JPH09118660A - 芳香族ヒドロキサム酸誘導体、製造法および剤 - Google Patents

芳香族ヒドロキサム酸誘導体、製造法および剤

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JPH09118660A
JPH09118660A JP8086160A JP8616096A JPH09118660A JP H09118660 A JPH09118660 A JP H09118660A JP 8086160 A JP8086160 A JP 8086160A JP 8616096 A JP8616096 A JP 8616096A JP H09118660 A JPH09118660 A JP H09118660A
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acid
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JP8086160A
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Kaneyoshi Katou
金芳 加藤
Masataka Miki
正敬 三木
Kenichi Naruo
憲一 成尾
Hideki Takahashi
秀樹 高橋
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】優れた神経変性抑制剤の提供。 【解決手段】式 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規芳香族ヒドロ
キサム酸誘導体および神経変性抑制剤に関する。さらに
詳しくは、脳障害、例えばアルツハイマー病、ダウン症
などの神経変性疾患あるいはウイルス感染などを介して
惹起されるウィルス性髄膜炎、多発性硬化症（multiple
sclerosis）などの治療・予防作用を有する芳香族ヒド
ロキサム酸誘導体および剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】大脳皮質に代表される脳神経組織は知覚
・感覚機能をつかさどるニューロンとそれを支えるグリ
ア細胞（アストロサイト、オリゴデンドロサイト、ミク
ログリア）などから構成され、そのうちグリア細胞が全
体の９割を占めている。従来、中枢神経系は静的な状態
に保たれており、中枢における免疫システムは特殊な環
境におかれている（いわゆる、immuneprivilege）と一
般的に考えられてきた。しかしながら、最近の分子生物
学的な解析の進歩により種々のサイトカイン類が脳内で
生成・分泌されていることが明らかになるとともに、細
胞性あるいは液性免疫システムが脳におけるホメオスタ
シスの維持に重要な役割を果たしていることが分かって
きた。それと同時に、脳内における免疫システムの過剰
なあるいは異常な活性化が末梢における免疫疾患と同じ
ように、種々の中枢性疾患の発病・進展・増悪につなが
ることが示唆されてきている。一方、アルツハイマー病
（Alzheimer's Disease；ＡＤ）は主に老年期に見られ
る神経細胞の変性・脱落を伴う痴呆症として近年注目を
集めている。その患者数の増加に伴い、該疾患の予防・
治療を目的とする薬剤の開発研究が活発に進められてい
るが、現段階では対症療法的なレベルに止まっており、
根本的な治療薬の開発までは至っていない。アルツハイ
マー病患者の脳組織には老人斑や神経原繊維変化（neur
ofibrillary tangle；ＮＦＴ）などの蓄積が観測されて
おり、それらが、ＡＤの発病・進展の原因として挙げら
れている。老人斑にはβアミロイド（β−amyloid prot
ein；β−ＡＰ）の沈着がみられることから、アルツハ
イマー病はβ−ＡＰの沈着から凝集さらに老人斑形成が
主因であるとの説が有力である。また、ＡＤ患者脳の老
人斑の回りにはミクログリアの集積が観察されており、
それらが活性化状態にあることから、ミクログリアが沈
着したβ−ＡＰなどを異物として貧食除去しようとする
過程で凝集が促進され、老人斑の形成を結果的に推し進
めるとの説がある。老人斑には補体の沈着も認められて
おり、ＡＤの病態の進展とそれに伴う神経細胞変性・脱
落の原因のひとつとして免疫系の昴進が挙げられてお
り、末梢における自己免疫疾患との共通性が認識される
とともに、ＡＤを脳の自己免疫疾患ととらえるようにな
った。マクギアー（P.L.McGeer）らは長期間抗炎症剤を
服用している慢性関節リュウマチ患者らに疫学的にＡＤ
発病が低いことに着目し、ＡＤ患者に抗炎症剤（インド
メタシン）を連投することによってＡＤの進展が抑えら
れると報告した（ＷＯ ９３／２４１１５）。また、Ｗ
Ｏ ９３／０８８１９には、ＩＬ−１の内因性拮抗物質
として知られているリコポルチンがＡＤなどの神経細胞
変性疾患に有用であるとの記載があるが、リコポルチン
は高分子蛋白質であるため、安定性や経口吸収性、脳移
行性に問題があることは容易に想像される。
【０００３】中枢神経系の主要構成細胞であるグリア細
胞は恒常的にニューロンと互いに活発な相互作用を行う
ことにより、脳の分化、シナプス形成、およびその pla
sticy 維持に関与していることが知られている。一方、
グリア細胞の中でもミクログリアは感染、外傷などによ
る脳組織破壊などの外的刺激により、種々の免疫関連因
子を放出することが知られるようになった（例えば、V.
H. Perry, P-B. Andersson, S. Gordon 著トレンド
イン ニューロ ケミカル リサーチ 16巻、268-273
頁，1993）。レジデントなマクロファージに属するミク
ログリアは、活性化によりＩＬ−１、ＩＬ−６、ＴＮＦ
αなどのサイトカインを産生・放出することが知られて
いる。これらのサイトカイン類は免疫担当細胞（例え
ば、リンパ球、マクロファージなど）間のメッセンジャ
ーとして重要な働きをすることが知られている。しかし
ながら、これらのサイトカイン類の過剰な産生によって
惹起される免疫担当細胞の活性化により中枢あるいは末
梢において、急性あるいは慢性炎症性疾患が惹起される
ことが分かってきた。例えば、急性の細菌性あるいはウ
イルス性髄膜炎患者の脳脊髄液中のＩＬ−１βやＩＬ−
６レベルが高値を示すことが知られている。また、イン
ターフェロン（ＩＦＮγ）やＴＮＦαレベルが上昇する
との報告もある。さらに免疫異常あるいはウイルス感染
を介する遅延型脳内炎症性疾患として知られている多発
性硬化症（ＭＳ）でも上記サイトカイン類の関与が示唆
されている。また、神経変性・脱落性疾患と定義されて
いるアルツハイマー病やパーキンソン病においても、活
性化されたマクロファージやミクログリアがそれらの患
者脳で観察されており、特に神経損傷部位や老人斑周辺
への集積が明らかになってきている。また、脳梗塞、脳
出血、クモ膜下出血、外傷等の急性脳障害性疾患におい
ても、ミクログリアやマクロファージ、好中球などの異
常な活性化による障害の増悪が起こることも知られるよ
うになった。例えば活性化ミクログリアによって惹起さ
れる神経細胞変性を抑制、異常なＩＬ−１βおよびＴＮ
Ｆαの産生の抑制、あるいはβアミロイドによる神経細
胞変性を抑える薬剤は、神経変性疾患（例えば、アルツ
ハイマー病、パーキンソン病、ダウン症、ピック病、多
発性硬化症、Borna 病などの細菌性あるいはウイルス性
髄膜炎、ワクチン接種後脳炎、ＡＩＤＳ脳症等）、脳機
能障害（例えば、脳梗塞、脳出血、クモ膜下出血、外傷
等）の治療・予防あるいは予後の改善に有用であると示
唆されている〔トレンズ イン ニューロサイエンス
（TINS）,16巻，7号，268頁（1993）〕。また、一酸化
窒素は、血液循環系、免疫系、中枢神経系において重要
な役割を果たしているが、その産生量が昂進すると生体
系に強力な細胞障害因子として作用することが知られて
いる。さらに免疫系の昂進等による一酸化窒素の異常な
遊離が、敗血性ショック、動脈硬化症等を引き起こすこ
とが示唆されている〔アニュアル レポーツ イン メ
ディシナル ケミストリー，29巻，83頁（1994）〕。
【０００４】ヒドロキサム酸誘導体としては、以下の化
合物が知られている。 １）特開昭６３−２６４４４２号および米国特許第４,
７３１,３８２号には、一般式
【化１０】 〔式中、ｎは６〜１１の整数、Ｍは水素または薬学的に
許容できるカチオン、Ｘa，ＸbおよびＸc はそれぞれ、
水素、（低級）アルキル、（低級）アルケニル、Ｃ1−
Ｃ4アルコキシ、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、
シアノ、チオ、場合により置換されたアリール、場合に
より置換されたアリール（低級）アルキル、（低級）ア
ルキルチオ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、３
〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、シクロアル
キル基が３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルオ
キシ、（低級）アルキルアミノ、またはジ（低級）アル
キルアミノを表し、しかしＸa，Ｘb およびＸcのすべて
が水素であることはない〕で表される化合物が５−リポ
キシゲナーゼ阻害作用を有し、哺乳動物の炎症の予防ま
たは治療に有用であると記載されている。 ２）特開昭５９−４６２４４号には、一般式 ＡＢ(ＣＨ2)nＣＯＮＨＯＨ 〔式中、ＡはＲＸm を示し（ここでＲはフェニル基、ピ
ロリル基、チエニル基、イミダゾリル基およびチアゾリ
ル基を示し、Ｘはハロゲン原子、低級アルキル基、低級
アシルオキシ基、およびニトロ基を示し、ｍは０，１ま
たは２を示し、ｍ個のＸは同一または異なることができ
る。）、Ｂは −ＣＨＯＨ−，−ＣＨ2−，−Ｏ−および
−ＣＯ−を示し、ｎは２−１０の整数を示す。〕で表さ
れるヒドロキサム酸誘導体が抗原虫剤または抗原虫剤の
中間体として価値が有ると記載されている。
【０００５】３）米国特許第４,５６４,４７６号には、
一般式
【化１１】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は水素等、ＸはＣＨ＝ＣＨ
等、Ｙは−ＣＯＮＨＲ4（Ｒ4はアルキルまたは水酸基を
示す）等を示す〕で表わされる化合物がリポキシゲナー
ゼ阻害作用を有することが記載されている。 ４）特開昭５３−８４９３８号および米国特許第４,１
８８,３３８号には、一般式
【化１２】 〔式中、ＲはＣ1-6アルコキシ等、Ｒ1およびＲ2は水
素、Ｃ1-6アルコキシ等、Ｒ3およびＲ4は水素またはＣ
1-6アルキル、Ｒ5は水素またはＲ3もしくはＲ4と共にメ
チレンを示し、ｎは０または１である〕で表される化合
物が血小板凝集制止に有用であると記載されている。 ５）特開昭６１−２５１６４０号および米国特許第４,
６０８,３９０号には、式
【化１３】 〔式中、Ｘは水素、Ｃ1-22アルキル、アルケニルまたは
電子吸引基、ｎは０または１、ｍは０、１、２または３
であるが、ただしｎおよびｍは同時には０ではなく、Ｒ
1およびＲ2はそれぞれ水素、Ｃ1-6アルキル、電子吸引
基またはＲ4、Ｒ3は水素、Ｃ1-6アルキル、シクロアル
キルまたはＲ4、Ｒ4は式
【化１４】 （式中、Ｙは水素または電子吸引基を示す）、Ｍは薬学
的に許容できるカチオンを示す〕で表される化合物がリ
ポキシゲナーゼ阻害物質として記載されている。
【０００６】６）ＥＰ−１９９,１５１Ａ２には、式
【化１５】 （Ｒ1は三環性芳香族またはビアリール基、Ｒ2は水素、
Ｃ1-6アルキルまたはシクロアルキル、ｎは０または
１、Ｍは薬学的に許容できるカチオンを示す）で表され
る化合物がリポキシゲナーゼ阻害活性を有することが記
載されている。 ７）特開平１−１０４０３３号および特開平１−１１０
６２４号には、一般式
【化１６】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2は同一または異なってメチル基または
メトキシ基を示すか、Ｒ1とＲ2が互いに結合してＲ1と
Ｒ2で−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示す。Ｒ3は置換さ
れていてもよい芳香族基または異項環基を示し、ｎは２
〜８の整数（特開平１−１１０６２４）、ｎは５または
６（特開平１−１０４０３３）を示す。〕で表される化
合物およびその細胞増殖抑制作用、血管新生抑制作用、
自己免疫疾患改善作用などについて記載されている。 ８）特開昭６１−４４８４０号には、一般式
【化１７】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は水素原子、メチル基等を、Ｒ4
は置換されていてもよい脂肪族基、芳香族基または異項
環基を、Ｒ5はエステル化またはアミド化されていても
よいカルボキシル基等を、Ｚは−ＣＨ＝ＣＨ−等を、ｎ
は０〜１０の整数を、ｍは０〜３の整数を、ｋは０〜５
の整数を示す。〕で表される化合物が５−リポキシゲナ
ーゼ阻害作用を有し、抗喘息剤、抗アレルギー剤または
脳循環器系改善剤として有用であると記載されている。
【０００７】さらにトロンボキサン合成酵素抑制活性を
有する化合物として、特開昭５８−９２６７７号にはＮ
−置換−２−ピリジルインドール化合物のひとつとし
て、１−（７−ヒドロキシカルバモイル−ヘプチル）−
３−メチル−２−（３−ピリジル）インドール塩酸塩
が、特開昭５９−１１８７８４号には、置換イミダゾ
〔１,５−ａ〕ピリジン誘導体の代表例として、５−
〔５−（ヒドロキシカルバモイル）ペンチル〕−イミダ
ゾ〔１,５−ａ〕ピリジンが例示されており、血栓栓塞
症の治療効果に言及している。しかしながら、いずれの
化合物についても、ヒドロキサム酸上のＯＨ基はアシル
基で置換されていない。フェニルアセトヒドロキサム酸
のＯ−カルバモイル体は ジャーナル オブ オーガニ
ック ケミストリー（J. Org. Chem.,）２６巻７８２頁
（１９６１）に記載されているものの薬効についての記
載はされていない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】従来、脳内の免疫担当
細胞（例、ミクログリア、アストロサイト等）の活性化
を抑制することにより神経変性を有意に抑制する薬剤は
知られていないため、優れた神経変性抑制作用を有し、
脳障害の予防・治療に有用である新規な化合物の開発が
切望されている。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意検討
の結果、芳香族ヒドロキサム酸誘導体において、ヒドロ
キサム酸の酸素原子上にアシル基を有している式
【化１８】 〔式中、Ａr は置換基を有していてもよい芳香族基を、
Ｑは２価の脂肪族炭化水素基を、Ｒ1は水素原子、シア
ノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、式
【化１９】 で表される化合物またはその塩（以下、化合物（I）と
略記）を初めて合成し、かつ、合成された化合物を含む
式
【化２０】 〔式中、Ｒ2'は水素原子またはアシル基を、その他の記
号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその
塩（以下、化合物（II）と略記）が予想外にも優れた神
経変性抑制作用を有し、かつ低毒性であることより、脳
障害治療・予防効果が期待できることを種々の薬効・薬
理学的実験を経て見いだし、これらに基づいて本発明を
完成した。すなわち、本発明は（１）化合物（I）、
（２）Ｒ1が水素原子、シアノ基、置換基を有していて
もよい炭化水素基または式
【化２１】 〔式中、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素原子、アシル基ま
たは置換基を有していてもよい炭化水素基を示すか、あ
るいはＲ3とＲ4は隣接する窒素原子と共に環を形成して
いてもよい。〕で表される基である前記（１）記載の化
合物、
【００１０】（３）Ａｒがハロゲン原子、Ｃ1-3アルキ
レンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化され
ていてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン化されていて
もよいＣ3-6シクロアルキル基、ハロゲン化されていて
もよいＣ1-6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよ
いＣ1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、
モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミ
ノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、カルボキシル基、
Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ
−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカ
ルバモイル基、Ｃ6-10アリールカルバモイル基、スルホ
基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ6-10アリール基、
Ｃ6-10アリールオキシ基、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基および置換基を有し
ていてもよいＣ6-10アリールスルホニルアミノ基から選
ばれる置換基を１ないし５個有していてもよいｉ）Ｃ
6-14アリール基、ii）炭素原子以外に窒素原子、酸素原
子および硫黄原子から選ばれた１ないし４個のヘテロ原
子を含む５ないし１１員の芳香族複素環基またはiii）
キノン環基、Ｑが２価のＣ2-8脂肪族炭化水素基、Ｒ1が
ｉ）水素原子、ii）シアノ基、iii）ハロゲン原子、Ｃ
1-3アルキレンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン化
されていてもよいＣ3-6シクロアルキル基、ハロゲン化
されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、ハロゲン化され
ていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル基、
アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6ア
ルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、カルボ
キシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、カルバモイ
ル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6
アルキルカルバモイル基、Ｃ6-10アリールカルバモイル
基、スルホ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ6-10ア
リール基、Ｃ6-10アリールオキシ基および５または６員
の複素環基から選ばれる置換基を１ないし５個有してい
てもよいａ）Ｃ1-6アルキル基、ｂ）Ｃ2-6アルケニル
基、ｃ）Ｃ2-6アルキニル基、ｄ）Ｃ3-6シクロアルキル
基またはｅ）Ｃ6-14アリール基、iv）式
【化２２】 〔式中、Ｒ3およびＲ4がそれぞれａ）水素原子、ｂ）式
−ＣＯ−Ｒ、−ＳＯ2−Ｒ、−ＳＯ−Ｒ、−ＣＯＮＨ
−Ｒ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ、−ＣＳ−ＮＨ−Ｒ または −
ＣＳ−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原
子、Ｃ1-3アルキレンジオキシ基、ニトロ基、シアノ
基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ3-6シクロアルキル基、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、ヒドロキ
シル基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ
−Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニル
基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、
カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル
基、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、Ｃ6-10アリー
ルカルバモイル基、スルホ基、Ｃ1-6アルキルスルホニ
ル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ6-10アリールオキシ基およ
び５または６員の複素環基から選ばれる置換基を１ない
し５個有していてもよいイ）Ｃ 1-6アルキル基、ロ）Ｃ
2-6アルケニル基、ハ）Ｃ2-6アルキニル基、ニ）Ｃ3-6
シクロアルキル基またはホ）Ｃ6-14アリール基または
ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキレンジオキシ基、ニトロ
基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アル
キル基、ハロゲン化されていてもよいＣ3-6シクロアル
キル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ
基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ
基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキル
アミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキル
カルボニル基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシカル
ボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカル
バモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、Ｃ
6-10アリールカルバモイル基、スルホ基、Ｃ1-6アルキ
ルスルホニル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ6-10アリールオ
キシ基および５または６員の複素環基から選ばれる置換
基を１ないし５個有していてもよい炭素原子以外に窒素
原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１ないし３
個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の複素環基を示
す。）で示されるアシル基、ｃ）ハロゲン原子、Ｃ1-3
アルキレンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン
化されていてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン化され
ていてもよいＣ3-6シクロアルキル基、ハロゲン化され
ていてもよいＣ1-6アルコキシ基、ハロゲン化されてい
てもよいＣ1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル基、アミ
ノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキ
ルアミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、カルボキシ
ル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、カルバモイル
基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6ア
ルキルカルバモイル基、Ｃ6-10アリールカルバモイル
基、スルホ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ6-10ア
リール基、Ｃ6-10アリールオキシ基および５または６員
の複素環基から選ばれる置換基を１ないし５個有してい
てもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、
Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基または
Ｃ6-14アリール基であるか、あるいはＲ3とＲ4が隣接す
る窒素原子と共に炭素原子以外に少なくとも１個の窒素
原子を含み、酸素原子または硫黄原子から選ばれる１な
いし３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員
含窒素複素環を形成していてもよい。〕で表される基、
またはｖ）式 −ＣＯ−Ｒ、−ＳＯ2−Ｒ、−ＳＯ−
Ｒ、−ＣＯＮＨ−Ｒ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ、−ＣＳ−ＮＨ−
Ｒ または −ＣＳ−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは水素原子、
ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキレンジオキシ基、ニトロ
基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アル
キル基、ハロゲン化されていてもよいＣ3-6シクロアル
キル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ
基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ
基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキル
アミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキル
カルボニル基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシカル
ボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカル
バモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、Ｃ
6-10アリールカルバモイル基、スルホ基、Ｃ1-6アルキ
ルスルホニル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ6-10アリールオ
キシ基および５または６員の複素環基から選ばれる置換
基を１ないし５個有していてもよいイ）Ｃ1-6アルキル
基、ロ）Ｃ2-6アルケニル基、ハ）Ｃ2-6アルキニル基、
ニ）Ｃ3-6シクロアルキル基またはホ）Ｃ6-14アリール
基またはハロゲン原子、Ｃ1-3アルキレンジオキシ
基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ3-6シ
クロアルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6ア
ルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキ
ルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6ア
ルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6ア
ルキルカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキ
シカルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキ
ルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル
基、Ｃ6-10アリールカルバモイル基、スルホ基、Ｃ1-6
アルキルスルホニル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ6-10アリ
ールオキシ基および５または６員の複素環基から選ばれ
る置換基を１ないし５個有していてもよい炭素原子以外
に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１な
いし３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の複素環基
を示す。）で示されるアシル基、およびＲ2が式 −Ｃ
Ｏ−Ｒ、−ＳＯ2−Ｒ、−ＳＯ−Ｒ、−ＣＯＮＨ−Ｒ、
−ＣＯ−Ｏ−Ｒ、−ＣＳ−ＮＨ−Ｒ または −ＣＳ−
Ｏ−Ｒ（式中、Ｒはｉ）水素原子、ii）ハロゲン原子、
Ｃ1-3アルキレンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン
化されていてもよいＣ3-6シクロアルキル基、ハロゲン
化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル
基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ
1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、カ
ルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、カルバ
モイル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、ジ−
Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、Ｃ6-10アリールカルバ
モイル基、スルホ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ
6-10アリール基、Ｃ6-10アリールオキシ基および５また
は６員の複素環基から選ばれる置換基を１ないし５個有
していてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル
基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基ま
たはＣ6-14アリール基またはiii）ハロゲン原子、Ｃ
1-3アルキレンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン化
されていてもよいＣ3-6シクロアルキル基、ハロゲン化
されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、ハロゲン化され
ていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル基、
アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6ア
ルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、カルボ
キシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、カルバモイ
ル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6
アルキルカルバモイル基、Ｃ6-10アリールカルバモイル
基、スルホ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ6-10ア
リール基、Ｃ6-10アリールオキシ基および５または６員
の複素環基から選ばれる置換基を１ないし５個有してい
てもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄
原子から選ばれた１ないし３個のヘテロ原子を含む５な
いし１０員の複素環基を示す。）で示されるアシル基で
ある前記（１）記載の化合物、
【００１１】（４）Ａｒがハロゲン原子、Ｃ1-3アルキ
レンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化され
ていてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン化されていて
もよいＣ3-6シクロアルキル基、ハロゲン化されていて
もよいＣ1-6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよ
いＣ1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、
モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミ
ノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、カルボキシル基、
Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ
−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカ
ルバモイル基、Ｃ6-10アリールカルバモイル基、スルホ
基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ6-10アリール基、
Ｃ6-10アリールオキシ基、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基および置換基を有し
ていてもよいＣ6-10アリールスルホニルアミノ基から選
ばれる置換基を１ないし５個有していてもよいｉ）ｐ−
ベンゾキノニル基、ii）１,４−ナフトキノン−２−イ
ル基、iii）アントラキノニル基、iv）５，６−クリセ
ンキノニル基またはｖ）５，８−ジオキソ−５，８−ジ
ヒドロキノリン−６−イル基、Ｒ1がハロゲン原子、Ｃ
1-3アルキレンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン化
されていてもよいＣ3-6シクロアルキル基、ハロゲン化
されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、ハロゲン化され
ていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル基、
アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6ア
ルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、カルボ
キシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、カルバモイ
ル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6
アルキルカルバモイル基、Ｃ6-10アリールカルバモイル
基、スルホ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ6-10ア
リール基、Ｃ6-10アリールオキシ基および５または６員
の複素環基から選ばれる置換基を１ないし５個有してい
てもよいｉ）フェニル基またはii）ナフチル基、および
Ｒ2が式 −ＣＯ−Ｒ または −ＣＯＮＨ−Ｒ（式中、
Ｒは前記（３）記載と同意義を示す。）で示されるアシ
ル基である前記（３）記載の化合物、（５）Ｒ1がシア
ノ基およびＲ2が式 −ＣＯ−Ｒ または −ＣＯＮＨ−
Ｒ（式中、Ｒは前記（３）記載と同意義を示す。）で示
されるアシル基である前記（３）記載の化合物、
【００１２】（６）Ａｒがｉ）ハロゲン原子、ii）ニト
ロ基、iii）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル
基、iv）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ
基、v）ヒドロキシル基、vi）アミノ基、vii）モノ−Ｃ
1-6アルキルアミノ基、viii）ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ
基、ix）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルス
ルホニルアミノ基および x）１ないし３個のハロゲン原
子またはハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基
で置換されていてもよいＣ6-10アリールスルホニルアミ
ノ基から選ばれる置換基を１ないし４個有していてもよ
いフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−キノリ
ル、３−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリル、
４−イソキノリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ
オキサゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、２−ピリドチ
アオゾリル、ｐ−ベンゾキノン−２−イル、１,４−ナ
フトキノン−２−イルまたは５，８−ジオキソ−５，８
−ジヒドロキノリン−６−イル基、Ｑが２価のＣ2-5ア
ルキレン基、Ｒ1がｉ）水素原子、ii）シアノ基、iii）
ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アル
キル基およびハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコ
キシ基から選ばれる置換基を１ないし３個有していても
よいフェニル基、iv）式
【化２３】 〔式中、Ｒ3が水素原子およびＲ4が式 −ＣＯ−Ｒ'また
は −ＳＯ2−Ｒ'（式中、Ｒ'がハロゲン原子またはＣ
1-6アルキル基で１ないし３個それぞれ置換されていて
もよいＣ1-6アルキル基またはＣ6-14アリール基を示
す。）で示されるアシル基を示す。〕で表される基、ま
たはv）式 −ＣＯ−Ｏ−Ｒ''（式中、Ｒ''がＣ1-6アル
キル基を示す。）で示されるアシル基、Ｒ2が式 −ＣＯ
−Ｒ'''または −ＣＯ−ＮＨ−Ｒ'''（式中、Ｒ'''が
ｉ）水素原子またはii）ａ）ハロゲン原子、ｂ）ハロゲ
ン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、ｃ）ハロゲン
化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、ｄ）Ｃ1-6アル
キルカルボニルオキシ基およびｅ）Ｃ1-6アルキル基ま
たはＣ1-6アルコキシ基で１ないし３個置換されていて
もよいＣ6-14アリール基から選ばれる置換基を１ないし
３個有していてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シク
ロアルキル基またはＣ6-14アリール基を示す。）で示
される基、
【化２４】
【００１３】（７）Ａｒがｉ）ハロゲン原子、ii）ハロ
ゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基およびiii）ハ
ロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基から選ば
れる置換基を１ないし４個有していてもよいａ）ｐ−ベ
ンゾキノン−２−イル基またはｂ）１,４−ナフトキノ
ン−２−イル基、Ｒ1がｉ）ハロゲン原子、ii）ハロゲ
ン化されていてもよいＣ1-6アルキル基およびiii）ハロ
ゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基から選ばれ
る置換基を１ないし３個有していてもよいフェニル基、
およびＲ2が式 −ＣＯ−Ｒ''''（式中、Ｒ''''が１ない
し３個のハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよい
Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基またはフェニ
ル基を示す。）で示されるアシル基である前記（６）記
載の化合物、（８）Ｑがトリメチレン基またはテトラメ
チレン基である前記（３）記載の化合物、（９）Ｏ−ア
セチル−６−（４−メトキシフェニル）−６−（３−メ
チル−１，４−ナフトキノン−２−イル）ヘキサノヒド
ロキサム酸、Ｏ−プロピオニル−６−（４−メトキシフ
ェニル）−６−（３−メチル−１，４−ナフトキノン−
２−イル）ヘキサノヒドロキサム酸、Ｏ−イソブチリル
−６−（４−メトキシフェニル）−６−（３−メチル−
１，４−ナフトキノン−２−イル）ヘキサノヒドロキサ
ム酸、Ｏ−ベンゾイル−６−（４−メトキシフェニル）
−６−（３−メチル−１，４−ナフトキノン−２−イ
ル）ヘキサノヒドロキサム酸、Ｏ−プロピオニル−７−
（４−メトキシフェニル）−７−（３−メチル−１，４
−ナフトキノン−２−イル）ヘプタノヒドロキサム酸、
Ｏ−プロピオニル−７−（４−フルオロフェニル）−７
−（３−メチル−１，４−ナフトキノン−２−イル）ヘ
プタノヒドロキサム酸またはそれらの塩である前記
（１）記載の化合物、
【００１４】（１０）式
【化２５】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物またはその塩と式 Ｙ−Ｒ2 〔式中、Ｙは脱離基およびＲ2は前記と同意義を示
す。〕で表される化合物またはその塩とを反応させるこ
とを特徴とする前記（１）記載の化合物の製造法、（１
１）化合物（II）を含有してなる神経変性抑制剤、（１
２）前記（１）記載の化合物またはその塩を含有してな
る神経変性抑制剤、（１３）Ｏ−プロピオニル−６−
（４−メトキシフェニル）−６−（３−メチル−１，４
−ナフトキノン−２−イル）ヘキサノヒドロキサム酸、
Ｏ−プロピオニル−７−（４−メトキシフェニル）−７
−（３−メチル−１，４−ナフトキノン−２−イル）ヘ
プタノヒドロキサム酸、７−（４−メトキシフェニル）
−７−（３−メチル−１，４−ナフトキノン−２−イ
ル）ヘプタノヒドロキサム酸、６−（４−メトキシフェ
ニル）−６−（３−メチル−１，４−ナフトキノン−２
−イル）ヘキサノヒドロキサム酸またはそれらの塩を含
有してなる前記（１１）記載の神経変性抑制剤、（１
４）神経変性疾患治療・予防薬である前記（１１）記載
の神経変性抑制剤、（１５）アルツハイマー病または多
発性硬化症治療・予防薬である前記（１４）記載の神経
変性抑制剤および（１６）前記（１）記載の化合物また
はその塩を含有してなる医薬組成物などに関する。
【００１５】
【化２６】
【００１６】上記式（I）および（II）中、Ａｒで示さ
れる「置換基を有していてもよい芳香族基」の「芳香族
基」としては、例えば芳香族炭化水素基、芳香族複素環
基などがあげられ、さらにキノン環基なども用いられ
る。該「芳香族炭化水素基」としては、例えば炭素数６
ないし１４個の単環式あるいは縮合多環式芳香族炭化水
素基などが挙げられる。その具体例としてはフェニル、
１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アンスリル
などのＣ6-14アリール基などがあげられる。このうちフ
ェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが好ましい。
特に好ましくは、１−ナフチル、２−ナフチルなどであ
る。該「芳香族複素環基」としては、例えば炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘ
テロ原子を１個以上（例えば１〜４個）を含む５ないし
１１員の単環または縮合芳香族複素環基などが挙げられ
る。具体的には、チオフェン、ベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン、ベンゾ〔ｂ〕フラン、ベンズイミダゾール、ベンズ
オキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾー
ル、ナフト〔２，３−ｂ〕チオフェン、チアントレン、
フラン、イソインドリジン、キサントレン、フェノキサ
チイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジ
ン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、
イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−
キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナ
フチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、
カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、ア
クリジン、フェナジン、イソチアゾール、フェノチアジ
ン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、イ
ソクロマンなどの芳香族複素環、あるいはこれらの環が
１個あるいは複数個（好ましくは１または２個）の芳香
環（例、ベンゼン環、ピリジン環等）と縮合して形成さ
れた環から任意の水素原子を除いてできる１価基などが
あげられる。「芳香族複素環基」の好ましい例として
は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−
キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリ
ル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリ
ル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インド
リル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチ
アゾリル、２−ベンゾ〔ｂ〕チエニル、ベンゾ〔ｂ〕フ
ラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ベンゾオキ
サゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、２−ピリドチアゾ
リルなどが挙げられる。さらに好ましくは、２−キノリ
ル、３−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリル、
４−イソキノリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ
オキサゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、２−ピリドチ
アオゾリルなどである。特に２−キノリル、４−キノリ
ル、１−イソキノリルなどが好ましい。該「キノン環
基」はキノン環から１個の水素を除いた基であり、例え
ばｐ−ベンゾキノン、１,４−ナフトキノン、アントラ
キノン、５，６−クリセンキノン、５，８−ジオキソ−
５，８−ジヒドロキノリンなどから得られるキノン環基
が挙げられる。好ましいキノンの例としては、ｐ−ベン
ゾキノン、１,４−ナフトキノンなどが挙げられる。
【００１７】Ａｒで示される「置換基を有していてもよ
い芳香族基」の置換基としては、例えばハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ1-3アル
キレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジ
オキシなど）、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されて
いてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン化されていても
よいＣ3-6シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、
ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、ヒドロ
キシル基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基
（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、
イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど）、ジ−Ｃ1-6
アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノなど）、Ｃ1-6
アルキルカルボニル基（例、アセチル、プロピオニルな
ど）、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基
（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなど）、カルバ
モイル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基（例、
メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、ジ−
Ｃ1-6アルキルカルバモイル基（例、ジメチルカルバモ
イル、ジエチルカルバモイルなど）、Ｃ6-10アリールカ
ルバモイル基（例、フェニルカルバモイル、ナフチルカ
ルバモイルなど）、スルホ基、Ｃ1-6アルキルスルホニ
ル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニルな
ど）、Ｃ6-10アリール基（例、フェニル、ナフチルな
ど）、Ｃ6-10アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、
ナフチルオキシなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ
1-6アルキルスルホニルアミノ基、置換基を有していて
もよいＣ6-10アリールスルホニルアミノ基などが挙げら
れる。
【００１８】上記「ハロゲン化されていてもよいＣ1-6
アルキル基」としては、例えば１ないし３個のハロゲン
原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有して
いてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチ
ル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）などが挙
げられ、具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフ
ルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチ
ル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオ
ロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３
−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４,
４,４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチ
ル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、５,５,５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、
６,６,６−トリフルオロヘキシルなどがあげられる。上
記「ハロゲン化されていてもよいＣ3-6シクロアルキル
基」としては、例えば１ないし３個のハロゲン原子（例
えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していて
もよいＣ3-6シクロアルキル基（例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
２,２,３,３−テトラフルオロシクロペンチル、４−ク
ロロシクロヘキシルなど）などがあげられる。
【００１９】上記「ハロゲン化されていてもよいＣ1-6
アルコキシ基」としては、例えば１ないし３個のハロゲ
ン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有し
ていてもよいＣ1-6アルコキシ基などが挙げられ、具体
例としては、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、ト
リフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフル
オロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキ
シ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
などがあげられる。上記「ハロゲン化されていてもよい
Ｃ1-6アルキルチオ基」としては、例えば１ないし３個
のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）を有していてもよいＣ1-6アルキルチオ基（例、メ
チルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、n-ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ
など）などがあげられ、具体例としては、メチルチオ、
ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチ
オ、４,４,４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチ
オ、ヘキシルチオなどがあげられる。
【００２０】上記「ハロゲン化されていてもよいＣ1-6
アルキルスルホニルアミノ基」としては、例えば１ない
し３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素など）を有していてもよいＣ1-6アルキルスルホニル
アミノ基などがあげられ、具体例としては、メタンスル
ホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、
エタンスルホニルアミノなどがあげられる。上記「置換
基を有していてもよいＣ6-10アリールスルホニルアミノ
基」の置換基としては、例えば１ないし３個のハロゲン
原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）またはハ
ロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基などがあげ
られる。該「ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキ
ル基」としては前記と同様のものがあげられる。「置換
基を有していてもよいＣ6-10アリールスルホニルアミノ
基」の具体例としては、フェニルスルホニルアミノ、ト
シルアミノ、ｐ−フルオロフェニルスルホニルアミノ、
１−ナフチルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニ
ルアミノなどがあげられる。
【００２１】該「置換基を有していてもよい芳香族基」
の「芳香族基」は、例えば上記の置換基をその環上の置
換可能な位置に、１ないし５個、好ましくは１ないし３
個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は同一
または異なっていてもよい。Ａｒで示される「置換基を
有していてもよい芳香族基」の置換基として、好ましく
は、ハロゲン原子、ニトロ基、ハロゲン化されていても
よいＣ1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ
1-6アルコキシ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アミノ
基、Ｃ6-10アリール基、ハロゲン化されていてもよいＣ
1-6アルキルスルホニルアミノ基、置換基を有していて
もよいＣ6-10アリールスルホニルアミノ基などがあげら
れる。さらに好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ1-6アルコキシ基などである。Ａｒで
示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「芳
香族基」がキノン環基の場合、該キノン環基が有してい
てもよい置換基としては、低級アルキル（例えばメチ
ル、エチルなどのＣ1-6アルキル）、低級アルコキシ
（例えばメトキシ、エトキシなどのＣ1-6アルコキシ）
などが好ましい。「置換基を有していてもよいキノン環
基」の中でも、３−メチル−１，４−ナフトキノン−２
−イル、３,５,６−トリメチル−１,４−ベンゾキノン
−２−イル、５,６−ジメトキシ−３−メチル−１,４−
ベンゾキノン−２−イル、２−ナフトキノニルなどが特
に好ましい。
【００２２】Ｑで示される「２価の脂肪族炭化水素基」
は、例えば飽和または不飽和の脂肪族炭化水素の異なっ
た２個の炭素原子に結合する水素原子を１個ずつ取り除
いてできる２価の基を示す。このうち炭素数が２ないし
８個のものが好ましい。具体的な例としては、
【化２７】
【化２８】 さらに好ましくは、Ｃ2-8アルキレン基（例、エチレ
ン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペン
タメチレン、ヘキサメチレンなど）、Ｃ2-6アルケニレ
ン基（例、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペン
タニレン、ヘキサニレンなど）、Ｃ2-6アルキニレン基
（例、プロピニレン、ブタニレン、ペンタニレンなど）
などがあげられる。中でもＣ2-6アルキレン基、特にＣ
3-6アルキレン基が好ましい。
【００２３】Ｒ1、Ｒ3またはＲ4で示される「置換基を
有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、炭
化水素化合物から水素原子を１個取り除いた基を示し、
その例としては、例えばアルキル基、アルケニル基、ア
ルキニル基、シクロアルキル基、アリール基などの鎖状
または環状炭化水素基があげられる。このうち、以下の
ような炭素数１ないし１６の鎖状または環状炭化水素基
などが好ましい。 a）Ｃ1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、 b）Ｃ2-6アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソ
プロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec−ブテニル
など）、 c）Ｃ2-6アルキニル基（例えば、プロパルギル、エチニ
ル、ブチニル、１−ヘキシニルなど）、 d）Ｃ3-6シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、１ないし３個のＣ1-6
アルコキシ基（例、メトキシなど）を有していてもよい
ベンゼン環と縮合していてもよいシクロヘキシルな
ど）、 e）Ｃ6-14アリール基（例えば、フェニル、１−ナフチ
ル、２−ナフチル、ビフェニル、２−インデニル、２−
アンスリルなど）、好ましくはフェニル基。 このうち、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、
Ｃ6-14アリール基などが好ましい。
【００２４】Ｒ1、Ｒ3またはＲ4で示される「置換基を
有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、
例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
など）、Ｃ1-3アルキレンジオキシ基（例、メチレンジ
オキシ、エチレンジオキシなど）、ニトロ基、シアノ
基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ3-6シクロアルキル基、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、アミノ
基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（例、メチルアミ
ノ、エチルアミノなど）、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基
（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、ヒドロ
キシル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基（例、アセチ
ル、エチルカルボニルなど）、カルボキシル基、Ｃ1-6
アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカ
ルボニルなど）、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ基
（例、アセトキシ、プロピオニルオキシなど）、カルバ
モイル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基（例、
メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、ジ−
Ｃ1-6アルキルカルバモイル基（例、ジメチルカルバモ
イル、ジエチルカルバモイルなど）、スルホ基、Ｃ1-6
アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチル
スルホニルなど）、Ｃ6-10アリール基（例、フェニル、
ナフチルなど）、Ｃ6-10アリールオキシ基（例、フェニ
ルオキシ、ナフチルオキシなど）、５または６員の複素
環基などが挙げられる。上記の「ハロゲン化されていて
もよいＣ1-6アルキル基」、「ハロゲン化されていても
よいシクロアルキル基」、「ハロゲン化されていてもよ
いＣ1-6アルコキシ基」、「ハロゲン化されていてもよ
いＣ1-6アルキルチオ基」としては、例えば前記のＡｒ
で示される芳香族基の置換基で詳述したものと同様のも
のなどがあげられる。上記の「５または６員の複素環
基」としては、例えば炭素原子以外に窒素、酸素および
硫黄から選ばれた１ないし３個のヘテロ原子を含む５ま
たは６員の複素環基等があげられる。具体的には、例え
ば１−，２−または３−ピロリジニル、２−または４−
イミダゾリニル、２−、３−または４−ピラゾリジニ
ル、ピペリジノ、２−、３−または４−ピペリジル、１
−または２−ピペラジニル、モルホリノ、２−または３
−チエニル、２−、３−または４−ピリジル、２−フリ
ルまたは３−フリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、
３−ピロリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリ
ル、３−イソオキサゾリルなどがあげられる。上記の
「Ｃ6-10アリール基」、「Ｃ6-10アリールオキシ基」は
さらにハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基またはＣ1-6アル
コキシ基等で１〜３個置換されていてもよい。該「置換
基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」
は、例えば前記の置換基を、炭化水素基の置換可能な位
置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していて
もよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一ま
たは異なっていてもよい。
【００２５】Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ3またはＲ4で示される
「アシル基」としては、例えば −ＣＯ−Ｒ、−ＳＯ2
−Ｒ、−ＳＯ−Ｒ、−ＣＯＮＨ−Ｒ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ、
−ＣＳ−ＮＨ−Ｒ、−ＣＳ−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは水素原
子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基
を有していてもよい複素環基を示す。）などで示される
アシル基があげられる。このうち好ましくは、−ＣＯ−
Ｒ、−ＳＯ2−Ｒ、−ＣＯＮＨ−Ｒ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒな
どで示されるアシル基である。Ｒで示される「置換基を
有していてもよい炭化水素基」としては、例えば前記Ｒ
1、Ｒ3またはＲ4で示される「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」などがあげられる。Ｒで示される「置換
基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」として
は、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫
黄原子から選ばれた１種または２種、好ましくは、１個
ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の（単環
式または２環式）複素環基などがあげられ、例えば１
−、２−または３−ピロリジニル、２−または４−イミ
ダゾリニル、２−，３−または４−ピラゾリジニル、ピ
ペリジノ、２−、３−または４−ピペリジル、１−また
は２−ピペラジニル、モルホリニルなどの非芳香性複素
環基、または、例えば２−チエニル、３−チエニル、２
−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリ
ル、３−フリル、４−キノリル、８−キノリル、４−イ
ソキノリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピロ
リル、２−イミダゾリル、３−ピリダジニル、３−イソ
チアゾリル、３−イソオキサゾリル、１−インドリル、
２−イソインドリルなどの芳香族複素環基などがあげら
れる。このうち、芳香族複素環基が好ましい。さらに好
ましくは、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子お
よび硫黄原子から選ばれた１ないし３個のヘテロ原子を
含む５または６員の芳香族複素環基（例えば、２−チエ
ニル、３−チエニル、２−ピリジル、４−ピリジルな
ど）などがあげられる。該「置換基を有していてもよい
複素環基」の「複素環基」が有していてもよい置換基と
しては、例えば前記Ｒ1、Ｒ3またはＲ4の「置換基を有
していてもよい炭化水素基」が有していてもよい置換基
と同様のものなどが同様の個数用いられる。
【００２６】Ｒ3とＲ4が隣接する窒素原子と共に形成す
る「環」としては、例えば炭素原子以外に少なくとも１
個の窒素原子を含み、窒素原子、酸素原子または硫黄原
子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含んでいて
もよい５ないし７員含窒素複素環などがあげられる。具
体的には、例えばピペリジン、モルホリン、チオモルホ
リン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、アゼチジ
ン、２−オキソアゼチジン、２−オキソピロリジン、２
−オキソピペリジンなどがあげられる。
【００２７】上記式（I）および（II）中、Ａｒは、そ
れぞれ置換基を有していてもよい（i）Ｃ6-14アリール
基、（ii）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸
素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上を含む５ない
し１１員の単環または縮合芳香族複素環基または（ii
i）キノン環基が好ましい。さらに好ましくは、ｉ）ニ
トロ基、ii）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキ
ル基、iii）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキ
シ基、iv）ヒドロキシル基、v）アミノ基、vi）モノ−
Ｃ1-6アルキルアミノ基、vii）ジ−Ｃ1-6アルキルアミ
ノ基、viii）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキ
ルスルホニルアミノ基、ix）１〜３個のハロゲン原子ま
たはハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基で置
換されていてもよいＣ6-10アリールスルホニルアミノ基
または x）ハロゲン原子で１ないし４個置換されていて
もよいフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−キ
ノリル、３−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリ
ル、４−イソキノリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベ
ンゾオキサゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、２−ピリ
ドチアオゾリル、ｐ−ベンゾキノン−２−イル、１,４
−ナフトキノン−２−イル、アントラキノリル、５,６
−クリセンキノリルまたは５,８−ジオキソ−５,８−ジ
ヒドロキノリン−６−イルである。特に、i）２−キノ
リル、ii）４−キノリル、iii）１−イソキノリルまた
はiv）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基で
それぞれ置換されていてもよい a）ｐ−ベンゾキノン−
２−イルまたは b）１,４−ナフトキノン−２−イルな
どである。ＱはＣ2-8アルキレン基などが好ましい。Ｃ
2-5アルキレン基などがより好ましい。特に、トリメチ
レン基〔−(CH2)3−〕、テトラメチレン基〔−(CH2)
4−〕などが好ましい。Ｒ1は水素原子、シアノ基、置換
基を有していてもよいＣ6-14アリール基、式
【化２９】 （式中、各記号は前記と同意義を示す）で示される基ま
たは −ＣＯ−Ｏ−Ｒ（Ｒは前記と同意義を示す。好ま
しくはＣ1-6アルキル基を示す。）で示されるアシル基
などが好ましい。さらに好ましくは、シアノ基、置換基
を有していてもよいＣ6-14アリール基である。中でも、
シアノ基またはi）ハロゲン原子、ii）ハロゲン化され
ていてもよいＣ1-6アルキル基またはiii）ハロゲン化さ
れていてもよいＣ1-6アルコキシ基を１〜３個、好まし
くは１個有していてもよい（a）フェニル基または（b）
ナフチル基が好ましい。特に好ましくは、シアノ基また
はi）ハロゲン原子またはii）Ｃ1-6アルコキシ基を１個
有していてもよいフェニル基である。Ｒ3は水素原子が
好ましい。Ｒ4はアシル基が好ましい。該アシル基とし
ては −ＣＯ−Ｒまたは −ＳＯ2−Ｒ（Ｒは前記と同意
義を示す）で示されるアシル基などが好ましい。中で
も、Ｒがハロゲン原子またはＣ1-6アルキル基でそれぞ
れ置換されていてもよいＣ1-6アルキル基またはＣ6-14
アリール基などが好ましい。Ｒ2およびＲ2'は −ＣＯ−
Ｒまたは −ＣＯ−ＮＨ−Ｒ（Ｒは前記と同意義を示
す）で示されるアシル基などが好ましい。中でも、Ｒが
水素原子またはｉ）ハロゲン原子、ii）ハロゲン化され
ていてもよいＣ1-6アルキル基、iii）ハロゲン化されて
いてもよいＣ1-6アルコキシ基、iv）Ｃ1-6アルキルカル
ボニルオキシ基またはV）Ｃ1-6アルキル基またはＣ1-6
アルコキシ基で置換されていてもよいＣ6-14アリール基
で１〜３個置換されていてもよい（a）Ｃ1-6アルキル
基、（b）Ｃ3-6シクロアルキル基または（c）Ｃ6-14ア
リール基などが好ましい。
【化３０】 ｍは２が好ましい。
【００２８】上記式（I）中、Ａｒが、ｉ）ニトロ基、i
i）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、ii
i）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、i
v）ヒドロキシル基、v）アミノ基、vi）モノ−Ｃ1-6ア
ルキルアミノ基、vii）ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、vi
ii）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルスルホ
ニルアミノ基、ix）１〜３個のハロゲン原子またはハロ
ゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基で置換されて
いてもよいＣ6-10アリールスルホニルアミノ基または
x）ハロゲン原子で１ないし４個置換されていてもよい
フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−キノリ
ル、３−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリル、
４−イソキノリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ
オキサゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、２−ピリドチ
アオゾリル、ｐ−ベンゾキノン−２−イル、１,４−ナ
フトキノン−２−イル、アントラキノニル、５,６−ク
リセンキノニルまたは５,８−ジオキソ−５,８−ジヒド
ロキノリン−６−イル、ＱがＣ2-8アルキレン基、Ｒ1が
シアノ基またはi）ハロゲン原子、ii）ハロゲン化され
ていてもよいＣ1-6アルキル基またはiii）ハロゲン化さ
れていてもよいＣ1-6アルコキシ基を１〜３個有してい
てもよい（a）フェニル基または（b）ナフチル基、Ｒ3
が水素原子、Ｒ4が −ＣＯ−Ｒまたは −ＳＯ2−Ｒ（Ｒ
は前記と同意義を示す）で示されるアシル基（好ましく
は、Ｒがハロゲン原子またはＣ1-6アルキル基でそれぞ
れ置換されていてもよいＣ1-6アルキル基またはＣ6-14
アリール基） Ｒ2が −ＣＯ−Ｒまたは −ＣＯ−ＮＨ−Ｒ（Ｒは前記
と同意義を示す）で示されるアシル基（好ましくは、Ｒ
が水素原子またはｉ）ハロゲン原子、ii）ハロゲン化さ
れていてもよいＣ1-6アルキル基、iii）ハロゲン化され
ていてもよいＣ1-6アルコキシ基、iv）Ｃ1-6アルキルカ
ルボニルオキシ基またはV）Ｃ1-6アルキル基またはＣ
1-6アルコキシ基で置換されていてもよいＣ6-14アリー
ル基で１〜３個置換されていてもよい（a）Ｃ1-6アルキ
ル基、（b）Ｃ3-6シクロアルキル基または（c）Ｃ6-14
アリール基）、
【化３１】 である化合物が好ましい。
【００２９】上記式（II）中、Ｒ1がシアノ基、置換基
を有していてもよいＣ6-14アリール基、式
【化３２】 （式中、各記号は前記と同意義を示す）で示される基ま
たはアシル基、およびＲ2'がアシル基である化合物が好
ましい。さらに好ましくは、Ａｒが、ｉ）ニトロ基、i
i）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、ii
i）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、i
v）ヒドロキシル基、v）アミノ基、vi）モノ−Ｃ1-6ア
ルキルアミノ基、vii）ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、vi
ii）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルスルホ
ニルアミノ基、ix）１〜３個のハロゲン原子またはハロ
ゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基で置換されて
いてもよいＣ6-10アリールスルホニルアミノ基または
x）ハロゲン原子で１ないし４個置換されていてもよい
フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−キノリ
ル、３−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリル、
４−イソキノリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ
オキサゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、２−ピリドチ
アオゾリル、ｐ−ベンゾキノン−２−イル、１,４−ナ
フトキノン−２−イル、アントラキノニル、５,６−ク
リセンキノニルまたは５,８−ジオキソ−５,８−ジヒド
ロキノリンー６−イル、ＱがＣ2-8アルキレン基、Ｒ1が
シアノ基またはi）ハロゲン原子、ii）ハロゲン化され
ていてもよいＣ1-6アルキル基またはiii）ハロゲン化さ
れていてもよいＣ1-6アルコキシ基を１〜３個有してい
てもよい（a）フェニル基または（b）ナフチル基、Ｒ3
が水素原子、Ｒ4が −ＣＯ−Ｒまたは −ＳＯ2−Ｒ（Ｒ
は前記と同意義を示す）で示されるアシル基（好ましく
は、Ｒがハロゲン原子またはＣ1-6アルキル基でそれぞ
れ置換されていてもよいＣ1-6アルキル基またはＣ6-14
アリール基）Ｒ2'が −ＣＯ−Ｒまたは −ＣＯ−ＮＨ−
Ｒ（Ｒは前記と同意義を示す）で示されるアシル基（好
ましくは、Ｒが水素原子またはｉ）ハロゲン原子、ii）
ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、iii）ハ
ロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、iv）Ｃ
1-6アルキルカルボニルオキシ基またはV）Ｃ1-6アルキ
ル基またはＣ1-6アルコキシ基で置換されていてもよい
Ｃ6-14アリール基で１〜３個置換されていてもよい
（a）Ｃ1-6アルキル基、（b）Ｃ3-6シクロアルキル基ま
たは（c）Ｃ6-14アリール基、
【化３３】 である化合物である。
【００３０】前記化合物中、Ａｒが、ｉ）ニトロ基、i
i）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、ii
i）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、i
v）ヒドロキシル基、v）アミノ基、vi）モノ−Ｃ1-6ア
ルキルアミノ基、vii）ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、vi
ii）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルスルホ
ニルアミノ基、ix）１〜３個のハロゲン原子またはハロ
ゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基で置換されて
いてもよいＣ6-10アリールスルホニルアミノ基または
x）ハロゲン原子で１ないし４個置換されていてもよい
ｐ−ベンゾキノン−２−イル、１,４−ナフトキノン−
２−イル、アントラキノニル、５,６−クリセンキノニ
ルまたは５,８−ジオキソ−５,８−ジヒドロキノリン−
６−イル、Ｒ1がi）ハロゲン原子、ii）ハロゲン化され
ていてもよいＣ1-6アルキル基またはiii）ハロゲン化さ
れていてもよいＣ1-6アルコキシ基を１〜３個有してい
てもよい（a）フェニル基または（b）ナフチル基、およ
びＲ2またはＲ2'が −ＣＯ−Ｒまたは −ＣＯ−ＮＨ−
Ｒ（Ｒは前記と同意義を示す）で示されるアシル基であ
るものも好ましい。Ｒ1がシアノ基、およびＲ2またはＲ
2'が −ＣＯ−Ｒまたは −ＣＯ−ＮＨ−Ｒ（Ｒは前記と
同意義を示す）で示されるアシル基であるものも好まし
い。Ａｒが、ｉ）ニトロ基、ii）ハロゲン化されていて
もよいＣ1-6アルキル基、iii）ハロゲン化されていても
よいＣ1-6アルコキシ基、iv）ヒドロキシル基、v）アミ
ノ基、vi）モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、vii）ジ−Ｃ
1-6アルキルアミノ基、viii）ハロゲン化されていても
よいＣ1-6アルキルスルホニルアミノ基、ix）１〜３個
のハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ
1-6アルキル基で置換されていてもよいＣ6-10アリール
スルホニルアミノ基または x）ハロゲン原子で１ないし
４個置換されていてもよい２−キノリル、３−キノリ
ル、４−キノリル、１−イソキノリルまたは４−イソキ
ノリル、およびＲ1が水素原子であるものも好ましい。
また、Ａｒがｉ）ハロゲン原子、ii）ハロゲン化されて
いてもよいＣ1-6アルキル基およびiii）ハロゲン化され
ていてもよいＣ1-6アルコキシ基から選ばれる置換基を
１ないし４個有していてもよいａ）ｐ−ベンゾキノン−
２−イル基またはｂ）１,４−ナフトキノン−２−イル
基、Ｒ1がｉ）ハロゲン原子、ii）ハロゲン化されてい
てもよいＣ1-6アルキル基およびiii）ハロゲン化されて
いてもよいＣ1-6アルコキシ基から選ばれる置換基を１
ないし３個有していてもよいフェニル基、およびＲ2が
式 −ＣＯ−Ｒ（式中、Ｒが１ないし３個のハロゲン原
子でそれぞれ置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、
Ｃ3-6シクロアルキル基またはフェニル基を示す。）で
示されるアシル基であるものがさらに好ましい。前記化
合物の好ましい具体例としては、６−（１−イソキノリ
ル）ヘキサノヒドロキサム酸、７−（１−イソキノリ
ル）ヘプタノヒドロキサム酸、６−フェニル−６−（２
−キノリル）ヘキサノヒドロキサム酸、７−フェニル−
７−（２−キノリル）ヘプタノヒドロキサム酸、７−シ
アノ−７−（２−ナフチル）ヘプタノヒドロキサム酸、
７−（ベンゾチアゾール−２−イル）−７−シアノヘプ
タノヒドロキサム酸、７−（４−メトキシフェニル）−
７−（３−メチル−１，４−ナフトキノン−２−イル）
ヘプタノヒドロキサム酸、７−（３−メチル−１,４−
ナフトキノン−２−イル）−７−フェニルヘプタノヒド
ロキサム酸、Ｏ−アセチル−６−（４−メトキシフェニ
ル）−６−（３−メチル−１,４−ナフトキノン−２−
イル）ヘキサノヒドロキサンム酸、Ｏ−プロピオニル−
６−（４−メトキシフェニル）−６−（３−メチル−
１，４−ナフトキノン−２−イル）ヘキサノヒドロキサ
ム酸、Ｏ−イソブチリル−６−（４−メトキシフェニ
ル）−６−（３−メチル−１,４−ナフトキノン−２−
イル）ヘキサノヒドロキサム酸、Ｏ−ベンゾイル−６−
（４−メトキシフェニル）−６−（３−メチル−１，４
−ナフトキノン−２−イル）ヘキサノヒドロキサム酸、
Ｏ−エチルカルバモイル−６−（４−メトキシフェニ
ル）−６−（３−メチル−１，４−ナフトキノン−２−
イル）ヘキサノヒドロキサム酸、Ｏ−アセチル−７−シ
アノ−７−（２−ナフチル）ヘプタノヒドロキサム酸、
Ｏ−プロピオニル−７−シアノ−７−（２−ナフチル）
ヘプタノヒドロキサム酸、Ｏ−ベンゾイル−７−シアノ
−７−（２−ナフチル）ヘプタノヒドロキサム酸、Ｏ−
ベンゾイル−６−（ベンズオキサゾール−２−イル）ヘ
キサノヒドロキサム酸、Ｏ−ベンゾイル−７−（ベンゾ
チアゾール−２−イル）ヘプタノヒドロキサム酸、Ｏ−
プロピオニル−６−（ベンズオキサゾール−２−イル）
ヘキサノヒドロキサム酸、Ｏ−アセチル−７−（２−キ
ノリル）ヘプタノヒドロキサム酸、Ｏ−プロピオニル−
７−（２−キノリル）ヘプタノヒドロキサム酸 Ｏ−プロピオニル−７−（４−メトキシフェニル）−７
−（３−メチル−１，４−ナフトキノン−２−イル）ヘ
プタノヒドロキサム酸、Ｏ−ベンゾイル−７−（４−メ
トキシフェニル）−７−（３−メチル−１，４−ナフト
キノン−２−イル）ヘプタノヒドロキサム酸、Ｏ−プロ
ピオニル−７−（３−メチル−１，４−ナフトキノン−
２−イル）−７−フェニルヘプタノヒドロキサム酸、Ｏ
−プロピオニル−７−（４−フルオロフェニル）−７−
（３−メチル−１，４−ナフトキノン−２−イル）ヘプ
タノヒドロキサム酸などがあげられる。さらに好ましく
は、Ｏ−アセチル−６−（４−メトキシフェニル）−６
−（３−メチル−１，４−ナフトキノン−２−イル）ヘ
キサノヒドロキサム酸、Ｏ−プロピオニル−６−（４−
メトキシフェニル）−６−（３−メチル−１，４−ナフ
トキノン−２−イル）ヘキサノヒドロキサム酸、Ｏ−イ
ソブチリル−６−（４−メトキシフェニル）−６−（３
−メチル−１，４−ナフトキノン−２−イル）ヘキサノ
ヒドロキサム酸、Ｏ−ベンゾイル−６−（４−メトキシ
フェニル）−６−（３−メチル−１，４−ナフトキノン
−２−イル）ヘキサノヒドロキサム酸、Ｏ−プロピオニ
ル−７−（４−メトキシフェニル）−７−（３−メチル
−１，４−ナフトキノン−２−イル）ヘプタノヒドロキ
サム酸、Ｏ−プロピオニル−７−（４−フルオロフェニ
ル）−７−（３−メチル−１，４−ナフトキノン−２−
イル）ヘプタノヒドロキサム酸などがあげられる。
【００３１】本発明の化合物（I）および化合物（II）
の塩としては、それぞれ、例えば無機塩基との塩、有機
塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性また
は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との
塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム
塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム
塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム
塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩
の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエ
チルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、
ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミ
ンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例と
しては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸
などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例とし
ては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール
酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク
酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアル
ギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸
性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラ
ギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。中でも
薬学的に許容しうる塩が好ましく、その例としては、化
合物内に塩基性官能基を有する場合には塩酸塩、硫酸
塩、リン酸塩、臭化水素酸塩などの無機塩または、酢酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、
酒石酸塩などが挙げられ、酸性官能基を有する場合には
例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩な
ど）またはアルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネ
シウム塩など）の無機塩、アンモニウム塩などが挙げら
れる。
【００３２】化合物（I）および化合物（II）の製造法
について述べる。化合物（I）および化合物（II）は、
例えば以下の反応式で示される方法またはこれに準じた
方法等により得られる。反応式中の化合物の各記号は前
記と同意義を示す。
【化３４】
【００３３】化合物（I）は、化合物（IIa）またはその
塩を、自体公知の方法に従ってアシル化反応に付すこと
により得られる。例えば化合物（IIa）またはその塩と
式 Ｙ−Ｒ2〔式中、Ｙは脱離基を、Ｒ2は前記と同意義
を示す〕で表わされる化合物またはその塩とを反応さ
せ、化合物（I）を得る。ここで、Ｙで示される「脱離
基」としては、例えばハロゲン原子（例、塩素、臭素、
ヨウ素等）、ハロゲン原子で１ないし３個置換されてい
てもよいＣ1-4アルキルスルホニルオキシ基（例、メタ
ンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ等）、ハロゲン原子で１ないし４個置換されていて
もよいＣ6-10アリールスルホニルオキシ基（例、ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、
ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、メシチレンスル
ホニルオキシ等）、Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ
など）、ハロゲン原子及びニトロ等から選ばれた１ない
し３個の置換基を有していてもよいＣ6-10アリールオキ
シ基（例、フェノキシ、ｐ−クロロフェノキシ、ｐ−ニ
トロフェノキシ等）等が用いられる。
【００３４】アシル化反応としては、自体公知の方法、
例えばジャーナル オブ オーガニック ケミストリー
（J．Org．Chem.）26巻，782頁，１９６１年に記載の方
法等に従って行えばよい。例えば、化合物（IIa）また
はその塩あるいはその反応性誘導体と式 Ｙ−Ｒ2（各
記号は前記と同意義を示す）で表される化合物またはそ
の塩とを塩基の存在下反応させる。該反応性誘導体とし
ては酸無水物、酸ハライド、活性化エステル、低級アル
キルエステルなどが挙げられる。該塩基としては、例え
ばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の
アルキルアミン類、ピリジンなどの含窒素芳香族複素環
類等があげられる。式 Ｙ−Ｒ2 で表される化合物また
はその塩の使用量は、化合物（IIa）に対して、約１な
いし１.２当量である。該塩基の使用量は、式 Ｙ−Ｒ2
で表される化合物に対して、約１ないし３当量であ
る。この反応に用いられる溶媒としては、該反応を阻害
しないものであればいずれでもよく、例えばニトリル類
（例、アセトニトリル等）、ハロゲン化炭化水素類
（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、エーテル類
（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、イソプロピルエーテル、１,２−ジメトキシエタ
ン等）がなどがあげられる。反応温度は、約−２０℃な
いし室温、好ましくは室温である。反応時間は、用いる
試薬類により適宜選択すればよく、例えば約０.２ない
し５時間である。また、化合物（IIa）および当量前後
の対応する有機酸（式 Ｒ2−ＯＨ で表される化合物）
を不活性溶媒（例、ハロゲン化炭化水素類、アセトニト
リル等）に溶かし、ジシクロヘキシルカルボジイミドな
どの脱水縮合剤を約１ないし１.５量加えて反応させて
もよい。反応時間は約−２０℃ないし室温、反応時間は
約６ないし１２時間である。カルバモイル化反応を行う
場合は、前記アシル化反応とほぼ同様の反応条件により
行えばよく、必ずしも塩基を共存させる必要はない。
【００３５】化合物（IIa）は、その対応するカルボン
酸化合物（III）またはその塩から自体公知の方法、例
えば特開平１−１０４０３３号公報、パタイ（S．Pata
i）編のザ ケミストリー オブ アシド デリバティ
ブ サプルメントＢ（Supplement B. The chemistry of
acid derivatives）２巻（John Wiley ＆ Sons）849-8
73頁（1992）に記載の方法に準じた方法等により得られ
る。例えば、化合物（III）はそのカルボキシル基の反
応性誘導体を経て、ヒドロキシルアミンと塩基の存在
下、０ないし５０℃、好ましくは室温（０ないし３０
℃）で、１０分ないし２時間程度反応させ、化合物（II
a）を得る。該反応性誘導体としては、酸無水物、酸ハ
ライド、活性化エステルなどが挙げられる。該塩基とし
ては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等
の炭酸水素酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属
塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸のア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアル
カリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物等の無機塩
基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン等のアルキルアミン類等の有機塩基などが挙げられ
る。ヒドロキシルアミンの使用量は、化合物（III）に
対して当量以上、好ましくは約２ないし５当量である。
塩基の使用量は、用いるヒドロキシルアミンの２倍当量
以上、好ましくは約４ないし１０当量である。この反応
で用いる溶媒としては、該反応を阻害しないものであれ
ばいずれでもよく、例えば水、アルコール類（例、メタ
ノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノ
ール等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ハロ
ゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロフォル
ム等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等）があげられる。これらの溶
媒は単独あるいは二種以上を混合して用いてもよい。反
応温度は、約０ないし５０℃、好ましくは室温である。
反応時間は、約１０分ないし２時間である。
【００３６】また、化合物（III）の低級アルキルエス
テル体とヒドロキシルアミンとを、塩基の存在下で反応
させて化合物（IIa）を得てもよい。この反応は、自体
公知の方法、例えば、新実験化学講座１４巻、１２２７
頁、日本化学会編記載の方法等に従って行えばよい。該
塩基としては、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類
金属の水素化物（例、水素化リチウム、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、水素化カルシウムなど）、アルカ
リ金属またはアルカリ土類金属のアミド類（例、リチウ
ムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピル
アミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘ
キサメチルシラジド、ナトリウムヘキサメチルシラジ
ド、カリウムヘキサメチルシラジドなど）、アルカリ金
属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシド（例、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム
ｔ−ブトキシドなど）などの強塩基；例えばアルカリ金
属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリ
ウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭
酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウ
ムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸
水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムな
ど）などの無機塩基；例えばトリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチ
ルアミノピリジン、ＤＢＵ（1,8−ジアザビシクロ〔5.
4.0〕−7−ウンデセン）、ＤＢＮ（1,5−ジアザビシク
ロ〔4.3.0〕ノン−5−エン）などのアミン類あるいはピ
リジン、イミダゾール、２，６−ルチジンなどの塩基性
芳香族複素環化合物などの有機塩基等が挙げられる。こ
のうち、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級ア
ルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、カリウム ｔ−ブトキシドなど）などの強塩
基が好ましい。ヒドロキシルアミンの使用量は、該低級
アルキルエステル体に対して当量以上、好ましくは約３
ないし２０当量である。塩基の使用量は、ヒドロキシル
アミンより過剰であればよく、例えばヒドロキシルアミ
ンに対して約１.２ないし２当量である。この反応に用
いられる溶媒としては、該反応を阻害しないものであれ
ばいずれでもよく、例えばアルコール類（例、メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ル、tert−ブタノール、エチレングリコール、sec−ブ
タノール等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等）等があげられる。こ
れらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当割合で混合し
て用いてもよい。反応温度は、約−２０℃ないし５０
℃、好ましくは室温である。反応時間は、約１ないし１
８時間である。
【００３７】化合物（III）は自体公知の方法により合
成される。化合物（III）中、Ｒ1がキノン環の場合、特
開昭６１−４４８４０号に記載の方法またはこれに準じ
た方法により得られる。化合物（III）中、Ｒ1がキノン
環を除く芳香族基の場合、例えば特開昭６３−４７７０
７号、特開昭５９−１０１４６５号に記載の方法または
これらに準じた方法により得られる。化合物（III）
中、Ｒ1がシアノ基またはアリール基で、ｍが１の場
合、例えば特開昭５９−１０１４６５号に記載の方法ま
たはこれに準じた方法により得られる。化合物（III）
中、Ｒ1がシアノ基またはアリール基で、ｍが２の場
合、例えば以下の反応式で示される方法またはこれに準
じた方法等により得られる。
【化３５】 上記式中、Ｒ5は低級アルキル基、Ｙ’は脱離基、その
他の記号は前記と同意義を示す。ここで、Ｒ5で示され
る「低級アルキル基」としては、例えばＣ1-6アルキル
基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チルなど）等が用いられる。Ｙ’で示される「脱離基」
としては、前記Ｙで示される「脱離基」と同様のものが
あげられる。化合物（IIIa）は、化合物（IV）またはそ
の塩と化合物（V）またはその塩との置換反応後、得ら
れた化合物（VI）またはその塩を加水分解反応に付すこ
とにより得られる。該置換反応は、塩基の存在下に行え
ばよい。該塩基としては、例えば前記の強塩基、無機塩
基、有機塩基などが挙げられる。塩基の使用量は、化合
物（IV）に対して約１〜５当量、好ましくは約１〜３当
量である。化合物（V）の使用量は化合物（IV）に対し
て約１〜３当量である。
【００３８】この反応に用いられる溶媒としては、該反
応を阻害しないものであればよく、例えばアルコール類
（例、メタノール、エタノール等）、エーテル類（例、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジ
オキサン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメ
タン、１,２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル
等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
等）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトン
等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）
などの単独あるいはこれらの二種以上の混合系があげら
れる。中でも、エーテル類（例、ＴＨＦ、ジエチルエー
テル等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、酸ア
ミド類（例、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、ケト
ン類（例、アセトン等）などが好ましい。反応温度は約
０℃ないし１００℃、好ましくは約１０℃ないし５０℃
である。反応時間は約５分ないし１００時間、約１ない
し５時間である。
【００３９】化合物（VI）の加水分解反応は、自体公知
の酸加水分解またはアルカリ加水分解により行うことが
できる。また、この加水分解工程は脱保護の工程を伴っ
てもよい。アルカリ加水分解の場合、化合物（VI）を溶
媒（例、水、アルコール類、エーテル類の単独あるいは
これら二種以上の混合系）中、アルカリ（例えば、水酸
化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化バリウム等の無機塩基の水酸化物等）とを反応させ
る。該溶媒としては、水−メタノールの混合溶媒が好ま
しい。アルカリとしては、水酸化ナトリウムが好まし
い。アルカリの使用量は、化合物（VI）に対して約２な
いし１００当量、好ましくは約５ないし１０当量であ
る。反応温度は約１０℃ないし１２０℃、好ましくは約
５０℃ないし１２０℃である。反応時間は約５分ないし
１００時間、好ましくは約１０ないし５０時間である。
好ましい反応系としては、溶媒が水−メタノールの混合
溶媒、反応温度が約５０℃ないし１２０℃、反応時間が
約１０ないし５０時間である。酸加水分解は、化合物
（VI）を、過剰量の希塩酸単独あるいは希塩酸と酢酸と
の共存下、室温ないし１２０℃で、０.５ないし１８時
間加熱撹拌すればよい。化合物（IV）の多くは市販品と
して容易に入手可能である。
【００４０】化合物（III）中、Ｒ1が式
【化３６】 （式中、各記号は前記と同意義を示す）で示される基の
場合、例えば以下の反応式で示される方法またはこれに
準じた方法等により得られる。
【化３７】 上記式中、Ｒ6は低級アルキル基、その他の記号は前記
と同意義を示す。ここで、Ｒ6で示される「低級アルキ
ル基」としては、例えば前記Ｒ5で示される「Ｃ1-6アル
キル基」と同様のものがあげられる。化合物（IIIb）
中、ｍが１の場合は、化合物（VII）またはその塩と化
合物（VIII）またはその塩とを脱水反応に付し、得られ
た化合物（IX）またはその塩を加水分解反応に付すこと
により得られる。化合物（IIIb）中、ｍが２の場合は、
前記脱水反応と同時に還元反応を行えばよい。該脱水反
応は、自体公知の方法、例えば不活性溶媒中、酸触媒
（例、ｐ−トルエンスルホン酸等を約１〜１．５当量）
の共存下、約１〜１０時間、加熱（約４０〜１００℃）
する方法等に従えばよい。該還元反応は、自体公知の方
法、例えば不活性溶媒中、金属触媒（例、パラジウム−
炭素等）存在下、約１〜１０気圧の水素圧下、約１〜１
０時間反応する方法等に従えばよい。また、金属水素化
物（例、水素化シアノボロハイドライド等）をによる還
元反応を行ってもよい。この場合、アルコール溶媒
（例、メタノール、エタノール等）中、約１〜５当量の
金属水素化物を室温〜５０℃で、１〜２４時間反応させ
ればよい。該加水分解反応は、前記化合物（VI）の加水
分解反応と同様の条件で行えばよい。
【００４１】前記本発明の各反応および原料化合物合成
の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ
基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、こ
れらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるよう
な保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じ
て保護基を除去することにより目的化合物を得ることが
できる。
【００４２】アミノ基の保護基としては、例えばＣ1-6
アルキルカルボニル基（例、ホルミル、アセチル、エチ
ルカルボニルなど）、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル
基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルな
ど）、ベンゾイル基、Ｃ7-10アラルキルカルボニル基
（例、ベンジルカルボニルなど）、トリチル基、フタロ
イル基、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレン基などが用い
られる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基な
どで置換されていてもよい。カルボキシル基の保護基と
しては、例えばＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチ
ルなど）、フェニル基、トリチル基、シリル基などが用
いられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ1-6アル
キルカルボニル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などで置換さ
れていてもよい。ヒドロキシル基の保護基としては、例
えばＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フ
ェニル基、Ｃ7-10アラルキル基（例、ベンジルなど）、
Ｃ1-6アルキルカルボニル基（例、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニルなど）、ベンゾイル基、Ｃ7-10アラル
キル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニルなど）、
テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、シ
リル基などが用いられる。これらの基は、１ないし３個
のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピルなど）、フェニル基、Ｃ7-10アラルキル基（例、
ベンジルなど）、ニトロ基などで置換されていてもよ
い。また、これらの保護基の除去方法としては、自体公
知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば酸、
塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジ
ン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラ
ブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどを
使用する方法などが用いられる。
【００４３】本発明の化合物（I）または化合物（II）
は、公知の手段、例えば溶媒抽出、液性変換、転溶、晶
出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製
することができる。また、本発明の化合物（I）または
化合物（II）の原料化合物またはその塩は、前記と同様
の公知の手段などによって単離精製することができる
が、単離することなくそのまま反応混合物として次の工
程の原料として供されてもよい。本発明の化合物（Ｉ）
が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体
を含有する場合には、これらも本発明の化合物として含
有される。化合物（Ｉ）または化合物（II）が、光学異
性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する
場合、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを
単品として得ることができる。例えば、本発明の化合物
に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割さ
れた光学異性体も本発明に包含される。光学異性体は自
体公知の方法により製造することができる。具体的に
は、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物の
ラセミ体の混合物を常法に従って光学分割することによ
り光学異性体を得る。光学分割法としては、自体公知の
方法、例えば分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステ
レオマー法等が用いられる。
【００４４】１）分別再結晶法 ラセミ体と光学活性な化合物とで塩を形成させ、これを
分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を
経てフリーの光学異性体を得る方法。 ２）キラルカラム法 ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラ
ルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマト
グラフィの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社
製）などのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加
し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒
（例、エタノール、メタノール、アセトニトリル）を単
独あるいは混合した溶液として展開させることにより、
光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラ
フィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ
（ジーエルサイエンス社製）などのキラルカラムを使用
して分離する。 ３）ジアステレオマー法 ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によって
ジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段
（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィ法等）などを
経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処
理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学
異性体を得る方法。例えば、本発明の化合物が分子内に
水酸基または１,２級アミノ基を有する場合、該化合物
と光学活性な有機酸（例えば、ＭＰＴＡ〔α−メトキシ
−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）
−メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すことによ
り、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオ
マーが得られる。一方、本発明の化合物がカルボン酸基
を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコ
ール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミ
ド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。
分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩
基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学
異性体に変換される。
【００４５】本発明の化合物（I）および化合物（II）
は、優れた作用、例えば大脳における神経細胞変性抑制
作用、脳組織破壊抑制作用、さらにヒトマクロファージ
系細胞および大脳細胞におけるサイトカイン（例、ＩＬ
−１β、ＴＮＦαなど）の産生抑制作用等を有している
ため、哺乳動物（例、人、馬、牛、犬、猫、ラット、マ
ウス、サル等）における神経変性抑制剤として有用であ
り、神経変性による機能障害、例えば神経変性疾患
（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症、
ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、多発性硬化
症、Borna 病などの細菌性あるいはウイルス性髄膜炎、
ワクチン接種後脳炎、ＡＩＤＳ脳症など）、脳機能障害
（例、脳梗塞、脳出血、クモ膜下出血、外傷など）など
の治療・予防あるいは予後の改善に有用である。また、
本発明の化合物（I）および化合物（II）は、上記哺乳
動物のサイトカイン由来の全身倦怠、発熱、睡眠、頭
痛、関節痛、食欲低下などの症状、うつ病などの精神症
状に対しても有効である。さらに、本発明の化合物
（I）および化合物（II）は、上記哺乳動物の免疫系の
昂進などによる一酸化窒素の異常な遊離を阻止するた
め、例えば敗血性ショック、腎炎、動脈硬化症、喘息、
糖尿病、骨疾患改善などにも有効である。本発明の化合
物（I）および化合物（II）は、毒性が低く、そのまま
あるいは自体公知の方法に従って、薬理学的に許容され
る担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フ
ィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐
剤、徐放剤などとして、経口的または非経口的（例、局
所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができ
る。化合物（I）または化合物（II）の本発明製剤中の
含有量は、製剤全体の０.１ないし１００重量％であ
る。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などによ
っても異なるが、例えば神経変性疾患薬として、成人
（６０kg）に対し、経口剤として１日あたり有効成分と
して約０.１ないし５００mg、好ましくは約１ないし１
００mg、さらに好ましくは約５ないし１００mgであっ
て、１日１ないし数回に分けて投与することができる。
【００４６】本発明製剤の製造に用いられてもよい薬理
学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の
各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形
製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製
剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩
衝剤、無痛化剤などがあげられる。また、必要に応じ
て、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤
剤などの添加物を用いることもできる。賦形剤として
は、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、
コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸など
が挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイ
ドシリカなどが挙げられる。結合剤としては、例えば結
晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプ
ン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤
としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカ
ルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナト
リウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げ
られる。溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、
プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモ
ロコシ油などが挙げられる。溶解補助剤としては、例え
ばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ
−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリ
スアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミ
ン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げら
れる。懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノ
ールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノ
プロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化
ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、などの
界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニル
ピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒド
ロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
スなどの親水性高分子などが挙げられる。等張化剤とし
ては、例えばブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナト
リウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられ
る。緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸
塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化
剤としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられ
る。防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステ
ル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネ
チルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げ
られる。抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコル
ビン酸などが挙げられる。
【００４７】
【発明の実施の形態】本発明は、さらに下記の参考例、
実施例、製剤例、実験例によって詳しく説明されるが、
これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するも
のではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化
させてもよい。以下の参考例、実施例中の「室温」は０
ないし３０℃を示し、有機溶媒の乾燥には無水硫酸マグ
ネシウムまたは無水硫酸ナトリウムを用いた。その他の
本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。 s ： シングレット（singlet） d ： ダブレット（doublet） t ： トリプレット（triplet） q ： クァルテット（quartet） m ： マルチプレット（multiplet） br ： ブロード（broad） J ： カップリング定数（coupling constant） Hz ： ヘルツ（Herz） ＣＤＣl3 ： 重クロロホルム ＴＨＦ ： テトラヒドロフラン ＤＭＦ ： Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ： ジメチルスルホキシド ＩＰＥ ： ジイソプロピルエーテル1 Ｈ−ＮＭＲ： プロトン核磁気共鳴（通常フリー体で測定した。） Me ： メチル Et ： エチル Pr ： プロピル Bu ： ブチル Ac ： アセチル Ph ： フェニル Ms ： メシル Ts ： トシル
【００４８】
【実施例】
参考例１ エチル ７−（１−ヒドロキシ−２−ナフチル）−７−
オキソヘプタン酸 ピメリン酸モノエチルエステル（５０ｇ）を塩化メチレ
ン（１００ml）に溶かし、塩化チオニル（３８ml）を滴
下した。５０℃で２時間撹拌した後濃縮乾固した。得ら
れた残さと１−ナフトール（３６.６ｇ）をトルエン
（３００ml）に溶解し、三フッ化ホウ素エーテル錯体
（４３.３ｇ）を滴下した。３時間撹拌した後反応液を
冷水中に注ぎ、ジイソプロピルエーテルにて抽出し、有
機層を水洗、乾燥後濃縮乾固した。得られた残さと塩化
アルミニウム（５３.４ｇ）、キシレン（３００ml）を
混合し、１３０℃で１時間撹拌した。放冷後、上澄液を
デカンテーションにより除去し、残さに２Ｎ塩酸を加え
て酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄、乾燥し濃縮乾
固した。得られた残さを塩化水素（２２ｇ）、エタノー
ル（４５０ml）と共に３時間加熱還流した。放冷後、析
出した結晶をろ取し、ヘキサン−ジイソプロピルエーテ
ル（９：１）にて洗浄して、目的物（６２ｇ）を得た。 mp：７７−７８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.26(3H,t,J=7Hz), 1.38-
1.60(2H,m), 1.60-1.90(4H,m), 2.34(2H,t,J=7Hz), 3.0
7(2H,t,J=7Hz), 4.13(2H,q,J=7Hz), 7.27(1H,d,J=9Hz),
7.55(1H,m), 7.63(1H,m), 7.67(1H,d,J=9Hz), 7.77(1
H,br,d,J=7Hz), 8.07(1H,m)
【００４９】参考例２ エチル ７−（１−ヒドロキシ−２−ナフチル）ヘプタ
ン酸 エチル ７−（１−ヒドロキシ−２−ナフチル）−７−
オキソヘプタン酸（１５ｇ）、１０％パラジウム炭素
（１.５ｇ）、トリエチルアミン塩酸塩（６.６ｇ）、ト
リエチルアミン（４.８６ｇ）、およびエタノール（３
００ml）を用いて、常温常圧下で５日間接触水素化反応
を行った。触媒をろ別後減圧濃縮し、残さにエーテルを
加えて水、１Ｎ塩酸、飽和食塩水にて順次洗浄し乾燥し
た。濃縮後残さをシリカゲルカラム（ヘキサン−酢酸エ
チル）に供した後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶を
行って目的物（７.２８ｇ）を得た。 mp：４１−４２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.25(3H,t,J=7Hz), 1.25-
1.50(4H,m), 1.50-1.80(4H,m), 2.30(2H,t,J=7Hz), 2.7
4(2H,t,J=8Hz), 4.13(2H,q,J=7Hz), 7.24(1H,d,J=9Hz),
7.35-7.55(3H,m), 7.78(1H,m), 8.13(1H,m)
【００５０】参考例３ エチル ７−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）−７−
フェニルヘプタン酸 ２−ナフトール（１.１５２ｇ）、エチル ７−ヒドロ
キシ−７−フェニルヘプタン酸（２ｇ）を塩化メチレン
（２０ml）に溶解し、三フッ化ホウ素エーテル錯体
（０.５６ｇ）を滴下した。５時間撹拌した後クロロホ
ルムで抽出し、水洗、乾燥した。濃縮後残さをシリカゲ
ルカラム（ヘキサン−酢酸エチル）に供して目的物
（１.９４ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.22(3H,t,J=7Hz), 1.20-
1.65(6H,m), 2.20(2H,t,J=7Hz), 2.20-2.50(2H,m), 4.0
9(2H,q,J=7Hz), 5.03(1H,dd,J=9Hz,6Hz), 7.01(1H,d,J=
9Hz), 7.10-7.50(7H,m), 7.67(1H,d,J=9Hz), 7.79(1H,d
d,J=8Hz,1Hz), 8.05(1H,br,d,J=9Hz)
【００５１】参考例４ エチル ７−（４−クロロ−１−ヒドロキシ−２−ナフ
チル）−７−フェニルヘプタン酸 同様にして、４−クロロ−１−ナフトール（３.５７
ｇ）より標題化合物（６．３ｇ）を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.24(3H,t,J=7Hz), 1.25
-1.50(4H,m), 1.50-1.70(2H,m), 2.12(2H,q,J=7Hz), 2.
27(2H,t,J=7Hz), 4.12(2H,q,J=7Hz), 4.28(1H,t,J=8H
z), 7.15-7.40(5H,m), 7.49(1H,s), 7.43-7.65(2H,m),
8.07-8.21(2H,m)
【００５２】参考例５ エチル ７−（１−ヒドロキシ−２−ナフチル）−７−
フェニルヘプタン酸 エチル ７−（４−クロロ−１−ヒドロキシ−２−ナフ
チル）−７−フェニルヘプタン酸（４.３ｇ）、１０％
パラジウム炭素（０.４ｇ）、エタノール（９０ml）、
トリエチルアミン（１０ml）を用いて、５０℃、常圧下
で１６時間接触水素化反応を行った。反応混合物をろ過
し、ろ液の濃縮残さをシリカゲルカラム（ヘキサン−酢
酸エチル）に供して目的物（３.６５ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.23(3H,t,J=7Hz), 1.20-
1.45(4H,m), 1.50-1.70(2H,m), 2.13(2H,br,q,J=7Hz),
2.25(2H,t,J=7Hz), 4.11(2H,q,J=7Hz), 4.32(1H,t,J=8H
z), 7.10-7.33(5H,m), 7.36-7.50(4H,m), 7.72-7.80(1
H,m), 8.02-8.10(1H,m)
【００５３】参考例６ ８−（イソキノリン−４−イル）オクタン酸 エチル 水素化ナトリウム（４ｇ）のＤＭＳＯけんだく液（４０
ml）から調製したジムシルナトリウム溶液（８ml）を６
−カルボキシヘキシルトリフェニルフォスフォニウム
ブロミド（４.７ｇ）のＤＭＳＯけんだく液（１０ml）
に滴下し、そのまま１０分間撹拌した。４−フォルミル
イソキノリン（１.６ｇ）を加え室温で１０分間撹拌し
た。反応液に水（５０ml）を加えトルエン（５０ml）で
洗った。２Ｎ塩酸を加えて、pＨ５とし、酢酸エチルで
抽出した。有機層は水洗乾燥後減圧濃縮した。残さをエ
タノール（２０ml）に溶かし、塩化チオニル（２ml）を
加えた後、一晩放置した。減圧濃縮後、酢酸エチルに溶
かし、飽和重曹水で洗った。有機層は水洗乾燥後減圧濃
縮した。残さを酢酸エチル（１０ml）に溶かし、ラニー
ニッケル存在下１気圧の水素雰囲気下、一晩撹拌した。
触媒を濾別後、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにかけ、酢酸エチル−イソプロピルエーテル
（１：１）で展開して、目的物（０.８ｇ）を得た。
【００５４】参考例７ ８−（イソキノリン−４−イル）オクタン酸 ８−（イソキノリン−４−イル）オクタン酸 エチル
（０.８ｇ）をメタノール（１０ml）と水（５ml）の混
合溶液に溶かし、水酸化ナトリウム（１ｇ）を加え、室
温で１時間撹拌した。減圧濃縮後、２Ｎ塩酸を加え、p
Ｈ５としてから、酢酸エチルで抽出した。有機層は水洗
乾燥後減圧濃縮し、得られた粗結晶を酢酸エチルから再
結晶して目的物（０.６ｇ）を得た。 融点 ９９−１００℃ 元素分析 Ｃ17Ｈ21ＮＯ2として 計算値 Ｃ；７５.２５ Ｈ；７.８０ Ｎ；５.１６ 観測値 Ｃ；７５.３６ Ｈ；７.８４ Ｎ；５.１２1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：9.15(1H,s), 8.37(1H,s),
8.01(2H,m), 7.77(1H,m), 7.61(1H,m), 3.03(2H,t,J=8
Hz), 2.37(2H,t,J=8Hz), 1.41-1.80(10H,m)
【００５５】参考例８ ７−（イソキノリン−４−イル）ヘプタン酸 参考例７と同様にして７−（イソキノリン−４−イル）
ヘプテン酸を得た。 融点 １０８−１０９℃ 元素分析 Ｃ16Ｈ19ＮＯ2として 計算値 Ｃ；７４.６８ Ｈ；７.４４ Ｎ；５.４４ 観測値 Ｃ；７４.６８ Ｈ；７.４６ Ｎ；５.４６
【００５６】参考例９ ６−（イソキノリン−４−イル）ヘキサン酸 参考例７と同様にして６−（イソキノリン−４−イル）
ヘキサン酸を得た。 融点 １３１−１３２℃ 元素分析 Ｃ15Ｈ17ＮＯ2として 計算値 Ｃ；７４.０５ Ｈ；７.０４ Ｎ；５.７６ 観測値 Ｃ；７３.７５ Ｈ；７.０８ Ｎ；５.９６
【００５７】参考例１０ エチル (Ｚ)−７−（２−キノリル）−６−ヘプテン酸 ２−キノリンカルボキシアルデヒド（２ｇ）、（５−エ
トキシカルボニルペンチル）トリフェニルホスホニウム
ブロミド（１２.５ｇ）をジメチルスルホキシド（５
０ml）に溶解し、カリウム ｔ−ブトキシド（２.９２
ｇ）のジメチルスルホキシド（１０ml）溶液を滴下し
た。およそ３０分撹拌した後氷水中に注ぎ、エーテルで
抽出した。有機層を洗浄、乾燥後、濃縮残さをシリカゲ
ルカラム（ヘキサン−酢酸エチル）に供して、標題化合
物のうちＺ異性体（１ｇ）とＥ異性体（１.２４ｇ）を
得た。 Ｚ異性体： 油状物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.23(3H,t,J=7Hz), 1.50-
1.80(4H,m), 2.33(2H,t,J=7Hz), 2.75(2H,m), 4.12(2H,
q,J=7Hz), 6.01(1H,dt,J=12Hz,7Hz), 6.66(1H,dt,J=12H
z,2Hz), 7.37(1H,d,J=8Hz), 7.49(1H,m), 7.68(1H,m),
7.78(1H,br,J=8Hz), 8.06(1H,d,J=8Hz), 8.10(1H,d,J=8
Hz)
【００５８】参考例１１ エチル (Ｅ)−７−（２−キノリル）−６−ヘプテン酸 参考例１０と同様にしてエチル（Ｅ）−７−（２−キノ
リル）−６−ヘプテン酸を得た。 油状物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ）， １．５０−１．９０（４Ｈ，ｍ），
２．３０−２．４３（４Ｈ，ｍ）， ４．１３（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）， ６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈ
ｚ）， ６．８２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，７Ｈ
ｚ）， ７．４０−７．５０（１Ｈ，ｍ）， ７．５２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．６１−７．８０（２
Ｈ，ｍ）， ８．００−８．１１（２Ｈ，ｍ）
【００５９】参考例１２ エチル ７−（２−キノリル）ヘプタン酸 エチル ７−（２−キノリル）−６−ヘプテン酸（０．
７ｇ）、エタノール（７ml）、１０％パラジウム炭素
（０.１ｇ）を用いて、常温常圧下で４８時間接触水素
化反応を行った。触媒を濾別し、濾液を濃縮乾固するこ
とにより目的物（０.５６ｇ）を得た。 油状物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.24(3H,t,J=7Hz), 1.30-
1.52(4H,m), 1.64(2H,br,q,J=7Hz), 1.82(2H,br,q,J=7H
z), 2.29(2H,t,J=7Hz), 2.97(2H,t,J=8Hz), 4.11(2H,q,
J=7Hz), 7.29(1H,d,J=8Hz), 7.48(1H,m), 7.68(1H,m),
7.78(1H,br,d,J=8Hz), 8.03(1H,br,d,J=8Hz), 8.07(1H,
d,J=8Hz)
【００６０】参考例１３ (Ｅ)−６−（２−キノリル）−５−ヘキセン酸 ２−キノリンカルボアルデヒド２.０ｇと１−（４−エ
トキシカルボニル）ブチルトリフェニルホスホニウムブ
ロミド９.０ｇのＤＭＳＯ １８ml溶液にカリウムtert
−ブトキシド２.１４ｇを徐々に加えそのまま室温で３
０分撹拌した。反応混合物を氷水にあけ、エーテルで抽
出した。エーテル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し
て得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）精製し、(Ｅ)
−６−（２−キノリル）−５−ヘキセン酸エチルを０.
６５ｇ、また、(Ｅ)，(Ｚ)の混合物として１.４５ｇを
いずれも油状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.25(3H,t,J=7.1Hz), 1.8
8-1.98(2H,m), 2.33-2.44(4H,m), 4.13(2H,q,J=7.1Hz),
6.71(1H,d,J=15.8Hz), 6.81(1H,dt,J=15.8Hz,5.8Hz),
7.43(2H,m), 7.63-7.78(2H,m), 8.01-8.09(2H,m) (Ｅ)−６−（２−キノリル）−５−ヘキセン酸エチル
２.０ｇのメタノール１０ml溶液に氷冷下、３Ｎ−水酸
化ナトリウム水溶液５mlを加え、室温に昇温し、そのま
ま６時間撹拌した。反応混合物を３Ｎ−塩酸で中和し、
溶媒のメタノールを減圧下で留去した。析出した粗結晶
を濾過し、水洗後、さらにエーテルで洗った。そのま
ま、減圧下で乾燥し、(Ｅ)−６−（２−キノリル）−５
−ヘキセン酸０.７６ｇをその無色結晶として得た。 融点 １４２−１４４℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）δ：1.80-1.94(2H,m), 2.
33-2.45(4H,m), 6.70(1H,d,J=15.9Hz), 6.85(1H,dt,J=1
5.9Hz,6.9Hz),7.45-7.72(3H,m), 7.80(1H,d,J=7.8Hz),
7.98(1H,d,J=8.4Hz), 8.12(1H,d,J=8.4Hz)
【００６１】参考例１４ ６−（２−キノリル）ヘキサン酸 ２−キノリンカルボアルデヒド５.０ｇと１−（４−カ
ルボキシ）ブチルトリフェニルホスホニウムブロミド１
４.８ｇのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）５０ml溶
液にカリウムtert−ブトキシド８.３４ｇを徐々に加え
そのまま室温で３０分撹拌した。反応混合物を氷水にあ
け、トルエンで洗った。水層を３Ｎ−塩酸で中和し、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
して得られた粗生成物と５％Ｐd／Ｃをメタノール１０
０mlに懸濁し、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。
触媒を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。この粗
生成物はメタノール−エーテルから結晶化でき６−（２
−キノリル）ヘキサン酸５.１８ｇを融点１０５−１０
８℃の無色結晶として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.46-1.58(2H,m), 1.68-
1.95(4H,m), 2.40(2H,t,J=7.3Hz), 3.03(2H,t,J=7.9H
z), 6.68(1H,brs), 7.26-7.35(1H,m), 7.46-7.54(1H,
m), 7.65-7.74(1H,m), 7.78(1H,d,J=7.7Hz), 8.09-8.17
(2H,m)
【００６２】上記と同様の方法により以下の化合物を合
成した。 参考例１５ ６−（４−キノリル）ヘキサン酸 融点 ９９−１０２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.46-1.60(2H,m), 1.68-
1.90(4H,m), 2.40(2H,t,J=7.1Hz), 3.11(2H,t,J=7.1H
z), 5.58(1H,brs), 7.28(1H,d,J=4.6Hz), 7.48-7.61(1
H,m), 7.66-7.75(1H,m), 8.05(1H,d,J=8.5Hz), 8.15(1
H,d,J=7.6Hz), 8.80(1H,d,J=4.6Hz)
【００６３】参考例１６ ７−（４−キノリル）ヘプタン酸 融点 １５５−１５８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）δ：1.38-1.53(4H,m), 1.
54-1.66(2H,m), 1.66-1.88(2H,m), 2.27(2H,t,J=7.2H
z), 3.04(1H,brs), 3.09(2H,t,J=7.7Hz), 7.27(1H,d,J=
4.5Hz), 7.48-7.78(3H,m), 8.07(2H,d,J=9.7Hz), 8.79
(1H,d,J=4.5Hz)
【００６４】参考例１７ ６−シアノ−６−（１−ナフチル）ヘキサン酸エチル １−ナフタレンアセトニトリル１２.５４ｇ（７５mmo
l）をＤＭＦ１２５mlに溶解し、室温にて６０％−水素
化ナトリウム３.３０ｇ（８２.５mmol）を加え、６０℃
まで加熱した。３０分間撹拌後、室温まで冷却し、５−
ブロモ吉草酸エチルエステル１３.１７ml（８２.５mmo
l）を加えた。６０℃にて３０分間反応後、１０℃以下
に冷却し純水５００mlを加えた。酢酸エチル２００mlで
２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマト（ヘキサン−ＣＨ2Ｃl2−酢酸エ
チル，４：２：１）にて精製し淡黄色のオイルとして表
題化合物１７.１６ｇ（収率７７.５％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.24(3H,t,J=7.1Hz), 1.5
9-1.78(4H,m), 2.02-2.14(2H,m), 2.30-2.37(2H,m), 4.
11(2H,q,J=7.1Hz), 4.55(1H,t,J=7.1Hz), 7.45-7.63(3
H,m), 7.68(1H,dd,J=7.2Hz,1.2Hz), 7.83-7.95(3H,m)
【００６５】参考例１８ ６−シアノ−６−（１−ナフチル）ヘキサン酸 ６−シアノ−６−（１−ナフチル）ヘキサン酸エチル
７.３８ｇ（２５mmol）をメタノール５０mlに溶解し、
１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液５０mlを加え室温にて３
０分間撹拌する。純水１５０mlで希釈後、酢酸エチル１
５０mlにて洗浄した。水層を１Ｎ−塩酸１００mlで酸性
とし酢酸エチル２００mlで抽出する。有機層を飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥しシリカゲルカ
ラムクロマト（ヘキサン−酢酸エチル，１：４）にて精
製し無色のオイルとして表題化合物６.６６ｇ（収率９
９.７％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.55-1.76(4H,m), 2.01-
2.12(2H,m), 2.35-2.41(2H,m), 4.55(1H,t,J=7.1Hz),
7.45-7.63(3H,m), 7.66(1H,dd,J=7.2Hz,1.1Hz), 7.83-
7.94(3H,m)
【００６６】参考例１９ ６−（３−キノリル）ヘキサン酸 参考例１４と同様の方法で目的物を得た。 融点 １２９−１３１℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）δ : 1.28-1.44(2H,m),
1.48-1.79(4H,m), 2.22(2H,t,J=7.1Hz), 2.79(2H,t,J=
7.6Hz), 7.58(1H,ddd,J=1.3Hz,6.8Hz,8.1Hz), 7.70(1H,
ddd,J=1.6Hz,6.8Hz,8.4Hz), 7.92(1H,dd,J=1.6Hz,8.1H
z), 7.98(1H,dd,J=1.3Hz,8.4Hz), 8.14(1H,d,J=2.1Hz),
8.80(1H,d,J=2.1Hz), 12.00(1H,brs)
【００６７】参考例２０ ７−（３−キノリル）ヘプタン酸 参考例１４と同様の方法で目的物を得た。 融点 １２０−１２１℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）δ： １．２８−１．４
１（４Ｈ，ｍ）， １．４３−１．５９（２Ｈ，ｍ），
１．６１−１．７５（２Ｈ，ｍ）， ２．２０（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ）， ７．５７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．
３Ｈｚ，６．８Ｈｚ，８．２Ｈｚ）， ７．７０（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，６．８Ｈｚ，８．３Ｈ
ｚ）， ７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．
２Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，
８．３Ｈｚ）， ８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ）， ８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）， １
２．００（１Ｈ， ｂｒｓ）
【００６８】参考例２１ ７−（６−メトキシ−２−キノリル）ヘプタン酸 参考例１４と同様の方法で目的物を得た。 融点 ８４−８７℃１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.38-1.48(4H,m), 1.59-
1.87(4H,m), 2.37(2H,t,J=7.3Hz), 2.91-3.00(2H,m),
3.92(3H,s), 7.05(1H,d,J=2.8Hz), 7.27(1H,d,J=8.6H
z), 7.35(1H,dd,J=2.8Hz,9.2Hz), 7.46(1H,brs), 8.00
(1H,d,J=8.6Hz), 8.04(1H,d,J=9.2Hz)
【００６９】参考例２２ ７−フェニル−７−（２−キノリル）ヘプタン酸 ２−ベンゾイルキノリン（４.０ｇ）と臭化（５−カル
ボキシ−１−ペンチル）トリフェニルホスホニウム（１
１.８ｇ）のＤＭＳＯ（５０ml）溶液にカリウム t-ブト
キシド（５.８ｇ）を徐々に加えそのまま室温で３０分
攪拌した。反応混合物を氷水にあけ、トルエンで洗っ
た。水層を３Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、乾燥した。
溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー ( ヘキサン / 酢酸エチル＝２／１）
で精製し、７−フェニル−７−（２−キノリル）−６−
ヘプテン酸を（Ｅ）体及び（Ｚ）体の混合物として０.
９０ｇ得た。この混合物（０.９０ｇ）と５％パラジウ
ム炭素（０.９０ｇ）をメタノール（１０ml）に懸濁
し、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。 触媒を濾
過し、濾液を濃縮して標記化合物（１.０ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ： 1.26-1.50(4H,m), 1.54-
1.71(2H,m), 2.14-2.37(4H, m), 4.30(1H,t,J=7.9Hz),
4.96(1H,brs), 7.17-7.41(6H,m), 7.48(1H,dd,J=7.0Hz,
8.4Hz), 7.64-7.77(2H,m), 8.00(1H,d,J=8.8Hz), 8.13
(1H,d,J=8.1Hz)
【００７０】参考例２３ ６−フェニル−６−（２−キノリル）ヘキサン酸 参考例２２と同様の方法により目的物を得た。 油状物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.31-1.46(2H,m), 1.65-
1.81(2H,m), 2.15-2.48(4H,m), 4.11(1H,brs), 4.35(1
H,t,J=7.7 Hz), 7.15-7.52(7H,m), 7.65-7.77(2H,m),
8.02(1H,d,J=8.5Hz), 8.15(1H,d,J=8.2Hz)
【００７１】参考例２４ ６−アミノ−６−（２−ナフチル）ヘキサン酸エチル １）６−オキソ−６−（２−ナフチル）ヘキサン酸エチ
ル（１５ｇ）のエタノール溶液（１５０ml）を、ヒドロ
キシルアミン塩酸塩（４.８ｇ）と酢酸ナトリウム（５.
７ｇ）の水溶液（４２ml）に加え、2時間加熱還流させ
た。エタノールを減圧下で留去し、残渣を酢酸エチルで
抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、乾燥した。溶媒
を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー ( ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１) で
精製して６−ヒドロキシイミノ−６−（２−ナフチル）
ヘキサン酸エチル（１９ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.22(3H,t,J=7.1Hz), 1.5
7-1.88(4H,m), 2.36(2H,t,J=7.2Hz), 2.96(2H,t,J=7.5H
z), 4.11(2H,q,J=7.1Hz), 7.46-7.55(2H,m), 7.81-7.92
(4H,m), 7.91(1H,brs), 8.01(1H,s)
【００７２】２）６−アミノ−６−（２−ナフチル）ヘ
キサン酸エチル 水素雰囲気下、６−ヒドロキシイミノ−６−（２−ナフ
チル）ヘキサン酸エチル（１９.２ｇ）と酸化白金（０.
９６ｇ）を酢酸（１６０ml）中に懸濁し室温で１０時間
撹拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残
渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分散し、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で
精製して６−アミノ−６−（２−ナフチル）ヘキサン酸
エチル（１２.１ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.21(3H,t,J=7.1Hz), 1.2
6-1.49(2H,m), 1.55-1.71(2H,m), 1.73(2H,brs), 1.74-
1.85(2H,m), 2.26(2H,t,J=7.4Hz), 2.69-2.81(1H,m),
4.08(2H,q,J=7.1Hz), 7.41-7.52(3H,m), 7.73(1H,s),
7.77-7.87(3H,m)
【００７３】参考例２５ ６−ベンゾイルアミノ−６−（２−ナフチル）ヘキサン
酸エチル 氷冷下で６−アミノ−６−（２−ナフチル）ヘキサン酸
エチル（１.０ｇ）のアセトニトリル溶液（５ml）と１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４ml）の混合物を激しく撹
拌しながら、塩化ベンゾイル（０.５４ｇ）を滴下し、
そのまま室温に昇温し１時間撹拌した。有機層を分離
し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液と有機層を合
わせ、乾燥後濃縮し、６−ベンゾイルアミノ−６−（２
−ナフチル）ヘキサン酸エチル（１.５ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.20(3H,t,J=7.1Hz), 1.3
2-1.56(2H,m), 1.61-1.82(2H,m), 1.95-2.11(2H,m), 2.
28 (2H,t,J=7.5Hz), 4.08(2H,q,J=7.1 Hz), 5.26-5.41
(1H,m), 6.52(1H,d,J=7.8Hz), 7.38-7.52(6H,m), 7.74-
7.88(6H,m)
【００７４】参考例２６ ６−アセチルアミノ−６−（２−ナフチル）ヘキサン酸
エチル 参考例２５と同様にして表題化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.21(3H,t,J=7.1Hz), 1.2
8-1.44(2H,m), 1.58-1.75(2H,m), 1.83-1.95(2H,m), 2.
01(3H,s), 2.27(2H,t,J=7.4Hz), 4.09(2H,q,J=7.1Hz),
5.07-5.19(1H,m), 5.81(1H,d,J=8.1Hz), 7.40(1H,dd,J=
1.9Hz,8.5Hz), 7.45-7.53(2H,m), 7.73(1H,s), 7.78-7.
85(3H,m)
【００７５】参考例２７ ６−（４−メチルベンゼンスルホニルアミノ）−６−
（２−ナフチル）ヘキサン酸エチル ６−アミノ−６−（２−ナフチル）ヘキサン酸エチル
（１.０ｇ）と４−メチルベンゼンスルホニルクロリド
（０.７３ｇ）の ＴＨＦ溶液（１０ml）に、トリエチル
アミン（０.３９ｇ）を滴下し、そのまま室温で２時間
撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を乾燥後濃縮し、粗生成物を得た。この粗生
成物は、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し表題化合物
（１.３ｇ）を得た。 融点 ８７−９１℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.20(3H,t,J=7.1 Hz), 1.
23-1.43(2H,m), 1.49-1.66(2H,m), 1.67-1.93(2H,m),
2.16(3H,s), 2.19(2H,t,J=7.1Hz), 4.08(2H,q,J=7.1H
z), 4.37-4.48(1H,m), 4.96(1H,d,J=7.4Hz), 6.91(2H,
d,J=8.5Hz), 7.12(1H,dd,J=1.7Hz,8.5Hz), 7.33(1H,s),
7.40-7.51(4H,m), 7.63(2H,d,J=8.5Hz), 7.70-7.79(1
H,m)
【００７６】参考例２８ ６−メタンスルホニルアミノ−６−（２−ナフチル）ヘ
キサン酸エチル 参考例２７と同様にして表題化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.21 and 1.28(3H,t,J=7.
1Hz and t,J=7.1Hz), 1.32-1.55(2H,m), 1.62-1.98(4H,
m), 2.26(2H,t,J=7.4Hz), 2.52(3H,s), 4.09 and4.13(2
H,t,J=7.1Hz and t,J=7.1Hz), 4.54-4.71(1H,m), 4.90
(1H,d,J=7.3Hz),7.41(1H,dd,J=1.8Hz,8.5Hz), 7.46-7.5
8(2H,m), 7.75(1H,s), 7.83-7.91(3H,m)
【００７７】参考例２９ ６−ベンゼンスルホニルアミノ−６−（２−ナフチル）
ヘキサン酸エチル 参考例２７と同様にして表題化合物を得た。 融点 ８１−８４℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.20(3H,t,J=7.1Hz), 1.2
2-1.44(2H,m), 1.50-1.65(2H,m), 1.68-1.97(2H,m), 2.
19(2H,t,J=7.3Hz), 4.07(2H,q,J=7.1Hz), 4.41-4.51(1
H,m), 5.10(1H,d,J=7.7Hz), 7.07-7.23(3H,m), 7.23-7.
34(1H,m ), 7.38-7.49(3H,m ), 7.57-7.78(5H,m)
【００７８】参考例３０ ６−（４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−６−
（２−ナフチル）ヘキサン酸エチル 参考例２７と同様にして表題化合物を得た。 融点 ９１−９３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ: 1.20(3H,t,J=7.1Hz), 1.2
3-1.44(2H,m), 1.52-1.66(2H,m), 1.68-1.94(2H,m), 2.
21(2H,t,J=7.3Hz), 4.08(2H,q,J=7.1Hz), 4.41-4.53(1
H,m), 5.02(1H,d,J=7.3Hz), 6.71-6.83(2H,m), 7.08(1
H,dd,J=1.6Hz,8.4Hz), 7.40(1H,s), 7.43-7.79(7H,m)
【００７９】参考例３１ ７−（１−イソキノリル）ヘプタン酸メチル アルゴン雰囲気下−７８℃で、２−イソプロポキシカル
ボニル−１,２−ジヒドロイソキノリン−１−ホスホン
酸ジメチル（７.４ｇ）のＴＨＦ溶液（４０ml）に２.０
ＭリチウムジイソプロピルアミドのＴＨＦ溶液（１２m
l）を滴下し、そのまま５分間撹拌した。反応混合物に
７−オキソヘプタン酸メチル（３.９ｇ）のＴＨＦ溶液
（５ml）を滴下し、室温まで昇温した。反応混合物を室
温でさらに２時間撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１
０／１）で精製した。得られた油状物を４Ｎメタノール
性塩酸に溶かし、５０℃で１時間加熱撹拌した。メタノ
ールを減圧下で留去し、得られた残渣に水を加え、エー
テルで洗浄した。水層を水酸化ナトリウム水溶液でアル
カリ性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、
濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製
し、７−（１−イソキノリル）ヘプタン酸メチル（１.
７ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.35-1.55(4H,m), 1.56-
1.74(2H,m), 1.78-1.96(2H,m), 2.31(2H,t,J=7.1Hz),
3.25-3.33(2H,m), 3.66(3H,s), 7.50(1H,d,J=5.9Hz),
7.54-7.71(2H,m), 7.84(1H,d,J=7.7Hz), 8.15(1H,d,J=
8.4Hz), 8.43(1H,d,J=5.9Hz).
【００８０】参考例３２ ６−（１−イソキノリル）ヘキサン酸メチル 参考例３１と同様にして表題化合物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.42-1.61(2H,m), 1.64-
1.81(2H,m), 1.81-2.00(2H,m), 2.34(2H,t,J=7.4Hz),
3.30(2H,dd,J=7.8Hz,8.0Hz), 3.66(2H,s), 7.51(1H,d,J
=5.7Hz), 7.55-7.71(2H,m), 7.82(1H,dd,J=1.3Hz,7.5H
z), 8.15(1H,dd,J=1.2Hz,8.3Hz), 8.43(1H,d,J=5.7Hz)
【００８１】参考例３３ ６−（ベンズオキサゾール−２−イル）ヘキサン酸 １）６−（ベンズオキサゾール−２−イル）ヘキサン酸
エチル ピメリン酸モノエチル（９.４１ｇ）、ｏ−アミノフェ
ノール（５.４６ｇ）、ホウ酸（３.０９ｇ）、キシレン
（１００ml）の混合物を脱水しながら１６時間加熱還流
した。室温に冷却後、不溶物を瀘別しろ液を減圧下濃縮
した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
−酢酸エチル，２：１）にて精製し、６−（ベンズオキ
サゾール−２−イル）ヘキサン酸エチル（１０.１ｇ）
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3) δ：1.24(3H,t,J=7.1Hz), 1.3
5-1.53(2H,m), 1.16-1.77(2H,m), 1.85-1.18(2H,m), 2.
27-2.40(2H,m), 2.95(2H,t,J=7.5Hz), 4.12(2H,q,J=7.1
Hz), 7.27-7.32(2H,m), 7.43-7.51(1H,m), 7.63-7.72(1
H,m) ２）続いて、参考例１８と同様の方法にて６−（ベンズ
オキサゾール−２−イル）ヘキサン酸を得た。 融点 ８２−８３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.47-1.57(2H,m), 1.62-
1.80(2H,m), 1.85-2.01(2H,m), 2.39(2H,t,J=7.3Hz),
2.96(2H,t,J=7.7Hz), 7.28-7.35(2H,m), 7.44-7.56(1H,
m), 7.64-7.73(1H,m)
【００８２】参考例３４ ６−（チアゾロ〔５,４−ｂ〕ピリジン−２−イル）ヘ
キサン酸 １）６−（チアゾロ〔５,４−ｂ〕ピリジン−２−イ
ル）ヘキサン酸エチル ピメリン酸モノエチル（１０.３５ｇ）をＴＨＦ（５５m
l）に溶解し、ＤＭＦ１滴、塩化オキザリル（１１.７３
ml）を加えて、室温にて１５分撹拌した。減圧下過剰の
塩化オキザリルを留去し、３−アミノ−２−クロロピリ
ジン（６.４３ｇ）のＴＨＦ−飽和重曹水（１：１）溶
液（１００ml）に加えた。室温にて１時間撹拌後、酢酸
エチル（５０ml）にて抽出した。有機層を１Ｎ−塩酸及
び１Ｎ−水酸化ナトリウムで洗浄後、硫酸ナトリウムに
て脱水した。溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフ
ィー（ヘキサン−酢酸エチル，２；１）にて精製した。
生成物をピリジン（５０ml）に溶解し、ローソン試薬
（１５.０４ｇ）を加えた。１００℃にて４時間反応
後、５０℃で飽和重曹水（１０ml）をゆっくり加えさら
に、室温にて飽和重曹水（１００ml）を加えた。酢酸エ
チル（２００ml）で抽出し、乾燥後濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル，
２：１）にて精製し、６−（チアゾロ〔５,４−ｂ〕ピ
リジン−２−イル）ヘキサン酸エチル（４.４ｇ）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.25(3H,t,J=7.2Hz), 1.4
4-1.58(2H,m), 1.65-1.80(2H,m), 1.87-2.02(2H,m), 2.
33(2H,t,J=7.4Hz), 3.14(2H,t,J=7.7Hz), 4.12(2H,q,J=
7.2Hz), 7.41(1H,dd,J=8.2Hz,4.7Hz), 8.19(1H,dd,J=8.
2Hz,1.6Hz), 8.54(1H,dd,J=4.7Hz,1.6Hz) ２）続いて参考例１８と同様の方法にて表題化合物を合
成した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.46-1.61(2H,m), 1.65-
1.82(2H,m), 1.88-2.02(2H,m), 2.40(2H,t,J=7.3Hz),
3.15(2H,t,J=7.6Hz), 7.41(1H,dd,J=8.3Hz,4.7Hz),8.21
(1H,dd,J=8.3Hz,1.6Hz), 8.55(1H,dd,J=4.7Hz,1.6Hz)
【００８３】参考例３５ ６−（１−フェニルベンズイミダゾール−２−イル）ヘ
キサン酸 １）６−（１−フェニルベンズイミダゾール−２−イ
ル）ヘキサン酸エチル ピメリン酸モノエチル（１０.３５ｇ）をＴＨＦ（５５m
l）に溶解し、ＤＭＦ１滴、塩化オキザリル（１１.７３
ml）を加えて、室温にて１５分撹拌した。減圧下過剰の
塩化オキザリルを留去し、Ｎ−フェニル−１,２−フェ
ニレンジアミン（９.２１ｇ）のＴＨＦ−飽和重曹水
（１：１）溶液（１００ml）に加えた。室温にて１時間
撹拌後、酢酸エチル（５０ml）にて抽出した。有機層を
１Ｎ−塩酸及び１Ｎ−水酸化ナトリウムで洗浄後、乾燥
した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン−酢酸エチル，２：１）にて精製し、結
晶（１４.７２ｇ）を得た。得られた結晶（１３.５４
ｇ）をエタノール（５０ml）に溶解し、硫酸（１ml）を
加えた。還流下３時間反応し、溶媒を減圧下留去した。
残渣に１Ｎ−水酸化ナトリウム（１００ml）を加え、酢
酸エチル（１００ml）で抽出した。乾燥後濃縮し残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸
エチル，１：１）にて精製し、６−（１−フェニルベン
ズイミダゾール−２−イル）ヘキサン酸エチル（６.４
９ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.22(3H,t,J=7.1H), 1.31
-1.42(2H,m), 1.52-1.68(2H,m), 1.73-1.90(2H,m), 2.2
5(2H,t,J=7.4Hz), 2.79(2H,t,J=7.7Hz), 4.09(2H,q,J=
7.1Hz), 7.07-7.39(5H,m), 7.48-7.64(3H,m), 7.75-7.8
1(1H,m) ２）続いて参考例１８と同様の方法にて加水分解を行い
６−（１−フェニルベンズイミダゾール−２−イル）ヘ
キサン酸を得た。 融点 １３２−１３３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.35-1.48(2H,m), 1.63-
1.85(4H,m), 2.36(2H,t,J=7.4Hz), 2.85(2H,t,J=7.6H
z), 7.09(1H,d,J=7.6Hz), 7.17-7.40(4H,m), 7.55-7.66
(3H,m), 7.84(1H,d,J=7.8Hz)
【００８４】参考例３６ ７−（ベンゾチアゾール−２−イル）−７−シアノヘプ
タン酸 １）７−（ベンゾチアゾール−２−イル）−７−シアノ
ヘプタン酸エチル マロンニトリル（６.６１ｇ）、酢酸（６０ml）のエタ
ノール（１００ml）溶液にｏ−アミノチオフェノール
（７ml）を加え、室温にて１６時間反応した。反応液を
酢酸エチル（２００ml）で希釈し、５％食塩水で洗浄し
た。有機層をさらに３Ｎ−水酸化ナトリウム（２００m
l），飽和食塩水（２００ml）で洗浄後、乾燥した。溶
媒を減圧下留去し、ＩＰＥより結晶化し、２−ベンゾチ
アゾールアセトニトリル（１３.８ｇ）を得た。得られ
た結晶（１０.４５ｇ）をＤＭＦ（１００ml）に溶解
し、氷冷下６０％−水素化ナトリウム（１.４４ｇ）を
加え、６０℃まで加熱した。３０分間撹拌後、室温まで
冷却し、６−ブロモヘキサン酸エチル（５.３１ml）を
加えた。６０℃にて３０分間反応後、１０℃以下に冷却
し純水（３００ml）を加えた。酢酸エチル（２００ml）
で２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル，４：１）にて
精製し７−（ベンゾチアゾール−２−イル）−７−シア
ノヘプタン酸エチル（３.０ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.25(3H,t,J=7.2Hz), 1.3
2-1.73(6H,m), 2.10-2.35(4H,m), 4.12(2H,q,J=7.2Hz),
4.35(1H,t,J=7.3Hz), 7.40-7.57(2H,m), 7.88-7.94(1
H,m), 8.02-8.04(1H,m) ２）続いて参考例１８と同様の方法にて加水分解を行
い、７−（ベンゾチアゾール−２−イル）−７−シアノ
ヘプタン酸を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.34-1.76(6H,m), 2.13-
2.30(2H,m), 2.37(2H,t,J=7.0Hz), 4.38(1H,t,J=7.3H
z), 7.40-7.57(2H,m), 7.87-7.93(1H,m), 8.03-8.08(1
H,m)
【００８５】参考例３７ ６−（ベンゾチアゾール−２−イル）ヘキサン酸 ピメリン酸モノエチル（９.４１ｇ）、ｏ−アミノチオ
フェノール（５.３５ml）、ポリリン酸（１５０ｇ）の
混合物をかき混ぜながら１３０℃に加熱し、同温で２時
間反応した。４０℃まで冷却し、純水（３００ml）を加
え、５０℃にて３０分撹拌した。室温に冷却後酢酸エチ
ル（５００ml）で抽出した。有機層を１Ｎ−水酸化ナト
リウム溶液で抽出後、濃塩酸にて酸性にし再び酢酸エチ
ルにて抽出した。乾燥後減圧濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し表
題化合物（４.６ｇ）を得た。 融点 ７１−７２℃．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.42-1.61(2H,m), 1.64-
1.81(2H,m), 1.85-2.00(2H,m), 2.39(2H,t,J=7.3Hz),
3.15(2H,t,J=7.7Hz), 7.31-7.50(2H,m), 7.82-7.87(1H,
m), 7.97-8.01(1H,m)
【００８６】参考例３８ ７−（ベンゾチアゾール−２−イル）ヘプタン酸 参考例３７と同様にして表題化合物を得た。 融点 ６２−６３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.35-1.52(4H,m), 1.60-
1.75(2H,m), 1.83-1.97(2H,m), 2.36(2H,t,J=7.4Hz),
3.13(2H,t,J=7.6Hz), 7.35(1H,td,J=7.6Hz,1.3Hz),7.46
(1H,td,J=7.6Hz,1.3Hz), 7.84(1H,dd,J=7.6Hz,1.3Hz),
7.99(1H,dd,J=7.6Hz,1.3Hz)
【００８７】参考例３９ ７−シアノ−７−（２−ナフチル）ヘプタン酸 １）参考例１７と同様の方法にて７−シアノ−７−（２
−ナフチル）ヘプタン酸エチルを合成した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.23(3H,t,J=7.1Hz), 1.3
2-1.70(6H,m), 1.92-2.07(2H,m), 2.28(2H,t,J=7.3Hz),
3.95(1H,t,J=7.3Hz), 4.11(2H,q,J=7.1Hz), 7.40(1H,d
d,J=8.5Hz,1.9Hz), 7.47-7.56(2H,m), 7.81-7.89(4H,m) ２）続いて参考例１８と同様の方法にて加水分解を行
い、７−シアノ−７−（２−ナフチル）ヘプタン酸を得
た。 融点 ８８−８９℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.47-1.70(6H,m), 1.93-
2.04(2H,m), 2.35(2H,t,J=7.2Hz), 3.95(1H,t,J=7.1H
z), 7.39(1H,dd,J=8.8Hz,1.8Hz), 7.49-7.54(2H,m),7.8
0-7.89(4H,m)
【００８８】参考例４０ ７−エトキシカルボニル−７−（１−ナフチル）ヘプタ
ン酸 １）参考例１７と同様の方法にて７−エトキシカルボニ
ル−７−（１−ナフチル）ヘプタン酸エチルを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.16(3H,t,J=7.5Hz), 1.2
3(3H,t,J=7.3Hz), 1.30-1.47(4H,m), 1.52-1.66(2H,m),
1.81-1.98(1H,m), 2.18-2.35(3H,m), 4.03-4.20(4H,
m), 4.35(1H,dd,J=8.4Hz,6.2Hz), 7.41-7.58(4H,m), 7,
76(1H,brd,J=7.6Hz), 7.84-7.90(1H,m), 8.13(1H,brd,J
=7.8Hz) ２）続いて、参考例１８と同様の方法にて７−エトキシ
カルボニル−７−（１−ナフチル）ヘプタン酸を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.16(3H,t,J=7.2Hz), 1.2
4-1.46(4H,m), 1.48-1.70(2H,m), 1.77-2.00(1H,m), 2.
16-2.40(1H,m), 2.31(2H,t,J=7.1Hz), 4.03-4.20(2H,
m), 4.39(1H,dd,J=8.5Hz,6.7Hz), 7.40-7.58(4H,m), 7.
77(1H,brd,J=7.8Hz), 7.83-7.89(1H,m), 8.12(1H,brd,J
=7.8Hz)
【００８９】参考例４１ １，４−ナフトヒドロキノン １，４−ナフトキノン（２５ｇ）をエタノール（１００
ml）中に懸濁しつつ塩化第一すず（３６８ｇ）の濃塩酸
溶液（１５０ml）を室温にて徐々に加えた。発熱後均一
となり室温に戻して析出した結晶をろ取、水洗、乾燥
し、表題化合物（１８.２ｇ）を得た。 融点 ２１０−２１３℃
【００９０】参考例４２ ６−（４−メトキシフェニル）−６−（１,４−ナフト
キノン−２−イル）ヘキサン酸 １,４−ナフトヒドロキノン（８ｇ）および６−ヒドロ
キシ−６−（４−メトキシフェニル）ヘキサン酸（１
１.９ｇ）をトルエン（２００ml）中８０℃にてｐ−ト
ルエンスルホン酸（３.８ｇ）存在下１５時間反応し
た。反応終了後、酢酸エチルで抽出、濃縮し残渣を酢酸
（７０ml）中、塩化鉄（III）６水和物（３１ｇ）（０.
１mol）の水溶液（１２０ml）と室温で一晩反応した。
反応液を酢酸エチルで抽出し、濃縮後残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢
酸エチルより結晶化して表題化合物（４ｇ）を得た。 融点 １４１−１４３℃
【００９１】参考例４３ ２−メチル−１,４−ナフトヒドロキノン １,４−ジア
セテート ２−メチル−１,４−ナフトキノン（５０ｇ）を無水酢
酸（１５０ml）に懸濁し、ピリジン（１４０ml）を加え
て溶解させた。反応液を０℃に冷却しつつ亜鉛粉末（２
１ｇ）を加え、 ０℃で１時間、室温で１時間反応した。
反応液を氷水（７００ml）に流し込み、析出結晶をろ
取、酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥した。濃縮残渣をヘ
キサンから結晶化して、表題化合物（７４ｇ）を得た。
融点 ９５−９７℃
【００９２】参考例４４ ２−メチル−１,４−ナフトヒドロキノン １−モノア
セテート ２−メチル−１,４−ナフトヒドロキノン １，４−ジ
アセテート（７４ｇ）をメタノール（３００ml）に懸濁
し、室温にて２５％アンモニア水（２２ml）を加えた。
４０℃で３時間反応し、反応液を減圧濃縮した。残渣を
酢酸エチルで抽出して水洗、乾燥、濃縮後シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキサン−酢酸
エチルより結晶化して表題化合物（５６ｇ）を得た。 融点 １２４−１２６℃
【００９３】参考例４５ ７−（３−メチル−１,４−ナフトキノン−２−イル）
−７−フェニルヘプタン酸 ２−メチル−１,４−ナフトヒドロキノン １−モノア
セテート（１０.８ｇ）および７−ヒドロキシ−７−フ
ェニルヘプタン酸（１１.１ｇ ）を５０℃にてトルエン
（１２０ml）中に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸
（３.８ｇ）（２０mmol）を加えた。５０℃で２２時間
反応後、酢酸エチルにて抽出した。水洗後、減圧濃縮し
て（１００ml）とし、塩化鉄（III）６水和物（２７
ｇ）（０.１mol）の水溶液（１００ml）を加えて３日間
反応した。反応液を酢酸エチルで抽出し、濃縮残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ヘキ
サン−酢酸エチルより結晶化して表題化合物（８.１
ｇ）を得た。
【００９４】参考例４６ 後述の実施例１と同様にして以下の化合物を得た。 参考例４６−１ ７−（１−ヒドロキシ−２−ナフチ
ル）−７−フェニルヘプタノヒドロキサム酸 参考例４６−２ ６−（１−ヒドロキシ−２−ナフチ
ル）ヘキサノヒドロキサム酸 参考例４６−３ ７−（２−ヒドロキシ−１−ナフチ
ル）ヘプタノヒドロキサム酸 参考例４６−４ ７−（２−メトキシ−１−ナフチル）
ヘプタノヒドロキサム酸 参考例４６−５ ７−（２−ナフチル）ヘプタノヒドロ
キサム酸
【００９５】参考例４７ 後述の実施例２と同様にして以下の化合物を得た。括弧
内は原料のカルボン酸を示す。 参考例４７−１ ６−（ベンゾチアゾール−２−イル）
ヘキサノヒドロキサム酸（原料：参考例３７） 参考例４７−２ ６−（ベンズオキサゾール−２−イ
ル）ヘキサノヒドロキサム酸（原料：参考例３３） 参考例４７−３ ７−（ベンゾチアゾール−２−イル）
ヘプタノヒドロキサム酸（原料：参考例３８） 参考例４７−４ ６−（１−フェニルベンズイミダゾー
ル−２−イル）ヘキサノヒドロキサム酸（原料：参考例
３５） 参考例４７−５ ６−（チアゾロ〔５,４−ｂ〕ピリジ
ン−２−イル）ヘキサノヒドロキサム酸（原料：参考例
３４）
【００９６】参考例４８ ７−（１−ニトロ−２−ナフチル）ヘプタノヒドロキサ
ム酸 １）７−（１−ニトロ−２−ナフチル）ヘプタン酸 発煙硝酸（８１ml）を氷冷し、無水酢酸（４.５ml）を
滴下した。これを−７８℃に冷却し、７−（２−ナフチ
ル）ヘプタン酸エチル（１０ｇ）の無水酢酸（２０ml）
溶液を加えた。この後−２０℃まで２時間かけて昇温
し、エタノール（１０ml）を滴下してそのまま３０分撹
拌した。次いで氷冷下に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（３００ml）を加えて更に２時間撹拌した後、エーテル
で抽出した。有機層を水洗、乾燥後濃縮乾固して得られ
た残渣（１１ｇ）を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６６
ml）、テトラヒドロフラン（２６４ml）と共に６時間加
熱還流した。反応液に塩酸を加えて酸性とし酢酸エチル
で抽出した。有機層を水洗、乾燥後濃縮乾固して得られ
た残渣をヘキサン−酢酸エチルから再結晶することで７
−（１−ニトロ−２−ナフチル）ヘプタン酸（３.４
ｇ）を得た。 融点 ８４−８９℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.25-1.50(4H,m) 1.50-1.
80(4H,m) 2.36(2H,t,J=7Hz) 2.74(2H,t,J=8Hz) 7.38(1
H,d,J=9Hz) 7.50-7.75(3H,m), 7.83-7.95(2H,m) ２）得られた７−（１−ニトロ−２−ナフチル）ヘプタ
ン酸（１ｇ）を参考例４７と同様に処理して標題化合物
（０.７８ｇ）を得た。
【００９７】参考例４９ ７−（１−アミノ−２−ナフチル）ヘプタノヒドロキサ
ム酸 １）７−（１−アミノ−２−ナフチル）ヘプタン酸 メ
トキシメチルエステル ７−（１−ニトロ−２−ナフチル）ヘプタン酸（２
ｇ）、トリエチルアミン（２.０２ｇ）をＤＭＦ（１０m
l）に溶かし、クロロメチルメチルエーテル（０.８０２
ｇ）を加えて室温で２０時間撹拌した。反応液に冷たい
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽
出した。有機層を水洗、乾燥後濃縮乾固して得られた残
渣を、１０％パラジウム炭素（０.２３ｇ）、エタノー
ル（２３ml）を用いて、常温常圧下で１８時間接触水素
化反応を行った。触媒をろ別後減圧濃縮することによ
り、７−（１−アミノ−２−ナフチル）ヘプタン酸 メ
トキシメチルエステル（２.１ｇ）を得た。 油状物1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.30-1.50(4H,m) 1.55-1.
80(4H,m), 2.36(2H,t,J=7Hz), 2.68(2H,t,J=7Hz), 3.45
(3H,s), 4.14(2H,br), 5.23(2H,s), 7.21(1H,d,J=8Hz),
7.29(1H,d,J=8Hz), 7.35-7.50(2H,m), 7.73-7.86(2H,
m) ２）得られた７−（１−アミノ−２−ナフチル）ヘプタ
ン酸 メトキシメチルエステル（０.３ｇ）を１Ｍヒド
ロキシルアミン メタノール溶液（２.８５ml）に加え
て室温で１.５時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモ
ニウム水溶液に注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を
水洗、乾燥後濃縮乾固して得られた残渣をヘキサンーエ
ーテルから再結晶して表題化合物（０.１１６ｇ）を得
た。
【００９８】参考例５０ ７−（１−メシルアミノ−２−ナフチル）ヘプタノヒド
ロキサム酸 １）７−（１−メシルアミノ−２−ナフチル）ヘプタン
酸 ７−（１−アミノ−２−ナフチル）ヘプタン酸 メトキ
シメチルエステル（０.３ｇ）をピリジン（３ml）に溶
かし、メシルクロリド（０.２１８ｇ）を加えて５０℃
で２時間撹拌した。反応液を０.５Ｎ塩酸に注いで酢酸
エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後濃縮乾固して
得られた残渣を１Ｎ塩酸（３ml）、テトラヒドロフラン
（６ml）と共に１.５時間加熱還流し、放冷後酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後濃縮乾固して得ら
れた残渣をヘキサン−ジイソプロピルエーテルから再結
晶して７−（１−メシルアミノ−２−ナフチル）ヘプタ
ン酸（０.２８１ｇ）を得た。 融点 １２２−１２７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.35-1.50(4H,m), 1.55-
1.80(4H,m), 2.35(2H,t,J=7Hz) 3.00(2H,t,J=8Hz) 3.08
(3H,s) 6.82(1H,s) 7.40-7.70(3H,m) 7.88-7.90(2H,m)
8.17(1H,d,J=8Hz) 得られた７−（１−メシルアミノ−２−ナフチル）ヘプ
タン酸（0.15 g）より、後述の実施例１と同様に処理し
て標題化合物を得た。
【００９９】参考例５１ ７−（１−トシルアミノ−２−ナフチル）ヘプタノヒド
ロキサム酸 ７−（１−アミノ−２−ナフチル）ヘプタン酸メトキシ
メチルと塩化トシルとを用いて、参考例５０と同様の方
法により７−（１−トシルアミノ−２−ナフチル）ヘプ
タン酸を得た。 融点 １２８−１３３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.20-1.70(8H,m) 2.35(2
H,t,J=7Hz) 2.40(3H,s)2.57(2H,t,J=8Hz) 6.75(1H,s)
7.13-7.43(5H,m) 7.54(2H,d,J=8Hz) 7.70-7.80(3H,m) 得られた７−（１−トシルアミノ−２−ナフチル）ヘプ
タン酸より、後述の実施例１と同様に処理して標題化合
物を得た。
【０１００】参考例５２ ６−（４−メトキシフェニル）−６−（３−メチル−
１,４−ナフトキノン−２−イル）ヘキサノヒドロキサ
ム酸 １） １,４−ジメトキシ−２−メチルナフタレン ２−メチル−１,４−ナフトキノン１２５ｇを加熱した
エタノール１２５０mlに溶解し、これに濃塩酸５００ml
に溶解させた塩化第一すず５００ｇを室温にて加えた。
さらに水２１００mlを加えて析出結晶をろ取し、水洗、
乾燥した。得られた結晶をエタノール１０００mlに溶解
し、これに３０℃にて１２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を
１４５ml、 ３０−４０℃にて硫酸ジメチル１６５mlを２
時間かけて加えた。反応混合物を３時間加熱還流し、濃
縮後エーテル抽出して１,４−ジメトキシ−２−メチル
ナフタレン１１３ｇを油状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：2.44(3H,s), 3.85(3H,s),
3.95(3H,s), 6.59(1H,s), 7.22-7.56(2H,m), 8.02(1H,
d,J=8Hz), 8.19(1H,d,J=8Hz) ２） １,４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２
−カルボアルデヒド １,４−ジメトキシ−２−メチルナフタレン１１３ｇを
塩化メチレン３３０mlに溶解し、０℃にて四塩化チタン
１２３mlを加え、さらにジクロロメチルメチルエーテル
４８mlを３０分かけて加えた。添加後、室温にて３時間
撹拌し、反応液を氷水にあけて分液した。有機層を水
洗、乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製
した。表題化合物を７５ｇ得た。 融点 ８９−９１℃
【０１０１】３） ６−（１，４−ジメトキシ−３−メ
チルナフタレン−２−イル）−５−ヘキセン酸 １,４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−カル
ボアルデヒド１ｇおよび（４−カーボキシブチル）トリ
フェニルホスホニウムブロミド３.８５ｇを２.５％ t−
ブタノール／トルエン中、 ６０℃にて懸濁しつつ t−ブ
トキシカリウム１.９５ｇを加えた。反応混合物を６０
℃にて３０分間撹拌した後、 １Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液にて抽出しトルエンにて洗浄した。水層を１Ｎ塩酸に
て中和し酢酸エチルにて抽出後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）に
て精製した。目的物０.９ｇを油状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.80-1.98(2H,m), 2.24-
2.57(7H,m), 3.77(s,O-Meof Z isomer), 3.81(s,O-Me o
f E isomer), 3.87(s,O-Me of E isomer), 3.88(s,O-Me
of Z isomer), 5.86(dt,J=11Hz,7Hz,olefinic H of Z
isomer), 6.21(dt,J=16Hz,6.8Hz,olefinic H of E isom
er), 6.43(d,J=11Hz,olefinic H of Z isomer), 6.54
(d,J=16Hz,olefinic H of E isomer), 7.42-7.50(2H,
m), 8.00-8.13(2H,m) ４） ６−（１,４−ジメトキシ−３−メチルナフタレ
ン−２−イル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキ
サン酸メチル ６−（１,４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２
−イル）−５−ヘキセン酸２５.６ｇおよびフェノール
２３ｇを塩化メチレン２５０mlに溶解し、０℃にて三フ
ッ化ほう素ジエチルエーテル錯体２０.６mlを加えた。
反応液を室温にて２４時間撹拌し、氷水にあけて分液し
た。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をメタノール４
００mlに溶解し濃塩酸８mlを加えた。反応液を６０℃に
て１時間撹拌後、溶媒を濃縮して残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチ
ル）にて精製した。表題化合物２０.５ｇを油状物とし
て得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.64-1.82(4H,m), 2.05-
2.43(7H,m), 3.46-3.70(6H,br), 3.84(3H s), 4.57-4.8
4(1H,br), 5.35(1H,s), 6.71(2H,d,J=8.4Hz), 7.09(2H,
d,J=8.4Hz), 7.40-7.53(2H,m), 7.97-8.10(2H,m)
【０１０２】５） ６−（１,４−ジメトキシ−３−メ
チルナフタレン−２−イル）−６−（４−メトキシフェ
ニル）ヘキサン酸メチル ６−（１,４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２
−イル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン酸
メチル２０.５ｇをＤＭＦ ２００mlに溶解し０℃にて炭
酸カリウム１６ｇおよび、よう化メチル１０mlを加え
た。 ５０℃にて１６時間反応し、反応液を酢酸エチルで
抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／
酢酸エチル）にて精製した。表題化合物１６.７ｇを油
状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.08-1.81(4H,m), 2.05-
2.50(7H,m), 3.52-3.73(6H,br), 3.77(3H,s), 3.84(3H,
s), 4.66-4 87(1H,br), 6.81(2H,d,J=8.9Hz), 7.17(2H,
d,8.9Hz), 7.41-7.52(2H,m), 7.98-8.11(2H,m) ６） ６−（１,４−ジメトキシ−３−メチルナフタレ
ン−２−イル）−６−（４−メトキシフェニル）ヘキサ
ン酸 ６−（１,４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２
−イル）−６−（４−メトキシフェニル）ヘキサン酸メ
チル１７.６ｇをメタノール８０mlに溶解し、６０℃に
て３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５３mlを加えた。反応液
を６０℃にて１時間撹拌し、溶媒を濃縮した。残渣を中
和後、酢酸エチルにて抽出し、水洗、乾燥、濃縮後、シ
ロップとして目的物１７.５ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.08-1.80(4H,m), 2.04-
2.51(7H,m), 3.48-3.73(3H,br), 3.77(3H,s), 3.84(3H,
s), 4.65-4.88(1H,br), 6.80(2H,d,J=8.8Hz), 7.16(2H,
d,J=8.8Hz), 7.41-7.54(2H,m), 7.97-8.11(2H,m)
【０１０３】７） ６−（４−メトキシフェニル）−６
−（３−メチル−１,４−ナフトキノン−２−イル）ヘ
キサン酸 ６−（１,４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２
−イル）−６−（４−メトキシフェニル）ヘキサン酸１
４.７ｇをアセトニトリル３００mlに溶解し、硫酸セリ
ウム（IV）アンモニウム５７.２ｇを水１４７mlに溶解
させて、０℃にて５分間かけて添加した。室温にて１６
時間反応し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水洗、乾
燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒：酢酸エチル）にて精製し、表題化合物
を１０.８ｇ得た。 融点 ６８−７１℃ ８） ６−（４−メトキシフェニル）−６−（３−メチ
ル−１,４−ナフトキノン−２−イル）ヘキサノヒドロ
キサム酸 ６−（４−メトキシフェニル）−６−（３−メチル−
１,４−ナフトキノン−２−イル）ヘキサン酸１０.８ｇ
をトルエン２５０ml中に懸濁し、オキサリルクロリド１
０.２mlを加えて５０℃にて１時間反応した。反応液を
濃縮し、残渣を乾燥ＴＨＦ １４０mlに溶解した。塩酸
ヒドロキシルアミン５.２ｇを飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液１４０mlに溶解し、氷水浴中にて上記の酸クロリ
ドのＴＨＦ溶液を加えた。混合物を０℃にて１時間反応
し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃
縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル−酢酸エチル）にて精製
した。ヘキサン／酢酸エチルから再結晶して表題化合物
７.９ｇを得た。 融点 １２９−１３０℃
【０１０４】参考例５３ ６−（４−メトキシフェニル）−６−（３−メチル−
１,４−ナフトキノン−２−イル）ヘキサン酸 １） １−メトキシ−３−メチル−２−ナフトニトリル １−ヒドロキシ−３−メチル−２−ナフトニトリル（４
７.２３ｇ）、炭酸カリウム（７１.３ｇ）、よう化メチ
ル（１１０ml）、ＤＭＦ（２５０ml）を混合し、室温で
一夜撹拌した。反応混合物を冷水にあけ、エーテルにて
抽出した。有機層を洗浄・乾燥後、得られた残渣を水−
メタノールから再結晶して、標題化合物（５０ｇ）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：2.63(3H,s), 4.25(3H,s),
7.45(1H,s), 7.45-7.65(2H,m), 7.77(1H,dd,J=8.0Hz,1
Hz), 8.15(1H,dd,J=8.0Hz,1Hz) ２） １−メトキシ−３−メチル−２−ナフトアルデヒ
ド １−メトキシ−３−メチル−２−ナフトニトリル（５０
ｇ）をトルエン（５００ml）に溶解し、−４０℃冷却下
に水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン溶液
（０.３８mol）を滴下した後、氷冷下に１時間撹拌し
た。反応後を冷水中に注ぎ、濃塩酸（２１０ml）を加え
て７０℃で５時間撹拌した。放冷後、有機層を分離し、
洗浄・乾燥することにより標題化合物（３８.５６g）を
得た。このものは精製することなく次の反応に供した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：2.71(3H,s), 4.10(3H,s),
7.42(1H,s), 7.45-7.65(2H,m), 7.77(1H,d,J=7.6Hz),
8.19(1H,d,J=8.0Hz), 10.76(1H,s)
【０１０５】３） ６−（１−メトキシ−３−メチルナ
フタレン−２−イル）−５−ヘキセン酸 １−メトキシ−３−メチル−２−ナフトアルデヒド（４
１.７ｇ）、４−カルボキシブチルトリフェニルフォス
フォニウム ブロミド（１８４.４ｇ）、２.５％ t−ブ
タノール／トルエン溶液（１２５１ml）を混合し、６０
℃下、カリウムt−ブトキシド（１０３ｇ）を加えた。
そのまま３０分撹拌し、放冷後冷水にあけた。塩酸酸性
として酢酸エチルで抽出し、洗浄・乾燥した。得られた
残渣を、炭酸カリウム（２００ｇ）、よう化メチル（８
０ml）、ＤＭＦ（５００ml）と共に混合し、室温で一夜
撹拌した。反応混合物を冷水にあけ、ジイソプロピルエ
ーテルにて抽出した。有機層を洗浄・乾燥し、得られた
残渣に十分量の２０％エーテル／ヘキサンを加えて、ト
リフェニルホスフィンオキシドを析出せしめてろ別し
た。ろ液の濃縮残渣をエタノール（４８２ml）に溶か
し、２.５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４８２ml）を加
えて６時間加熱還流した。エタノールを減圧留去し、塩
酸酸性として酢酸エチルで抽出し、洗浄・乾燥すること
により標題化合物を得た。このものは、精製することな
く次の反応に供した。 ４） ６−（４−ヒドロキシフェニル）−６−（１−メ
トキシ−３−メチルナフト−２−イル）ヘキサン酸エチ
ル ６−（１−メトキシ−３−メチルナフタレン−２−イ
ル）−５−ヘキセン酸物（７０ｇ）、フェノール（７０
ｇ）を塩化メチレン（５００ml）に溶かし、三フッ化ホ
ウ素エーテル錯体（９５ｇ）を滴下した。３５℃にて３
日間撹拌した後、冷水を加えて有機層を分取した。水層
を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて洗浄・乾燥し
た。濃縮残渣をシリカゲルカラム（トルエン→２０％酢
酸エチル／ヘキサン→酢酸エチル）に供して、標題化合
物（３０ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.18(3H,t,J=7.2Hz), 1.1
0-1.80(4H,m), 2.05-2.45(7H,m), 3.60(3H,br), 4.06(2
H,q,J=7.2Hz), 4.60-4.75(1H,m), 6.73(2H,d,J=8.0Hz),
7.11(2H,d,J=8.0Hz), 7.35-7.50(3H,m), 7.68-7.76(1
H,m), 7.93-8.03(1H,m)
【０１０６】５） ６−（４−メトキシフェニル）−６
−（１−メトキシ−３−メチルナフト−２−イル）ヘキ
サン酸 ６−（４−ヒドロキシフェニル）−６−（１−メトキシ
−３−メチルナフト−２−イル）ヘキサン酸エチル（３
０ｇ）、炭酸カリウム（９０ｇ）、よう化メチル（４５
ml）、ＤＭＦ（１５０ml）を混合し、室温で一夜撹拌し
た。反応混合物を冷水にあけ、ＩＰＣにて抽出した。有
機層を洗浄・乾燥後、濃縮した。残渣をエタノール（２
５０ml）に溶かし、２.５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（２５０ml）を加えて５時間加熱還流した。エタノール
を減圧留去し、塩酸酸性として酢酸エチルで抽出し、洗
浄・乾燥することにより標題化合物（２５ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.10-1.85(4H,m), 2.05-
2.50(7H,m), 3.61(3H,br), 3.77(3H,s), 4.65-4.80(1H,
m), 6.80(2H,d,J=8.8Hz), 7.17(2H,d,J=8.8Hz), 7.38-
7.50(3H,m), 7.69-7.78(1H,m), 7.95-8.05(1H,m) ６） ６−（４−メトキシフェニル）−６−（３−メチ
ル−１,４−ナフトキノン−２−イル）ヘキサン酸 ６−（４−メトキシフェニル）−６−（１−メトキシ−
３−メチルナフト−２−イル）ヘキサン酸（２７ｇ）を
９０％酢酸（１３５ml）に溶かし、氷冷下に無水クロム
酸（３４.４ｇ）の水（３４.４ml）溶液を滴下した。そ
のまま３０分撹拌した後、２−プロパノール（２０ml）
を加えた。反応液に過剰量の水を加え、酢酸エチルで抽
出した。有機層を洗浄・乾燥して得られた残渣をシリカ
ゲルカラム（トルエン→ヘキサン−酢酸エチル）に供し
た後、ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合
物を得た。
【０１０７】実施例１ ７−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）−７−フェニル
ヘプタノヒドロキサム酸（化合物１−１） ヒドロキシルアミン塩酸塩（１.４ｇ）を水（１４ml）
に溶かし、これに水酸化ナトリウム（９３％，２ｇ）の
水（７ml）溶液を加えた。これに７−（２−ヒドロキシ
−１−ナフチル）−７−フェニルヘプタン酸エチルエス
テル（１.０８ｇ）のテトラヒドロフラン（３ml）溶液
を加えて４時間撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸にて中和し
た後、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄、乾燥し、
濃縮残さをシリカゲルカラム（クロロホルム−メタノー
ル）に供して表題化合物（０.４ｇ）を得た。 同様にして以下の化合物を得た。 化合物１−２：７−（１−ヒドロキシ−２−ナフチル）
−７−フェニルヘプタノヒドロキサム酸 化合物１−３：７−（２−キノリル）ヘプタノヒドロキ
サム酸 化合物１−４：（Ｚ）−７−（２−キノリル）−６−ヘ
プテノヒドロキサム酸 化合物１−５：（Ｅ）−７−（２−キノリル）−６−ヘ
プテノヒドロキサム酸 化合物１−６：６−（１−イソキノリル）ヘキサノヒド
ロキサム酸（原料化合物：参考例３２） 化合物１−７：７−（１−イソキノリル）ヘプタノヒド
ロキサム酸（原料化合物：参考例３１）
【０１０８】実施例２ ６−（２−キノリル）ヘキサノヒドロキサム酸（化合物
２−１） 参考例１４で得られた６−（２−キノリル）ヘキサン酸
（１.２ｇ）とＤＭＦ１滴のジクロロメタン（５ml）溶
液に、氷冷下で塩化オキザリル（１.０ml）を滴下し、
室温に昇温してそのまま１５分間撹拌した。溶媒を留去
し、得られた粗結晶を濾過し、ヘキサンで洗った。この
結晶をジクロロメタン（３０ml）に溶かした溶液を氷冷
下、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１.０ｇ）の飽和炭酸
水素ナトリウム溶液（３０ml）に滴下し、室温に昇温し
た後、そのまま２時間撹拌した。反応混合物を３Ｎ−塩
酸で中和し、析出した結晶を濾過し、さらに水、エーテ
ルで洗い、減圧下で乾燥した。得られた粗結晶はメタノ
ール−エーテルから再結晶し、表題化合物（０.３４
ｇ）を得た。同様にして以下の化合物を得た。化合物名
後の括弧内は原料のカルボン酸を示す。 化合物２−２：(Ｅ)−６−（２−キノリル）−５−ヘキ
セノヒドロキサム酸 化合物２−３：６−（４−キノリル）ヘキサノヒドロキ
サム酸 化合物２−４：７−（４−キノリル）ヘプタノヒドロキ
サム酸 化合物２−５：８−（４−イソキノリル）オクタノヒド
ロキサム酸 化合物２−６：６−（４−クロロフェニル）−６−（３
−メチル−１,４−ナフトキノン−２−イル）ヘキサノ
ヒドロキサム酸 化合物２−７：６−（３−キノリル）ヘキサノヒドロキ
サム酸（原料：参考例１９） 化合物２−８：７−（３−キノリル）ヘプタノヒドロキ
サム酸（原料：参考例２０） 化合物２−９：７−（６−メトキシ−２−キノリル）ヘ
プタノヒドロキサム酸（原料：参考例２１） 化合物２−１０：６−フェニル−６−（２−キノリル）
ヘキサノヒドロキサム酸（原料：参考例２３） 化合物２−１１：７−フェニル−７−（２−キノリル）
ヘプタノヒドロキサム酸（原料：参考例２２） 化合物２−１２：７−シアノ−７−（２−ナフチル）ヘ
プタノヒドロキサム酸（原料：参考例３９） 化合物２−１３：７−エトキシカルボニル−７−（１−
ナフチル）ヘプタノヒドロキサム酸（原料：参考例４
０） 化合物２−１４：７−（ベンゾチアゾール−２−イル）
−７−シアノヘプタノヒドロキサム酸（原料：参考例３
６）
【０１０９】実施例３ ６−シアノ−６−（１−ナフチル）ヘキサノヒドロキサ
ム酸（化合物３−１） ６−シアノ−６−（１−ナフチル）ヘキサン酸（４.０
ｇ）（１５mmol）をＴＨＦ（８.５ml）−ＤＭＦ（０.１
ml）に溶解し、室温にてオキザリルクロリド（３.２m
l）（３７.５mmol）を滴下した。１５分間撹拌後、過剰
のオキザリルクロリドを減圧下留去した。残渣をジクロ
ロメタン（６３ml）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸
塩（３.１３ｇ）（４５mmol）の飽和重曹溶液（６３m
l）に氷冷下加えた。室温にて２時間反応後、濃塩酸に
て弱酸性とし有機層を得た。飽和食塩水（５０ml）で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラム
クロマト（ヘキサン−酢酸エチル，１：９）にて精製し
無色のオイルとして表題化合物（４.０８ｇ）（収率９
６.３％）を得た。同様にして以下の化合物を得た。 化合物３−２：７−シアノ−７−（１−ナフチル）ヘプ
タノヒドロキサム酸
【０１１０】実施例４ ６−ベンゾイルアミノ−６−（２−ナフチル）ヘキサノ
ヒドロキサム酸（化合物４−１） ６−ベンゾイルアミノ−６−（２−ナフチル）ヘキサン
酸エチル（参考例２５）（０.８ｇ）とヒドロキシルア
ミン塩酸塩（０.７１ｇ）のメタノール懸濁液（４.２m
l）に４.９Ｎナトリウムメトキシドのメタノール溶液
（４.９ml）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合
物に水を加え、減圧下でメタノールを留去した。残渣を
３Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル／ヘキサン＝２／１）で精製して表題化合物（０.３
２ｇ）を得た。同様の方法で、以下の化合物を得た。 化合物４−２：６−アセチルアミノ−６−（２−ナフチ
ル）ヘキサノヒドロキサム酸（原料：参考例２６） 化合物４−３：６−メタンスルホニルアミノ−６−（２
−ナフチル）ヘキサノヒドロキサム酸（原料：参考例２
８） 化合物４−４：６−ベンゼンスルホニルアミノ−６−
（２−ナフチル）ヘキサノヒドロキサム酸（原料：参考
例２９） 化合物４−５：６−（４−メチルベンゼンスルホニルア
ミノ）−６−（２−ナフチル）ヘキサノヒドロキサム酸
（原料：参考例２７） 化合物４−６：６−（４−フルオロベンゼンスルホニル
アミノ）−６−（２−ナフチル）ヘキサノヒドロキサム
酸（原料：参考例３０）
【０１１１】実施例５ ７−（４−メトキシフェニル）−７−（３−メチル−
１,４−ナフトキノン−２−イル）ヘプタノヒドロキサ
ム酸（化合物５） ７−（４−メトキシフェニル）−７−（３−メチル−
１,４−ナフトキノン−２−イル）ヘプタン酸（２ｇ）
（５.３mmol）をトルエン（５０ml）中、オキサリルク
ロリド（３ml）（３５mmol）にて対応する酸クロリドに
変換し、これをテトラヒドロフラン（３０ml）溶液とし
て塩酸ヒドロキシルアミン（１.１４ｇ）（１６mmol）
−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ml）へ滴下し
た。反応終了後、酢酸エチルで抽出し濃縮残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物
（１５.７ｇ）を得た。
【０１１２】実施例６ ７−（３−メチル−１,４−ナフトキノン−２−イル）
−７−フェニルヘプタノヒドロキサム酸（化合物６−
１） ７−（３−メチル−１,４−ナフトキノン−２−イル）
−７−フェニルヘプタン酸（８.１ｇ）（２２mmol）を
トルエン（２００ml）中、オキサリルクロリド（１２m
l）（０.１４mol）にて対応する酸クロリドに変換し、
これをテトラヒドロフラン（１２０ml）溶液として塩酸
ヒドロキシルアミン（４.６ｇ）（６５mmol）−飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液（１２０ml）へ滴下した。反応
終了後、酢酸エチルで抽出し濃縮残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（７.０
ｇ）を得た。同様にして以下の化合物を得た。 化合物６−２：６−（４−メトキシフェニル）−６−
（１，４−ナフトキノン−２−イル）ヘキサノヒドロキ
サム酸（原料化合物：６−（４−メトキシフェニル）−
６−（１，４−ナフトキノン−２−イル）ヘキサン酸）
【０１１３】実施例７ １） Ｏ−アセチル−６−（４−メトキシフェニル）−
６−（３−メチル−１,４−ナフトキノン−２−イル）
ヘキサノヒドロキサム酸 （化合物７−１） ６−（４−メトキシフェニル）−６−（３−メチル−
１,４−ナフトキノン−２−イル）ヘキサノヒドロキサ
ム酸（２１５mg）、ピリジン（１２５mg）をＴＨＦ（１
ml）に溶かし、無水酢酸（５６mg）を加えて室温で２時
間撹拌した。反応液をエーテルに希釈し、１Ｎ塩酸、飽
和食塩水、飽和重曹水にて順次洗浄し、乾燥後減圧濃縮
した。残さをシリカゲルカラムにかけ、ヘキサン：酢酸
エチル（１：１）で展開して、目的物（１５０mg）を得
た。同様にして以下の化合物を得た。 化合物７−２：Ｏ−アセチル−７−（３,５,６−トリメ
チルベンゾキノン−２−イル）−７−フェニルヘプタノ
ヒドロキサム酸 化合物７−３：Ｏ−アセチル−７−（１−ヒドロキシ−
２−ナフチル）ヘプタノヒドロキサム酸 化合物７−４：Ｏ−アセチル−６−（２−キノリル）ヘ
キサノヒドロキサム酸 化合物７−５：Ｏ−プロピオニル−７−（３,５,６−ト
リメチルベンゾキノン−２−イル）−７−フェニルヘプ
タノヒドロキサム酸 化合物７−６：Ｏ−プロピオニル−６−（４−メトキシ
フェニル）−６−（３−メチル−１,４−ナフトキノン
−２−イル）ヘキサノヒドロキサム酸 化合物７−７：Ｏ−プロピオニル−６−（２−キノリ
ル）ヘキサノヒドロキサム酸 化合物７−８：Ｏ−プロピオニル−７−シアノ−７−
（１−ナフチル）ヘプタノヒドロキサム酸 化合物７−９：Ｏ−イソバレリル−７−（３,５,６−ト
リメチルベンゾキノン−２−イル）−７−フェニルヘプ
タノヒドロキサム酸 化合物７−１０：Ｏ−イソブチリル−６−（４−メトキ
シフェニル）−６−（３−メチル−１,４−ナフトキノ
ン−２−イル）ヘキサノヒドロキサム酸 化合物７−１１：Ｏ−イソブチリル−７−（３,５,６−
トリメチルベンゾキノン−２−イル）−７−フェニルヘ
プタノヒドロキサム酸 化合物７−１２：Ｏ−ベンゾイル−７−シアノ−７−
（１−ナフチル）ヘプタノヒドロキサム酸 化合物７−１３：Ｏ−ベンゾイル−６−シアノ−６−
（１−ナフチル）ヘキサノヒドロキサム酸 化合物７−１４：Ｏ−ベンゾイル−６−（４−メトキシ
フェニル）−６−（３−メチル−１,４−ナフトキノン
−２−イル）ヘキサノヒドロキサム酸 化合物７−１５：Ｏ−ベンゾイル−７−（３,５,６−ト
リメチルベンゾキノン−２−イル）−７−フェニルヘプ
タノヒドロキサム酸 化合物７−１６：Ｏ−ベンゾイル−６−（２−キノリ
ル）ヘキサノヒドロキサム酸 化合物７−１７：Ｏ−ピバロイル−７−（３,５,６−ト
リメチルベンゾキノン−２−イル）−７−フェニルヘプ
タノヒドロキサム酸 化合物７−１８：Ｏ−シクロヘキシルカルボニル−７−
（３,５,６−トリメチルベンゾキノン−２−イル）−７
−フェニルヘプタノヒドロキサム酸 ２） Ｏ−プロピオニル−６−（４−メトキシフェニ
ル）−６−（３−メチル−１,４−ナフトキノン−２
−）ヘキサノヒドロキサム酸（化合物７−６） ６−（４−メトキシフェニル）−６−（３−メチル−
１,４−ナフトキノン−２−イル）ヘキサノヒドロキサ
ム酸（２.８ｇ）のＴＨＦ溶液（４０ml）に氷冷下、ト
リエチルアミン（１.４ml）と塩化プロピオニル（６６
９mg）を順次加えた。１時間撹拌後、水／酢酸エチルに
移し、有機層を乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）
にて精製し、表題化合物（２.１ｇ）を得た。
【０１１４】実施例８ Ｏ−エチルカルバモイル−６−（４−メトキシフェニ
ル）−６−（３−メチル−１,４−ナフトキノン−２−
イル）ヘキサノヒドロキサム酸（化合物８−１）６−
（４−メトキシフェニル）−６−（３−メチル−１,４
−ナフトキノン−２−イル）ヘキサノヒドロキサム酸
（０.５ｇ）のＴＨＦ溶液に、室温でエチルイソシアナ
ート（０.１ｇ）のＴＨＦ（２ml）溶液を加え、そのま
ま２時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル＝１／１）で精製した。得られた油状物は、ヘキサン
より結晶化し、目的物（０.２９ｇ）を得た。同様にし
て以下の化合物を得た。 化合物８−２：Ｏ−エチルカルバモイル−６−（２−キ
ノリル）ヘキサノヒドロキサム酸 化合物１１−１１：Ｏ−カルバモイル−６−（４−メト
キシフェニル）−６−（３−メチル−１,４−ナフトキ
ノン−２−イル）ヘキサノヒドロキサム酸 化合物１１−１６：Ｏ−エチルカルバモイル−７−（３
−メチル−１,４−ナフトキノン−２−イル）−７−フ
ェニルヘプタノヒドロキサム酸
【０１１５】実施例９ 実施例７と同様にして以下の化合物を得た。化合物名の
後の括弧内は用いた原料を示す。 化合物９−１：Ｏ−ベンゾイル−７−（１−イソキノリ
ル）ヘプタノヒドロキサム酸 （原料：化合物１−７） 化合物９−２：Ｏ−プロピオニル−７−（１−イソキノ
リル）ヘプタノヒドロキサム酸（原料：化合物１−７） 化合物９−３：Ｏ−ベンゾイル−７−（１−ナフチル）
ヘプタノヒドロキサム酸 化合物９−４：Ｏ−プロピオニル−７−（１−ナフチ
ル）ヘプタノヒドロキサム酸 化合物９−５：Ｏ−アセチル−６−（１−ナフチル）ヘ
キサノヒドロキサム酸 化合物９−６：Ｏ−アセチル−６-(ベンゾチアゾール-2
-イル)ヘキサノヒドロキサム酸（原料：参考例４７−
２） 化合物９−７：Ｏ−プロピオニル−６−（１−ナフチ
ル）ヘキサノヒドロキサム酸 化合物９−８：Ｏ−プロピオニル−６−（ベンゾチアゾ
ール−２−イル）ヘキサノヒドロキサム酸 （原料：参
考例４７−３） 化合物９−９：Ｏ−ベンゾイル−６−(ベンゾチアゾー
ル−２−イル)ヘキサノヒドロキサム酸（原料：参考例
４７−１） 化合物９−１０：Ｏ−アセチル−７−シアノ−（２−ナ
フチル）ヘプタノヒドロキサム酸（原料：化合物２−１
２） 化合物９−１１：Ｏ−プロピオニル−７−シアノ−７−
（２−ナフチル）ヘプタノヒドロキサム酸 （原料：化
合物２−１２） 化合物９−１２：Ｏ−ベンゾイル−７−シアノ−７−
（２−ナフチル）ヘプタノヒドロキサム酸（原料：化合
物２−１２） 化合物９−１３：Ｏ−ベンゾイル−６−（ベンズオキサ
ゾール−２−イル）ヘキサノヒドロキサム酸（原料：参
考例４７−２） 化合物９−１４：Ｏ−ベンゾイル−７−（ベンゾチアゾ
ール−２−イル）ヘプタノヒドロキサム酸（原料：参考
例４７−３） 化合物９−１５：Ｏ−プロピオニル−６−（ベンズオキ
サゾール−２−イル）ヘキサノヒドロキサム酸（原料：
参考例４７−２） 化合物９−１６：Ｏ−（２−アセトキシベンゾイル）−
７−（ベンゾチアゾール−２−イル）ヘプタノヒドロキ
サム酸（原料：参考例４７−３） 化合物９−１７：Ｏ−（２−アセトキシベンゾイル）−
６−（ベンズオキサゾール−２−イル）ヘキサノヒドロ
キサム酸（原料：参考例４７−１） 化合物９−１８：Ｏ−プロピオニル−７−エトキシカル
ボニル−７−（１−ナフチル）ヘプタノヒドロキサム酸
（原料：化合物２−１３） 化合物９−１９：Ｏ−アセチル−７−（２−キノリル）
ヘプタノヒドロキサム酸（原料：化合物１−３） 化合物９−２０：Ｏ−プロピオニル−７−（２−キノリ
ル）ヘプタノヒドロキサム酸（原料：化合物１−３） 化合物９−２１：Ｏ−ヘキサノイル−７−（２−キノリ
ル）ヘプタノヒドロキサム酸（原料：化合物１−３） 化合物９−２２：Ｏ−ベンゾイル−７−（２−キノリ
ル）ヘプタノヒドロキサム酸（原料：化合物１−３） 化合物９−２３：Ｏ−（４−フルオロベンゾイル）−７
−（２−キノリル）ヘプタノヒドロキサム酸（原料：化
合物１−３） 化合物９−２４：Ｏ−〔２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオニル〕−７−（２−キノリル）ヘプタノヒ
ドロキサム酸（原料：化合物１−３）
【０１１６】実施例１０ Ｏ−ヘキサノイル−７−（１−ニトロ−２−ナフチル）
ヘプタノヒドロキサム酸（化合物１０） ７−（１−ニトロ−２−ナフチル）ヘプタノヒドロキサ
ム酸（０.７ｇ）を用いて、実施例７と同様に処理し、
標題化合物（０.５４ｇ）を得た。
【０１１７】実施例１１ Ｏ−プロピオニル−５−（３−メチル−１,４−ナフト
キノン−２−イル）−５−フェニルペンタノヒドロキサ
ム酸（化合物１１−１） ５−（３−メチル−１,４−ナフトキノン−２−イル）
−５−フェニルペンタノヒドロキサム酸を用いて実施例
７と同様に処理し、標題化合物を得た。同様にして以下
の化合物を得た。 化合物１１−２：Ｏ−アセチル−６−（３−メチル−
１,４−ナフトキノン−２−イル）−６−フェニルヘキ
サノヒドロキサム酸 化合物１１−３：Ｏ−プロピオニル−６−（３−メチル
−１,４−ナフトキノン−２−イル）−６−フェニルヘ
キサノヒドロキサム酸 化合物１１−４：Ｏ−ベンゾイル−６−（３−メチル−
１,４−ナフトキノン−２−イル）−６−フェニルヘキ
サノヒドロキサム酸 化合物１１−５：Ｏ−アセチル−６−（４−フルオロフ
ェニル）−６−（３,５，６−トリメチルー１，４−ベ
ンゾキノン−２−イル）ヘキサノヒドロキサム酸 化合物１１−６：Ｏ−プロピオニル−６−（４−フルオ
ロフェニル）−６−（３，５,６−トリメチルー１,４−
ベンゾキノン−２−イル）ヘキサノヒドロキサム酸 化合物１１−７：Ｏ−ヘキサノイル−６−（４−メトキ
シフェニル）−６−（３−メチル−１,４−ナフトキノ
ン−２−イル）ヘキサノヒドロキサム酸 化合物１１−８：Ｏ−シクロヘキサンカルボニル−６−
（４−メトキシフェニル）−６−（３−メチル−１,４
−ナフトキノン−２−イル）ヘキサノヒドロキサム酸 化合物１１−９：Ｏ−ジフェニルアセチル−６−（４−
メトキシフェニル）−６−（３−メチル−１,４−ナフ
トキノン−２−イル）ヘキサノヒドロキサム酸 化合物１１−１０：Ｏ−（３,３−ジフェニルプロピオ
ニル）−６−（４−メトキシフェニル）−６−（３−メ
チル−１,４−ナフトキノン−２−イル）ヘキサノヒド
ロキサム酸 化合物１１−１２：Ｏ−プロピオニル−７−（４−メト
キシフェニル）−７−（３−メチル−１,４−ナフトキ
ノン−２−イル）ヘプタノヒドロキサム酸 化合物１１−１３：Ｏ−ベンゾイル−７−（４−メトキ
シフェニル）−７−（３−メチル−１,４−ナフトキノ
ン−２−イル）ヘプタノヒドロキサム酸 化合物１１−１４：Ｏ−プロピオニル−７−（３−メチ
ル−１,４−ナフトキノン−２−イル）−７−フェニル
ヘプタノヒドロキサム酸 化合物１１−１５：Ｏ−ベンゾイル−７−（３−メチル
−１,４−ナフトキノン−２−イル）−７−フェニルヘ
プタノヒドロキサム酸 化合物１１−１７：Ｏ−プロピオニル−７−（４−フル
オロフェニル）−７−（３−メチル−１,４−ナフトキ
ノン−２−イル）ヘプタノヒドロキサム酸 化合物１１−１８：Ｏ−ベンゾイル−７−（４−フルオ
ロフェニル）−７−（３−メチル−１,４−ナフトキノ
ン−２−イル）ヘプタノヒドロキサム酸 化合物１１−１９：Ｏ−プロピオニル−６−（４−メト
キシフェニル）−６−（１，４−ナフトキノン−２−イ
ル）ヘキサノヒドロキサム酸 化合物１１−２０：Ｏ−ベンゾイル−６−（４−メトキ
シフェニル）−６−（１，４−ナフトキノン−２−イ
ル）ヘキサノヒドロキサム酸
【０１１８】上記参考例および実施例で得られた化合物
のそれぞれの構造式、ＮＭＲスペクトルを以下の表に示
す。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【０１１９】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【０１２０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【０１２１】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【０１２２】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【０１２３】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【０１２４】製剤例１ Ａ） カプセル (１) 化合物７−９ ５０mg (２) 微粉末セルロース ３０mg (３) ラクトース ３７mg (４) ステアリン酸マグネシウム ３mg 計 １２０mg (１)，(２)，(３)および(４)を混合してゼラチンカプセ
ルに充填した。 Ｂ） 軟カプセル (１) 化合物７−１０ ５０mg (２) トウモロコシ油 １００mg 計 １５０mg 常法に従ってこれらを混合して軟カプセルに充填した。 Ｃ） 錠 剤 (１) 化合物７−８ ５０mg (２) ラクトース ３４mg (３) トウモロコシ澱粉 １０.６mg (４) トウモロコシ澱粉（のり状） ５mg (５) ステアリン酸マグネシウム ０.４mg (６) カルボキシメチルセルロースカルシウム ２０mg 計 １２０mg 常法に従ってこれらを混合して錠剤機により打錠した。 製剤例２ (１) 化合物７−６ １０.０g (２) 乳糖 ６０.０g (３) コーンスターチ ３５.０g (４) ゼラチン ３.０g (５) ステアリン酸マグネシウム ２.０ｇ 実施例７で得られた化合物１０．０gと乳糖６０.０gお
よびコーンスターチ３５.０gの混合物を１０重量％ゼラ
チン水溶液３０ml（ゼラチンとして３.０g）を用い、１
mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥し
再び篩過した。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウ
ム２.０gと混合し、圧縮した。得られた中心錠を、蔗
糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁
液による糖衣でコーティングした。コーティングが施さ
れた錠剤をミツロウで艶出して１０００錠のコート錠を
得た。
【０１２５】実験例１ リポポリサッカライド（ＬＰＳ）により誘導されるラッ
ト大脳細胞混合培養系での細胞変性に対する抑制作用
（ＬＩＣ アッセイ法） 以下の方法により、ラット大脳由来の混合細胞培養系
に、グリア細胞（アストロサイト、ミクログリア）を活
性化することが知られているＬＰＳを添加することによ
り誘導される細胞変性を抑制する化合物をスクリーニン
グした。 〔実験方法〕 （１）新生仔ラット大脳細胞混合培養 新生仔Ｃrj：ＣＤ（ＳＤ）ラット（１〜３日齢、日本チ
ャールズ・リバー(株)）より脳を採取し、氷冷したＤ−
ＭＥＭ／１０％ＦＣＳ（１０％牛胎児血清、ペニシリ
ン：１００units／mlおよびストレプトマイシン：１０
０μg／mlを含むダルベッコウの細胞培養用基礎培地）
中に入れた。以下、次の手順で大脳細胞混合培養を開始
した。 １．採取した脳の大脳部分を取り、実体顕微鏡下で髄膜
を剥離した。 ２．髄膜を剥離した脳をナイロンメッシュ（１００〜２
００μm）の袋に入れ、ラバーポリスマンでこした。 ３．氷冷したＤ−ＭＥＭ／１０％ＦＣＳで細胞を遠心に
て３度洗浄（１０００rpm，８分）後、Cell Strainer
（４０μm メッシュ、Falcon ２３４０）で細胞浮遊
液をこし、トリパンブルー法により生細胞数を数えた。 ４．組織培養フラスコ（９６穴マイクロプレート、Nun
c）に１×１０5 cells／１００μl／well の細胞濃度
で各ウエルに撒いた。 ５．１週間後に各ウエルに１００μl のＤ−ＭＥＭ／１
０％ＦＣＳを添加した。 ６．さらに１〜２週間前後培養した後、以下の抑制作用
評価を行った。
【０１２６】（２）抑制作用評価方法 １．上記（１）のラット大脳細胞混合培養（開始２〜３
週間）後、９６穴マイクロプレートの各ウエルの培地を
廃棄し、かわりに５０μl のＤ−ＭＥＭ／２％ＦＣＳを
添加した。 ２．２５μl のサンプルと２５μl の適当濃度のＬＰＳ
（Difco社製、E．coli０１１：Ｂ４，Bacto）を各ウエ
ルに添加する。培地はＤ−ＭＥＭ／２％ＦＣＳを使用し
た。なお、サンプルは、以下の〔表３２〕に示す化合物
を用いて、ＤＭＳＯで１０-2Ｍの溶液を作製し、Ｄ−Ｍ
ＥＭ／２％ＦＣＳで希釈してアッセイに用いた。 ３．適当な日数（通常４〜５日）培養後、細胞変性の程
度を顕微鏡観察・ＭＴＴ法により測定した。 （３）ＭＴＴ〔3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-dip
henyltetrazolium bromide〕法 リン酸緩衝生理食塩液に溶解したＭＴＴ（５mg／ml、シ
グマ社製）を各ウエルに１０μl 添加した。４〜６時間
培養後（３７℃，１０％炭酸ガス気相下）、１０％ＳＤ
Ｓを含む０.０１Ｎ塩酸水溶液を各ウエルに１００μl
添加し、生成したホルマザンを溶解する。完全に溶解さ
せた後、各ウエルの吸光度（波長５４０〜５９０nm）を
測定した。回復率を下式より算出し、回復率５０％を与
える化合物の濃度をグラフにプロットすることにより、
ＥＤ50値を求めた。 回復率（％）＝（Ｃ−Ｂ）×１００／（Ａ−Ｂ） 〔Ａ：波長５５０nmでの培地のみのコントロールウエル
の吸光度 Ｂ：波長５５０nmでのＬＰＳ添加のウエルの吸光度 Ｃ：波長５５０nmでのＬＰＳおよび化合物添加のウエル
の吸光度〕
【０１２７】〔実験結果〕結果を以下の〔表３２〕に示
す。
【表３２】化合物番号 ＥＤ 50値（μＭ） 化合物Ａ ０.０２ 化合物Ｂ ０.５ 化合物Ｃ ０.３ 化合物Ｄ ０.１ 化合物Ｅ ０.６ 参考例４６−１ ０.０５ 参考例４６−２ ０.５ 化合物１−３ ０.０２ 化合物１−４ ０.０４ 化合物７−１ ０.０５ 化合物７−２ ０.０５ 化合物７−３ ０.４ 化合物７−４ ０.４ 化合物７−５ ０.０５ 化合物７−６ ０.０５ 化合物７−７ ０.５ 化合物７−８ ０.０３ 化合物７−９ ０.２ 化合物７−１０ ０.３ 化合物７−１１ ０.２ 化合物７−１２ ０.０３ 化合物７−１３ ０.０５ 化合物７−１４ ０.２ 化合物７−１５ ０.５ 化合物７−１６ ０.３ 化合物７−１７ ０.２化合物３−２ ０.０３ 化合物Ａ：６−（３−メチル−１,４−ナフトキノン−
２−イル）−６−（４−メトキシフェニル）−ヘキサノ
ヒドロキサム酸 化合物Ｂ：６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−
メチル−１,４−ナフトキノン−２−イル）−ヘキサノ
ヒドロキサム酸 化合物Ｃ：７−（３,５,６−トリメチル−１,４−ベン
ゾキノン−２−イル）−７−フェニルヘプタノヒドロキ
サム酸 化合物Ｄ：７−（３,５,６−トリメチル−１,４−ベン
ゾキノン−２−イル）−７−（４−メチルフェニル）ヘ
プタノヒドロキサム酸 化合物Ｅ：７−（４−フルオロフェニル）−７−（３,
５,６−トリメチル−１,４−ベンゾキノン−２−イル）
ヘプタノヒドロキサム酸 これより、本発明の化合物（I）および化合物（II）
は、ＬＰＳにより惹起された神経細胞変性ならびに細胞
死を低濃度で抑制し、優れた神経変性抑制作用を有する
ことがわかる。
【０１２８】実験例２ 〔実験方法〕ラット大脳混合培養細胞は培養開始後１５
日目のものを用いた。一旦培地を除去した後、ＬＰＳ
（E. coli ０１１：Ｂ４，Bacto）（Difco Laboratorie
s）：１０μg／ml，化合物Ａ：１０-6，１０-7Ｍを同時
に添加し、最終液量を１００μl とした。３７℃、２４
時間インキュベーションを行った後、培養上清を集めた
ものをＥＬＩＳＡのためのサンプルとして用いた。ＴＮ
Ｆαの定量は、MouseＴＮＦα Elisa Kit（ＣＥＮＺＹ
ＭＥ）を用いアッセイプロトコールに準じて行った。 〔実験結果〕ラット大脳混合培養細胞におけるＬＰＳ添
加時のＴＮＦα産生に対する化合物Ａの効果を以下の
〔表３３〕に示す。
【表３３】 ＬＰＳ（μg／ml） 化合物Ａ(Ｍ) ＴＮＦα（pg／ml) ０ ０ ４８ １０ ０ １５００ １０ １０-7 ７９０ １０ １０ -6 ２３０
【０１２９】実験例３ ＬＰＳ一側線条体注入ラットにおけるアポモルフィン誘
発旋回運動に対する抑制作用 〔実験方法〕実験には注入手術時の体重が２５０〜２８
０ｇの Wistar 系雄性ラット(８−９週令）を用いた。
動物は実験期間中１２時間明暗周期（点灯時間：7:00〜
19:00）の恒温（２４±１℃）、恒湿（５５±１％）の
飼育室で、餌（日本クレア、ＣＥ−２固形飼料）および
水（水道水）の自由摂取下で群飼育した。ペントバルビ
タール（５０mg／kg,i.p.）麻酔下、ラット頭部を Davi
d Kopf社製小動物用脳定位装置に固定し、Pellegrino
＆ Cushman の脳図譜に従い、一側線条体(Ａ８.２、Ｌ
２.８、Ｈ４.３）に３０ゲージのステンレス注入針を刺
入した。ＬＰＳの注入量は５μｇとして１μｌのリン酸
緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．２）に溶解し、０.
２μｌ／minの速度で緩徐に注入した。注入針は注入終
了後３分間注入部位に留置し、薬液が十分拡散した後、
引き上げた。手術７〜８日後にアポモルフィン１mg／kg
を皮下投与し、その直後から３０分間に誘発された旋回
数を自動測定装置で測定した。化合物Ａを、５％アラビ
アゴム懸濁液としてラットの体重１００ｇあたり０.２m
lの容量で経口または腹腔内投与した。該投与は、ＬＰ
Ｓ ５μｇ注入前３０分、注入後３時間、２４時間の３
回行った。コントロールとしては、生理食塩水のみを腹
腔内投与した。
【０１３０】〔実験結果〕ＬＰＳ（５μｇ）一側線条体
注入ラットにおけるアポモルフィン誘発旋回運動に対す
る化合物Ａ投与の結果を以下の〔表３４〕に示す。
【表３４】 これより、化合物Ａは、ＬＰＳによって惹起された脳組
織破壊を有意に抑制し、優れた神経変性作用を有するこ
とがわかる。
【０１３１】実験例４ ＬＳＰにより誘導されるラット大脳細胞混合培養系での
ＮＯ（一酸化窒素）産生抑制作用 〔実験方法〕 （１）ラット大脳細胞混合培養 実験例１と同様の方法によりラット大脳細胞混合培地を
得た。 （２）ＮＯ産生 １．ラット大脳細胞混合培養開始２０日後、９６ウェル
マイクロプレートの各ウェルの培地を廃棄し、かわりに
最終濃度５μg／mlのＬＳＰ（Difco 社製、E. coli ０
１１：Ｂ４，Bacto）および適当に希釈した化合物を含
む１２５μl のＤ−ＭＥＭ／２％ＦＣＳを各ウェルに添
加した。なお、サンプルはＤＭＳＯで１０-2Ｍの stock
solution を作製し、Ｄ−ＭＥＭ／２％ＦＣＳで希釈し
て用いた。２．さらに５日間培養した後、培養上清中に
含まれるＮＯ3 -とＮＯ2 -との総量をＮＯ3 -／ＮＯ2 - Ass
ay Kit（ＣＡＹＭＡＮ ＣＨＥＭＩＣＡＬ社製、カタロ
グ番号７８０００１、米国）を用いて測定した。測定は
添付のアッセイプロトコールに従って行った。 （３）ＩＣ50値の算出 最終濃度５μg／mlのＬＳＰだけを添加し、化合物Ａを
添加しなかったウェルの培養上清中に含まれるＮＯ2 -と
ＮＯ3 -の総量を５０％にまで抑制する化合物の濃度をグ
ラフにプロットすることにより求めた。 〔実験結果〕ＬＳＰにより誘導されるラット大脳細胞混
合培養系でのＮＯ産生に対する化合物Ａの抑制活性（Ｉ
Ｃ50値）は、０．０８μＭであった。これより、本発明
の化合物は、ＮＯ（一酸化窒素）産生を強力に阻害する
ことがわかる。
【０１３２】
【発明の効果】本発明の化合物（I）またはその塩、お
よび化合物（II）またはその塩は、優れた神経変性抑制
作用を有し、低毒性のため、神経変性疾患（例、アルツ
ハイマー病、パーキンソン病、ダウン症、ピック病、多
発性硬化症、Borna 病などの細菌性あるいはウイルス性
髄膜炎、ワクチン接種後脳炎、ＡＩＤＳ脳症）、脳機能
障害（例、脳梗塞、脳出血、クモ膜下出血、外傷等）の
治療・予防あるいは予後の改善に有用であり、さらに
は、サイトカイン由来の全身倦怠、発熱、睡眠、頭痛、
関節痛、食欲低下、うつ病などの症状に対しても有効で
ある。また、化合物（I）、（II）またはそれらの塩
は、免疫系の昂進などによる一酸化窒素の異常な遊離を
阻害するため、敗血性ショック、腎炎、動脈硬化症、喘
息、糖尿病、骨疾患改善などに有効である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＡＭ Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＡＭ 31/425 ＡＢＡ 31/425 ＡＢＡ Ｃ０７Ｃ 311/03 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 311/03 311/19 7419−4Ｈ 311/19 Ｃ０７Ｄ 215/14 Ｃ０７Ｄ 215/14 217/04 217/04 235/16 235/16 263/56 263/56 277/64 277/64 295/14 295/14 Ａ 513/04 ３４１ 513/04 ３４１

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を、
    Ｑは２価の脂肪族炭化水素基を、Ｒ1は水素原子、シア
    ノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、式 【化２】
  2. 【請求項２】Ｒ1が水素原子、シアノ基、置換基を有し
    ていてもよい炭化水素基または式 【化３】 〔式中、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素原子、アシル基ま
    たは置換基を有していてもよい炭化水素基を示すか、あ
    るいはＲ3とＲ4は隣接する窒素原子と共に環を形成して
    いてもよい。〕で表される基である請求項１記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】Ａｒがハロゲン原子、Ｃ1-3アルキレンジ
    オキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていて
    もよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよい
    Ｃ3-6シクロアルキル基、ハロゲン化されていてもよい
    Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6
    アルキルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ
    1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ
    1-6アルキルカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ1-6アル
    コキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6ア
    ルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイ
    ル基、Ｃ6-10アリールカルバモイル基、スルホ基、Ｃ
    1-6アルキルスルホニル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ6-10
    アリールオキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6
    アルキルスルホニルアミノ基および置換基を有していて
    もよいＣ6-10アリールスルホニルアミノ基から選ばれる
    置換基を１ないし５個有していてもよいｉ）Ｃ6-14アリ
    ール基、ii）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および
    硫黄原子から選ばれた１ないし４個のヘテロ原子を含む
    ５ないし１１員の芳香族複素環基またはiii）キノン環
    基、Ｑが２価のＣ2-8脂肪族炭化水素基、Ｒ1がｉ）水素
    原子、ii）シアノ基、iii）ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキ
    レンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化され
    ていてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン化されていて
    もよいＣ3-6シクロアルキル基、ハロゲン化されていて
    もよいＣ1-6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよ
    いＣ1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、
    モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミ
    ノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、カルボキシル基、
    Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ
    −Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカ
    ルバモイル基、Ｃ6-10アリールカルバモイル基、スルホ
    基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ6-10アリール基、
    Ｃ6-10アリールオキシ基および５または６員の複素環基
    から選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよい
    ａ）Ｃ1-6アルキル基、ｂ）Ｃ2-6アルケニル基、ｃ）Ｃ
    2-6アルキニル基、ｄ）Ｃ3-6シクロアルキル基または
    ｅ）Ｃ6-14アリール基、iv）式 【化４】 〔式中、Ｒ3およびＲ4がそれぞれａ）水素原子、ｂ）式
    −ＣＯ−Ｒ、−ＳＯ2−Ｒ、−ＳＯ−Ｒ、−ＣＯＮＨ
    −Ｒ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ、−ＣＳ−ＮＨ−Ｒ または −
    ＣＳ−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原
    子、Ｃ1-3アルキレンジオキシ基、ニトロ基、シアノ
    基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、ハ
    ロゲン化されていてもよいＣ3-6シクロアルキル基、ハ
    ロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、ハロゲ
    ン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、ヒドロキ
    シル基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ
    −Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニル
    基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、
    カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル
    基、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、Ｃ6-10アリー
    ルカルバモイル基、スルホ基、Ｃ1-6アルキルスルホニ
    ル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ6-10アリールオキシ基およ
    び５または６員の複素環基から選ばれる置換基を１ない
    し５個有していてもよいイ）Ｃ1-6アルキル基、ロ）Ｃ
    2-6アルケニル基、ハ）Ｃ2-6アルキニル基、ニ）Ｃ3-6
    シクロアルキル基またはホ）Ｃ6-14アリール基または
    ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキレンジオキシ基、ニトロ
    基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アル
    キル基、ハロゲン化されていてもよいＣ3-6シクロアル
    キル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ
    基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ
    基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキル
    アミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキル
    カルボニル基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシカル
    ボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカル
    バモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、Ｃ
    6-10アリールカルバモイル基、スルホ基、Ｃ1-6アルキ
    ルスルホニル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ6-10アリールオ
    キシ基および５または６員の複素環基から選ばれる置換
    基を１ないし５個有していてもよい炭素原子以外に窒素
    原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１ないし３
    個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の複素環基を示
    す。）で示されるアシル基、ｃ）ハロゲン原子、Ｃ1-3
    アルキレンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン
    化されていてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン化され
    ていてもよいＣ3-6シクロアルキル基、ハロゲン化され
    ていてもよいＣ1-6アルコキシ基、ハロゲン化されてい
    てもよいＣ1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル基、アミ
    ノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキ
    ルアミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、カルボキシ
    ル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、カルバモイル
    基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6ア
    ルキルカルバモイル基、Ｃ6-10アリールカルバモイル
    基、スルホ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ6-10ア
    リール基、Ｃ6-10アリールオキシ基および５または６員
    の複素環基から選ばれる置換基を１ないし５個有してい
    てもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、
    Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基または
    Ｃ6-14アリール基であるか、あるいはＲ3とＲ4が隣接す
    る窒素原子と共に炭素原子以外に少なくとも１個の窒素
    原子を含み、酸素原子または硫黄原子から選ばれる１な
    いし３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員
    含窒素複素環を形成していてもよい。〕で表される基、
    またはｖ）式 −ＣＯ−Ｒ、−ＳＯ2−Ｒ、−ＳＯ−
    Ｒ、−ＣＯＮＨ−Ｒ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ、−ＣＳ−ＮＨ−
    Ｒ または −ＣＳ−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは水素原子、
    ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキレンジオキシ基、ニトロ
    基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アル
    キル基、ハロゲン化されていてもよいＣ3-6シクロアル
    キル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ
    基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ
    基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキル
    アミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキル
    カルボニル基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシカル
    ボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカル
    バモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、Ｃ
    6-10アリールカルバモイル基、スルホ基、Ｃ1-6アルキ
    ルスルホニル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ6-10アリールオ
    キシ基および５または６員の複素環基から選ばれる置換
    基を１ないし５個有していてもよいイ）Ｃ1-6アルキル
    基、ロ）Ｃ2-6アルケニル基、ハ）Ｃ2-6アルキニル基、
    ニ）Ｃ3-6シクロアルキル基またはホ）Ｃ6-14アリール
    基またはハロゲン原子、Ｃ1-3アルキレンジオキシ
    基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよい
    Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ3-6シ
    クロアルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6ア
    ルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキ
    ルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6ア
    ルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6ア
    ルキルカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキ
    シカルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキ
    ルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル
    基、Ｃ6-10アリールカルバモイル基、スルホ基、Ｃ1-6
    アルキルスルホニル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ6-10アリ
    ールオキシ基および５または６員の複素環基から選ばれ
    る置換基を１ないし５個有していてもよい炭素原子以外
    に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１な
    いし３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の複素環基
    を示す。）で示されるアシル基、およびＲ2が式 −Ｃ
    Ｏ−Ｒ、−ＳＯ2−Ｒ、−ＳＯ−Ｒ、−ＣＯＮＨ−Ｒ、
    −ＣＯ−Ｏ−Ｒ、−ＣＳ−ＮＨ−Ｒ または −ＣＳ−
    Ｏ−Ｒ（式中、Ｒはｉ）水素原子、ii）ハロゲン原子、
    Ｃ1-3アルキレンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハ
    ロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン
    化されていてもよいＣ3-6シクロアルキル基、ハロゲン
    化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、ハロゲン化さ
    れていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル
    基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ
    1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、カ
    ルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、カルバ
    モイル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、ジ−
    Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、Ｃ6-10アリールカルバ
    モイル基、スルホ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ
    6-10アリール基、Ｃ6-10アリールオキシ基および５また
    は６員の複素環基から選ばれる置換基を１ないし５個有
    していてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル
    基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基ま
    たはＣ6-14アリール基またはiii）ハロゲン原子、Ｃ
    1-3アルキレンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロ
    ゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン化
    されていてもよいＣ3-6シクロアルキル基、ハロゲン化
    されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、ハロゲン化され
    ていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル基、
    アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6ア
    ルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、カルボ
    キシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、カルバモイ
    ル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6
    アルキルカルバモイル基、Ｃ6-10アリールカルバモイル
    基、スルホ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ6-10ア
    リール基、Ｃ6-10アリールオキシ基および５または６員
    の複素環基から選ばれる置換基を１ないし５個有してい
    てもよい炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄
    原子から選ばれた１ないし３個のヘテロ原子を含む５な
    いし１０員の複素環基を示す。）で示されるアシル基で
    ある請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ａｒがハロゲン原子、Ｃ1-3アルキレンジ
    オキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていて
    もよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよい
    Ｃ3-6シクロアルキル基、ハロゲン化されていてもよい
    Ｃ1-6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6
    アルキルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ
    1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ
    1-6アルキルカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ1-6アル
    コキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6ア
    ルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイ
    ル基、Ｃ6-10アリールカルバモイル基、スルホ基、Ｃ
    1-6アルキルスルホニル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ6-10
    アリールオキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6
    アルキルスルホニルアミノ基および置換基を有していて
    もよいＣ6-10アリールスルホニルアミノ基から選ばれる
    置換基を１ないし５個有していてもよいｉ）ｐ−ベンゾ
    キノン−２−イル基、ii）１,４−ナフトキノン−２−
    イル基、iii）アントラキノニル基、iv）５，６−クリ
    センキノニル基またはｖ）５，８−ジオキソ−５，８−
    ジヒドロキノリン−６−イル基、Ｒ1がハロゲン原子、
    Ｃ1-3アルキレンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハ
    ロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン
    化されていてもよいＣ3-6シクロアルキル基、ハロゲン
    化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、ハロゲン化さ
    れていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル
    基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ
    1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、カ
    ルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、カルバ
    モイル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、ジ−
    Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、Ｃ6-10アリールカルバ
    モイル基、スルホ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ
    6-10アリール基、Ｃ6-10アリールオキシ基および５また
    は６員の複素環基から選ばれる置換基を１ないし５個有
    していてもよいｉ）フェニル基またはii）ナフチル基、
    およびＲ2が式 −ＣＯ−Ｒ または −ＣＯＮＨ−Ｒ
    （式中、Ｒは請求項３記載と同意義を示す。） で示さ
    れるアシル基である請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒ1がシアノ基およびＲ2が式 −ＣＯ−Ｒ
    または −ＣＯＮＨ−Ｒ（式中、Ｒは請求項３記載と同
    意義を示す。）で示されるアシル基である請求項３記載
    の化合物。
  6. 【請求項６】Ａｒがｉ）ハロゲン原子、ii）ニトロ基、
    iii）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、i
    v）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、
    v）ヒドロキシル基、vi）アミノ基、vii）モノ−Ｃ1-6
    アルキルアミノ基、viii）ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ
    基、ix）ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルス
    ルホニルアミノ基および x）１ないし３個のハロゲン原
    子またはハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基
    で置換されていてもよいＣ6-10アリールスルホニルアミ
    ノ基から選ばれる置換基を１ないし４個有していてもよ
    いフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−キノリ
    ル、３−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリル、
    ４−イソキノリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ
    オキサゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、２−ピリドチ
    アオゾリル、ｐ−ベンゾキノン−２−イル、１,４−ナ
    フトキノン−２−イルまたは５，８−ジオキソ−５，８
    −ジヒドロキノリン−６−イル基、Ｑが２価のＣ2-5ア
    ルキレン基、Ｒ1がｉ）水素原子、ii）シアノ基、iii）
    ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アル
    キル基およびハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコ
    キシ基から選ばれる置換基を１ないし３個有していても
    よいフェニル基、iv）式 【化５】 〔式中、Ｒ3が水素原子およびＲ4が式 −ＣＯ−Ｒ'また
    は −ＳＯ2−Ｒ'（式中、Ｒ'がハロゲン原子またはＣ
    1-6アルキル基で１ないし３個それぞれ置換されていて
    もよいＣ1-6アルキル基またはＣ6-14アリール基を示
    す。）で示されるアシル基を示す。〕で表される基、ま
    たはv）式 −ＣＯ−Ｏ−Ｒ''（式中、Ｒ''がＣ1-6アル
    キル基を示す。）で示されるアシル基、Ｒ2が式 −ＣＯ
    −Ｒ'''または −ＣＯ−ＮＨ−Ｒ'''（式中、Ｒ'''が
    ｉ）水素原子またはii）ａ）ハロゲン原子、ｂ）ハロゲ
    ン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、ｃ）ハロゲン
    化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、ｄ）Ｃ1-6アル
    キルカルボニルオキシ基およびｅ）Ｃ1-6アルキル基ま
    たはＣ1-6アルコキシ基で１ないし３個置換されていて
    もよいＣ6-14アリール基から選ばれる置換基を１ないし
    ３個有していてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シク
    ロアルキル基またはＣ6-14アリール基を示す。）で示
    される基、 【化６】
  7. 【請求項７】Ａｒがｉ）ハロゲン原子、ii）ハロゲン化
    されていてもよいＣ1-6アルキル基およびiii）ハロゲン
    化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基から選ばれる置
    換基を１ないし４個有していてもよいａ）ｐ−ベンゾキ
    ノン−２−イル基またはｂ）１,４−ナフトキノン−２
    −イル基、Ｒ1がｉ）ハロゲン原子、ii）ハロゲン化さ
    れていてもよいＣ1-6アルキル基およびiii）ハロゲン化
    されていてもよいＣ1-6アルコキシ基から選ばれる置換
    基を１ないし３個有していてもよいフェニル基、および
    Ｒ2が式 −ＣＯ−Ｒ''''（式中、Ｒ''''が１ないし３個
    のハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよいＣ1-6
    アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基またはフェニル基
    を示す。）で示されるアシル基である請求項６記載の化
    合物。
  8. 【請求項８】Ｑがトリメチレン基またはテトラメチレン
    基である請求項３記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｏ−アセチル−６−（４−メトキシフェニ
    ル）−６−（３−メチル−１，４−ナフトキノン−２−
    イル）ヘキサノヒドロキサム酸、Ｏ−プロピオニル−６
    −（４−メトキシフェニル）−６−（３−メチル−１，
    ４−ナフトキノン−２−イル）ヘキサノヒドロキサム
    酸、Ｏ−イソブチリル−６−（４−メトキシフェニル）
    −６−（３−メチル−１，４−ナフトキノン−２−イ
    ル）ヘキサノヒドロキサム酸、Ｏ−ベンゾイル−６−
    （４−メトキシフェニル）−６−（３−メチル−１，４
    −ナフトキノン−２−イル）ヘキサノヒドロキサム酸、
    Ｏ−プロピオニル−７−（４−メトキシフェニル）−７
    −（３−メチル−１，４−ナフトキノン−２−イル）ヘ
    プタノヒドロキサム酸、Ｏ−プロピオニル−７−（４−
    フルオロフェニル）−７−（３−メチル−１，４−ナフ
    トキノン−２−イル）ヘプタノヒドロキサム酸またはそ
    れらの塩である請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】式 【化７】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
    れる化合物またはその塩と式 Ｙ−Ｒ2 〔式中、Ｙは脱離基およびＲ2は請求項１記載と同意義
    を示す。〕で表される化合物またはその塩とを反応させ
    ることを特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。
  11. 【請求項１１】式 【化８】 〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を、
    Ｑは２価の脂肪族炭化水素基を、Ｒ1は水素原子、シア
    ノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、式 【化９】
  12. 【請求項１２】請求項１記載の化合物またはその塩を含
    有してなる神経変性抑制剤。
  13. 【請求項１３】Ｏ−プロピオニル−６−（４−メトキシ
    フェニル）−６−（３−メチル−１，４−ナフトキノン
    −２−イル）ヘキサノヒドロキサム酸、Ｏ−プロピオニ
    ル−７−（４−メトキシフェニル）−７−（３−メチル
    −１，４−ナフトキノン−２−イル）ヘプタノヒドロキ
    サム酸、７−（４−メトキシフェニル）−７−（３−メ
    チル−１，４−ナフトキノン−２−イル）ヘプタノヒド
    ロキサム酸、６−（４−メトキシフェニル）−６−（３
    −メチル−１，４−ナフトキノン−２−イル）ヘキサノ
    ヒドロキサム酸またはそれらの塩を含有してなる請求項
    １１記載の神経変性抑制剤。
  14. 【請求項１４】神経変性疾患治療・予防薬である請求項
    １１記載の神経変性抑制剤。
  15. 【請求項１５】アルツハイマー病または多発性硬化症治
    療・予防薬である請求項１４記載の神経変性抑制剤。
  16. 【請求項１６】請求項１記載の化合物またはその塩を含
    有してなる医薬組成物。
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JP2018500292A (ja) * 2014-11-19 2018-01-11 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ 抗菌性ベンゾチアゾール誘導体

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