JPH09118617A - フェニルカルバメート - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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-
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗コリンエステラーゼ活性を有する新規フェ
ニルカルバメートを提供すること。 【解決手段】 式(Ｉ') 【化１】 で示される化合物の遊離塩基または医薬的に許容し得る
酸付加塩形を全身的経皮投与に適した医薬用担体または
希釈剤と組み合わせて成る、全身的経皮投与用アセチル
コリンエステラーゼ阻害剤。
ニルカルバメートを提供すること。 【解決手段】 式(Ｉ') 【化１】 で示される化合物の遊離塩基または医薬的に許容し得る
酸付加塩形を全身的経皮投与に適した医薬用担体または
希釈剤と組み合わせて成る、全身的経皮投与用アセチル
コリンエステラーゼ阻害剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、抗コリンエステ
ラーゼ活性を有する新規フェニルカルバメートに関す
る。
ラーゼ活性を有する新規フェニルカルバメートに関す
る。
【０００２】
【発明の開示】さらに詳しくは、この発明は、式(Ｉ)
【化２】 で示される(Ｓ)−Ｎ−エチル−３−[(１−ジメチルアミ
ノ)エチル]−Ｎ−メチル−フェニル−カルバメートの遊
離塩基または酸付加塩形に関する。
ノ)エチル]−Ｎ−メチル−フェニル−カルバメートの遊
離塩基または酸付加塩形に関する。
【０００３】この式から明らかなことであるが、遊離塩
基形において式(Ｉ)で示される化合物の回転記号は(−)
であるが、酸付加塩形の場合は(＋)または(−)であり得
る。例えば、酸性酒石酸の回転記号は(＋)である。この
発明は、それらの回転記号とは関係無く、遊離塩基形態
および酸付加塩形態を包含する。
基形において式(Ｉ)で示される化合物の回転記号は(−)
であるが、酸付加塩形の場合は(＋)または(−)であり得
る。例えば、酸性酒石酸の回転記号は(＋)である。この
発明は、それらの回転記号とは関係無く、遊離塩基形態
および酸付加塩形態を包含する。
【０００４】ラセミ混合物(±)−Ｎ−エチル−３−[(１
−ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−メチル−フェニル−カ
ルバメートの塩酸塩形態はヨーロッパ特許出願第１９３
９２６号に開示されており、その中ではＲＡ7ＨＣlとし
て示されている。
−ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−メチル−フェニル−カ
ルバメートの塩酸塩形態はヨーロッパ特許出願第１９３
９２６号に開示されており、その中ではＲＡ7ＨＣlとし
て示されている。
【０００５】この開示によると、混合ラセミ体の遊離塩
基形は、対応するカルバモイルハロゲニドによるα−m
−ヒドロキシフェニルエチルジメチルアミンのアミド化
により得られる。生成した化合物およびその薬理学的に
許容し得る酸付加塩類は、公知方法で遊離塩基から製造
され得、中枢神経系におけるアセチルコリンエステラー
ゼ阻害剤として開示されている。
基形は、対応するカルバモイルハロゲニドによるα−m
−ヒドロキシフェニルエチルジメチルアミンのアミド化
により得られる。生成した化合物およびその薬理学的に
許容し得る酸付加塩類は、公知方法で遊離塩基から製造
され得、中枢神経系におけるアセチルコリンエステラー
ゼ阻害剤として開示されている。
【０００６】驚くべきことに、式(Ｉ)で示される(−)−
光学対掌体およびその薬理学的に許容し得る酸付加塩
(以後、「本発明化合物」と称す)はアセチルコリンエステ
ラーゼの特に顕著で選択的な阻害を示すことが判った。
光学対掌体およびその薬理学的に許容し得る酸付加塩
(以後、「本発明化合物」と称す)はアセチルコリンエステ
ラーゼの特に顕著で選択的な阻害を示すことが判った。
【０００７】特に光学活性中心を含むジアルキルアミノ
アルキル側鎖がフェニルカルバメート類のアセチルコリ
ンエステラーゼ阻害活性の主な原因であるとは思われて
いないため、これらの発見は予期せぬものである。
アルキル側鎖がフェニルカルバメート類のアセチルコリ
ンエステラーゼ阻害活性の主な原因であるとは思われて
いないため、これらの発見は予期せぬものである。
【０００８】本発明化合物は従来具体的に文献に開示さ
れたことは無い。遊離塩基は、例えばジ−Ｏ,Ｏ'−p−
トルイル−酒石酸を用いて公知方法に従い光学対掌体を
分離することにより混合ラセミ体から製造され得る。酸
付加塩類は公知方法で遊離塩基から製造され得る。これ
らには例えば酸性酒石酸が含まれる。
れたことは無い。遊離塩基は、例えばジ−Ｏ,Ｏ'−p−
トルイル−酒石酸を用いて公知方法に従い光学対掌体を
分離することにより混合ラセミ体から製造され得る。酸
付加塩類は公知方法で遊離塩基から製造され得る。これ
らには例えば酸性酒石酸が含まれる。
【０００９】標準試験で示された通り、本発明化合物は
薬理活性を呈するため医薬として有用である。それらは
ラットにおいて皮下、腹腔内または経口投与後急速に中
枢神経系に達する。それらはアセチルコリンエステラー
ゼ活性の脳領域選択的阻害作用を示し、海馬および皮質
酵素は線条体および橋／髄質由来のアセチルコリンエス
テラーゼよりも強く阻害される。さらにそれらは長い持
続作用を呈する。
薬理活性を呈するため医薬として有用である。それらは
ラットにおいて皮下、腹腔内または経口投与後急速に中
枢神経系に達する。それらはアセチルコリンエステラー
ゼ活性の脳領域選択的阻害作用を示し、海馬および皮質
酵素は線条体および橋／髄質由来のアセチルコリンエス
テラーゼよりも強く阻害される。さらにそれらは長い持
続作用を呈する。
【００１０】下記の結果は、例えば対応する異性体およ
び混合ラセミ体の場合と比較した本発明化合物の薬理学
的プロフィールを説明している。化合物Ａは式(Ｉ)で示
される化合物の酸性酒石酸形である。化合物Ｂは前記塩
の光学異性体である。Ｃは式(Ｉ)で示される化合物およ
びその光学異性体の塩酸塩のラセミ混合物を示す。
び混合ラセミ体の場合と比較した本発明化合物の薬理学
的プロフィールを説明している。化合物Ａは式(Ｉ)で示
される化合物の酸性酒石酸形である。化合物Ｂは前記塩
の光学異性体である。Ｃは式(Ｉ)で示される化合物およ
びその光学異性体の塩酸塩のラセミ混合物を示す。
【００１１】(インビトロ測定) ラット海馬薄片からの電気誘発3Ｈ−アセチルコリン放
出 ラット海馬薄片からの電気誘発3Ｈ−アセチルコリン(3
Ｈ−ＡＣh)放出は、シナプス前部のムスカリン自己受容
体アゴニストおよびきっ抗体を研究するための機能的イ
ンビトロ・モデルである。また、このモデルを間接的方
法として用いることにより、アセチルコリンエステラー
ゼ(ＡＣhＥ)を阻害する薬剤を評価することもできる。
ＡＣhＥ活性を阻害すると、シナプス前部ムスカリン自
己受容体と相互作用し、さらに3Ｈ−ＡＣhの放出を阻害
する内在性ＡＣhが蓄積される。
出 ラット海馬薄片からの電気誘発3Ｈ−アセチルコリン(3
Ｈ−ＡＣh)放出は、シナプス前部のムスカリン自己受容
体アゴニストおよびきっ抗体を研究するための機能的イ
ンビトロ・モデルである。また、このモデルを間接的方
法として用いることにより、アセチルコリンエステラー
ゼ(ＡＣhＥ)を阻害する薬剤を評価することもできる。
ＡＣhＥ活性を阻害すると、シナプス前部ムスカリン自
己受容体と相互作用し、さらに3Ｈ−ＡＣhの放出を阻害
する内在性ＡＣhが蓄積される。
【００１２】マッキルウェイン組織チョッパーにより
０.３mm間隔で海馬薄片全体を横に切り刻むことによ
り、ラット海馬薄片(ウィスター系統、１８０−２００
g)を製造する。３匹のラットから得られた海馬薄片を
０.１uＣi3Ｈ−コリン含有クレブズ−リンゲル６ml中３
０分間２３℃でインキュベーションし、注ぎかけ(super
fusion)用チャンバーに移し、１０マイクロモルのヘミ
コリニウム−３を含有するクレブズ媒質により３０℃、
１.２ml／分の速度で注ぎかけを行う。６０分の注ぎか
けの後、注ぎかけ液のフラクションの採取(５分)を始め
る。７０分(Ｓ1)および１２５分(Ｓ2)の注ぎかけの後、
２期間の電気刺激(２Ｈz矩形波２ms(1/1000秒)、１０m
Ａ、２分)を適用する。試験物質はＳ2の３０分前に加え
られ、１４５分の注ぎかけまで注ぎかけ媒質中に存在す
る。実験の最後に薄片を濃蟻酸に可溶化し、注ぎかけ液
および可溶化された薄片における三重水素含有量を測定
する。三重水素流出を１分当たりの三重水素流出の分速
として表す。２分間の電気刺激および続く１３分の間に
おける全三重水素流出量から補外された基底三重水素流
出量を減ずることにより、電気誘発三重水素流出量を算
出し、試料採取開始時の三重水素含有量のパーセントと
して表す。刺激誘発三重水素流出に対する薬剤の効果を
Ｓ2／Ｓ1比として表す。プログラム化可能な１２チャン
ネル注ぎかけシステムを用いて全実験を２回繰り返して
行う。計算についてはコンピュータープログラムを使用
する。
０.３mm間隔で海馬薄片全体を横に切り刻むことによ
り、ラット海馬薄片(ウィスター系統、１８０−２００
g)を製造する。３匹のラットから得られた海馬薄片を
０.１uＣi3Ｈ−コリン含有クレブズ−リンゲル６ml中３
０分間２３℃でインキュベーションし、注ぎかけ(super
fusion)用チャンバーに移し、１０マイクロモルのヘミ
コリニウム−３を含有するクレブズ媒質により３０℃、
１.２ml／分の速度で注ぎかけを行う。６０分の注ぎか
けの後、注ぎかけ液のフラクションの採取(５分)を始め
る。７０分(Ｓ1)および１２５分(Ｓ2)の注ぎかけの後、
２期間の電気刺激(２Ｈz矩形波２ms(1/1000秒)、１０m
Ａ、２分)を適用する。試験物質はＳ2の３０分前に加え
られ、１４５分の注ぎかけまで注ぎかけ媒質中に存在す
る。実験の最後に薄片を濃蟻酸に可溶化し、注ぎかけ液
および可溶化された薄片における三重水素含有量を測定
する。三重水素流出を１分当たりの三重水素流出の分速
として表す。２分間の電気刺激および続く１３分の間に
おける全三重水素流出量から補外された基底三重水素流
出量を減ずることにより、電気誘発三重水素流出量を算
出し、試料採取開始時の三重水素含有量のパーセントと
して表す。刺激誘発三重水素流出に対する薬剤の効果を
Ｓ2／Ｓ1比として表す。プログラム化可能な１２チャン
ネル注ぎかけシステムを用いて全実験を２回繰り返して
行う。計算についてはコンピュータープログラムを使用
する。
【００１３】この試験において、化合物Ａは海馬薄片か
らの電気誘発3Ｈ−ＡＣh放出を約４０％(１００マイク
ロモル)阻害するが、混合ラセミ体Ｃ(１００マイクロモ
ル)は約２５％阻害する。化合物Ａおよび混合ラセミ体
Ｃの阻害作用はアトロピンにより中和され得る。これら
の結果はＡＣhＥ阻害活性と矛盾していない。化合物Ｂ
はこのモデルでは不活性である。
らの電気誘発3Ｈ−ＡＣh放出を約４０％(１００マイク
ロモル)阻害するが、混合ラセミ体Ｃ(１００マイクロモ
ル)は約２５％阻害する。化合物Ａおよび混合ラセミ体
Ｃの阻害作用はアトロピンにより中和され得る。これら
の結果はＡＣhＥ阻害活性と矛盾していない。化合物Ｂ
はこのモデルでは不活性である。
【００１４】異なるラット脳領域におけるアセチルコリ
ンエステラーゼ阻害 この試験では異なるラット脳領域(皮質、海馬および線
条体)のＡＣhＥ調製物を使用し、ＩＣ50(阻害濃度、マ
イクロモル)を測定する。酵素調製物を測定１５分前に
阻害剤と前インキュベーションする。
ンエステラーゼ阻害 この試験では異なるラット脳領域(皮質、海馬および線
条体)のＡＣhＥ調製物を使用し、ＩＣ50(阻害濃度、マ
イクロモル)を測定する。酵素調製物を測定１５分前に
阻害剤と前インキュベーションする。
【００１５】ＡＣhＥ活性は、エルマンにより記載され
た方法[「アーカイブス・オブ・バイオケミストリー・ア
ンド・バイオフィジックス」(Arch．Biochem．Biophy
s.)、８２、７０、１９５９年]に従い測定される。０.
１％のトライトン(Triton)Ｘ−１００を含有する冷りん
酸緩衝液pＨ７.３(０.２５ミリモル)中でラット脳組織
をホモジネートする。遠心分離後、透明な上清のアリコ
ートを酵素供給源として用いる。酵素を様々な濃度の阻
害剤と前インキュベーションする。様々な時間の経過
後、基質(アセチルチオコリンヨージド、０.５ミリモ
ル)を加え、残存活性を測定する。
た方法[「アーカイブス・オブ・バイオケミストリー・ア
ンド・バイオフィジックス」(Arch．Biochem．Biophy
s.)、８２、７０、１９５９年]に従い測定される。０.
１％のトライトン(Triton)Ｘ−１００を含有する冷りん
酸緩衝液pＨ７.３(０.２５ミリモル)中でラット脳組織
をホモジネートする。遠心分離後、透明な上清のアリコ
ートを酵素供給源として用いる。酵素を様々な濃度の阻
害剤と前インキュベーションする。様々な時間の経過
後、基質(アセチルチオコリンヨージド、０.５ミリモ
ル)を加え、残存活性を測定する。
【００１６】結果を下記第１表に示す。
【表１】第１表 ＩＣ50 皮質 海馬 線条体 化合物Ａ ２.８ ３.７ ３.０ 化合物Ｂ １６.１ １４.５ １３.８ 混合ラセミ体Ｃ ３.２ ３.９ ３.２
【００１７】この表が示すところによると、化合物Ａに
よるＡＣhＥ阻害は混合ラセミ体Ｃを用いた場合よりも
僅かに優れているが、化合物Ｂは著しく活性が劣ってい
る。
よるＡＣhＥ阻害は混合ラセミ体Ｃを用いた場合よりも
僅かに優れているが、化合物Ｂは著しく活性が劣ってい
る。
【００１８】相異なるラット脳領域におけるアセチルコ
リンエステラーゼ阻害(生体外) 様々な用量の化合物Ａの投与３０分後、様々なラット脳
領域におけるＡＣhＥ活性を生体外で(エクス・ビボ)測
定する。この方法は上記と同様である。得られたＩＣ50
値は、線条体では７マイクロモル／kg(経口)、海馬では
４マイクロモル／kg(経口)および皮質では２マイクロモ
ル／kg(経口)である。混合ラセミ体Ｃの投与後に得られ
たＩＣ50は、全試験領域に関して約２−３倍高い。化合
物Ａ投与の６時間後(１０マイクロモル／kg、経口)、線
条体におけるＡＣhＥ阻害はまだ１６％であるが、同時
点で皮質および海馬における活性の阻害はそれぞれ３９
％および４４％である。
リンエステラーゼ阻害(生体外) 様々な用量の化合物Ａの投与３０分後、様々なラット脳
領域におけるＡＣhＥ活性を生体外で(エクス・ビボ)測
定する。この方法は上記と同様である。得られたＩＣ50
値は、線条体では７マイクロモル／kg(経口)、海馬では
４マイクロモル／kg(経口)および皮質では２マイクロモ
ル／kg(経口)である。混合ラセミ体Ｃの投与後に得られ
たＩＣ50は、全試験領域に関して約２−３倍高い。化合
物Ａ投与の６時間後(１０マイクロモル／kg、経口)、線
条体におけるＡＣhＥ阻害はまだ１６％であるが、同時
点で皮質および海馬における活性の阻害はそれぞれ３９
％および４４％である。
【００１９】(インビボ測定) ドーパミン代謝に対する影響 急性および半慢性実験の両方について雄ＯＦＡラット
(１５０−２００g)を使用した。１２時間の明暗条件下
に動物を維持する。必ず１１時および１３時にの間に動
物を殺す。脳を直ちに摘出し、グロビンスキーおよびイ
バーゼンの方法[「ジャーナル・オブ・ニューロケミスト
リー」(J．Neurochem.)１３巻、６５５頁(１９６６年)]
に従い氷上で切開し、ドライアイスで凍結させ、分析ま
で組織試料を−８０℃で貯蔵する。
(１５０−２００g)を使用した。１２時間の明暗条件下
に動物を維持する。必ず１１時および１３時にの間に動
物を殺す。脳を直ちに摘出し、グロビンスキーおよびイ
バーゼンの方法[「ジャーナル・オブ・ニューロケミスト
リー」(J．Neurochem.)１３巻、６５５頁(１９６６年)]
に従い氷上で切開し、ドライアイスで凍結させ、分析ま
で組織試料を−８０℃で貯蔵する。
【００２０】０.０５ミリモルのアスコルビン酸含有０.
１Ｎ-ＨＣl中において貯蔵脳組織試料をホモジネート化
し、続いて遠心分離を行うことにより得られる脳組織抽
出物中のドーパミンおよびその中間代謝物ＤＯＰＡＣ
(３,４−ジヒドロキシフェニル酢酸)およびＨＶＡ(ホモ
バニリン酸)を測定する。線条体および皮質組織を使用
する。
１Ｎ-ＨＣl中において貯蔵脳組織試料をホモジネート化
し、続いて遠心分離を行うことにより得られる脳組織抽
出物中のドーパミンおよびその中間代謝物ＤＯＰＡＣ
(３,４−ジヒドロキシフェニル酢酸)およびＨＶＡ(ホモ
バニリン酸)を測定する。線条体および皮質組織を使用
する。
【００２１】中間代謝物の測定は、カルム等、「ジャー
ナル・オブ・ニューロケミストリー」(J．Neurochem.)、
２５巻、６５３頁(１９７５年)およびカタベーニ等、
「サイエンス」(Science)、１７８巻、１６６頁(１９７２
年)により記載されたガスクロマトグラフィー／マス・
フラグメントグラフィー(ＧＣＭＳ)技術またはバルドマ
イアおよびマイトレ、「アナリィティカル・バイオケミ
ストリー」(Analyt．Biochem.)、５１巻、４７４頁(１９
７３年)により記載された蛍光測定法を用いて行なわれ
る。ＧＣＭＳ法の場合、内標準として既知量のジュウテ
リウム置換モノアミン類およびそれらの各中間代謝物を
加えることにより組織抽出物を調製する。
ナル・オブ・ニューロケミストリー」(J．Neurochem.)、
２５巻、６５３頁(１９７５年)およびカタベーニ等、
「サイエンス」(Science)、１７８巻、１６６頁(１９７２
年)により記載されたガスクロマトグラフィー／マス・
フラグメントグラフィー(ＧＣＭＳ)技術またはバルドマ
イアおよびマイトレ、「アナリィティカル・バイオケミ
ストリー」(Analyt．Biochem.)、５１巻、４７４頁(１９
７３年)により記載された蛍光測定法を用いて行なわれ
る。ＧＣＭＳ法の場合、内標準として既知量のジュウテ
リウム置換モノアミン類およびそれらの各中間代謝物を
加えることにより組織抽出物を調製する。
【００２２】線条体におけるドーパミン代謝は化合物Ａ
およびＢ並びに混合ラセミ体Ｃの投与後に増加する(こ
の特性は前記化合物により誘発されたアセチルコリン蓄
積の結果である)。しかしながら化合物Ａは、線条体の
ドーパミン中間代謝物濃度を高める場合に化合物Ｂおよ
び混合ラセミ体Ｃよりも強い活性を呈する。
およびＢ並びに混合ラセミ体Ｃの投与後に増加する(こ
の特性は前記化合物により誘発されたアセチルコリン蓄
積の結果である)。しかしながら化合物Ａは、線条体の
ドーパミン中間代謝物濃度を高める場合に化合物Ｂおよ
び混合ラセミ体Ｃよりも強い活性を呈する。
【００２３】脳グルコース利用に対するムスカリンおよ
びニコチン様作用 ＣＮＳの機能的活性の変化は脳における別のデオキシグ
ルコース(ＤＯＧ)利用と関連しており、これはゾコロフ
等、「ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー」(J．Ne
urochem.)、２８巻、８９７頁(１９７７年)のオートラ
ジオグラフィーを用いて幾つかの脳領域で同時に可視化
され得る。このモデルではコリン性薬剤を投与すると、
直接的(ムスカリン・アゴニスト)または間接的(アセチ
ルコリンの蓄積)に、局所的グルコース代謝を変形する
ことにより特徴的な「指紋」パターンを誘導する。
びニコチン様作用 ＣＮＳの機能的活性の変化は脳における別のデオキシグ
ルコース(ＤＯＧ)利用と関連しており、これはゾコロフ
等、「ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー」(J．Ne
urochem.)、２８巻、８９７頁(１９７７年)のオートラ
ジオグラフィーを用いて幾つかの脳領域で同時に可視化
され得る。このモデルではコリン性薬剤を投与すると、
直接的(ムスカリン・アゴニスト)または間接的(アセチ
ルコリンの蓄積)に、局所的グルコース代謝を変形する
ことにより特徴的な「指紋」パターンを誘導する。
【００２４】雄ウィスター・ラット(１５０−２００g)
を使用する。様々な用量で異なる経路(静脈内、経口、
腹腔内)により動物に薬剤を投与する。動物を殺す４５
分前に[１４Ｃ]−２−デオキシグルコース(１２５μＣ
／kg)を注射する。直ちに脳を摘出し、−８０℃で凍結
させた後、２０μm厚さの薄片に切断する。ゾコロフ等
の変形法に従いラジオグラフィーによる像の光学密度を
測定する。
を使用する。様々な用量で異なる経路(静脈内、経口、
腹腔内)により動物に薬剤を投与する。動物を殺す４５
分前に[１４Ｃ]−２−デオキシグルコース(１２５μＣ
／kg)を注射する。直ちに脳を摘出し、−８０℃で凍結
させた後、２０μm厚さの薄片に切断する。ゾコロフ等
の変形法に従いラジオグラフィーによる像の光学密度を
測定する。
【００２５】化合物ＡおよびＢ(７.５マイクロモル／k
g)の経口適用後、様々なラット脳領域におけるＤＯＧ利
用の顕著な変化が観察される。最初の３０分間化合物Ａ
の作用は化合物Ｂの場合よりも強力である。最も著しい
変化は視覚領域および前腹視床および外側手綱核にも見
られる。
g)の経口適用後、様々なラット脳領域におけるＤＯＧ利
用の顕著な変化が観察される。最初の３０分間化合物Ａ
の作用は化合物Ｂの場合よりも強力である。最も著しい
変化は視覚領域および前腹視床および外側手綱核にも見
られる。
【００２６】異なるラット脳領域におけるアセチルコリ
ンレベル 薬剤投与後様々な時点での種々のラット脳領域における
ＡＣhのレベルを測定することによりＡＣhＥ阻害剤とし
ての化合物ＡおよびＢ並びに混合ラセミ体Ｃの効果(イ
ンビボ)を測定する。
ンレベル 薬剤投与後様々な時点での種々のラット脳領域における
ＡＣhのレベルを測定することによりＡＣhＥ阻害剤とし
ての化合物ＡおよびＢ並びに混合ラセミ体Ｃの効果(イ
ンビボ)を測定する。
【００２７】ＯＦＡラット(２００−２３０g)を使用す
る。頭部に集中的にマイクロ波を照射(６kＷ稼動電力２
４５０ＭＨz照射１.７秒、プエシュナー・ミクロベーレ
ン−エネルギーテクニック、ブレーメン)することによ
り動物を殺す。脳を摘出し、グロビニスキーおよびイフ
ァーゼン(１９６６年)の方法に従って切開し、分析まで
−７０℃で貯蔵する。ジュウテリウム置換された内標準
のＡＣh−d4およびＣh(コリン)−d4を含有する０.１モ
ルの過塩素酸中で脳部分をホモジネート化する。遠心分
離後、内在性ＡＣhおよびＣhをそれらのジュウテリウム
置換された変異体と一緒にイオン対としてジクロロメタ
ン中ジピクリルアミン(２,２',４,４',６,６'−ヘキサ
ニトロジフェニルアミン)により抽出する。Ｃh部分をプ
ロピオニルクロリドにより誘導体化し、生成したＡＣh
およびプロピルコリン誘導体の混合物をベンゼンチオー
ル酸ナトリウムにより脱メチル化し、ジェンデン等「ア
ナリィティカル・バイオケミストリー」(Analyt．Bioche
m.)、５５巻、４３８−４４８頁(１９７３年)に従いマ
ス・フラグメントグラフィーにより分析する。
る。頭部に集中的にマイクロ波を照射(６kＷ稼動電力２
４５０ＭＨz照射１.７秒、プエシュナー・ミクロベーレ
ン−エネルギーテクニック、ブレーメン)することによ
り動物を殺す。脳を摘出し、グロビニスキーおよびイフ
ァーゼン(１９６６年)の方法に従って切開し、分析まで
−７０℃で貯蔵する。ジュウテリウム置換された内標準
のＡＣh−d4およびＣh(コリン)−d4を含有する０.１モ
ルの過塩素酸中で脳部分をホモジネート化する。遠心分
離後、内在性ＡＣhおよびＣhをそれらのジュウテリウム
置換された変異体と一緒にイオン対としてジクロロメタ
ン中ジピクリルアミン(２,２',４,４',６,６'−ヘキサ
ニトロジフェニルアミン)により抽出する。Ｃh部分をプ
ロピオニルクロリドにより誘導体化し、生成したＡＣh
およびプロピルコリン誘導体の混合物をベンゼンチオー
ル酸ナトリウムにより脱メチル化し、ジェンデン等「ア
ナリィティカル・バイオケミストリー」(Analyt．Bioche
m.)、５５巻、４３８−４４８頁(１９７３年)に従いマ
ス・フラグメントグラフィーにより分析する。
【００２８】２５マイクロモル／kg(経口)の一回適用を
行うと、線条体、皮質および海馬におけるＡＣh濃度は
増加する。経口適用の約３０分後に最大効果が達成さ
れ、次の３−４時間の間に下降する。皮質および海馬に
おいて、ＡＣh濃度は対照と比べて４時間目ではまだ著
しく高い。効果は用量により左右される。化合物Ｂの効
果は混合ラセミ体Ｃにより誘発された場合より顕著に弱
く、混合ラセミ体Ｃの効果は化合物Ａにより誘発された
場合より顕著に弱い。
行うと、線条体、皮質および海馬におけるＡＣh濃度は
増加する。経口適用の約３０分後に最大効果が達成さ
れ、次の３−４時間の間に下降する。皮質および海馬に
おいて、ＡＣh濃度は対照と比べて４時間目ではまだ著
しく高い。効果は用量により左右される。化合物Ｂの効
果は混合ラセミ体Ｃにより誘発された場合より顕著に弱
く、混合ラセミ体Ｃの効果は化合物Ａにより誘発された
場合より顕著に弱い。
【００２９】さらに、本発明化合物は優れた耐性および
経口活性を示し、またそれらは例えば上記試験および他
の試験において長い作用持続性を有する。
経口活性を示し、またそれらは例えば上記試験および他
の試験において長い作用持続性を有する。
【００３０】従って、本発明化合物は、老人性痴呆、ア
ルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネ
ジア、運動こう進症、そう病、急性錯乱疾患、ダウン症
候群およびフリードリッヒ失調症の処置において有用で
ある。
ルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネ
ジア、運動こう進症、そう病、急性錯乱疾患、ダウン症
候群およびフリードリッヒ失調症の処置において有用で
ある。
【００３１】指示一日用量は、本発明化合物約０.１〜
約２５mg、例えば約０.１〜約５mgの範囲であり、固体
または液体担体または希釈剤を一緒に用いる。
約２５mg、例えば約０.１〜約５mgの範囲であり、固体
または液体担体または希釈剤を一緒に用いる。
【００３２】前述したことから、この発明はまた、例え
ば老人性痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏
病、遅発性ジスキネジア、運動こう進症、そう病、急性
錯乱疾患、ダウン症候群およびフリードリッヒ失調症の
処置における医薬として用いられる本発明化合物を提供
する。
ば老人性痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏
病、遅発性ジスキネジア、運動こう進症、そう病、急性
錯乱疾患、ダウン症候群およびフリードリッヒ失調症の
処置における医薬として用いられる本発明化合物を提供
する。
【００３３】さらに、この発明は、本発明化合物を少な
くとも一種の医薬用担体または希釈剤と組み合わせて含
む医薬組成物を提供する。前記組成物は常法により製造
され得る。以下の実施例において、温度は未補正であ
り、摂氏である。
くとも一種の医薬用担体または希釈剤と組み合わせて含
む医薬組成物を提供する。前記組成物は常法により製造
され得る。以下の実施例において、温度は未補正であ
り、摂氏である。
【００３４】
実施例１ (Ｓ)−Ｎ−エチル−３−[(１−ジメチルアミノ)エチル]
−Ｎ−メチル−フェニル−カルバメート １３０gの(±)−Ｎ−エチル−３−[(１−ジメチルアミ
ノ)エチル]−Ｎ−メチル−フェニル−カルバメートおよ
び２１０gの(＋)−ジ−Ｏ,Ｏ'−p−トルオイル酒石酸１
水化物を１.３リットルのメタノール／水(２:１)に加熱
しながら溶かす。冷却後沈澱した塩をろ過し、メタノー
ル／水(２:１)から３回再結晶化する。１Ｎ−ＮaＯＨお
よびエーテル間に分配することにより(Ｓ)−光学対掌体
を解離する。[α]20 D＝−３２.１°(c＝５、エタノール
中)。標記化合物の酸性酒石酸塩(エタノールから)は１
２３−１２５°で溶融する。 [α]20 D＝＋４.７°(c＝５、エタノール中)。
−Ｎ−メチル−フェニル−カルバメート １３０gの(±)−Ｎ−エチル−３−[(１−ジメチルアミ
ノ)エチル]−Ｎ−メチル−フェニル−カルバメートおよ
び２１０gの(＋)−ジ−Ｏ,Ｏ'−p−トルオイル酒石酸１
水化物を１.３リットルのメタノール／水(２:１)に加熱
しながら溶かす。冷却後沈澱した塩をろ過し、メタノー
ル／水(２:１)から３回再結晶化する。１Ｎ−ＮaＯＨお
よびエーテル間に分配することにより(Ｓ)−光学対掌体
を解離する。[α]20 D＝−３２.１°(c＝５、エタノール
中)。標記化合物の酸性酒石酸塩(エタノールから)は１
２３−１２５°で溶融する。 [α]20 D＝＋４.７°(c＝５、エタノール中)。
【００３５】さらに、この発明は、式(Ｉ’）
【化３】 （式中、Ｒ1は、水素、低級アルキル、シクロヘキシ
ル、アリルまたはベンジルであり、Ｒ2は、水素、メチ
ル、エチルまたはプロピルであり、またはＲ1およびＲ2
は、これらが結合している窒素と一緒になってモルホリ
ノまたはピペリジノを形成し、Ｒ3は、水素または低級
アルキルであり、Ｒ4およびＲ5は、同一または異なって
各々低級アルキルであり、ジアルキルアミノアルキル基
はメタ、オルトまたはパラ位に位置する)で示されるフ
ェニルカルバメート類の遊離塩基または医薬的に許容し
得る酸付加塩形の全身的経皮適用に関する。
ル、アリルまたはベンジルであり、Ｒ2は、水素、メチ
ル、エチルまたはプロピルであり、またはＲ1およびＲ2
は、これらが結合している窒素と一緒になってモルホリ
ノまたはピペリジノを形成し、Ｒ3は、水素または低級
アルキルであり、Ｒ4およびＲ5は、同一または異なって
各々低級アルキルであり、ジアルキルアミノアルキル基
はメタ、オルトまたはパラ位に位置する)で示されるフ
ェニルカルバメート類の遊離塩基または医薬的に許容し
得る酸付加塩形の全身的経皮適用に関する。
【００３６】式(Ｉ')で示される化合物およびそれらの
医薬的に許容し得る酸付加塩類並びにそれらの製法およ
びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤としてのそれらの
用途は、前述のヨーロッパ特許出願第１９３９２６号に
開示されている。
医薬的に許容し得る酸付加塩類並びにそれらの製法およ
びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤としてのそれらの
用途は、前述のヨーロッパ特許出願第１９３９２６号に
開示されている。
【００３７】式(Ｉ')で示される化合物には例えば前記
化合物Ａおよび混合ラセミ体Ｃが含まれる。
化合物Ａおよび混合ラセミ体Ｃが含まれる。
【００３８】驚くべきことに、式(Ｉ')で示される化合
物の遊離塩基または医薬的に許容し得る酸付加塩形(以
後、「本発明投与用化合物」と称す)は経皮投与された場
合に予想外の優れた皮膚浸透性を呈することが判った。
物の遊離塩基または医薬的に許容し得る酸付加塩形(以
後、「本発明投与用化合物」と称す)は経皮投与された場
合に予想外の優れた皮膚浸透性を呈することが判った。
【００３９】本発明投与用化合物の皮膚浸透性は標準イ
ンビトロまたはインビボ試験において観察され得る。
ンビトロまたはインビボ試験において観察され得る。
【００４０】一インビトロ試験は、イギリス国特許第２
０９８８６５Ａ号およびフランツによる「ジェイ・イン
ベスト・ダーマトル」(J．Invest．Dermatol.)(１９７５
年)６４巻、１９４−１９５頁に記載された原理に従い
実施され得るよく知られた拡散試験である。非標識また
は放射性標識形態の活性成分を含有する溶液をインタク
ト状態のひとの皮膚または無毛ラットの皮膚(面積約２c
m2)の剥片の片側に適用する。皮膚の反対側を生理食塩
水と接触させる。食塩水中の活性成分の量を常法、例え
ばＨＰＬＣ(高速液体クロマトグラフィー)もしくは分光
測定技術または放射能測定により測定する。
０９８８６５Ａ号およびフランツによる「ジェイ・イン
ベスト・ダーマトル」(J．Invest．Dermatol.)(１９７５
年)６４巻、１９４−１９５頁に記載された原理に従い
実施され得るよく知られた拡散試験である。非標識また
は放射性標識形態の活性成分を含有する溶液をインタク
ト状態のひとの皮膚または無毛ラットの皮膚(面積約２c
m2)の剥片の片側に適用する。皮膚の反対側を生理食塩
水と接触させる。食塩水中の活性成分の量を常法、例え
ばＨＰＬＣ(高速液体クロマトグラフィー)もしくは分光
測定技術または放射能測定により測定する。
【００４１】ラットの皮膚を用いるこの試験では、例え
ば下記の浸透割合が判明した。 前記化合物Ａ：２３.６±１４.９％ 式(Ｉ)で示される化合物の遊離塩基形：２８.０±８.２
％
ば下記の浸透割合が判明した。 前記化合物Ａ：２３.６±１４.９％ 式(Ｉ)で示される化合物の遊離塩基形：２８.０±８.２
％
【００４２】さらに標準試験で示されたところによる
と、本発明投与用化合物を経皮投与した場合、アセチル
コリンエステラーゼ活性に対する、作用開始が遅く持続
性の優れた一定の阻害効果が誘発されることが判った。
このことはこれらの化合物の耐性に関して特に有利であ
る。
と、本発明投与用化合物を経皮投与した場合、アセチル
コリンエステラーゼ活性に対する、作用開始が遅く持続
性の優れた一定の阻害効果が誘発されることが判った。
このことはこれらの化合物の耐性に関して特に有利であ
る。
【００４３】例えば本発明投与用化合物の経皮投与後、
相異なるラット脳領域におけるアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害作用(生体外)を測定し、異なる経路による投与
後に得られた阻害作用と比較した。
相異なるラット脳領域におけるアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害作用(生体外)を測定し、異なる経路による投与
後に得られた阻害作用と比較した。
【００４４】前記化合物をn−ヘプタンに溶解または希
釈して１または３mg／２０μlの濃度にする。雄ラット
(ＯＦＡ系統、約２５０g)の首部分の毛を剃り、溶液を
微量ピペットにより皮膚に適用する。直ちに薄いプラス
チックフィルムおよびプラスターを用いて適用場所を覆
う。動物をプラスターに近付けない。投与後様々な時間
をおいて動物を断頭により殺し、残存するＡＣhＥ活性
を測定する。
釈して１または３mg／２０μlの濃度にする。雄ラット
(ＯＦＡ系統、約２５０g)の首部分の毛を剃り、溶液を
微量ピペットにより皮膚に適用する。直ちに薄いプラス
チックフィルムおよびプラスターを用いて適用場所を覆
う。動物をプラスターに近付けない。投与後様々な時間
をおいて動物を断頭により殺し、残存するＡＣhＥ活性
を測定する。
【００４５】前記化合物Ａを経皮投与することにより、
例えばＡＣhＥ活性に対する持続性の優れた用量依存性
阻害が誘発される。経口または皮下適用後の急速な作用
開始(それぞれ最大１５および３０分)とは対照的に、経
皮適用後ＡＣhＥ阻害はゆっくりと起こり(最大＞２時
間)、脳領域選択ＡＣhＥ阻害作用を起こすこともない。
例えばＡＣhＥ活性に対する持続性の優れた用量依存性
阻害が誘発される。経口または皮下適用後の急速な作用
開始(それぞれ最大１５および３０分)とは対照的に、経
皮適用後ＡＣhＥ阻害はゆっくりと起こり(最大＞２時
間)、脳領域選択ＡＣhＥ阻害作用を起こすこともない。
【００４６】結果を下記第２表に示す。経皮適用の２４
時間後、ＡＣhＥ活性はまだ中枢および末梢領域におい
て阻害されている。同時間経過後、経口適用された化合
物Ａは酵素に対する阻害作用をもはや示さないが、皮下
適用後では心臓における酵素のみが顕著に阻害されてい
る。
時間後、ＡＣhＥ活性はまだ中枢および末梢領域におい
て阻害されている。同時間経過後、経口適用された化合
物Ａは酵素に対する阻害作用をもはや示さないが、皮下
適用後では心臓における酵素のみが顕著に阻害されてい
る。
【００４７】
【表２】
【００４８】すなわち、別の態様においてこの発明は、
式(Ｉ')で示される化合物の遊離塩基または医薬的に許
容し得る酸付加塩形を全身的経皮投与に適した医薬用担
体または希釈剤と共に含む全身的経皮投与用医薬組成物
を提供する。
式(Ｉ')で示される化合物の遊離塩基または医薬的に許
容し得る酸付加塩形を全身的経皮投与に適した医薬用担
体または希釈剤と共に含む全身的経皮投与用医薬組成物
を提供する。
【００４９】さらに別の態様においてこの発明は、全身
的経皮投与に適した医薬組成物の製造における活性成分
としての式(Ｉ')で示される化合物の遊離塩基または医
薬的に許容し得る酸付加塩形の用途に関する。
的経皮投与に適した医薬組成物の製造における活性成分
としての式(Ｉ')で示される化合物の遊離塩基または医
薬的に許容し得る酸付加塩形の用途に関する。
【００５０】活性成分は、例えば「レミントンズ・ファ
ーマシューティカル・サイエンシーズ」(Remington's P
harmaceutical Sciences)第１６版(マック)、ズッカ
ー、フックスおよびスピーザー、「ファルマツォイティ
シェ・テクノロジー」(Pharmazeutische Technologie)
第１版、スプリンガーおよびイギリス国特許第２０９８
８６５Ａ号または西ドイツ国特許公開第３２１２０５３
号の記載(これらの内容を引用して説明の一部とする)に
従い、常用の液体または固体経皮医薬組成物として投与
され得る。
ーマシューティカル・サイエンシーズ」(Remington's P
harmaceutical Sciences)第１６版(マック)、ズッカ
ー、フックスおよびスピーザー、「ファルマツォイティ
シェ・テクノロジー」(Pharmazeutische Technologie)
第１版、スプリンガーおよびイギリス国特許第２０９８
８６５Ａ号または西ドイツ国特許公開第３２１２０５３
号の記載(これらの内容を引用して説明の一部とする)に
従い、常用の液体または固体経皮医薬組成物として投与
され得る。
【００５１】好都合には、組成物は液体、軟膏、固体レ
ザーバーまたはマトリックスの形態を呈する。例えばヨ
ーロッパ特許出願第１５５２２９号の記載に従い、活性
成分をゲルまたは固体ポリマー、例えば親水性ポリマー
から成る固体レザーバーまたはマトリックス一面に分散
させる。
ザーバーまたはマトリックスの形態を呈する。例えばヨ
ーロッパ特許出願第１５５２２９号の記載に従い、活性
成分をゲルまたは固体ポリマー、例えば親水性ポリマー
から成る固体レザーバーまたはマトリックス一面に分散
させる。
【００５２】活性成分をプラスターに混ぜることができ
る。 経皮投与用組成物は、式(Ｉ')で示される活性成分の遊
離塩基または医薬的に許容し得る酸付加塩形を約１〜約
２０重量％の割合で含有し得る。
る。 経皮投与用組成物は、式(Ｉ')で示される活性成分の遊
離塩基または医薬的に許容し得る酸付加塩形を約１〜約
２０重量％の割合で含有し得る。
【００５３】経皮投与用医薬組成物は経口または静脈内
投与の場合と同じ適応症に使用され得る。投与される医
薬活性成分の量は、医薬組成物の薬剤放出特性、インビ
トロおよびインビボ試験で観察された薬剤の浸透割合、
活性成分の効力、皮膚接触領域のサイズ、単位用量を付
着させる体の部分および必要とされる作用の持続時間に
より個々に異なる。医薬組成物の活性成分の量および適
用領域等は、インタクト状態の皮膚に本発明医薬組成物
を活性成分(の治療有効量)として投与した後の活性成分
の血中濃度および薬理活性成分の治療有効量の経口また
は静脈内投与後に観察された活性成分の血中濃度とを比
較する常用の生物学的利用能試験により決定され得る。
投与の場合と同じ適応症に使用され得る。投与される医
薬活性成分の量は、医薬組成物の薬剤放出特性、インビ
トロおよびインビボ試験で観察された薬剤の浸透割合、
活性成分の効力、皮膚接触領域のサイズ、単位用量を付
着させる体の部分および必要とされる作用の持続時間に
より個々に異なる。医薬組成物の活性成分の量および適
用領域等は、インタクト状態の皮膚に本発明医薬組成物
を活性成分(の治療有効量)として投与した後の活性成分
の血中濃度および薬理活性成分の治療有効量の経口また
は静脈内投与後に観察された活性成分の血中濃度とを比
較する常用の生物学的利用能試験により決定され得る。
【００５４】経口投与用薬剤の一日用量に関して、この
発明による経皮組成物中に加えるべき薬剤の適量の選択
は、初回通過効果、所定の適用領域および所定の時間に
おいて該マトリックスから皮膚を通して吸収され得る薬
剤の量並びに組成物が適用される時間を含む活性成分の
薬物動力学的特性により左右される。すなわち、高い初
回通過効果を有する薬剤は、前記初回通過効果を避ける
ため、経口一日用量と比べて経皮組成物中比較的低含有
量である必要があり得る。他方、一般に３日間で皮膚を
通して放出されるマトリックス中の薬剤は、最大約５０
％にすぎない。
発明による経皮組成物中に加えるべき薬剤の適量の選択
は、初回通過効果、所定の適用領域および所定の時間に
おいて該マトリックスから皮膚を通して吸収され得る薬
剤の量並びに組成物が適用される時間を含む活性成分の
薬物動力学的特性により左右される。すなわち、高い初
回通過効果を有する薬剤は、前記初回通過効果を避ける
ため、経口一日用量と比べて経皮組成物中比較的低含有
量である必要があり得る。他方、一般に３日間で皮膚を
通して放出されるマトリックス中の薬剤は、最大約５０
％にすぎない。
【００５５】一般にこの発明の医薬組成物は、例えば約
１〜約５０cm2、好ましくは約２〜２０cm2の皮膚に対す
る薬剤レザーバーの有効接触面積を有し得、１〜７日、
好ましくは１〜３日間適用されるものとする。
１〜約５０cm2、好ましくは約２〜２０cm2の皮膚に対す
る薬剤レザーバーの有効接触面積を有し得、１〜７日、
好ましくは１〜３日間適用されるものとする。
【００５６】化合物Ａは例えば３日毎に１回約１０cm2
のパッチ中１０mgの用量で投与され得る。次の実施例に
よりこの発明を説明する。
のパッチ中１０mgの用量で投与され得る。次の実施例に
よりこの発明を説明する。
【００５７】実施例２ 親水性ポリマーを含む経皮組成物の製造。 (組成) 式(Ｉ')で示される化合物、例、化合物Ａ ２０％ 親水性ポリマー、例、ユードラジット・イー(Eudragit E)100* ３０％ 非膨張性アクリル酸ポリマー、例、デュロタック(Durotack)280−2416** ４４％ 可塑剤、例、ブリージ(Brij)97*** ６％ ＊：登録商標、レームから入手可能、ダルムスタット、西ドイツ国。 **：登録商標、デメフト・ナツィオナル・ヘミー・ツトフェンから入手可能、 オランダ国。 ***：登録商標、アトラス・ヘミーから入手可能、西ドイツ国。
【００５８】成分をアセトンもしくはエタノールまたは
別の適当な揮発性有機溶媒に加えて混合すると、粘ちょ
う性の塊が生成する。この塊をアルミニウム処理したポ
リエステルホイル(厚さ２３ミクロン)表面に広げると、
湿潤時０.２mm厚さのフィルムが生成する。このフィル
ムを室温で４〜６時間に亙って乾燥させる。次いでアル
ミニウムホイルを面積約１０cm2のパッチに裁断する。
別の適当な揮発性有機溶媒に加えて混合すると、粘ちょ
う性の塊が生成する。この塊をアルミニウム処理したポ
リエステルホイル(厚さ２３ミクロン)表面に広げると、
湿潤時０.２mm厚さのフィルムが生成する。このフィル
ムを室温で４〜６時間に亙って乾燥させる。次いでアル
ミニウムホイルを面積約１０cm2のパッチに裁断する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 271/44 9451−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 271/44 // Ｃ０７Ｄ 295/20 Ｃ０７Ｄ 295/20 Ｚ Ａ
Claims (1)
- 【請求項１】 式(Ｉ') 【化１】 (式中、 Ｒ1は、水素、低級アルキル、シクロヘキシル、アリル
またはベンジルであり、 Ｒ2は、水素、メチル、エチ
ルまたはプロピルであり、またはＲ1およびＲ2は、これ
らが結合している窒素と一緒になってモルホリノまたは
ピペリジノを形成し、 Ｒ3は、水素または低級アルキルであり、 Ｒ4およびＲ5は、同一または異なって各々低級アルキル
であり、ジアルキルアミノアルキル基はメタ、オルトま
たはパラ位に位置する)で示される化合物の遊離塩基ま
たは医薬的に許容し得る酸付加塩形を全身的経皮投与に
適した医薬用担体または希釈剤と組み合わせて成る、全
身的経皮投与用アセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
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