JPH09118620A - 放射線肺障害予防・治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 下記の式： 【化１】 で示される化合物、その水和物、または薬理学的に許容
されるそれらの塩を有効成分として含む放射線肺障害の
予防・治療剤。 【効果】 肺を照射野に含む放射線治療の後に高率に発
症する放射線肺炎や放射線肺繊維症等の放射線肺障害の
治療や予防、特に、放射線肺繊維症の予防に有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、胸部放射線治療後
に発症する放射線肺障害の治療や予防に有用な医薬に関
するものである。

【０００２】

【従来の技術】肺癌などの治療の目的で肺の部分や全体
を照射野に含む放射線照射を行うと、放射線被曝による
肺障害（放射線肺障害）が生じることが知られている。
放射線肺障害は、肺を照射野に含む放射線照射の後、約
６週間〜６カ月を経て発症する障害であり、最初は放射
線肺炎から始まり、その後に放射線肺繊維症へと進行す
る肺の機能障害である。生理学的あるいは組織学的観点
から、放射線肺障害は、一般的に以下のような２つの病
態（早期及び晩期）に大別されている。

【０００３】放射線肺障害の早期には、一般的に、放射
線照射時から照射後６ヵ月以内に発症した放射性肺炎等
の症状が見られ、晩期には、一般的に、放射線照射後６
カ月以降に発症した肺繊維症等の症状が見られる。

【０００４】放射線肺障害は、肺を照射野に含む放射線
治療を行った症例の50〜80% に見られ、癌化学療法薬を
併用している場合には、さらに高率で発症することが知
られている。このような放射線肺障害のうち、放射線肺
繊維症は不可逆的で、有効な薬物療法が知られていない
ので、放射線肺炎の治療を有効に行うとともに、放射線
肺繊維症の発症を予防することが極めて重要である。現
在のところ、放射線肺炎を発症した患者には、放射線肺
障害の進行を防止するためにステロイド系抗炎症剤を投
与するのが一般的であるが、その有効性は十分とはいえ
ない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従って本発明は、放射
線肺障害に対する予防・治療剤を提供することを目的と
している。より具体的にいうと、肺を照射野に含む放射
線治療の後に高率に発症する放射線肺炎や放射線肺繊維
症等の放射線肺障害の治療や予防に有用な医薬、好まし
くは、放射線肺繊維症の予防に有用な医薬を提供するこ
とを目的としている。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者は上記の課題を
解決すべく鋭意努力した結果、従来、血液凝固阻止作用
を有することが知られていた下記の式（Ｉ）：

【化２】 の化合物を有効成分として含む医薬組成物が、放射線肺
障害の予防及び／又は治療に有用であることを見出し、
本発明を完成するに至った。すなわち本発明は、上記の
式で示される (2R,4R)−4-メチル-1-[N²-(3-メチル-1,
2,3,4−テトラヒドロ-8−キノリンスルホニル)-L-アル
ギニル]-2-ピペリジンカルボン酸、その水和物、または
薬理学的に許容されるそれらの塩を有効成分として含む
放射線肺障害の予防・治療剤を提供するものである。

【０００７】本発明の好ましい態様により、放射線肺障
害が放射線肺炎及び／又は放射線肺繊維症である上記の
予防・治療剤；晩期の放射線肺障害の予防に用いる上記
の予防・治療剤；放射線肺障害が照射野に肺を含む放射
線治療に起因する障害である上記の予防・治療剤；照射
野に肺を含む放射線治療の治療期及び／又は治療後に上
記の放射線治療に起因する放射線肺障害の予防のために
用いる上記の予防・治療剤；照射野に肺を含む放射線治
療に起因する放射線肺障害の早期に放射線肺炎の治療と
放射線肺繊維症の予防とに用いる上記の予防・治療剤；
並びに、照射野に肺を含む放射線治療に起因する放射線
肺障害の早期に放射線肺繊維症の予防に用いる上記の予
防・治療剤が提供される。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明の放射線肺障害の予防・治
療剤に含有される上記の式(I) の化合物は、特公昭61-4
8829号公報の表１中に化合物番号６として記載されてい
るとおり、公知の化合物である。この化合物は、例えば
特公昭61-48829号公報の実施例に記載されている方法に
より、容易に製造することができる。なお、上記の公告
公報には、上記式(I) の化合物が哺乳動物体内のトロン
ビンに対して特異性の高い阻害効果を有し、血栓症の治
療および予防、あるいは血小板凝集阻止剤として有用で
あることが示唆されているが、この化合物が放射線肺障
害の予防・治療剤として有用であることは、示唆ないし
教示されていない。また、上記式(I) の化合物の一水和
物は、1990年以来慢性動脈閉塞症の治療剤として上市さ
れているが、この化合物が放射線肺障害の予防及び／又
は治療に有用であるという報告はいまだかってなされて
いない。

【０００９】本発明の放射線肺障害の予防・治療剤の有
効成分としては、遊離形態の上記化合物を用いてもよい
が、その任意の水和物若しくは溶媒和物、あるいは、上
記化合物またはその任意の水和物若しくは溶媒和物の生
理的に許容される塩を用いることもできる。これらのう
ち、上記化合物の一水和物を用いることが好ましい。な
お、一水和物は、一般名「アルガトロバン」として臨床
上使用されている物質である。

【００１０】薬理学的に許容される塩としては、例え
ば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモ
ニウム塩、アミン類等の塩基付加塩、あるいは、塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、
リン酸塩等の鉱酸塩、あるいは、酢酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸
塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスル
ホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、10−カンファース
ルホン酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。

【００１１】上記の式（Ｉ）の化合物は４個の不斉炭素
を有するが、ピペリジン部の２個の不斉炭素の立体配置
およびアルギニン部の１個の不斉炭素の立体配置は固定
されている。従って、上記の式（Ｉ）の化合物には、キ
ノリン環の３位メチル基の立体配置に基づく２種の光学
異性体が存在するが、本発明の放射線肺障害の予防・治
療剤の有効成分としては、これらの各光学異性体、該光
学異性体の任意の混合物、あるいはラセミ体のいずれを
用いてもよい。

【００１２】本発明の放射線肺障害の予防・治療剤の投
与形態は特に制限されず、経口的・非経口的に投与する
ことができる。好ましくは、非経口的に、注射あるいは
点滴により静脈内に投与すればよい。本発明の放射線肺
障害の予防・治療剤として有効成分である式（Ｉ）の化
合物をそのまま用いてもよいが、好ましくは、有効成分
である式（Ｉ）の化合物に対して、適宜の薬理学的及び
製剤学的に許容しうる添加物を加え、当業者に周知な形
態の製剤として提供されるべきである。薬理学的及び製
剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、
崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティン
グ剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、
等張化剤、pH調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等
を用いることができる。

【００１３】経口投与に適する製剤の例としては、例え
ば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、
又はシロップ剤等を挙げることができる。非経口投与に
適する製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、
吸入剤、又は貼付剤等を挙げることができる。

【００１４】経口投与、あるいは経皮又は経粘膜投与に
適する製剤には、薬理学的、製剤学的に許容しうる添加
物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、D-マンニトール、
デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシ
メチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセ
ルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結
合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢
剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリ
エチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング
剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコー
ル、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハ
ードファット等の基剤を用いることができる。また、フ
ロン，ジエチルエーテル、又は圧縮ガス等の噴射剤；ポ
リアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、メチ
ルセルロース、ポリイソブチレン、ポリブテン等の粘着
剤；木綿布又はプラスチックシート等の基布等の製剤用
添加物を用いて製剤を製造してもよい。

【００１５】注射あるいは点滴用に適する製剤には、注
射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水
性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶
解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、D-マンニトー
ル、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩
基又は有機塩基等のpH調節剤等の製剤用添加物を添加し
てもよい。

【００１６】なお、上記の式（Ｉ）の化合物を有効成分
とする血栓溶解剤（点滴剤）が、すでに臨床において使
用されているので（一般名「アルガトロバン」；商品名
「ノバスタン」：三菱化成株式会社製造、東京田辺製薬
株式会社販売；「スロンノン」：第一製薬株式会社製造
・販売）、本発明の放射線肺障害の予防・治療剤とし
て、上記市販製剤をそのまま用いることができる。

【００１７】本発明の放射線肺障害の予防・治療剤の適
用対象としては、例えば、肺の一部分又は全体を放射線
照射の照射野とする肺癌の放射線治療に起因する放射線
肺障害の他、食道癌、胃癌、膵臓癌、骨癌、リンパ腫、
乳癌など肺癌以外の固形癌又は非固形癌の放射線治療の
ために肺の一部を照射野に含む放射線治療に起因する放
射線肺障害を挙げることができる。本明細書において、
放射線照射の照射野とは、治療の目的で必要な量の放射
線を被曝させるべき癌組織などの患部の他、患部組織に
近接する正常組織を含めて、放射線治療に用いる放射線
のエネルギーが到達可能なすべての範囲のことである。

【００１８】例えば、放射線肺障害として放射線肺炎及
び放射線肺繊維症を挙げることができる。これらの疾患
は、肺の一部分又は全体を放射線照射の照射野とする放
射線治療において頻発する典型的な放射線肺障害であ
る。例えば、放射線肺障害の早期においては、本発明の
治療・予防剤を放射性肺炎の治療及び放射性肺繊維症の
予防のために、あるいは、専ら放射性肺繊維症の予防の
ために用いることができる。また、放射線肺障害の晩期
において、放射性肺繊維症の予防及び／又は治療、好ま
しくは放射性肺繊維症の予防のために用いることができ
る。

【００１９】さらに別の観点からは、照射野に肺を含む
放射線治療の治療期及び／又は治療後に、好ましくは上
記放射線治療後に、上記放射線治療に起因する放射線肺
障害の予防のために用いることができる。本明細書にお
いて、放射線治療の治療期には、最初の放射線照射に先
立つ治療準備期間、最初の放射線照射から最後の放射線
照射までの全期間、又は、上記全期間中の任意の１また
は２以上の期間若しくは日が含まれる。例えば、最初の
放射線照射に先立って本発明の医薬を投与することは、
放射線治療に起因する放射線肺障害の予防のために好ま
しい。また、上記治療期の放射線照射スケジュールに合
わせて間歇的に本発明の医薬を投与することも好まし
い。なお、本発明の医薬の適用対象は放射線肺炎や放射
線肺繊維症に限定されることはない

【００２０】本発明の放射線肺障害の予防・治療剤の投
与量は特に制限されず、患者の年齢、症状、投与形態、
年齢、体重等の条件に応じて適宜選択すればよい。例え
ば、静脈内投与の場合には、成人１日あたり、有効成分
量として 0.1〜50 mg/Kg、好ましくは 0.4〜3 mg/Kg を
投与すればよい。放射線肺障害の早期に本発明の放射線
肺障害の予防・治療剤を用いる場合には、１日あたり１
回もしくは数回に分けて投与してもよい。投与期間につ
いては特に限定されないが、放射線肺繊維症の予防を目
的とする場合には、早期における投与に引き続いて、１
〜２週間に１回の割合で数カ月〜数年間程度継続的に投
与することが好ましい。

【００２１】本発明の放射線肺障害の予防・治療剤は、
早期及び／又は晩期の放射線肺障害の治療や予防のた
め、あるいはその合併症の治療・予防のために用いられ
る他の薬剤と併用してもさしつかえない。このような薬
剤としては、例えば、抗生物質、抗菌剤、抗真菌剤、ス
テロイド系若しくは非ステロイド系抗炎症剤等を挙げる
ことができる。なお、本発明の放射線肺障害の予防・治
療剤の急性毒性は、約150 mg/Kg 以上（マウス、i.v.）
であり、従来より、抗血液凝固剤（点滴剤）として臨床
で用いられているとおり、極めて安全性が高い薬剤であ
る。

【００２２】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されること
はない。

【００２３】例１ Wister系SPE 雄性ラット（７週齢、体重 178〜206 g,
平均 194 g) 40匹を用いて、コントロール群及びアルガ
トロバン群20匹ずつの群に分け、さらにそれぞれの群を
15 Gy 又は20 Gy の放射線照射を行う群 (10匹ずつ）に
分けた。ペントバルビタール 45 〜50 mg/kgを用いて腹
腔内麻酔し、バリカンで除毛した後に固定台に仰臥位で
固定した。5 mmボーラスを用い、15 MeV電子線にてボー
ラスを含めて 15 mmの深さに対し、腹側よりそれぞれ 1
5 Gy又は 20 Gyを照射した。照射野をシミュレーション
により決定し、右肺全体を含むように縦 4 cm ×横 3 c
mとした。

【００２４】照射終了後、アルガトロバン群には、生理
食塩水に溶解したアルガトロバン (30 mg/ml, pH 2.0、
商品名「ノバスタン」：東京田辺製薬株式会社販売）を
注入したアルザ(alzet) 浸透圧ポンプを腹腔内に埋め込
み、アルガトロバン 75 μg/h を腹腔内持続投与した。
一方、コントロール群では pH 2.0 の生理食塩水-HClを
注入したアルザ浸透圧ポンプを腹腔内に埋め込み、2.5
μg/h を腹腔内に持続投与した。照射後１ヵ月及び２ヵ
月の時点で、島津社製 CTS-10 により2 mmのスライス
厚, 2〜3 mmのスライス間隔で肺野全体の CT 撮影を行
った。 CT 撮影後に照射時と同様に浸透圧ポンプを腹腔
内に埋め込んだ。照射後３カ月の時点で同様に CT 撮影
を行った後、開胸してカニューレを左心室より上行大動
脈に挿入し、生理食塩水・中性緩衝ホルマリンで潅流固
定して病理標本を作成した。

【００２５】評価方法は、CT所見、病理所見（ヘマトキ
シリン・エオジン染色、アザン・マロリー染色）、及
び、組織中コラーゲン定量とした。解析方法は、CT所見
については、グレード 1: 正常と考えられるもの；グレ
ード 2: 軽度の濃度上昇または軽度の縦隔偏位が認めら
れるもの；及び、グレード 3: 繊維化の部分が軟部組織
濃度を示すか、あるいはそれに近いもの；として肺繊維
化のグレード分類を行い、２名の医師が読影をランダム
に行ってχ二乗検定による有為差検定を行った。病理所
見については、肺繊維症に係わる項目を設定して評価
し、グレード分離を行った。

【００２６】右肺の CT 所見では、コントロール群及び
アルガトロバン群とも放射線量に依存して繊維化の進展
が認められたが、アルガトロバン群では、いずれの放射
線量においても繊維化の程度が軽度であり、右肺繊維化
グレード分類により、コントロール群と比較して繊維化
抑制の有用性が証明された。なお、アルガトロバン群で
は、アルガトロバンの作用に基づく血液凝固の抑制によ
り、ポンプの埋め替え手術時の出血による侵襲が大き
く、死亡により動物数が減少した。

【００２７】

【表１】

【００２８】病理所見については、肺繊維症に係わる評
価項目のうち、コントロール群の結果から照射放射線量
に依存している項目は、鬱血、泡沫化マクロファージ浸
潤、及び繊維化(fibrosis)であり、上記３項目のいずれ
についてもアルガトロバン群に抑制傾向が認められ、病
理学的にみてアルバトロバンの効果が証明された。さら
に、15 Gy 照射群でコラーゲン領域の面積を測定したと
ころ、コントロール群が 6.01 ± 6.98 であるのに対し
て、アルガトロバン群では 4.36 ± 4.25 であり、アル
ガトロバン群に抑制傾向が認められた。

【００２９】

【表２】

【００３０】

【発明の効果】本発明の放射線肺障害の予防・治療剤
は、肺を照射野に含む放射線治療の後に高率に発症する
放射線肺炎や放射線肺繊維症等の放射線肺障害の治療や
予防、特に、放射線肺繊維症の予防に有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 215:36） (72)発明者 森田 深雪 東京都千代田区丸の内二丁目５番２号 三 菱化学株式会社内 (72)発明者 広川 毅 東京都千代田区丸の内二丁目５番２号 三 菱化学株式会社医薬カンパニー内

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の式： 【化１】 で示される (2R,4R)−4-メチル-1-[N²-(3-メチル-1,2,
   3,4−テトラヒドロ-8−キノリンスルホニル)-L-アルギ
   ニル]-2-ピペリジンカルボン酸、その水和物、または薬
   理学的に許容されるそれらの塩を有効成分として含む放
   射線肺障害の予防・治療剤。
2. 【請求項２】 放射線肺障害が放射線肺炎及び／又は放
   射線肺繊維症である請求項１に記載の予防・治療剤。
3. 【請求項３】 晩期の放射線肺障害の予防に用いる請求
   項１に記載の予防・治療剤。
4. 【請求項４】 放射線肺障害が照射野に肺を含む放射線
   治療に起因する障害である請求項１ないし３のいずれか
   １項に記載の予防・治療剤。
5. 【請求項５】 照射野に肺を含む放射線治療の治療期及
   び／又は治療後に上記放射線治療に起因する放射線肺障
   害の予防に用いる請求項１に記載の予防・治療剤。
6. 【請求項６】 照射野に肺を含む放射線治療に起因する
   放射線肺障害の早期に放射線肺炎の治療と放射線肺繊維
   症の予防に用いる請求項１に記載の予防・治療剤。
7. 【請求項７】 照射野に肺を含む放射線治療に起因する
   放射線肺障害の早期に放射線肺繊維症の予防に用いる請
   求項１に記載の予防・治療剤。