１３４℃。 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J=7.1Hz),
1.43 (3H, t, J=7.0Hz),2.49 (3H, s), 3.87 (3H, s),
4.05 (2H, q, J=7.0Hz), 4.25 (2H, q, J=7.1Hz), 4.83
(2H, s), 5.24 (2H, s), 6.86-6.94 (4H, m), 7.09-7.
14 (1H, m), 7.22-7.31 (3H, m)。 IR (KBr): 2984, 1758, 1707, 1665, 1607, 1562, 153
5, 1477 cm-1。
【００４７】参考例７ 参考例５で得られた化合物を用い、参考例６に記載した
方法と同様にして、クロロメチルメチルエーテルの代わ
りに２−クロロ−６−フルオロベンジルを反応させて、
２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−イソブトキシ
フェニル)−１−(２−クロロ−６−フルオロベンジル)
−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢
酸エチルエステルを製造した。収率：２９％、アモルフ
ァス。
【００４８】参考例８ ２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−５−ブロモメチル−
１−（２ーメチルチオベンジル）−６−（４−メトキシ
メトキシフェニル)チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−
３−酢酸エチルエステルの製造 参考例６で得られた化合物(１.２０g，２.２２mmol)、 N
-ブロモコハク酸イミド(０.４g，２.２５mmol)、 α,α'
-アゾビスイソブチロニトリル(５０mg)および四塩化炭
素(５０ml)の混合物を４時間加熱還流した。 冷後不溶
物をろ去し、 ろ液をジクロロメタンで希釈した。有機層
を食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に
留去し、黄色アモルファス（２.０g)を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J=7.2Hz),
2.53 (3H, s), 3.50 (3H, s), 4.26 (2H, q, J=7.2Hz),
4.80 (2H, s), 4.89 (2H, s), 5.22 (2H, s), 5.36 (2
H, s), 7.00-7.50 (8H, m)。
【００４９】参考例９ ２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−メトキシフェ
ニル)−１−(２−メチルチオベンジル)−５−メチルチ
エノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステ
ルの製造：参考例２で得られた化合物(２.０ｇ，５.３
５mmol)のジメチルホルムアミド(25ml)溶液に、炭酸カ
リウム(１.１ｇ，７.９８mmol)、ヨウ化カリ(触媒量)と
２-メチルチオベンジルクロリド(１.２ｇ，６.９６mmo
l)を加え、室温で１８時間かくはんした。反応液を濃縮
して得られる残さを酢酸エチルと食塩水で分配した。水
層を酢酸エチルで抽出し、有機層をあわせて食塩水で洗
浄し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に留去した。残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、
淡黄色アモルファス(１.８ｇ，６６％)を得た。エーテ
ルで結晶化させて、無色結晶を得た。ｍｐ：１４４−１
４５℃。
【００５０】参考例１０ 参考例２で得られた化合物を原料として、参考例９に記
載した方法と同様にして、２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ
−６−(４−メトキシフェニル)−１−(２−クロロ−６
−フルオロベンジル)−５−メチルチエノ〔２,３−ｄ〕
ピリミジン−３−酢酸エチルエステルを製造した。収
率：９５％、アモルファス。
【００５１】参考例１１ 参考例９および１０で得られた化合物を原料として、参
考例８に記載した方法と同様にして、次の化合物を製造
した。 化合物(１)：２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−
メトキシフェニル)−１−(２−メチルチオベンジル)−
５−ブロモメチルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３
−酢酸エチルエステル。収率：９５％、アモルファス。 化合物(２)：２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−
メトキシフェニル)−１−(２−クロロ−６−フルオロベ
ンジル)−５−ブロモメチルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミ
ジン−３−酢酸エチルエステル。収率：１００％、アモ
ルファス。 化合物(３)：２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−
イソブトキシフェニル)−１−(２−クロロ−６−フルオ
ロベンジル)−５−ブロモメチルチエノ〔２,３−ｄ〕ピ
リミジン−３−酢酸エチルエステル。収率：６０％、ア
モルファス。
【００５２】参考例１２ 参考例６および８と同様の方法で、２,４(１Ｈ,３Ｈ)−
ジオキソ−５−ブロモメチル−１−（２−メチルチオベ
ンジル)−６−(４−プロポキシフェニル)チエノ〔２,３
−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステルをアモルフ
ァスとして得た。
【００５３】参考例１３ ２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−メチル−１−（２−
メチルチオベンジル)−６−(４−（２−メトキシエチ
ル）フェニル)チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢
酸エチルエステルの製造：１,２−ジメトキシエタン
（５０ml）に溶解した参考例５(２)で得られた｛２,４
(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−ブロモ−５−メチル−１
−（２−メチルチオベンジル)チエノ〔２,３−ｄ〕ピリ
ミジン−３−イル｝酢酸エチルエステル（１.０ｇ、２.
０７mmol）、４−（メトキシエチルフェニル）ホウ酸
（１.０ｇ，５.５６mmol）および２Ｍ炭酸ナトリウム
（５.２ml，１０.４mmol）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰ
ｈ3）4（Ｐｈ＝フェニル）（３５８mg，０.３１mol）を
アルゴン気流下に加えた。混合物を５時間撹拌した還流
し、セライトで濾過した。炉液を酢酸エチルと食塩水で
分配した。水相をし酢酸エチルで抽出した。抽出液を合
わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空乾燥
した。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：５−１：
３）を用いシリカゲルクロマトグラフィーを行い、標記
化合物を無色アモルファスとして得た（８６０mg，７７
%）．酢酸エチル−ｎ−ヘキサンを用いて再結晶し、標
記化合物（５９４mg）を無色粉末として得た。m.p.１２
６−１２８℃。
【００５４】参考例１４ ２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−５−ブロモメチル−１−
（２−メチルチオベンジル)−６−(４−（２−メトキシ
エチル）フェニル)チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３
−酢酸エチルエステルの製造：参考例１３で得られた化
合物（６００mg，１.１１mmol）、Ｎ−ブロモスクシン
イミド（１９８mg，１.１１mol）および２，２’−アゾ
ビスイソブチロニトリル（１８mg，０.１１mmol）をク
ロロフォルム（３０ml）に溶解し、撹拌下１.５時間還
流した。混合物をジクロロメタンおよび食塩水で分配し
た。有機相を分取し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾
燥し、次いで真空乾燥して、標記化合物を淡黄色アモル
ファスとして得た（７３０ｍｇ，４４％純度）。
【００５５】参考例１５ ２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−メトキシフェ
ニル)−１−(２−メチルチオベンジル)−５−(シアノメ
チル)チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチル
エステルの製造：参考例１１(１)で得られた化合物(０.
６７g, １.０mmol)をジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)
(３ml)に溶解させ、シアン化ナトリウム(５０mg, １.０
mmol)を加えて６０℃で６時間撹拌した。冷後、反応液
を氷水(１００ml)にあけ酢酸エチル(５０ml)と塩化メチ
レン(１００ml、２回)で抽出した。抽出液をあわせて食
塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に留去
した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィーで
精製して、淡黄色アモルファス(０.２０ｇ, ３８％)を
得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.33 (3H, t, J=7.1Hz),
2.52 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.94 (2H, s), 4.25 (2
H, q, J=7.1Hz), 4.88 (2H, s), 5.38 (2H, s), 6.95
(2H, d), 7.05 (1H, d), 7.17 (1H, t), 7.34 (2H, d),
7.20-7.40 (2H, m).IR (KBr): 2978, 2254, 1676, 160
7, 1568, 1539, 1483, 1257 cm-1。 上記参考例に示された化合物を、次の〔表１〕および
〔表２〕に列挙する。
【００５６】
【表１】
【００５７】
【表２】
【００５８】実施例１ ２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−メトキシメト
キシフェニル)−１−(２−メチルチオベンジル)−５−
(メタンスルホンアミドメチル)チエノ〔２,３−ｄ〕ピ
リミジン−３−酢酸エチルエステルの製造：水素化ナト
リウム(６０％油状物;６０mg，１.５mmol)のジメチルホ
ルムアミド(１０ml)懸濁液に氷冷窒素気流下、参考例８
で得られた化合物(０.６g，１.０mmol)およびメタンス
ルホンアミド(０.１１g, １.２mmol)を加えた。反応液
を室温で１６時間かくはんした後、反応液を濃縮して得
られる残さを酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液で分
配した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液をあわせて
食塩水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に留
去した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー
で精製して、淡黄色アモルファス(０.３６ｇ，５９％)
を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.33 (3H, t, J=7.1Hz),
2.53 (3H, s), 2.88 (3H, s), 3.48 (3H, s), 4.28 (2
H, q, J=7.1Hz), 4.37 (2H, d, J=6.3Hz), 4.85 (2H,
s), 5.19 (2H, s), 5.36(2H, s), 6.07 (1H, t), 7.0-
7.20 (4H, m), 7.25-7.40 (4H, m)。
【００５９】実施例２ ２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−メトキシメト
キシフェニル)−１−(２−メチルチオベンジル)−５−
(ベンゼンスルホンアミドメチル)チエノ〔２,３−ｄ〕
ピリミジン−３−酢酸エチルエステルの製造：参考例８
で得られた化合物(０.６ｇ)を用い、実施例１に記載し
た方法でメタンスルホンアミドの代わりにベンゼンスル
ホンアミドを反応させて、淡黄色アモルファス(０.５６
g, ８３％）を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.34 (3H, t, J=7.1Hz),
2.52 (3H, s), 3.50 (3H, s), 4.30 (2H, q, J=7.1Hz),
4.27 (2H, m), 4.82 (2H, s), 5.21 (2H, s), 5.26(2
H, s), 6.63 (1H, t), 6.97 (1H, d), 7.08 (2H, d),
7.17 (1H, dt), 7.25-7.45 (6H, m), 7.51 (1H, t), 7.
66 (2H, dd), 7.94 (1H, d)。
【００６０】実施例３ 参考例８，１１，１２，１３または１４で得られた化合
物を用い、実施例１に記載した方法と同様にして、次の
化合物を製造した。 化合物(１)：２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−
メトキシフェニル)−１−(２−メチルチオベンジル)−
５−（メタンスルホンアミドメチル）チエノ〔２,３−
ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル。収率：９１
％、アモルファス。 化合物(２)：２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−
メトキシフェニル)−１−(２−クロロ−６−フルオロベ
ンジル)−５−（メタンスルホンアミドメチル）チエノ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル。
収率：３３％、アモルファス。 化合物(３)：２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−
イソブトキシフェニル)−１−(２−クロロ−６−フルオ
ロベンジル)−５−（メタンスルホンアミドメチル）チ
エノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステ
ル。収率：２９％、アモルファス。 化合物(４)：２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−
プロポキシフェニル)−１−(２−メチルチオベンジル)
−５−（メタンスルホンアミドメチル）チエノ〔２,３
−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル。収率：８
５％、アモルファス。 化合物(５)：２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−
メトキシメトキシフェニル)−１−(２−メチルチオベン
ジル)−５−（エタンスルホンアミドメチル）チエノ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル。
収率：８９％、m.p.１５３−１５５℃。 化合物(６)：２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−
メトキシメトキシフェニル)−１−(２−メチルチオベン
ジル)−５−（プロパンスルホンアミドメチル）チエノ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル。
収率：８５％、m.p.１２２−１２３℃。
【００６１】化合物(７)：２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ
−６−(４−プロポキシフェニル)−１−(２−メチルチ
オベンジル)−５−（イソプロパンスルホンアミドメチ
ル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチル
エステル。収率：６０％、アモルファス。 化合物(８)：２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−
メトキシメトキシフェニル)−１−(２−メチルチオベン
ジル)−５−（トリフルオロメタンスルホンアミドメチ
ル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチル
エステル。収率：５８％、アモルファス。 化合物(９)：２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−
メトキシメトキシフェニル)−１−(２−メチルチオベン
ジル)−５−（イソプロパンスルホンアミドメチル）チ
エノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステ
ル。収率：９３％、アモルファス。 化合物(１０)：２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４
−プロポキシフェニル)−１−(２−メチルチオベンジ
ル)−５−（エタンスルホンアミドメチル）チエノ〔２,
３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル。収率：
８４％、m.p.１３２−１３４℃。 化合物(１１)：２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４
−（２−メトキシエチル）フェニル)−１−(２−メチル
チオベンジル)−５−（メタンスルホンアミドメチル）
チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエス
テル。収率：５９％、ｍ．ｐ．１３１−１３４℃。
【００６２】実施例４ ２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−メトキシフェ
ニル)−１−(２−メチルチオベンジル)−５−(エトキシ
カルボニルメチル)チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３
−酢酸エチルエステルの製造：参考例１５で得られた化
合物(０.１１g, ０.２１mmol)をエタノール(２０ml)に
溶解させ、飽和塩化水素エタノール溶液(１０.５Ｎ）
(４ml)を加えて４８時間加熱還流した。冷後、反応液を
酢酸エチル(５０ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
(３０ml)とに分配した。水層は再度酢酸エチル(３０ml)
で抽出した。抽出液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥(Ｍ
ｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さ
をメタノールで結晶化して無色結晶(０.１０ｇ, ８４
％)を得た。ｍｐ：１１７−１１８℃。 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J=7.1Hz),
1.29 (3H, t, J=7.1Hz),2.53 (3H, s), 3.82 (3H, s),
3.84 (2H, d), 4.19 (2H, q, J=7.0Hz), 4.22 (2H, q,
J=7.1Hz), 4.82 (2H, s), 5.34 (2H, s), 6.89 (2H,
d),7.05 (1H, d), 7.15 (1H, t), 7.25 (2H, d), 7.32
(2H, t)。
【００６３】実施例５ ２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−メトキシメト
キシフェニル)−１−(２−メチルチオベンジル)−５−
(メタンスルホンアミドメチル)チエノ〔２,３−ｄ〕ピ
リミジン−３−酢酸の製造：実施例１で得られた化合物
(０.５g, ０.８３mmol)をテトラヒドロフラン(１０ml）
及びメタノール(２ml)に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液(２ml)を加えた。室温下４時間撹拌し、１Ｎ塩
酸水溶液(２ml)を加えた後、反応液を濃縮して得られる
残さを酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液で分配し
た。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液をあわせて食塩
水で洗浄し乾燥(ＭｇＳＯ4 )後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精
製して、淡黄色固体(０.５５ｇ)を得た。酢酸エチル-イ
ソプロピルエーテルから再結晶して淡黄色結晶(０.４０
ｇ，７６％)を得た。ｍｐ：２０８−２０９℃。 1H-NMR (300MHz, DMSO) δ: 2.55 (3H, s), 2.87 (3H,
s), 3.41 (3H, s), 4.30(2H, s), 4.41 (2H, s), 5.21
(2H, s), 5.24 (2H, s), 6.91 (1H, t), 7.02 (1H, d),
7.11 (2H, d), 7.15 (1H, d), 7.33 (1H, t), 7.42 (2
H, d)。 標記化合物のカリウム塩は、標記化合物に水およびエタ
ノール中で炭酸カリウムを反応させることにより製造し
た。
【００６４】実施例６ ２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−イソブトキシ
フェニル)−１−(２−メチルチオベンジル)−５−(メタ
ンスルホンアミドメチル)チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジ
ン−３−酢酸エチルエステルの製造：実施例１で得られ
た２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−メトキシメ
トキシフェニル)−１−(２−メチルチオベンジル)−５
−(メタンスルホンアミドメチル)チエノ〔２,３−ｄ〕
ピリミジン−３−酢酸エチルエステルをテトラヒドロフ
ランに溶解し、１Ｎ塩酸を加え室温で３時間反応させ、
２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−ヒドロキシフ
ェニル)−１−(２−メチルチオベンジル)−５−(メタン
スルホンアミドメチル)チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン
−３−酢酸エチルエステル（０.３０g）を得た。これ
を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２５ｍｌに溶解
し、ヨウ化イソブチル（０.３０g）および炭酸カリウム
（０.３g）を加え、室温で２４時間反応させた。反応混
合物を真空乾燥し、残渣を酢酸エチル（５０ml）と塩化
アンモニア水（３０ml）で分配し、有機相を分取し、Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、真空乾燥すると、黄色アモルファス
を得た。これをシリカゲルを用いたクロマトッグラフィ
ーに付すと、黄色アモルファスの標記化合物を得た
（０.１１mg）。
【００６５】実施例７ 実施例１で得られた化合物を用い、実施例６に記載した
方法と同様にして、次に示す化合物が製造される。 化合物(１)：２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−
カルボキシメトキシフェニル)−１−(２−メチルチオベ
ンジル)−５−（メタンスルホンアミドメチル）チエノ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル。
収率：７０％、アモルファス。 化合物(２)：２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−
アリルオキシフェニル)−１−(２−メチルチオベンジ
ル)−５−（メタンスルホンアミドメチル）チエノ〔２,
３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル。収率：
８４％、アモルファス。 化合物(３)：２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−
ブトキシフェニル)−１−(２−メチルチオベンジル)−
５−（メタンスルホンアミドメチル）チエノ〔２,３−
ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステル。収率：８２
％、アモルファス。 化合物(４)：２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−〔４−
（２,２,２−トリフルオロエトキシフェニル)−１−(２
−メチルチオベンジル)−５−（メタンスルホンアミド
メチル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エ
チルエステル。
【００６６】実施例８ ２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−メチルアミノ
カルボニルメトキシフェニル)−１−(２−メチルチオベ
ンジル)−５−(メタンスルホンアミドメチル)チエノ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチルエステルの
製造：実施例７(１)の化合物をテトラヒドロフラン中で
イソブチルクロロホルムおよびトリエチルアミンと０℃
３時間反応させ酸無水物を得た。これをメチルアミンと
反応させ標記アミド化合物を得た。収率：１００％、ア
モルファス。
【００６７】実施例９ 参考例７で得られた化合物を用い、実施例８に記載した
方法と同様にして、次の化合物を製造した。 化合物(１)：２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−
プロピルアミノカルボニルメトキシフェニル)−１−(２
−メチルチオベンジル)−５−（メタンスルホンアミド
メチル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エ
チルエステル。収率：９５％、アモルファス。 化合物(２)：２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−
ピペラジノカルボニルメトキシフェニル)−１−(２−メ
チルチオベンジル)−５−（メタンスルホンアミドメチ
ル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エチル
エステル。収率：６６％、アモルファス。
【００６８】実施例１０ (１)．ピバロイルオキシメチル ２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジ
オキソ−６−(４−メトキシメトキシフェニル)−１−
(２−メチルチオベンジル)−５−(メタンスルホンアミ
ドメチル)チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−アセテ
ートの製造：実施例５で得られた２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジ
オキソ−６−(４−メトキシメトキシフェニル)−１−
(２−メチルチオベンジル)−５−(メタンスルホンアミ
ドメチル)チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エ
チルエステル（０.２５g、０.４１３mmol），炭酸カリ
ウム（８６mg、０．６２２mmol）およびヨウ化カリウム
（８３mg、０.５０mmol）をジメチルホルムアミド（８m
l）に溶解し、これにピバル酸クロロメチル（７２ml，
０.５０mmol）を滴下した。０℃〜室温で２２時間撹拌
した後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチ
ルと食塩水で分別した。水相を分取し、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を集め、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で
乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにかけ酢酸エチル−ヘキサン（４：６
−１：１）で溶出し、標記化合物を無色シロップとして
得た（０.２４g、８０.８%）。酢酸エチル−エーテル−
ヘキサンで再結晶し、標記化合物を白色結晶として得た
（０.２０３ｇ，７２.６%）。 (２)．実施例５で得られた化合物を原料として用い、実
施例１０（１）に記載した方法と同様にして、次に示す
化合物が製造される。（Ｒ,Ｓ）−１−（シクロヘキシ
ルオキシカルボニルオキシ）エチル ２,４(１Ｈ,３Ｈ)
−ジオキソ−６−(４−メトキシメトキシフェニル)−１
−(２−メチルチオベンジル)−５−(メタンスルホンア
ミドメチル)チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−アセ
テート。
【００６９】実施例１１ 実施例２,３,４,６,７,８または９で得られた化合物を
用い、実施例５に記載した方法と同様にして、次の化合
物が製造される。 化合物(１)：２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−
メトキシメトキシフェニル)−１−(２−メチルチオベン
ジル)−５−（ベンゼンスルホンアミドメチル）チエノ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸。収率：６８％、
ｍｐ：１２０−１２５℃。 化合物(２)：２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−
メトキシフェニル)−１−(２−メチルチオベンジル)−
５−（メタンスルホンアミドメチル）チエノ〔２,３−
ｄ〕ピリミジン−３−酢酸。収率：７６％、ｍｐ：２０
８−２０９℃ 化合物(３)：２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−
メトキシフェニル)−１−(２−メチルチオベンジル)−
５−（カルボキシルメチル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリ
ミジン−３−酢酸エチルエステル。収率：６５％、ｍ
ｐ：２４３−２４５。 化合物(４)：２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−
メトキシフェニル)−１−(２−クロロ−６−フルオロベ
ンジル)−５−（メタンスルホンアミドメチル）チエノ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸。収率：５７％、
アモルファス。 化合物(５)：２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４−
イソブトキシフェニル)−１−(２−クロロ−６−フルオ
ロベンジル)−５−（メタンスルホンアミドメチル）チ
エノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸。収率：３０
％、アモルファス。 化合物(６)：２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−６−（４
−イソブトキシフェニル）−１−（２−メチルチオベン
ジル）−５−（メタンスルホンアミドメチル）チエノ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸。 化合物(７)：２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−６−（４
−プロポキシフェニル）−１−（２−メチルチオベンジ
ル）−５−（メタンスルホンアミドメチル）チエノ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸。収率：８４％、
アモルファス。 化合物(８)：２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−６−（４
−ブトキシフェニル）−１−（２−メチルチオベンジ
ル）−５−（メタンスルホンアミドメチル）チエノ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸。収率：８５％、
アモルファス。 化合物(９)：２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−６−（４
−プロポキシフェニル）−１−（２−メチルチオベンジ
ル）−５−（エタンスルホンアミドメチル）チエノ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸。アモルファス。 化合物(１０)：２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４
−（２−メトキシエチル）フェニル)−１−(２−メチル
チオベンジル)−５−（メタンスルホンアミドメチル）
チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸。収率：７
３％、ｍ.ｐ.：１６７−１６８℃。
【００７０】化合物(１１)：２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキ
ソ−６−(４−メトキシメトキシフェニル)−１−(２−
メチルチオベンジル)−５−（イソプロパンスルホンア
ミドメチル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢
酸。収率：６４％、ｍ.ｐ.：１１２−１１４℃。 化合物(１２)：２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４
−メチルアミノカルボニルメトキシフェニル)−１−(２
−メチルチオベンジル)−５−（メタンスルホンアミド
メチル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸エ
チルエステル。収率：５８％、アモルファス。 化合物(１３)：２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４
−プロピルアミノカルボニルメトキシフェニル)−１−
(２−メチルチオベンジル)−５−（メタンスルホンアミ
ドメチル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢
酸。収率：８１％、アモルファス。 化合物(１４)：２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４
−ピペラジノカルボニルメトキシフェニル)−１−(２−
メチルチオベンジル)−５−（メタンスルホンアミドメ
チル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸。収
率：８４％、アモルファス。 化合物(１５)：２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−６−
（４−プロポキシキシフェニル）−１−（２−メチルチ
オベンジル）−５−（イソプロパンスルホンアミドメチ
ル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸。収
率：８４％、アモルファス。 化合物(１６)：２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−６−
（４−メトキシメトキシフェニル）−１−（２−メチル
チオベンジル）−５−（エタンスルホンアミドメチル）
チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸。収率：８
０％、ｍ.ｐ.１２５−１２８℃。 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 1.33 (3H, t, J=7.4Hz),
2.53(3H, s), 2.96(2H,q, J=7.4Hz), 3.48(3H, s), 4.3
5(2H, d, J=6.6Hz), 4.92(2H, s), 5.19(2H, s), 5.36
(2H, s), 6.05(1H, t, J=6.6Hz), 7.01-7.37(8H, m)。 ＩＲ（KBr）: 1702, 1649、 1543、 1487 cm-1 マススペクトル：620.1（MH+） 化合物(１７)：２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−６−
（４−メトキシメトキシフェニル）−１−（２−メチル
チオベンジル）−５−（プロパンスルホンアミドメチ
ル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸。収
率：９３％、ｍ.ｐ.１２３−１２４℃。 化合物(１８)：２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−６−
（４−メトキシメトキシフェニル）−１−（２−メチル
チオベンジル）−５−（トリフルオロメタンスルホンア
ミドメチル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢
酸。収率：５２％、アモルファス。 化合物(１９)：２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオキソ−６−
〔４−（２,２,２−トリフルオロエトキシフェニル）〕
−１−（２−メチルチオベンジル）−５−（メタンスル
ホンアミドメチル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−
３−酢酸。
【００７１】上記実施例に示された化合物を、次の〔表
３〕、〔表４〕および〔表５〕に列挙する。
【００７２】
【表３】
【００７３】
【表４】
【００７４】
【表５】
【００７５】実施例１２ 実施例１で製造した化合物（１００mg），ラクトース１
６５mg，コーンスターチ２５mg，ポリビニールアルコー
ル４mgおよびステアリン酸マグネシウム１mgを用いて、
常法により錠剤を製造する。
【００７６】実施例１３ 実施例１で製造した化合物（５ｇ）を注射用蒸留水に溶
かし、全量１００mlとする。この液を０.２２μmのメン
ブランフィルター(住友電気工業（株）又はザルトリウ
ス社製)を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイアルに２m
lずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、１００mg
／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。
【００７７】実施例１４ 実施例５で製造した化合物（１００mg），ラクトース１
６５mg，コーンスターチ２５mg，ポリビニールアルコー
ル４mgおよびステアリン酸マグネシウム１mgを用いて、
常法により錠剤を製造する。
【００７８】実施例１５ 実施例５で製造した化合物（５ｇ）を注射用蒸留水に溶
かし、全量１００mlとした。この液を０.２２μmのメン
ブランフィルター(住友電気工業（株）又はザルトリウ
ス社製)を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイアルに２m
lずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、１００mg
／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。
【００７９】実施例１６ 実施例３(５)で製造した化合物（１００mg），ラクトー
ス１６５mg，コーンスターチ２５mg，ポリビニールアル
コール４mgおよびステアリン酸マグネシウム１mgを用い
て、常法により錠剤を製造する。
【００８０】実施例１７ 実施例３(５)で製造した化合物（５ｇ）を注射用蒸留水
に溶かし、全量１００mlとする。この液を０.２２μmの
メンブランフィルター(住友電気工業（株）又はザルト
リウス社製)を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイアル
に２mlずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、１０
０mg／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。
【００８１】実施例１８ 実施例１１(１６)で製造した化合物（１００mg），ラク
トース１６５mg，コーンスターチ２５mg，ポリビニール
アルコール４mgおよびステアリン酸マグネシウム１mgを
用いて、常法により錠剤を製造する。
【００８２】実施例１９ 実施例１１(１６)で製造した化合物（５ｇ）を注射用蒸
留水に溶かし、全量１００mlとした。この液を０.２２
μmのメンブランフィルター(住友電気工業（株）又はザ
ルトリウス社製)を用いて無菌濾過し、洗浄滅菌済バイ
アルに２mlずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、
１００mg／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。
【００８３】実験例１ エンドセリンとＣＨＯ細胞が発現したエンドセリンＡレ
セプターとの結合に対する阻害活性試験： 方法： 細胞：ヒトエンドセリンＡ（ＥＴA）レセプターを発現
するＣＨＯ細胞、即ちＥＴA２４細胞。 培地：ＤＭＥＭ １０％，ＦＣＳ，Gln, アミノ酸, ペニ
シリン，ストレプトマイシン。 ２４ウェルプレートのうち１２ウェルに２×１０5細胞/
ウェル（１ml培地/ウェル）となるように細胞をまい
た。翌日、〔3Ｈ〕アラキドン酸を２５０ｎＣｉ（ナノ
キューリー）/mlとなるように各ウェルに加えた。その
翌日、取り込まれてないアラキドン酸、浮遊している細
胞を除くため、アスピレイターを用いて培地を吸引後
０.５mlの培地を加え、再度この操作を繰り返した。３
０分ＣＯ2インキュベイターで静置した後、すばやく培
地交換をした。実施例５で得られた化合物または実施例
１１(16)で得られた化合物を３.１５×１０-8Ｍエンド
セリン−１を含む希釈用緩衝液（２０mM トリス, ５mM
Ｍｇ(AcO)2, ２mM ＥＧＴＡ, ０.０３％ ＮａＮ3, ０.
１％ＢＳＡ, ０.０５％ ＣＨＡＰＳ）で段階的に希釈
し、各ウェルに１０μl加えた（エンドセリン−１終濃
度６.３×１０-10Ｍ）。最大反応値は、３.１５×１０
-8Ｍエンドセリン−１１０μl（終濃度６.３×１０-10
Ｍ）を加えて見積もった。無刺激時の放射活性は、希釈
用緩衝液を加えて見積もった。３０分ＣＯ2インキュベ
イターで静置した後、培地を全て回収し遊離した
〔3Ｈ〕アラキドン酸由来の放射活性を液体シンチレイ
ションカウンターで測定した。各試料濃度と相対反応値
から、ヒルプロットによりＩＣ50値を算出した。ＩＣ50
値は、サンプル添加時の結合量（Ｂ）、最大結合量（Ｂ
0）および非特異的結合量（ＮＳＢ）を測定し、次の計
算式に従って計算し、Percent MaximunBinding (ＰＭ
Ｂ)を求めた。また、ＰＭＢ＝５０％を与える濃度をＩ
Ｃ50値として求めた。 ＰＭＢ＝〔（Ｂ−ＮＳＢ）／（Ｂ0−ＮＳＢ）〕×１０
０
【００８４】略語： ＤＭＥＭ：ダルベッコ改変イーグル培地。 ＦＣＳ：胎児牛血清。 ＡｃＯ：アセチルオキシ ＥＧＴＡ：エチレングリコール ビス(２−アミノエチ
ルエーテル)テトラ酢酸。 ＢＳＡ：牛血清アルブミン ＣＨＡＰＳ：３−〔(３−クロロアミドプロピル)ジメチ
ルアンモニオ〕−１−プロパンスルフォネート 結果：得られたＩＣ50値を次の〔表６〕に示す。
【００８５】
【表６】
【００８６】実験例２ エンドセリンとＣＨＯ細胞が発現したエンドセリンＢレ
セプターとの結合に対する阻害活性試験： 方法： 細胞：ヒトエンドセリンＢ（ＥＴB）レセプターを発現
するＣＨＯ細胞、即ちＥＴB２４細胞 培地：ＤＭＥＭ １０％，ＦＣＳ，Gln, アミノ酸, ペニ
シリン，ストレプトマイシン。 ２４ウェルプレートのうち１２ウェルに２×１０+5細胞
/ウェル（１ml培地/ウェル）となるように細胞をまい
た。翌日、〔3Ｈ〕アラキドン酸を２５０ｎＣｉ/mlとな
るように各ウェルに加えた。その翌日、取り込まれてな
いアラキドン酸、浮遊している細胞を除くため、アスピ
レイターを用いて培地を吸引後０.５mlの培地を加え、
再度この操作を繰り返した。３０分ＣＯ2インキュベイ
ターで静置した後、すばやく培地交換をした。実施例５
で得られた化合物または実施例１１(16)で得られた化合
物を３.１５×１０-8Ｍエンドセリン−１を含む希釈用
緩衝液（２０mM トリス, ５mM Ｍｇ(ＡｃＯ)2, ２mM Ｅ
ＧＴＡ, ０.０３％ ＮａＮ3, ０.１％ＢＳＡ, ０.０５
％ ＣＨＡＰＳ）で段階的に希釈し、各ウェルに１０μl
加えた（エンドセリン−１終濃度６.３×１０-10Ｍ）。
最大反応値は、３.１５×１０-8Ｍエンドセリン−１１
０μl（終濃度６.３×１０-10Ｍ）を加えて見積もっ
た。無刺激時の放射活性は、希釈用緩衝液を加えて見積
もった。３０分ＣＯ2インキュベイターで静置した後、
培地を全て回収し遊離した〔3Ｈ〕アラキドン酸由来の
放射活性を液体シンチレイションカウンターで測定し
た。各試料濃度と相対反応値から、ヒルプロットにより
ＩＣ50値を算出した。 結果：得られたＩＣ50値を次の〔表７〕に示す。
【００８７】
【表７】
【００８８】実験例３ エンドセリンとブタ心臓冠動脈に発現されたエンドセリ
ンＡ受容体との結合に対する阻害活性試験： 方法：ブタ心臓より摘出した冠動脈の脂肪や結合組織を
取り除き、隣接した部位よりベヒクル群、薬物処置群用
に幅３mm のリング標本を得た。標本をクレブス溶液で
満たしたマグヌス管に懸垂し、静止張力を２ｇかけ１.
５時間安定させた。塩化カリウム（ＫＣｌ）（６０mM）
で１０分間収縮させ最大反応を得た後洗浄し、１時間安
定期間をおいた。実施例５で得られた化合物あるいは実
施例１１(１６)で得られた化合物またはベヒクル（Ｈ2
Ｏ）を前処理（３０分）した後、エンドセリン-１（３n
M）を添加し最大収縮を観察した。各々の標本における
ＫＣｌ収縮を１００％とし、エンドセリン-１の収縮率
（％ＫＣｌ）を算出した。さらに、ベヒクル群の収縮率
を１００％として各薬物処置群の収縮率より阻害率を求
めた。 結果：得られた結果を次の〔表８〕に示す。
【００８９】
【表８】
【００９０】〔表８〕から、明らかなように、ＥＴA受
容体を発現しているブタ冠動脈のリング標本において、
ＥＴA受容体の作動薬すなわちエンドセリン−１（３ｎ
Ｍ）による血管（平滑筋）収縮作用を、本願化合物が抑
制することが分かる。このように、本発明化合物はＥＴ
A受容体拮抗薬であることが確められた。
【００９１】実験例４ エンドセリンとブタ心臓冠静脈に発現されたエンドセリ
ンＢ受容体との結合に対する阻害活性試験： 方法：ブタ心臓より摘出した冠静脈の脂肪や結合組織を
取り除き、隣接した部位よりベヒクル群、薬物処置群用
に幅３mm のリング標本を得た。標本をクレブス溶液で
満たしたマグヌス管に懸垂し、静止張力を０.５ｇかけ
１.５時間安定させた。塩化カリウム（ＫＣｌ）（６０m
M）で１０分間収縮させ最大反応を得た後洗浄し、さら
に１時間安定期間をおいた。実施例５で得られた化合物
あるいは実施例１１(１６)で得られた化合物またはベヒ
クル（Ｈ2Ｏ）を前処理（３０分）した後、Ｓ６ｃ（１n
M）（Ｓ６Ｃ：サラホトキシンＳ６Ｃ。２１アミノ酸か
らなるペプチド性ヘビ毒。構造がエンドセリンに類似
し、その作用はＥＴB受容体に選択的な作動薬とな
る。）を添加し最大収縮を観察した。各々の標本におけ
るＫＣｌ収縮を１００％とし、Ｓ６ｃの収縮率（％ＫＣ
ｌ）を算出した。さらに、ベヒクル群の収縮率を１００
％として各薬物処置群の収縮率より阻害率を求めた。 結果：結果を次の〔表９〕に示す。
【００９２】
【表９】
【００９３】〔表９〕から、明らかなように、ＥＴB受
容体を発現しているブタ冠静脈のリング標本において、
ＥＴB受容体の作動薬すなわちＳ６ｃ（１ｎＭ）による
血管（平滑筋）収縮作用を、本願化合物が抑制すること
が分かる。このように、本発明化合物はＥＴB受容体拮
抗薬であることが確かめられた。
【００９４】実験例５ エンドセリンと昆虫細胞Ｓｆ９が発現したエンドセリン
Ａレセプターとの結合に対する阻害活性試験： 方法：ヒトエンドセリン−Ａ受容体を発現させた昆虫細
胞Ｓｆ９の膜画分をアッセイバッファー〔２０ｍＭ ト
リス−塩酸，２ｍＭＥＧＴＡ，５ｍＭマグネシウムアセ
テート０．１％ＢＳＡ，０．０３％ＮａＮ3０．５％フ
ェニルメイルスルフォニルフルオライド，２０μｇ／ｍ
ｌロイペプチン，４μｇ／ｍｌ Ｅ−６４（ペプチド研
究所製），１μｇ／ｍｌペプスタチン（Ｈ７.２）〕で
希釈し、ヒトエンドセリン−Ａ受容体を発現させた昆虫
細胞Ｓｆ９膜画分は１.４μｇ／ｍｌとした。１００μ
ｇ／ｍｌを分注し、５ｎＭ〔125Ｉ〕エンドセリンー１
（２μｌ）を添加した。試験化合物のジメチルスルホキ
シド溶液（３μｌ）を添加し、２５℃６０分間インエー
トした。また、最大結合量（Ｂ0）および非特異的結合
量（ＮＳＢ）を測定するために、ジメチルスルホキシド
（３μｌ）あるいはエンドセリン−１（１０-5Ｍ）を含
むジメチルスルホキシド溶液（３μｌ）を添加したロッ
トをインキュベートした。０.０５％ＣＨＡＰＳ−アッ
セイバッファー（１.５ｍｌ）を添加し、ＧＦ／Ｆガラ
ス繊維濾紙（商品名、ワットマン社製、イギリス）で濾
過し、さらに同バッファー（１.５ｍｌ）で洗浄した。
濾液の〔125Ｉ〕をγ−カウンターで計測し、実験例１
と同様にして、Percent Maximun Binding (ＰＭＢ)を求
めた。また、ＰＭＢ＝５０％を与える濃度をＩＣ50値と
して求めた。 結果：本発明の化合物についてのＩＣ50値を次の〔表１
０〕に示す。
【００９５】
【表１０】
【００９６】実験例６ エンドセリンと昆虫細胞Ｓｆ９が発現したエンドセリン
Ｂレセプターとの結合に対する阻害活性試験： 方法：ヒトエンドセリン−Ｂ受容体を発現させた昆虫細
胞Ｓｆ９の膜画分をアッセイバッファー〔２０ｍＭ ト
リス−塩酸，２ｍＭＥＧＴＡ，５ｍＭマグネシウムアセ
テート０．１％ＢＳＡ，０．０３％ＮａＮ3０．５％フ
ェニルメイルスルフォニルフルオライド，２０μｇ／ｍ
ｌロイペプチン，４μｇ／ｍｌ Ｅ−６４（ペプチド研
究所製），１μｇ／ｍｌペプスタチン（Ｈ７.２）〕で
希釈し、ヒトエンドセリン−Ｂ受容体を発現させた昆虫
細胞Ｓｆ９膜画分は１.４μｇ／ｍｌとした。１００μ
ｇ／ｍｌを分注し、５ｎＭ〔125Ｉ〕エンドセリンー１
（２μｌ）を添加した。試験化合物のジメチルスルホキ
シド溶液（３μｌ）を添加し、２５℃６０分間インエー
トした。また、最大結合量（Ｂ0）および非特異的結合
量（ＮＳＢ）を測定するために、ジメチルスルホキシド
（３μｌ）あるいはエンドセリン−１（１０-5Ｍ）を含
むジメチルスルホキシド溶液（３μｌ）を添加したロッ
トをインキュベートした。０.０５％ＣＨＡＰＳ−アッ
セイバッファー（１.５ｍｌ）を添加し、ＧＦ／Ｆガラ
ス繊維濾紙（商品名、ワットマ社製、イギリス）で濾過
し、さらに同バッファー（１.５ｍｌ）で洗浄した。濾
液の〔125Ｉ〕をγ−カウンターで計測し、実験例１と
同様にして、Percent Maximun Binding (ＰＭＢ)を求め
た。また、ＰＭＢ＝５０％を与える濃度をＩＣ50値とし
て求めた。 結果：本発明の化合物についてのＩＣ50値を次の〔表１
１〕に示す。
【００９７】
【表１１】
【００９８】
【発明の効果】本発明のチエノピリミジン誘導体（Ｉ）
は、極めてすぐれたエンドセリン拮抗作用を有するの
で、本発明のチエノピリミジン誘導体を含有するエンド
セリン拮抗剤は、急性腎不全，心筋梗塞，肝障害，狭心
症，脳梗塞，脳血管攣縮，高血圧症，腎臓疾患，喘息，
異形狭心症，レイノー症候群，肺高血圧，外科手術ショ
ック，慢性心不全，動脈硬化症，心臓肥大，偏頭痛など
の予防または治療剤として、あるいは臓器の手術または
移植に起因する臓器の機能低下の予防または治療剤とし
て、経皮経管冠動脈形成術(PTCA)後の血管再狭窄の予防
剤として、さらに、脳血管，冠動脈，冠静脈または肺血
管の収縮阻害剤として、有利に用いることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＳ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＳ ＡＢＵ ＡＢＵ ＡＢＸ ＡＢＸ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＳ ＡＣＳ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＥＤ ＡＥＤ

Claims (36)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】分子中に(1)エステル化されていてもよい
    カルボキシル基および(2)陰イオンを形成しうる基また
    はそれに変じうる基（但し、カルボキシル基を除く）を
    有するチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン誘導体（Ｉ）。
  2. 【請求項２】陰イオンを形成しうる基またはそれに変じ
    うる基が、テトラゾリル基、置換基を有していてもよい
    スルホンアミド基、リン酸基またはスルホン酸基であっ
    て、これらはさらにアルキル基またはアシル基で置換さ
    れていてもよい基である請求項１記載の誘導体。
  3. 【請求項３】一般式 【化１】 （式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素原子または置換基
    を有していてもよい炭化水素基を、Ｒ3はＣ1-6アルコキ
    シ−カルボニル基もしくは式−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ5（式
    中、Ｒ5はハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキ
    ル基またはＣ6-14アリール基を示す）で表わされる基を
    置換基として有しているＣ1-6アルキル基を、Ｒ4は置換
    基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有して
    いてもよい複素環基を、Ｗは結合手もしくは介在基を、
    ｎは１〜３の整数を示す）で表される化合物またはその
    塩。
  4. 【請求項４】Ｒ1で示される置換基を有していてもよい
    炭化水素基における炭化水素基が、Ｃ1-20炭化水素基で
    ある請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｃ1-20炭化水素基が、Ｃ1-10アルキル，Ｃ
    3-10シクロアルキル，Ｃ2-10アルケニル，Ｃ6-14アリー
    ルまたはＣ7-20アラルキル基である請求項４記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】Ｒ1で示される置換基を有していてもよい
    炭化水素基における炭化水素基が、Ｃ7-20アラルキル基
    である請求項４記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｒ1で示される置換基を有していてもよい
    炭化水素基におけ置換基が、(1)ハロゲン，(2)ニトロ，
    (3)シアノ，(4)置換されていてもよいヒドロキシル基，
    (5)式−Ｓ(Ｏ)ｆ−Ｒ6（式中、ｆは０〜２の整数を、Ｒ
    6は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を
    示す。）で表わされる基，(6)置換されていてもよいア
    ミノ基または(7)置換されていてもよい、酸素，硫黄，
    窒素のヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員複素環基であ
    る請求項３記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｒ1で示される置換基を有していてもよい
    炭化水素基におけ置換基が、ハロゲンまたはＣ1-4アル
    キルチオである請求項３記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｒ2で示される置換基を有していてもよい
    炭化水素基における炭化水素基が、Ｃ1-20炭化水素基で
    ある請求項３記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ｃ1-20炭化水素基が、Ｃ1-10アルキル，
    Ｃ3-10シクロアルキル，Ｃ2-10アルケニル，Ｃ6-14アリ
    ールまたはＣ7-20アラルキル基である請求項９記載の化
    合物。
  11. 【請求項１１】Ｒ2で示される置換基を有していてもよ
    い炭化水素基における炭化水素基が、Ｃ1-10アルキル基
    である請求項３記載の化合物。
  12. 【請求項１２】Ｒ2で示される置換基を有していてもよ
    い炭化水素基におけ置換基が、(1)ハロゲン，(2)ニト
    ロ，(3)シアノ，(4)置換されていてもよいヒドロキシル
    基，(5)式−Ｓ(Ｏ)ｆ−Ｒ6（式中、ｆは０〜２の整数
    を、Ｒ6は水素原子または置換されていてもよい炭化水
    素基を示す。）で表わされる基，(6)置換されていても
    よいアミノ基または(7)置換されていてもよい、酸素，
    硫黄，窒素のヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員複素環
    基である請求項３記載の化合物。
  13. 【請求項１３】Ｒ2で示される置換基を有していてもよ
    い炭化水素基におけ置換基が、(1)ハロゲン原子，(2)ニ
    トロ，(3)ヒドロキシ，(4)シアノ，(5)Ｃ1-4アルキルチ
    オ，(6)Ｃ1-4アルコキシ、(7)Ｃ1-6アルキル−カルボニ
    ルオキシまたは(8)Ｃ3-6シクロアルキルオキシ−カルボ
    ニルオキシである請求項３記載の化合物。
  14. 【請求項１４】Ｒ2が、水素原子またはＣ1-6アルキル−
    カルボニルオキシもしくはＣ3-6シクロアルキルオキシ
    −カルボニルオキシで置換されていてもよいＣ１−６ア
    ルキル基である請求項３記載の化合物。
  15. 【請求項１５】Ｒ３が、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル
    もしくは式−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ5'（式中、Ｒ5'はＣ1-6ア
    ルキル基またはＣ6-14アリール基を示す）で表わされる
    基を置換基として有しているＣ1-6アルキル基である請
    求項３記載の化合物。
  16. 【請求項１６】Ｒ3が、式−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ5（式中、
    Ｒ5はハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基
    またはＣ6-14アリール基を示す）で表わされる基を置換
    基として有しているＣ1-6アルキル基である請求項３記
    載の化合物。
  17. 【請求項１７】Ｒ3が、式−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ5'（式中、
    Ｒ5'はＣ1-6アルキル基またはＣ6-14アリール基を示
    す）で表わされる基を置換基として有しているＣ1-6ア
    ルキル基である請求項３記載の化合物。
  18. 【請求項１８】Ｒ4が、置換基を有していてもよいＣ
    1-20炭化水素基または置換基を有していてもよい、酸素
    原子，硫黄原子および窒素原子から選ばれる１〜４個の
    ヘテロ原子を有する５〜１３員複素環基である請求項３
    記載の化合物。
  19. 【請求項１９】Ｒ4で示される置換基を有していてもよ
    い炭化水素基における炭化水素基がＣ6-14アリール基で
    ある請求項３記載の化合物。
  20. 【請求項２０】Ｒ4で示される置換基を有していてもよ
    い炭化水素基におけ置換基が(1)ハロゲン，(2)ニトロ，
    (3)シアノ，(4)Ｃ1-6アルコキシ，カルボキシル，ハロ
    ゲン，Ｃ1-6アルキル−カルバモイルもしくは含窒素５
    〜７員複素環−カルボニルで置換されていてもよいＣ
    1-6アルコキシ基、(5)Ｃ7-13アラルキルオキシ，(6)Ｃ
    1-3アルコキシで置換されていてもよいＣ1-4アルキル
    基、(7)Ｃ1-6アルカノイル基、(8)Ｃ1-4アルキルチオ、
    (9)Ｃ2-6アルケニルオキシ、(10)Ｃ1-6アルコキシ−カ
    ルボニルまたは(11)Ｃ1-6アルキル−カルバモイルであ
    る請求項３記載の化合物。
  21. 【請求項２１】Ｒ4で示される置換基を有していてもよ
    い炭化水素基におけ置換基が(1)Ｃ1-6アルコキシ，(2)
    カルボキシル，(3)ハロゲン，(4)Ｃ1-6アルキル−カル
    バモイル，(5)ハロゲンもしくは(6)含窒素５〜７員複素
    環−カルボニルで置換されていてもよいＣ1-6アルコキ
    シ基である請求項３記載の化合物。
  22. 【請求項２２】Ｗで示される介在基が(1)Ｃ1-4アルキレ
    ン、(2)Ｃ2-6アルケニレン、(3)式−(ＣＨ2)ｃＮＲ7−
    〔式中、ｃは０〜３の整数を、Ｒ7は水素またはＣ1-6ア
    ルキルを示す〕で表される基、(4)−ＣＯ−、(5)式−Ｃ
    ＯＮＲ7−（式中、Ｒ7は前記と同意義を有する）で表さ
    れる基、(6)−Ｏ−、(7)式−Ｓ(Ｏ)ｆ−（式中、ｆは０
    〜２の整数を示す）で表わされる基、(8)式−ＮＲ7Ｓ
    (Ｏ)ｅ−（式中、ｅは０〜２の整数を示し、Ｒ7は前記
    と同意義を有する）で表される基である請求項３記載の
    化合物。
  23. 【請求項２３】Ｗが結合手である請求項３記載の化合
    物。
  24. 【請求項２４】Ｒ1が(1)ハロゲン原子または(2)Ｃ1-4ア
    ルキルチオ基を置換基として有していてもよいベンジル
    基を、Ｒ2が水素またはＣ1-4アルキル−カルボニルオキ
    シもしくはＣ3-6シクロアルキル−オキシカルボニルオ
    キシを置換基として有していてもよいＣ1-4アルキル基
    を、Ｒ3が(1)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基または(2)
    式−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ5''（式中、Ｒ5''はハロゲン原子
    で置換されていてもよいＣ1-3アルキル基またはフェニ
    ル基を示す。）で表される基を置換基として有している
    Ｃ1-6アルキル基を、Ｒ4が(1)Ｃ1-6アルコキシ，カルボ
    キシ，Ｃ1-6アルキル−カルバモイル，ピペラジンカル
    ボニルもしくはハロゲンで置換されていてもよいＣ1-4
    アルコキシ基、(2)Ｃ7-8アラルキルオキシ，(3)Ｃ1-3ア
    ルコキシで置換されていてもよいＣ1-4アルキル、(4)Ｃ
    1-6アルカノイル、(5)Ｃ2-4アルケニルオキシ、(6)Ｃ1-6
    アルコキシ−カルボニルまたは(7)Ｃ1-6アルキル−カル
    バモイルで置換されたフェニル基をそれぞれ示す請求項
    ３記載の化合物。
  25. 【請求項２５】２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４
    −メトキシメトキシフェニル)−１−(２−メチルチオベ
    ンジル)−５−（メタンスルホンアミドメチル）チエノ
    〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸またはその塩。
  26. 【請求項２６】２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４
    −メトキシメトキシフェニル)−１−(２−メチルチオベ
    ンジル)−５−（エタンスルホンアミドメチル）チエノ
    〔２,３−ｄ〕ピリミジン−３−酢酸またはその塩。
  27. 【請求項２７】２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４
    −メトキシフェニル)−１−(２−メチルチオベンジル)
    −５−（メタンスルホンアミドメチル）チエノ〔２,３
    −ｄ〕ピリミジン−３−酢酸またはその塩。
  28. 【請求項２８】２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−６−(４
    −メトキシフェニル)−１−１−(２−メチルチオベンジ
    ル)−５−（カルボキシメチル）チエノ〔２,３−ｄ〕ピ
    リミジン−３−酢酸エチルエステル。
  29. 【請求項２９】一般式 【化２】 （式中、Ｒ1，Ｒ2，ｎおよびＲ4は請求項３記載のそれ
    らと同意義。Ｒ3’はハロゲン化もしくはシアノ化され
    たＣ1-6アルキル基を示す）で表わされる化合物または
    その塩を、(1)Ｒ3’がハロゲン化されたＣ1-6アルキル
    基である化合物の場合、スルホンアミド類との求核置換
    反応に付し、(2)Ｒ3’がシアノ化されたＣ1-6アルキル
    基である化合物の場合、アルカリ加水分解反応ついでエ
    ステル化反応に付すことを特徴とする請求項３記載の化
    合物またはその塩の製造法。
  30. 【請求項３０】請求項１，３または２８に記載の化合物
    もしくはその塩を含有する医薬組成物。
  31. 【請求項３１】血管収縮剤である請求項３０記載の医薬
    組成物。
  32. 【請求項３２】脳血管，冠動脈，冠静脈または肺血管収
    縮剤である請求項３１記載の医薬組成物。
  33. 【請求項３３】エンドセリン拮抗剤である請求項３０記
    載の医薬組成物。
  34. 【請求項３４】急性腎不全、心筋梗塞および／または肝
    障害治療剤である請求項３３記載の医薬組成物。
  35. 【請求項３５】臓器の手術または移植に起因する臓器の
    機能低下の予防または治療剤である請求項３３記載の医
    薬組成物。
  36. 【請求項３６】臓器が肝臓である請求項３５記載の医薬
    組成物。
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