JPH09122466A - エーロゾル製剤を均質化する方法及び装置 - Google Patents
エーロゾル製剤を均質化する方法及び装置Info
- Publication number
- JPH09122466A JPH09122466A JP8270246A JP27024696A JPH09122466A JP H09122466 A JPH09122466 A JP H09122466A JP 8270246 A JP8270246 A JP 8270246A JP 27024696 A JP27024696 A JP 27024696A JP H09122466 A JPH09122466 A JP H09122466A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- aerosol formulation
- homogenizing
- formulation
- aerosol
- homogenizer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F25/00—Flow mixers; Mixers for falling materials, e.g. solid particles
- B01F25/20—Jet mixers, i.e. mixers using high-speed fluid streams
- B01F25/23—Mixing by intersecting jets
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F25/00—Flow mixers; Mixers for falling materials, e.g. solid particles
- B01F25/50—Circulation mixers, e.g. wherein at least part of the mixture is discharged from and reintroduced into a receptacle
- B01F25/51—Circulation mixers, e.g. wherein at least part of the mixture is discharged from and reintroduced into a receptacle in which the mixture is circulated through a set of tubes, e.g. with gradual introduction of a component into the circulating flow
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F25/00—Flow mixers; Mixers for falling materials, e.g. solid particles
- B01F25/50—Circulation mixers, e.g. wherein at least part of the mixture is discharged from and reintroduced into a receptacle
- B01F25/52—Circulation mixers, e.g. wherein at least part of the mixture is discharged from and reintroduced into a receptacle with a rotary stirrer in the recirculation tube
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F33/00—Other mixers; Mixing plants; Combinations of mixers
- B01F33/80—Mixing plants; Combinations of mixers
- B01F33/82—Combinations of dissimilar mixers
- B01F33/821—Combinations of dissimilar mixers with consecutive receptacles
- B01F33/8212—Combinations of dissimilar mixers with consecutive receptacles with moving and non-moving stirring devices
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F23/00—Mixing according to the phases to be mixed, e.g. dispersing or emulsifying
- B01F23/20—Mixing gases with liquids
- B01F23/23—Mixing gases with liquids by introducing gases into liquid media, e.g. for producing aerated liquids
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F27/00—Mixers with rotary stirring devices in fixed receptacles; Kneaders
- B01F27/05—Stirrers
- B01F27/11—Stirrers characterised by the configuration of the stirrers
- B01F27/113—Propeller-shaped stirrers for producing an axial flow, e.g. shaped like a ship or aircraft propeller
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F27/00—Mixers with rotary stirring devices in fixed receptacles; Kneaders
- B01F27/80—Mixers with rotary stirring devices in fixed receptacles; Kneaders with stirrers rotating about a substantially vertical axis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Colloid Chemistry (AREA)
- Mixers Of The Rotary Stirring Type (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 ロータ／ステータ式ホモジェナイザーはＨＦ
Ａを基剤とした製剤を作るのに用いることができない。 【解決手段】 本発明はエーロゾル製剤を均質化し超微
粉化する方法及び装置である。この方法は、装置全体を
高い圧力下で維持する場合には、閉装置内で周囲温度で
エーロゾル製剤を均質化し、超微粉化する工程を含む。
この装置は、反応容器と、ホモジェナイザーと、反応容
器とホモジェナイザーとを相互連結する流体導管とを含
む閉ループを備える。ホモジェナイザーは相互作用室
と、増圧ポンプとを備える。相互作用室は、エーロゾル
製剤成分を２つの流れに分離するための流れスプリッタ
と、その流れを再結合させるインパクション室とを備え
る。
Ａを基剤とした製剤を作るのに用いることができない。 【解決手段】 本発明はエーロゾル製剤を均質化し超微
粉化する方法及び装置である。この方法は、装置全体を
高い圧力下で維持する場合には、閉装置内で周囲温度で
エーロゾル製剤を均質化し、超微粉化する工程を含む。
この装置は、反応容器と、ホモジェナイザーと、反応容
器とホモジェナイザーとを相互連結する流体導管とを含
む閉ループを備える。ホモジェナイザーは相互作用室
と、増圧ポンプとを備える。相互作用室は、エーロゾル
製剤成分を２つの流れに分離するための流れスプリッタ
と、その流れを再結合させるインパクション室とを備え
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、一般的には、揮発
物、低沸点物質を含む混合物を均質化する方法及び装置
に関し、特に、低沸点噴射剤を含むエーロゾル製剤を均
質化する方法及び装置に関する。本発明は、更に、エー
ロゾル製剤の中の活性物質の粒子を超微粉化すること
と、その製剤を均質化することの両方できる方法及び装
置に関する。
物、低沸点物質を含む混合物を均質化する方法及び装置
に関し、特に、低沸点噴射剤を含むエーロゾル製剤を均
質化する方法及び装置に関する。本発明は、更に、エー
ロゾル製剤の中の活性物質の粒子を超微粉化すること
と、その製剤を均質化することの両方できる方法及び装
置に関する。
【０００２】
【従来の技術】エーロゾルは微細な固体粒子又は液体粒
子のガス状懸濁物質である。エーロゾル製剤もまた、液
体になった活性成分の溶剤又は懸濁物質を含むガス状懸
濁物質であり、この活性成分は噴射剤、必要な任意の溶
剤、賦形剤又は界面活性剤からなる。噴射剤は、一般的
には、温度及び圧力の周囲条件下で揮発する低沸点液体
である。製剤は容器内に圧力下に保持され、容器から弁
を通して解放され、エーロゾル噴霧を形成する。非常に
多数の物質、例えば、薬剤、殺虫剤及び塗料がエーロゾ
ル噴霧の形態で供給されるように設計される。本発明
は、一般的には、エーロゾル製剤の調製に適用できるけ
れども、本発明は、特に、計量しながら供給する投与量
の吸入器（ＭＤＩ）と呼ばれる小出し装置を用いて、吸
入によって投与するように意図された薬剤のエーロゾル
製剤の調剤に適用できる。
子のガス状懸濁物質である。エーロゾル製剤もまた、液
体になった活性成分の溶剤又は懸濁物質を含むガス状懸
濁物質であり、この活性成分は噴射剤、必要な任意の溶
剤、賦形剤又は界面活性剤からなる。噴射剤は、一般的
には、温度及び圧力の周囲条件下で揮発する低沸点液体
である。製剤は容器内に圧力下に保持され、容器から弁
を通して解放され、エーロゾル噴霧を形成する。非常に
多数の物質、例えば、薬剤、殺虫剤及び塗料がエーロゾ
ル噴霧の形態で供給されるように設計される。本発明
は、一般的には、エーロゾル製剤の調製に適用できるけ
れども、本発明は、特に、計量しながら供給する投与量
の吸入器（ＭＤＩ）と呼ばれる小出し装置を用いて、吸
入によって投与するように意図された薬剤のエーロゾル
製剤の調剤に適用できる。
【０００３】単一組成物のエーロゾルの噴霧を供給する
ために、エーロゾル製剤はできるかぎり均質であるべき
である。活性成分として固体を含むエーロゾル製剤につ
いては、活性成分は最終的に分離され、噴射剤及び他の
製剤成分、例えば、溶剤又は界面活性剤とともに均一に
分散した懸濁物質を形成すべきである。かくして、一般
的には、容器詰めする前にエーロゾル製剤が或る種の均
質化を受けることが必要である。エーロゾル製剤は通常
の温度及び圧力（約２０°Ｃ及び１，０１３ヘクトパス
カル（１気圧））でガス状になる噴射剤を含むから、エ
ーロゾル製剤の均質化は問題を含むことがある。揮発化
を回避するために、エーロゾル製剤は高い圧力或いはエ
ーロゾル製剤の沸点以下である温度のいずれかで取り扱
わなければならない。
ために、エーロゾル製剤はできるかぎり均質であるべき
である。活性成分として固体を含むエーロゾル製剤につ
いては、活性成分は最終的に分離され、噴射剤及び他の
製剤成分、例えば、溶剤又は界面活性剤とともに均一に
分散した懸濁物質を形成すべきである。かくして、一般
的には、容器詰めする前にエーロゾル製剤が或る種の均
質化を受けることが必要である。エーロゾル製剤は通常
の温度及び圧力（約２０°Ｃ及び１，０１３ヘクトパス
カル（１気圧））でガス状になる噴射剤を含むから、エ
ーロゾル製剤の均質化は問題を含むことがある。揮発化
を回避するために、エーロゾル製剤は高い圧力或いはエ
ーロゾル製剤の沸点以下である温度のいずれかで取り扱
わなければならない。
【０００４】現行のやり方に従ってエーロゾル製剤の均
質化のために普通に用いられる均質化装置は、収納容器
と、容器に収容された液体をステータに推進するプロペ
ラ状ロータとを備え、液体を均質化させる。この設計の
現在利用できるホモジェナイザー（ロータ／ステータ式
ホモジェナイザー）は、実質的に高い圧力で収納容器の
中身に対して作用するようになっていない。すなわち、
ロータ／ステータ式設計の均質化装置は周囲圧力又はわ
ずかに高い圧力でだけ作動することができ、この均質化
装置は揮発性材料をその液体状態に保つのに十分である
高い圧力で作動することはできない。かくして、もし、
工程が噴射剤の沸点以下の温度で実施されるならば、ロ
ータ／ステータ式ホモジェナイザーは低沸点の揮発性噴
射剤を含む混合物を均質化するのにだけ利用することが
できる。これを望まない場合、或いはエーロゾル製剤の
成分が低い温度で十分に混和性でない場合のようにこれ
が不可能な場合には、他の手段に訴えなければならな
い。このような状況では、活性成分と、比較的高沸点で
比較的非揮発性の液体とからなる非揮発性生成物濃縮液
が第一に製造される。生成物濃縮液は比較的非揮発性で
あるので、この生成物濃縮液は周囲温度及び圧力でロー
タ／ステータ式ホモジェナイザーを用いて均質化するこ
とができる。いったん均質化されると、生成物濃縮液は
圧力下で噴射剤と混ぜられ、均質のエーロゾル製剤を形
成する。
質化のために普通に用いられる均質化装置は、収納容器
と、容器に収容された液体をステータに推進するプロペ
ラ状ロータとを備え、液体を均質化させる。この設計の
現在利用できるホモジェナイザー（ロータ／ステータ式
ホモジェナイザー）は、実質的に高い圧力で収納容器の
中身に対して作用するようになっていない。すなわち、
ロータ／ステータ式設計の均質化装置は周囲圧力又はわ
ずかに高い圧力でだけ作動することができ、この均質化
装置は揮発性材料をその液体状態に保つのに十分である
高い圧力で作動することはできない。かくして、もし、
工程が噴射剤の沸点以下の温度で実施されるならば、ロ
ータ／ステータ式ホモジェナイザーは低沸点の揮発性噴
射剤を含む混合物を均質化するのにだけ利用することが
できる。これを望まない場合、或いはエーロゾル製剤の
成分が低い温度で十分に混和性でない場合のようにこれ
が不可能な場合には、他の手段に訴えなければならな
い。このような状況では、活性成分と、比較的高沸点で
比較的非揮発性の液体とからなる非揮発性生成物濃縮液
が第一に製造される。生成物濃縮液は比較的非揮発性で
あるので、この生成物濃縮液は周囲温度及び圧力でロー
タ／ステータ式ホモジェナイザーを用いて均質化するこ
とができる。いったん均質化されると、生成物濃縮液は
圧力下で噴射剤と混ぜられ、均質のエーロゾル製剤を形
成する。
【０００５】かくして、例えば、噴射剤として、例え
ば、ＣＦＣ１２（ＣＣｌ2 Ｆ2 、Ｔ b／°Ｃ＝−２９．
８）又はＣＦＣ１１４（Ｃ2 Ｃｌ2 Ｆ4 、Ｔ b ／°Ｃ＝
３．８）のような比較的低沸点クロロフルオロカーボン
（ＣＦＣ）を含む薬剤の吸入エーロゾル製剤は、第１
に、最終的に分離される固体としての活性薬剤と、例え
ば、ＣＦＣ１１（ＣＣｌ3 Ｆ、Ｔ b ／°Ｃ＝２３．７
５）のような比較的高沸点のＣＦＣと、界面活性剤又は
懸濁剤（たとえば、大豆レシチン、オレイン酸、スパン
（Ｓｐａｎ）（登録商標）、その他）を含む生成物濃縮
液を調製することによって作ることができることが製薬
技術において知られている。この生成物濃縮液はロータ
／ステータ式ホモジェナイザーを用いて周囲温度及び圧
力で均質化することができる。いったん均質化される
と、生成物濃縮液及び比較的低沸点のＣＦＣ噴射剤は圧
力容器に導入され、それらはこの容器の中で混合されて
完成した均質な製剤を形成する。次いで、完成した製剤
は、（ふた付き容器の弁を通して逆充填されることによ
って）高い圧力及び周囲温度、或いは、（容器を充填
し、次いで、ふたを取付けて）低い温度及び周囲圧力の
いずれかで作動するＭＤＩの装置のような小出し装置に
充填される。
ば、ＣＦＣ１２（ＣＣｌ2 Ｆ2 、Ｔ b／°Ｃ＝−２９．
８）又はＣＦＣ１１４（Ｃ2 Ｃｌ2 Ｆ4 、Ｔ b ／°Ｃ＝
３．８）のような比較的低沸点クロロフルオロカーボン
（ＣＦＣ）を含む薬剤の吸入エーロゾル製剤は、第１
に、最終的に分離される固体としての活性薬剤と、例え
ば、ＣＦＣ１１（ＣＣｌ3 Ｆ、Ｔ b ／°Ｃ＝２３．７
５）のような比較的高沸点のＣＦＣと、界面活性剤又は
懸濁剤（たとえば、大豆レシチン、オレイン酸、スパン
（Ｓｐａｎ）（登録商標）、その他）を含む生成物濃縮
液を調製することによって作ることができることが製薬
技術において知られている。この生成物濃縮液はロータ
／ステータ式ホモジェナイザーを用いて周囲温度及び圧
力で均質化することができる。いったん均質化される
と、生成物濃縮液及び比較的低沸点のＣＦＣ噴射剤は圧
力容器に導入され、それらはこの容器の中で混合されて
完成した均質な製剤を形成する。次いで、完成した製剤
は、（ふた付き容器の弁を通して逆充填されることによ
って）高い圧力及び周囲温度、或いは、（容器を充填
し、次いで、ふたを取付けて）低い温度及び周囲圧力の
いずれかで作動するＭＤＩの装置のような小出し装置に
充填される。
【０００６】前述した製剤では、比較的高沸点のＣＦＣ
は３つの重要で独特な機能に役立つ。第１に、高沸点の
ＣＦＣは大豆レシチンのような懸濁剤の溶剤として役立
つ。正確で再現可能な投与量を確保するために、懸濁剤
が、（高沸点ＣＦＣが存在する唯一のＣＦＣである）生
成物濃縮液及び（高沸点ＣＦＣ及び低沸点ＣＦＣの両方
が存在する）製剤全体の中に完全に溶解できることが必
要である。第２に、固体の薬剤粒子を有する高沸点ＣＦ
Ｃの相互作用に関して、高沸点ＣＦＣは分散媒質として
役立つ。第３に、高沸点ＣＦＣは最終の製剤の全体にわ
たる気化圧力の一因となる。製剤の圧力は、患者の肺内
の活性成分付着の最適化に影響する変数の１つ、従っ
て、製剤の効力である。これに関連して、製剤の最終気
化圧力は製剤に用いられるＣＦＣ全部の部分的な圧力の
寄与の結果であるので、比較的高沸点ＣＦＣは噴射剤と
呼ばれる。
は３つの重要で独特な機能に役立つ。第１に、高沸点の
ＣＦＣは大豆レシチンのような懸濁剤の溶剤として役立
つ。正確で再現可能な投与量を確保するために、懸濁剤
が、（高沸点ＣＦＣが存在する唯一のＣＦＣである）生
成物濃縮液及び（高沸点ＣＦＣ及び低沸点ＣＦＣの両方
が存在する）製剤全体の中に完全に溶解できることが必
要である。第２に、固体の薬剤粒子を有する高沸点ＣＦ
Ｃの相互作用に関して、高沸点ＣＦＣは分散媒質として
役立つ。第３に、高沸点ＣＦＣは最終の製剤の全体にわ
たる気化圧力の一因となる。製剤の圧力は、患者の肺内
の活性成分付着の最適化に影響する変数の１つ、従っ
て、製剤の効力である。これに関連して、製剤の最終気
化圧力は製剤に用いられるＣＦＣ全部の部分的な圧力の
寄与の結果であるので、比較的高沸点ＣＦＣは噴射剤と
呼ばれる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】ＣＦＣ噴射剤の使用に
関する最近の環境の関心事は、伝統的なＣＦＣの代わり
にヒドロフルオロカーボンアルカン（ＨＦＡ）噴射剤の
代用に至った。周囲温度及び圧力でロータ／ステータ式
ホモジェナイザーを用いて均質化を達成するエーロゾル
製剤を調製する上述した方法は、一般的には、ＨＦＡを
基剤とした製剤を作るのに用いることができないことが
わかった。特に、ＣＦＣ１１を用いた前述したＣＦＣ製
剤の場合に行われるように、非揮発性の生成物濃縮液を
作るのに用いることができる許容できる高沸点ＨＦＡは
無い。従って、低沸点ＨＦＡ、活性薬剤、界面活性剤及
び他の製剤成分の均質な混合物を作らなければならな
い。低沸点ＨＦＡを含む製剤の均質化は高い圧力で或い
は低い温度で行わなければならないことは明らかであ
る。何故ならば、さもないと、低沸点ＨＦＡが蒸発する
からである。しかしながら、ＨＦＡと化学反応を起こさ
ない多数の界面活性剤が低い温度でＨＦＡ製剤に溶解で
きないので、低い温度で均質化を行うのは必ずしも可能
ではない。従って、均質化は高い温度で行なわれなけれ
ばならない。
関する最近の環境の関心事は、伝統的なＣＦＣの代わり
にヒドロフルオロカーボンアルカン（ＨＦＡ）噴射剤の
代用に至った。周囲温度及び圧力でロータ／ステータ式
ホモジェナイザーを用いて均質化を達成するエーロゾル
製剤を調製する上述した方法は、一般的には、ＨＦＡを
基剤とした製剤を作るのに用いることができないことが
わかった。特に、ＣＦＣ１１を用いた前述したＣＦＣ製
剤の場合に行われるように、非揮発性の生成物濃縮液を
作るのに用いることができる許容できる高沸点ＨＦＡは
無い。従って、低沸点ＨＦＡ、活性薬剤、界面活性剤及
び他の製剤成分の均質な混合物を作らなければならな
い。低沸点ＨＦＡを含む製剤の均質化は高い圧力で或い
は低い温度で行わなければならないことは明らかであ
る。何故ならば、さもないと、低沸点ＨＦＡが蒸発する
からである。しかしながら、ＨＦＡと化学反応を起こさ
ない多数の界面活性剤が低い温度でＨＦＡ製剤に溶解で
きないので、低い温度で均質化を行うのは必ずしも可能
ではない。従って、均質化は高い温度で行なわれなけれ
ばならない。
【０００８】不幸にして、前述したように、噴射剤のよ
うな低沸点成分の揮発を阻止するのに十分な圧力下で作
動するようになっているロータ／ステータ式ホモジェナ
イザーは現在存在しない。従って、周囲温度で、ＨＦＡ
噴射剤のような低沸点成分を含む製剤を均質化するのに
既存技術を用いることはできない。更なる背景として、
活性物質の固体粒子がエーロゾル製剤中に混濁させるべ
き場合には、このような粒子は非常に小さく、実質的に
均一な粒径を有さなければならないことを理解すべきで
ある。すなわち、均質な懸濁物質を形成するために、活
性成分の粒子を超微粉化しなければならない。このよう
な超微粉化は、通常、活性物質を製剤に混合する前に行
なわれる粉砕作業によって達成される。このような粉砕
作業は、それらが活性材料の高価な浪費を表す活性物質
の飛塵を生成する傾向にあり、この活性物質の飛塵によ
り生産環境を汚染し、管理を更に困難にし、作業者の起
こりうる危険をひき起こすので望ましくない。望まれて
いるけれども、従来技術は、例えば、均質化段階の間に
固体活性物質をエーロゾル製剤に混合した後で超微粉化
することができる方法或いは装置を提供しないので、そ
の結果、従来の粉砕が回避されることがある。
うな低沸点成分の揮発を阻止するのに十分な圧力下で作
動するようになっているロータ／ステータ式ホモジェナ
イザーは現在存在しない。従って、周囲温度で、ＨＦＡ
噴射剤のような低沸点成分を含む製剤を均質化するのに
既存技術を用いることはできない。更なる背景として、
活性物質の固体粒子がエーロゾル製剤中に混濁させるべ
き場合には、このような粒子は非常に小さく、実質的に
均一な粒径を有さなければならないことを理解すべきで
ある。すなわち、均質な懸濁物質を形成するために、活
性成分の粒子を超微粉化しなければならない。このよう
な超微粉化は、通常、活性物質を製剤に混合する前に行
なわれる粉砕作業によって達成される。このような粉砕
作業は、それらが活性材料の高価な浪費を表す活性物質
の飛塵を生成する傾向にあり、この活性物質の飛塵によ
り生産環境を汚染し、管理を更に困難にし、作業者の起
こりうる危険をひき起こすので望ましくない。望まれて
いるけれども、従来技術は、例えば、均質化段階の間に
固体活性物質をエーロゾル製剤に混合した後で超微粉化
することができる方法或いは装置を提供しないので、そ
の結果、従来の粉砕が回避されることがある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】上述した目的及び引き続
いて明白になる他の目的によれば、本発明は以下の要素
を有するエーロゾル製剤を均質化する閉じた加圧可能な
装置に差し向けられる。 （１）入口手段及び出口手段を有する加圧可能な混合容
器と； （２）反応容器と流体連通して配置されたホモジェナイ
ザーとを備え、前記ホモジェナイザーは均質化すべき液
体の圧力下のシートを射出する細長いオリフィスを有す
る複数のノズルを備え、前記ノズルは共通の噴出相互作
用の前部に沿って前記シートの乱流噴出相互作用を行わ
せるように配置され、前記シートは共通の液体噴出相互
作用の前部に沿って、前記シートの前記液体で満たされ
た低圧帯域の中に前記ノズルによって射出され、前記シ
ートは、本質的に前記低圧帯域内の前記混合物及び前記
低圧帯域の中に射出された前記シートで構成されかつ形
成された共通の境界に沿って、乱流噴出相互作用を更に
ひき起こした前記液体で満たされた前記低圧帯域の中に
前記ノズルによって射出され；前記乱流噴出相互作用を
行わせる前記液体組織の前記低圧帯域を設けるように構
成された噴出相互作用室を構成する手段と；圧力下の前
記液体組織を前記ノズルに射出する手段と； （３）前記混合容器の前記出口からホモジェナイザーま
で及び、ホモジェナイザーから混合容器の入口まで戻
り、それらの間に閉装置を形成する流体導管とを備え
る。
いて明白になる他の目的によれば、本発明は以下の要素
を有するエーロゾル製剤を均質化する閉じた加圧可能な
装置に差し向けられる。 （１）入口手段及び出口手段を有する加圧可能な混合容
器と； （２）反応容器と流体連通して配置されたホモジェナイ
ザーとを備え、前記ホモジェナイザーは均質化すべき液
体の圧力下のシートを射出する細長いオリフィスを有す
る複数のノズルを備え、前記ノズルは共通の噴出相互作
用の前部に沿って前記シートの乱流噴出相互作用を行わ
せるように配置され、前記シートは共通の液体噴出相互
作用の前部に沿って、前記シートの前記液体で満たされ
た低圧帯域の中に前記ノズルによって射出され、前記シ
ートは、本質的に前記低圧帯域内の前記混合物及び前記
低圧帯域の中に射出された前記シートで構成されかつ形
成された共通の境界に沿って、乱流噴出相互作用を更に
ひき起こした前記液体で満たされた前記低圧帯域の中に
前記ノズルによって射出され；前記乱流噴出相互作用を
行わせる前記液体組織の前記低圧帯域を設けるように構
成された噴出相互作用室を構成する手段と；圧力下の前
記液体組織を前記ノズルに射出する手段と； （３）前記混合容器の前記出口からホモジェナイザーま
で及び、ホモジェナイザーから混合容器の入口まで戻
り、それらの間に閉装置を形成する流体導管とを備え
る。
【００１０】本発明は、また、高い圧力下で閉連続ルー
プ装置内のエーロゾル製剤を均質化する方法に差し向け
られ、この方法は、均質化の所望のレベルを決定する工
程と、混合容器内のエーロゾル製剤を混合する工程と、
高圧ホモジェナイザーにより混合したエーロゾル製剤を
循環させる工程と、混合したエーロゾル製剤の均質化を
達成するのに十分な圧力で高圧ホモジェナイザーを作動
させる工程と、エーロゾル製剤を循環させて混合容器の
中に戻す工程と、所定レベルの均質化を達成するまで前
述の工程を繰り返す工程とを含む。閉連続ループ装置は
連結手段及び導管手段によって、エーロゾル製剤を充填
する高圧充填ステーションに連結するのがよい。変形例
の実施の形態では、エーロゾル製剤をエーロゾル噴射剤
で所定体積のエーロゾル製剤に希釈する場合には、閉連
続ループ装置は、連結手段ノズル導管手段によって、大
きい容器に移送される濃縮したエーロゾル製剤を調製す
るのに用いるのがよい。
プ装置内のエーロゾル製剤を均質化する方法に差し向け
られ、この方法は、均質化の所望のレベルを決定する工
程と、混合容器内のエーロゾル製剤を混合する工程と、
高圧ホモジェナイザーにより混合したエーロゾル製剤を
循環させる工程と、混合したエーロゾル製剤の均質化を
達成するのに十分な圧力で高圧ホモジェナイザーを作動
させる工程と、エーロゾル製剤を循環させて混合容器の
中に戻す工程と、所定レベルの均質化を達成するまで前
述の工程を繰り返す工程とを含む。閉連続ループ装置は
連結手段及び導管手段によって、エーロゾル製剤を充填
する高圧充填ステーションに連結するのがよい。変形例
の実施の形態では、エーロゾル製剤をエーロゾル噴射剤
で所定体積のエーロゾル製剤に希釈する場合には、閉連
続ループ装置は、連結手段ノズル導管手段によって、大
きい容器に移送される濃縮したエーロゾル製剤を調製す
るのに用いるのがよい。
【００１１】
【発明の目的】従って、本発明の目的は、揮発性混合物
を均質化する改良方法及び装置を提供することにある。
本発明の更なる目的は、周囲温度で、揮発性混合物、例
えば、低沸点ＨＦＡ噴射剤を含むエーロゾル製剤を均質
化する方法及び装置を提供することにある。本発明のな
お更なる目的は、もし、低い温度で処理されるならば、
調剤に混和できない界面活性剤を含む広範囲の界面活性
剤を有するエーロゾル製剤の調製を可能にする方法及び
装置を提供することにある。本発明のさらに他の目的
は、エーロゾル製剤中の活性物質の粒子を超微粉化する
ことと、エーロゾル製剤を均質化することの両方できる
方法及び装置を提供し、活性物質の従来の微粉砕の要求
を除去することにある。
を均質化する改良方法及び装置を提供することにある。
本発明の更なる目的は、周囲温度で、揮発性混合物、例
えば、低沸点ＨＦＡ噴射剤を含むエーロゾル製剤を均質
化する方法及び装置を提供することにある。本発明のな
お更なる目的は、もし、低い温度で処理されるならば、
調剤に混和できない界面活性剤を含む広範囲の界面活性
剤を有するエーロゾル製剤の調製を可能にする方法及び
装置を提供することにある。本発明のさらに他の目的
は、エーロゾル製剤中の活性物質の粒子を超微粉化する
ことと、エーロゾル製剤を均質化することの両方できる
方法及び装置を提供し、活性物質の従来の微粉砕の要求
を除去することにある。
【００１２】本発明の他の目的は、添付図面について、
本発明の好ましい実施の形態の以下の詳細な説明を検討
する際に、いっそうたやすく明白になるであろう。本発
明の構造、作動及び利点は、添付図面についての本発明
の幾つかの実施の形態の以下の非限定説明を考慮する際
に、更に明白になるであろう。
本発明の好ましい実施の形態の以下の詳細な説明を検討
する際に、いっそうたやすく明白になるであろう。本発
明の構造、作動及び利点は、添付図面についての本発明
の幾つかの実施の形態の以下の非限定説明を考慮する際
に、更に明白になるであろう。
【００１３】
【発明の実施の形態】図１を参照すると、本発明の装置
の第１の実施の形態を示す。一般的には、本発明の装置
は、混合手段４０を備えた混合容器１０と、高圧ホモジ
ェナイザー１２と、閉連続ループ装置を形成するため
に、混合手段４０の構成部品を導管３１、３２、３３、
３４により連結するコネクタ３０（ａ）及び３０（ｂ）
とを備える。いったん密閉されると、装置全体は圧力下
で作動するようになっており、揮発性噴射剤を含むエー
ロゾル製剤を周囲温度で装置によって処理することがで
きる。混合容器１０はエーロゾル製剤を収容するように
構成され、混合容器に装填させる取外し可能な頂部（図
示せず）を有する。混合容器１０は、例えば、パール
（Ｐａｒｒ）モデル４５５０の３７８５立方センチメー
トル（１ガロン）の攪拌式フロアスタンド反応器である
のがよい。
の第１の実施の形態を示す。一般的には、本発明の装置
は、混合手段４０を備えた混合容器１０と、高圧ホモジ
ェナイザー１２と、閉連続ループ装置を形成するため
に、混合手段４０の構成部品を導管３１、３２、３３、
３４により連結するコネクタ３０（ａ）及び３０（ｂ）
とを備える。いったん密閉されると、装置全体は圧力下
で作動するようになっており、揮発性噴射剤を含むエー
ロゾル製剤を周囲温度で装置によって処理することがで
きる。混合容器１０はエーロゾル製剤を収容するように
構成され、混合容器に装填させる取外し可能な頂部（図
示せず）を有する。混合容器１０は、例えば、パール
（Ｐａｒｒ）モデル４５５０の３７８５立方センチメー
トル（１ガロン）の攪拌式フロアスタンド反応器である
のがよい。
【００１４】高圧ホモジェナイザー１２は、均質化と、
適用できかつ所望される場合には、エーロゾル製剤の中
にある固体粒子の同時的な超微粉化とを達成するのに十
分な圧力でエーロゾル製剤に作用する。高圧ホモジェナ
イザー１２は、例えば、マイクロフルイディクス（Ｍｉ
ｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ）モデルＭ−１１０Ｆマイクロ
フルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）（登
録商標）であるのがよい。マイクロフルイダイザー（登
録商標）の装置及び作動方法は、１９８５年８月６日に
クック（Ｃｏｏｋ）等に発行された米国特許第４，５３
３，２５４号及び１９９０年３月１３日にクック（Ｃｏ
ｏｋ）等に発行された米国特許第４，９０８，１５４号
に更に詳細に説明されており、それらがここに援用され
る。ホモジェナイザー１２の作動の簡潔な説明は次の通
りである。ホモジェナイザー１２は導管３２で高圧ポン
プ１５に連結された入口１３を有し、出口導管３３に取
付けられた圧力監視ゲージ１７を有し、噴流相互作用室
ブロック手段１８により圧力下で材料を推進させる。粒
子の粉砕、分散及び均質化の一定の手順が相互作用室内
で起こる。噴流相互作用室ブロック手段１８は、必要な
結果を達成する３つの異なる力、即ち、剪断、インパク
ション及びキャビテーションを使用する。
適用できかつ所望される場合には、エーロゾル製剤の中
にある固体粒子の同時的な超微粉化とを達成するのに十
分な圧力でエーロゾル製剤に作用する。高圧ホモジェナ
イザー１２は、例えば、マイクロフルイディクス（Ｍｉ
ｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ）モデルＭ−１１０Ｆマイクロ
フルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）（登
録商標）であるのがよい。マイクロフルイダイザー（登
録商標）の装置及び作動方法は、１９８５年８月６日に
クック（Ｃｏｏｋ）等に発行された米国特許第４，５３
３，２５４号及び１９９０年３月１３日にクック（Ｃｏ
ｏｋ）等に発行された米国特許第４，９０８，１５４号
に更に詳細に説明されており、それらがここに援用され
る。ホモジェナイザー１２の作動の簡潔な説明は次の通
りである。ホモジェナイザー１２は導管３２で高圧ポン
プ１５に連結された入口１３を有し、出口導管３３に取
付けられた圧力監視ゲージ１７を有し、噴流相互作用室
ブロック手段１８により圧力下で材料を推進させる。粒
子の粉砕、分散及び均質化の一定の手順が相互作用室内
で起こる。噴流相互作用室ブロック手段１８は、必要な
結果を達成する３つの異なる力、即ち、剪断、インパク
ション及びキャビテーションを使用する。
【００１５】液体流れが高圧で相互作用室１８の中へ推
進されると、液体流れは相互作用室入口１９に入り、流
れスプリッタ２０によって２つの層流２２及び２３に分
けられる。各流れは噴流相互作用室ブロックの流路（図
示せず）に入る。流路は溝を２つの向かい合った、そし
てぴったり嵌ったブロックに機械加工することによって
形成される。剪断力が流路の壁に沿う液体流れに加えら
れる。流路はそれぞれの層流を互いに引き離し、次い
で、互いに引き寄せるように構成される。流れ２２及び
２３はインパクション室２８に集まり、２つの流路の横
断面積及び体積よりも比較的大きい横断面積及び体積を
有するスペース内で高圧で互いに衝突する。横断面積及
び体積のこの急速な変化により、液体流れにキャビテー
ションを生じさせる。そのうえ、インパクションは２つ
の流れが高圧及び高速度で互いに衝突することから生ず
る。生じた流れは均質化され、製剤中にあるいかなる固
体粒子も超微粉化される。生じた流れは相互作用室１８
を相互作用室出口２９から出て行き、導管３４とのコネ
クタ１４を介して混合容器１０に戻される。
進されると、液体流れは相互作用室入口１９に入り、流
れスプリッタ２０によって２つの層流２２及び２３に分
けられる。各流れは噴流相互作用室ブロックの流路（図
示せず）に入る。流路は溝を２つの向かい合った、そし
てぴったり嵌ったブロックに機械加工することによって
形成される。剪断力が流路の壁に沿う液体流れに加えら
れる。流路はそれぞれの層流を互いに引き離し、次い
で、互いに引き寄せるように構成される。流れ２２及び
２３はインパクション室２８に集まり、２つの流路の横
断面積及び体積よりも比較的大きい横断面積及び体積を
有するスペース内で高圧で互いに衝突する。横断面積及
び体積のこの急速な変化により、液体流れにキャビテー
ションを生じさせる。そのうえ、インパクションは２つ
の流れが高圧及び高速度で互いに衝突することから生ず
る。生じた流れは均質化され、製剤中にあるいかなる固
体粒子も超微粉化される。生じた流れは相互作用室１８
を相互作用室出口２９から出て行き、導管３４とのコネ
クタ１４を介して混合容器１０に戻される。
【００１６】上述した構造を有するホモジェナイザー
は、液体に懸濁された有機薬剤配合物を超微粉化する。
均質化の程度即ち粒径の減少は、ポンプ１５からのエネ
ルギー入力、流路２２及び２３のサイズ及び固体粒子を
含む液体流れを装置の中を循環させる時間の長さによっ
て制御することができる。処理の効果を決定する他の因
子は、処理される特定の材料の固有の性質、たとえば、
硬さ、粘度、その他と関係がある。閉装置の構成部品は
コネクタ３０（ａ）及び３０（ｂ）によって連結され、
これらのコネクタは装置の圧力に適合し、かつエーロゾ
ル製剤の成分と化学反応を起こさない。コネクタ３０
（ａ）及び３０（ｂ）は、例えば、ステンレス鋼、プラ
スチック又はゴムチューブであるのがよい。コネクタ３
０（ａ）及び３０（ｂ）の各々は、随意に、「急速連
結」カップリングで終わるのがよく、その結果、装置を
たやすく組立及び分解をすることができる。
は、液体に懸濁された有機薬剤配合物を超微粉化する。
均質化の程度即ち粒径の減少は、ポンプ１５からのエネ
ルギー入力、流路２２及び２３のサイズ及び固体粒子を
含む液体流れを装置の中を循環させる時間の長さによっ
て制御することができる。処理の効果を決定する他の因
子は、処理される特定の材料の固有の性質、たとえば、
硬さ、粘度、その他と関係がある。閉装置の構成部品は
コネクタ３０（ａ）及び３０（ｂ）によって連結され、
これらのコネクタは装置の圧力に適合し、かつエーロゾ
ル製剤の成分と化学反応を起こさない。コネクタ３０
（ａ）及び３０（ｂ）は、例えば、ステンレス鋼、プラ
スチック又はゴムチューブであるのがよい。コネクタ３
０（ａ）及び３０（ｂ）の各々は、随意に、「急速連
結」カップリングで終わるのがよく、その結果、装置を
たやすく組立及び分解をすることができる。
【００１７】コネクタ３０（ａ）及び３０（ｂ）は導管
を装置の要素に連結する手段として役立つ。使用中、活
性成分及び必要な界面活性剤或いは他の製剤成分が、揮
発性成分は別として、混合容器１０に加えられる。典型
的には、混合容器１０は、これらの製剤成分を容器に具
合よく導入するために取り外すことができる密閉可能で
取外し可能なふた（図示せず）を有する。いったんこれ
らの非揮発性成分が導入されると、混合容器１０は密閉
される。活性成分は、例えば、薬剤学的に活性の呼吸配
合物の薬剤学的に効果的な量を含むのがよい。活性成分
は、例えば、臭化イプラトロピウム及びアルブテロール
スルフェート（ａｌｂｕｔｅｒｏｌ ｓｕｌｆａｔｅ）
を含む。活性成分は超微粉化形態であってもよいし、或
いは超微粉化していない形態であってもよい。
を装置の要素に連結する手段として役立つ。使用中、活
性成分及び必要な界面活性剤或いは他の製剤成分が、揮
発性成分は別として、混合容器１０に加えられる。典型
的には、混合容器１０は、これらの製剤成分を容器に具
合よく導入するために取り外すことができる密閉可能で
取外し可能なふた（図示せず）を有する。いったんこれ
らの非揮発性成分が導入されると、混合容器１０は密閉
される。活性成分は、例えば、薬剤学的に活性の呼吸配
合物の薬剤学的に効果的な量を含むのがよい。活性成分
は、例えば、臭化イプラトロピウム及びアルブテロール
スルフェート（ａｌｂｕｔｅｒｏｌ ｓｕｌｆａｔｅ）
を含む。活性成分は超微粉化形態であってもよいし、或
いは超微粉化していない形態であってもよい。
【００１８】可能な界面活性剤は、例えば、イソプロピ
ルミリステート、ミバセット（Ｍｙｖａｃｅｔ（登録商
標））９−０８のようなアセチル化モノグリセリド、ペ
ルフルオロカルボキシリック酸（ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｃ
ａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、ポリエチレングリコ
ール（ＰＥＧ２００、３００、４００又は６００）、ポ
リエチレンオキサイドソルビタン脂肪酸エステル（トウ
ィーン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標））２０、４０、６０、
６５、８０又は８５）、ソルビタンモノラウレート、ソ
ルビタンモノオレエート、ソルビタンパルミテート等の
ようなソルビタンエステル、ポリビニルピロリドン（Ｋ
１７；Ｋ２５；Ｋ３０又はＫ９０）、プロピレングリコ
ール及びオレイン酸を含む。界面活性剤は組成物の総重
量に基づいて０．１重量％から０．５重量％の量、或い
はそれ以上加えるのがよい。界面活性剤の総量は、約３
重量％未満であるべきである。
ルミリステート、ミバセット（Ｍｙｖａｃｅｔ（登録商
標））９−０８のようなアセチル化モノグリセリド、ペ
ルフルオロカルボキシリック酸（ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｃ
ａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、ポリエチレングリコ
ール（ＰＥＧ２００、３００、４００又は６００）、ポ
リエチレンオキサイドソルビタン脂肪酸エステル（トウ
ィーン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標））２０、４０、６０、
６５、８０又は８５）、ソルビタンモノラウレート、ソ
ルビタンモノオレエート、ソルビタンパルミテート等の
ようなソルビタンエステル、ポリビニルピロリドン（Ｋ
１７；Ｋ２５；Ｋ３０又はＫ９０）、プロピレングリコ
ール及びオレイン酸を含む。界面活性剤は組成物の総重
量に基づいて０．１重量％から０．５重量％の量、或い
はそれ以上加えるのがよい。界面活性剤の総量は、約３
重量％未満であるべきである。
【００１９】エーロゾル製剤が水分及び空気に敏感であ
る場合には、エーロゾル製剤を混合容器に入れる前に装
置を超高純度窒素でパージする必要がある。噴射剤が弁
付き入口１１から圧力下で反応容器１０に供給される。
噴射剤は、例えば、低沸点炭化水素、即ち、ＨＦＡ−２
２７（１、１、１、２、３、３、３−ヘプタフルオロプ
ロパン）、ＨＦＡ−１３４ａ（テトラフルオロエタン）
又はＨＦＡ−２２７及びＨＦＡ−１３４ａの化合物のよ
うなＨＦＡ噴射剤、又は、ＣＦＣ１２又は１１４のよう
なＣＦＣ噴射剤、或いはそれらの混合物であるのがよ
い。噴射剤は、溶剤、例えば、エタノールのようなアル
コールを含むのがよい。本発明の工程では、生成物濃縮
液を作ることができるが、環境に応じて、作る必要はな
い。小さい研究室規模のバッチ（約３リットルの製剤）
で作業するとき、生成物濃縮液を作る工程を飛び越し
て、完全な製剤を作るのに十分な噴射剤の量を有する製
剤成分を直接均質化するのが具合よい。（たとえば、３
リットルを越える）大規模なバッチについては、同質の
生成物濃縮液を作り、次いで、それを付加的な噴射剤で
適当に希釈するのが好ましい。
る場合には、エーロゾル製剤を混合容器に入れる前に装
置を超高純度窒素でパージする必要がある。噴射剤が弁
付き入口１１から圧力下で反応容器１０に供給される。
噴射剤は、例えば、低沸点炭化水素、即ち、ＨＦＡ−２
２７（１、１、１、２、３、３、３−ヘプタフルオロプ
ロパン）、ＨＦＡ−１３４ａ（テトラフルオロエタン）
又はＨＦＡ−２２７及びＨＦＡ−１３４ａの化合物のよ
うなＨＦＡ噴射剤、又は、ＣＦＣ１２又は１１４のよう
なＣＦＣ噴射剤、或いはそれらの混合物であるのがよ
い。噴射剤は、溶剤、例えば、エタノールのようなアル
コールを含むのがよい。本発明の工程では、生成物濃縮
液を作ることができるが、環境に応じて、作る必要はな
い。小さい研究室規模のバッチ（約３リットルの製剤）
で作業するとき、生成物濃縮液を作る工程を飛び越し
て、完全な製剤を作るのに十分な噴射剤の量を有する製
剤成分を直接均質化するのが具合よい。（たとえば、３
リットルを越える）大規模なバッチについては、同質の
生成物濃縮液を作り、次いで、それを付加的な噴射剤で
適当に希釈するのが好ましい。
【００２０】いったんエーロゾル製剤の成分の全てが混
合容器１０の中にあり、混合容器が約４８３キロパスカ
ルから５５２キロパスカル（７０ｐｓｉから８０ｐｓ
ｉ）に加圧されると、エーロゾル製剤は混合、均質化及
び超微粉化の準備ができる。混合は混合容器１０内に配
置された攪拌装置４０によって達成される。攪拌装置４
０は約４００ｒｐｍの速度に設定されるのが好ましい。
いったん混合容器の中身がすっかり攪拌され、攪拌装置
が依然として作動中であるとき、出口弁５０を開き、製
剤を以下の順序で装置の中を循環させる；製剤は、混合
容器１０から弁５０、コネクタ３０（ｂ）、ホモジェナ
イザー１２の中を流れ、次いで、コネクタ３０（ａ）か
ら混合容器１０に戻る。混合容器１０は混合容器の洗浄
或いは残りの生成物の除去を容易にするドレン５１を随
意に備える。
合容器１０の中にあり、混合容器が約４８３キロパスカ
ルから５５２キロパスカル（７０ｐｓｉから８０ｐｓ
ｉ）に加圧されると、エーロゾル製剤は混合、均質化及
び超微粉化の準備ができる。混合は混合容器１０内に配
置された攪拌装置４０によって達成される。攪拌装置４
０は約４００ｒｐｍの速度に設定されるのが好ましい。
いったん混合容器の中身がすっかり攪拌され、攪拌装置
が依然として作動中であるとき、出口弁５０を開き、製
剤を以下の順序で装置の中を循環させる；製剤は、混合
容器１０から弁５０、コネクタ３０（ｂ）、ホモジェナ
イザー１２の中を流れ、次いで、コネクタ３０（ａ）か
ら混合容器１０に戻る。混合容器１０は混合容器の洗浄
或いは残りの生成物の除去を容易にするドレン５１を随
意に備える。
【００２１】製剤は、 （超微粉化した）臭化イプラトロピウム ４５．０ｇ イソプロピルミリステート ７５．０ｇ １、１、１、２、３、３、３−ヘプタフルオロプロパン ７４．８８ｋｇ＊ を含むのがよい。 ＊この量は充填中、液体増量懸濁物質を減少させたとき
に、密閉された製造タンクに残る蒸気を補償するために
処理中に導入された噴射剤の余剰量を含む。超高純度窒
素を弁９から混合容器１０に加え、反応容器圧力を約６
８９キロパスカル（１００ｐｓｉ）まで持ってくるのが
よい。この過剰な圧力は装置の中のエーロゾル製剤の循
環を補助する。
に、密閉された製造タンクに残る蒸気を補償するために
処理中に導入された噴射剤の余剰量を含む。超高純度窒
素を弁９から混合容器１０に加え、反応容器圧力を約６
８９キロパスカル（１００ｐｓｉ）まで持ってくるのが
よい。この過剰な圧力は装置の中のエーロゾル製剤の循
環を補助する。
【００２２】出発原料として用いられる活性成分が液体
或いはすでに超微粉化された固体である場合には、高圧
ホモジェナイザー１２はエーロゾル製剤の均質化を達成
するのに十分な圧力でエーロゾル製剤に作用する。出発
原料として用いられる活性成分が超微粉化されていない
固体である場合には、高圧ホモジェナイザー１２はエー
ロゾル製剤の同時的な超微粉化及び均質化を達成するの
に十分な圧力でエーロゾル製剤に作用する。均質化、同
時的な超微粉化及び均質化に用いられる圧力は、一部が
活性成分それ自身に依存している。或る活性成分は、そ
れらの結晶構造の固有の性質により、所望の結果を達成
するのにいっそう高い圧力といっそう長い処理時間を要
するかもしれない。
或いはすでに超微粉化された固体である場合には、高圧
ホモジェナイザー１２はエーロゾル製剤の均質化を達成
するのに十分な圧力でエーロゾル製剤に作用する。出発
原料として用いられる活性成分が超微粉化されていない
固体である場合には、高圧ホモジェナイザー１２はエー
ロゾル製剤の同時的な超微粉化及び均質化を達成するの
に十分な圧力でエーロゾル製剤に作用する。均質化、同
時的な超微粉化及び均質化に用いられる圧力は、一部が
活性成分それ自身に依存している。或る活性成分は、そ
れらの結晶構造の固有の性質により、所望の結果を達成
するのにいっそう高い圧力といっそう長い処理時間を要
するかもしれない。
【００２３】例えば、超微粉化した活性成分が出発原料
として用いられる場合には、高圧ホモジェナイザー１２
は、典型的には、約５５，１５８キロパスカルから６
２，０５３キロパスカル（８，０００ｐｓｉから９，０
００ｐｓｉ）の圧力をエーロゾル製剤に供給するように
設定される。変形例として、もし、超微粉化されていな
い活性成分が出発原料として用いられるならば、高圧均
質化及び超微粉化のための手段１２は、典型的には、約
１３７，８９５キロパスカル（２０，０００ｐｓｉ）の
圧力をエーロゾル製剤に与えるように設定される。エー
ロゾル製剤は、均質化の所望のレベル、もし適用できる
ならば、超微粉化の所望のレベルが達成されるまで循環
する。典型的には、これは装置の中の最低１０回の体積
交換の通過を必要とする。
として用いられる場合には、高圧ホモジェナイザー１２
は、典型的には、約５５，１５８キロパスカルから６
２，０５３キロパスカル（８，０００ｐｓｉから９，０
００ｐｓｉ）の圧力をエーロゾル製剤に供給するように
設定される。変形例として、もし、超微粉化されていな
い活性成分が出発原料として用いられるならば、高圧均
質化及び超微粉化のための手段１２は、典型的には、約
１３７，８９５キロパスカル（２０，０００ｐｓｉ）の
圧力をエーロゾル製剤に与えるように設定される。エー
ロゾル製剤は、均質化の所望のレベル、もし適用できる
ならば、超微粉化の所望のレベルが達成されるまで循環
する。典型的には、これは装置の中の最低１０回の体積
交換の通過を必要とする。
【００２４】高圧ホモジェナイザー１２の作動中、高圧
ホモジェナイザー１２を冷却するための手段６０を備え
るのがよい。この手段６０は、例えば、氷浴又は冷却ユ
ニットであるのがよい。これは高圧ホモジェナイザー１
２内で生じる高速度の粒子と粒子のインパクションから
生ずる過剰な熱の蓄積を阻止するために行われる。冷却
手段６０により、圧力を約１，０３４キロパスカル（１
５０ｐｓｉ）以下に維持するために、高圧ホモジェナイ
ザー１２の温度及び圧力を減じる。１つの実施の形態で
は、冷却手段６０により、高圧ホモジェナイザーかつマ
イクロナイザー１２が使用中である間、ホモジェナイザ
ーの温度を約１６°Ｃまで、そして、圧力を約５８６キ
ロパスカル（８５ｐｓｉ）まで減じる。均質化又は同時
的な超微粉化及び均質化の工程が完了したとき、エーロ
ゾル製剤は小出し工程の準備がととのう。完成したエー
ロゾル製剤は２つの異なる方法で容器の中に小出しされ
る。完成した製剤が冷気によって害されない場合には、
製剤はその沸点以下に冷却され、次いで、本発明の加圧
均質化装置から取り出されるのがよく、依然として低い
温度で作業しながら、開いた容器の中に充填され、次い
で、この容器にふたが取付けられる。本発明の加圧装置
からの取出しは混合容器１０の出口を適当なディスペン
サーに連結することによって行われ、このディスペンサ
ーはエーロゾル組成物の既知小量をエアゾール容器に送
出し、このエアゾール容器に在来の技術を用いてふたが
取付けられ、密閉される。
ホモジェナイザー１２を冷却するための手段６０を備え
るのがよい。この手段６０は、例えば、氷浴又は冷却ユ
ニットであるのがよい。これは高圧ホモジェナイザー１
２内で生じる高速度の粒子と粒子のインパクションから
生ずる過剰な熱の蓄積を阻止するために行われる。冷却
手段６０により、圧力を約１，０３４キロパスカル（１
５０ｐｓｉ）以下に維持するために、高圧ホモジェナイ
ザー１２の温度及び圧力を減じる。１つの実施の形態で
は、冷却手段６０により、高圧ホモジェナイザーかつマ
イクロナイザー１２が使用中である間、ホモジェナイザ
ーの温度を約１６°Ｃまで、そして、圧力を約５８６キ
ロパスカル（８５ｐｓｉ）まで減じる。均質化又は同時
的な超微粉化及び均質化の工程が完了したとき、エーロ
ゾル製剤は小出し工程の準備がととのう。完成したエー
ロゾル製剤は２つの異なる方法で容器の中に小出しされ
る。完成した製剤が冷気によって害されない場合には、
製剤はその沸点以下に冷却され、次いで、本発明の加圧
均質化装置から取り出されるのがよく、依然として低い
温度で作業しながら、開いた容器の中に充填され、次い
で、この容器にふたが取付けられる。本発明の加圧装置
からの取出しは混合容器１０の出口を適当なディスペン
サーに連結することによって行われ、このディスペンサ
ーはエーロゾル組成物の既知小量をエアゾール容器に送
出し、このエアゾール容器に在来の技術を用いてふたが
取付けられ、密閉される。
【００２５】変形例として、製剤の冷却により、製剤に
溶解できる界面活性剤の量の減少を生じる場合には、容
器の充填は閉装置を用いて周囲温度及び高い圧力で行な
われなければならない。以下に説明する本発明の他の実
施の形態は、この後者の機能を行うようになっている。
図２を参照すると、本発明の第２の実施の形態を示す。
これは第１の実施の形態と同様であるが、均質化し、も
し適用できるならば超微粉化したエーロゾル製剤をクリ
ンピングによって密閉された容器の中に小出しし、同時
に、ふた付き容器の弁から逆充填することによって、高
い圧力下で作動するための付加的手段を有する。共通の
参照数字が同じ品目にあてはまり、上述したように作動
する。例えば、図２を続けて参照すると、上述したよう
に、混合容器１０、高圧ホモジェナイザー１２、コネク
タ３０（ａ）及び３０（ｂ）に加えて、装置は３方弁１
００、ポンプ７０、他の３方弁１０１、バイパス導管ル
ープ１１０、入口逆止め弁１２０、ディスペンサー８
０、出口逆止め弁１３０及び空気圧バイパス弁９０を更
に備える。随意に、装置は処理ループ全体を通して製剤
の流れを監視する直列式流量計１７０及び１７１を更に
備えるのがよい。
溶解できる界面活性剤の量の減少を生じる場合には、容
器の充填は閉装置を用いて周囲温度及び高い圧力で行な
われなければならない。以下に説明する本発明の他の実
施の形態は、この後者の機能を行うようになっている。
図２を参照すると、本発明の第２の実施の形態を示す。
これは第１の実施の形態と同様であるが、均質化し、も
し適用できるならば超微粉化したエーロゾル製剤をクリ
ンピングによって密閉された容器の中に小出しし、同時
に、ふた付き容器の弁から逆充填することによって、高
い圧力下で作動するための付加的手段を有する。共通の
参照数字が同じ品目にあてはまり、上述したように作動
する。例えば、図２を続けて参照すると、上述したよう
に、混合容器１０、高圧ホモジェナイザー１２、コネク
タ３０（ａ）及び３０（ｂ）に加えて、装置は３方弁１
００、ポンプ７０、他の３方弁１０１、バイパス導管ル
ープ１１０、入口逆止め弁１２０、ディスペンサー８
０、出口逆止め弁１３０及び空気圧バイパス弁９０を更
に備える。随意に、装置は処理ループ全体を通して製剤
の流れを監視する直列式流量計１７０及び１７１を更に
備えるのがよい。
【００２６】ポンプ７０は、製剤がホモジェナイザーか
つマイクロナイザー１２から離れて分流されるとき、装
置の作動時間中、エーロゾル製剤を装置の中で循環させ
るための手段を構成する。ポンプ７０は、例えば、マイ
クロポンプ（Ｍｉｃｒｏｐｕｍｐ）（登録商標）モデル
１５２−０００磁気ポンプであるのがよい。バイパス導
管ループ１１０は、エーロゾル製剤がディスペンサー８
０に向けられないときにエーロゾル製剤を循環させる流
路を提供する。バイパス導管ループ１１０は、ステンレ
ス鋼チューブ或いは処理される材料に不活性のプラスチ
ック又はゴムのチューブで作られるのがよい。ディスペ
ンサー８０はエーロゾル製剤をエアゾール容器の中に小
出しするための手段である。ディスペンサー８０は、例
えば、パマゾール（Ｐａｍａｓｏｌ）（登録商標）２０
１６／１圧力充填機であるのがよい。
つマイクロナイザー１２から離れて分流されるとき、装
置の作動時間中、エーロゾル製剤を装置の中で循環させ
るための手段を構成する。ポンプ７０は、例えば、マイ
クロポンプ（Ｍｉｃｒｏｐｕｍｐ）（登録商標）モデル
１５２−０００磁気ポンプであるのがよい。バイパス導
管ループ１１０は、エーロゾル製剤がディスペンサー８
０に向けられないときにエーロゾル製剤を循環させる流
路を提供する。バイパス導管ループ１１０は、ステンレ
ス鋼チューブ或いは処理される材料に不活性のプラスチ
ック又はゴムのチューブで作られるのがよい。ディスペ
ンサー８０はエーロゾル製剤をエアゾール容器の中に小
出しするための手段である。ディスペンサー８０は、例
えば、パマゾール（Ｐａｍａｓｏｌ）（登録商標）２０
１６／１圧力充填機であるのがよい。
【００２７】直列式流量計１７０は３方弁１００の直後
に配置され、他の直列式流量計１７１は反応容器１０の
直前に配置されるのがよい。クリンピングによって密閉
された容器の中への完全に処理された製剤の移送を除い
ては、本発明の第２の実施の形態によって提供される装
置の作動は第１の実施の形態の作動と同じである。すな
わち、装置に活性成分、噴射剤及び他の製剤成分が装填
され、製剤は第１の実施の形態を参照して上述したのと
同じ方法で均質化され、もし適用されるならば、固体活
性成分は超微粉化される。第２の実施の形態によって提
供される装置は、完全に処理された製剤をホモジェナイ
ザー１２から離れて、製剤を容器の中に充填することが
できるディスペンサー８０の方へ向けさせる付加的要素
を備える点だけが第１の実施の形態と異なる。
に配置され、他の直列式流量計１７１は反応容器１０の
直前に配置されるのがよい。クリンピングによって密閉
された容器の中への完全に処理された製剤の移送を除い
ては、本発明の第２の実施の形態によって提供される装
置の作動は第１の実施の形態の作動と同じである。すな
わち、装置に活性成分、噴射剤及び他の製剤成分が装填
され、製剤は第１の実施の形態を参照して上述したのと
同じ方法で均質化され、もし適用されるならば、固体活
性成分は超微粉化される。第２の実施の形態によって提
供される装置は、完全に処理された製剤をホモジェナイ
ザー１２から離れて、製剤を容器の中に充填することが
できるディスペンサー８０の方へ向けさせる付加的要素
を備える点だけが第１の実施の形態と異なる。
【００２８】均質化又は同時的な超微粉化及び均質化の
工程を実施する間、エーロゾル製剤は以下の順序で図２
に示す実施の形態の要素の中を流れる：製剤は混合容器
１０から出発し、ドレン弁５０、導管３０（ｃ）、３方
弁１００、導管３０（ｄ）、高圧ホモジェナイザー１
２、導管３０（ｅ）、３方弁１０１、導管３０（ｆ）、
随意の流量計１７０、導管３０（ｉ）、バイパスコネク
タ１１０、開放バイパス弁９０、導管３０（ｎ）、随意
の流量計１７１、導管３０（ｏ）の中を流れ、次いで、
混合容器１０の中に戻る。いったん、均質化、もし適用
できるならば超微粉化が完了すると、製剤の流れは３方
弁１００及び１０１の作動により、導管３０（ｇ）及び
導管３０（ｈ）によって、ホモジェナイザー１２からポ
ンプ７０にそらされる。高圧ホモジェナイザー１２は、
エーロゾル製剤の過剰処理を回避するために、エーロゾ
ル製剤の循環流路から取り外される。この時点まで、高
圧ホモジェナイザー１２のポンプは装置の中の製剤の循
環の原因である。いったん製剤の流れが高圧ホモジェナ
イザー１２からそらされると、ポンプ７０はこの仕事を
引き受ける。ポンプ７０は、反応容器１０の攪拌装置４
０と同様に、懸濁物質を維持するように十分な攪拌を及
ぼす。約１５分のポンプ７０による循環の後、容器内の
温度及び圧力の両方が、それらの初めの値に近い値まで
増すとき、小出しが始まるのがよい。
工程を実施する間、エーロゾル製剤は以下の順序で図２
に示す実施の形態の要素の中を流れる：製剤は混合容器
１０から出発し、ドレン弁５０、導管３０（ｃ）、３方
弁１００、導管３０（ｄ）、高圧ホモジェナイザー１
２、導管３０（ｅ）、３方弁１０１、導管３０（ｆ）、
随意の流量計１７０、導管３０（ｉ）、バイパスコネク
タ１１０、開放バイパス弁９０、導管３０（ｎ）、随意
の流量計１７１、導管３０（ｏ）の中を流れ、次いで、
混合容器１０の中に戻る。いったん、均質化、もし適用
できるならば超微粉化が完了すると、製剤の流れは３方
弁１００及び１０１の作動により、導管３０（ｇ）及び
導管３０（ｈ）によって、ホモジェナイザー１２からポ
ンプ７０にそらされる。高圧ホモジェナイザー１２は、
エーロゾル製剤の過剰処理を回避するために、エーロゾ
ル製剤の循環流路から取り外される。この時点まで、高
圧ホモジェナイザー１２のポンプは装置の中の製剤の循
環の原因である。いったん製剤の流れが高圧ホモジェナ
イザー１２からそらされると、ポンプ７０はこの仕事を
引き受ける。ポンプ７０は、反応容器１０の攪拌装置４
０と同様に、懸濁物質を維持するように十分な攪拌を及
ぼす。約１５分のポンプ７０による循環の後、容器内の
温度及び圧力の両方が、それらの初めの値に近い値まで
増すとき、小出しが始まるのがよい。
【００２９】製剤の小出しは２つの逆止め弁１２０、１
３０及び空気圧バイパス弁９０の同時操作によって制御
される。小出し工程を始めるために、入口逆止め弁１２
０及び出口逆止め弁１３０を開き、バイパス１１０を閉
じるように空気圧バイパス弁９０を設定し、それにより
製剤を導管３０（ｊ）及び弁１２０の中を流通させ、デ
ィスペンサー８０に予め設定された体積の製剤を充填す
る。いったん充填されると、余分の製剤はディスペンサ
ー８０を出てゆき、導管３０（ｑ）、開放逆止め弁１３
０、導管３０（ｍ）、バイパス弁９０、導管３０
（ｎ）、随意の流量計１７１及び導管３０（ｏ）を通っ
て反応容器に逆流する。エーロゾル製剤が、ふたが取付
けられ適当な弁を有するエアゾール容器の中に充填され
る。充填すべき容器の弁が圧入されてディスペンサー８
０のバルブ付きポート８５と液体連通連結する。これに
より、ディスペンサー８０内の予め設定された体積の製
剤をディスペンサー８０から噴出させ、容器の弁を通し
て逆充填させる。
３０及び空気圧バイパス弁９０の同時操作によって制御
される。小出し工程を始めるために、入口逆止め弁１２
０及び出口逆止め弁１３０を開き、バイパス１１０を閉
じるように空気圧バイパス弁９０を設定し、それにより
製剤を導管３０（ｊ）及び弁１２０の中を流通させ、デ
ィスペンサー８０に予め設定された体積の製剤を充填す
る。いったん充填されると、余分の製剤はディスペンサ
ー８０を出てゆき、導管３０（ｑ）、開放逆止め弁１３
０、導管３０（ｍ）、バイパス弁９０、導管３０
（ｎ）、随意の流量計１７１及び導管３０（ｏ）を通っ
て反応容器に逆流する。エーロゾル製剤が、ふたが取付
けられ適当な弁を有するエアゾール容器の中に充填され
る。充填すべき容器の弁が圧入されてディスペンサー８
０のバルブ付きポート８５と液体連通連結する。これに
より、ディスペンサー８０内の予め設定された体積の製
剤をディスペンサー８０から噴出させ、容器の弁を通し
て逆充填させる。
【００３０】容器の弁を圧入してディスペンサー８０の
ポート８５と液体連通連結させるとき、入口逆止め弁１
２０及び出口逆止め弁１３０は自動的に閉じ、空気圧バ
イパス弁９０は自動的にリセットされ、製剤のバイパス
１１０の中の通過を可能にする。かくして、製剤の流れ
はディスペンサー８０から離してそらされ、同時に製剤
の流れは容器を満たす。満たされた容器をディスペンサ
ー８０のポート８５との液体連通連結から取外すことに
より、２つの逆止め弁１２０及び１３０は自動的に開
き、同時に、空気圧バイパス弁９０は閉じ、製剤がディ
スペンサー８０の中を流れるのを可能にする。これによ
り、ディスペンサー８０に予め設定された量の製剤が再
装填され、ディスペンサー８０を他の容器を充填する準
備がととのう。
ポート８５と液体連通連結させるとき、入口逆止め弁１
２０及び出口逆止め弁１３０は自動的に閉じ、空気圧バ
イパス弁９０は自動的にリセットされ、製剤のバイパス
１１０の中の通過を可能にする。かくして、製剤の流れ
はディスペンサー８０から離してそらされ、同時に製剤
の流れは容器を満たす。満たされた容器をディスペンサ
ー８０のポート８５との液体連通連結から取外すことに
より、２つの逆止め弁１２０及び１３０は自動的に開
き、同時に、空気圧バイパス弁９０は閉じ、製剤がディ
スペンサー８０の中を流れるのを可能にする。これによ
り、ディスペンサー８０に予め設定された量の製剤が再
装填され、ディスペンサー８０を他の容器を充填する準
備がととのう。
【００３１】図３及び図４は、特にエーロゾル製剤の大
きいバッチ即ち工業的規模のバッチの生産に適用できる
本発明の他の実施の形態を同時に図示する。共通の参照
数字が同じ品目にあてはまり、上述したように作動す
る。例えば、工業的規模のバッチの製造及び小出しする
本発明の装置は、混合可動羽根４０を有する混合容器１
０と；ドレン弁５０と；導管３０（ａ）と；高圧ホモジ
ェナイザー１２と；付加的な導管３０（ｂ）と；戻り管
路カプラ１６０と；戻り管路弁１５０とを備える。図４
に示すように、製剤容器１４０は小出し工程のためにエ
ーロゾル製剤を保持する。製剤容器１４０は、例えば、
ステンレス鋼の密閉容器であるのがよい。戻り管路カプ
ラ１６０は導管３０（ｂ）の一端を（図３に示すよう
な）反応容器１０或いは（図４に示すような）製剤容器
１４０のいずれかに連結するための手段である。このカ
プラ１６０は、例えば、一組のいわゆる急速連結カプラ
を構成し、雄カプラは導管３０（ｂ）を終わらせるのに
用いられ、対応する合わせ可能な雌カプラは容器１０及
び１４０へのポートとして存在する。
きいバッチ即ち工業的規模のバッチの生産に適用できる
本発明の他の実施の形態を同時に図示する。共通の参照
数字が同じ品目にあてはまり、上述したように作動す
る。例えば、工業的規模のバッチの製造及び小出しする
本発明の装置は、混合可動羽根４０を有する混合容器１
０と；ドレン弁５０と；導管３０（ａ）と；高圧ホモジ
ェナイザー１２と；付加的な導管３０（ｂ）と；戻り管
路カプラ１６０と；戻り管路弁１５０とを備える。図４
に示すように、製剤容器１４０は小出し工程のためにエ
ーロゾル製剤を保持する。製剤容器１４０は、例えば、
ステンレス鋼の密閉容器であるのがよい。戻り管路カプ
ラ１６０は導管３０（ｂ）の一端を（図３に示すよう
な）反応容器１０或いは（図４に示すような）製剤容器
１４０のいずれかに連結するための手段である。このカ
プラ１６０は、例えば、一組のいわゆる急速連結カプラ
を構成し、雄カプラは導管３０（ｂ）を終わらせるのに
用いられ、対応する合わせ可能な雌カプラは容器１０及
び１４０へのポートとして存在する。
【００３２】戻り管路弁１５０は、連結が一方から他方
に切り換えられるときのように、導管３０（ｂ）が容器
１０或いは１４０のいずれにも連結されないときに製剤
の流れを閉じるための手段を構成する。いわゆる急速連
結カプラはカップリングの２つの半部が分離されるとき
に自動的に閉じる一体の弁を有するので、戻り管路弁１
５０は連結手段１６０の一体部品として含まれるのが具
合よい。エーロゾル製剤の均質化、もし適用できるなら
ば超微粉化は、図１に示す実施の形態と実質的に同じ方
法で、図３及び図４で示す本発明の実施の形態を用いて
実施するのがよい。すなわち、反応容器１０は所望量の
活性成分（この活性成分は、もし固体であれば、超微粉
化してもよいし、或いは、超微粉化しなくてもよい）、
任意の界面活性剤、溶剤又は製剤の中にあるはずの非揮
発性成分で満たされる。次いで、容器は密閉され、噴射
剤が弁付きポート１１から、圧力下で導入される。しか
しながら、大きいバッチ即ち工業的規模のバッチの場合
には、完成した製剤を構成するのに必要とされる噴射剤
の全部の量より少ない量を導入するのが好ましい。かく
して、初めに生成物濃縮液を作るのが好ましく、この生
成物濃縮液は、その体積が比較的大きくないことによ
り、噴射剤の全部の量を含む完成した製剤よりいっそう
たやすくホモジェナイザー１２によって処理することが
できる。均質化、もし適用できるならば超微粉化は、図
３に示すように構成された装置で行われ、この装置は図
１で示す装置と機能的に同等である。図３に示すように
構成された装置の作動は、図１に示す実施の形態の作動
と同じである。
に切り換えられるときのように、導管３０（ｂ）が容器
１０或いは１４０のいずれにも連結されないときに製剤
の流れを閉じるための手段を構成する。いわゆる急速連
結カプラはカップリングの２つの半部が分離されるとき
に自動的に閉じる一体の弁を有するので、戻り管路弁１
５０は連結手段１６０の一体部品として含まれるのが具
合よい。エーロゾル製剤の均質化、もし適用できるなら
ば超微粉化は、図１に示す実施の形態と実質的に同じ方
法で、図３及び図４で示す本発明の実施の形態を用いて
実施するのがよい。すなわち、反応容器１０は所望量の
活性成分（この活性成分は、もし固体であれば、超微粉
化してもよいし、或いは、超微粉化しなくてもよい）、
任意の界面活性剤、溶剤又は製剤の中にあるはずの非揮
発性成分で満たされる。次いで、容器は密閉され、噴射
剤が弁付きポート１１から、圧力下で導入される。しか
しながら、大きいバッチ即ち工業的規模のバッチの場合
には、完成した製剤を構成するのに必要とされる噴射剤
の全部の量より少ない量を導入するのが好ましい。かく
して、初めに生成物濃縮液を作るのが好ましく、この生
成物濃縮液は、その体積が比較的大きくないことによ
り、噴射剤の全部の量を含む完成した製剤よりいっそう
たやすくホモジェナイザー１２によって処理することが
できる。均質化、もし適用できるならば超微粉化は、図
３に示すように構成された装置で行われ、この装置は図
１で示す装置と機能的に同等である。図３に示すように
構成された装置の作動は、図１に示す実施の形態の作動
と同じである。
【００３３】小出し工程のために、反応容器１０のドレ
ン弁５０を高圧ホモジェナイザー１２に閉ざす。次い
で、超微粉化し、均質化したエーロゾル製剤を、以下に
説明する手順によって製剤容器１４０に移送させる。高
圧ホモジェナイザー１２と反応容器との間の戻り管路弁
１５０を閉じる。高圧ホモジェナイザー１２を終了させ
る。エーロゾル製剤全てが反応容器１０の中にあるべき
である。戻り管路カプラ１６０は反応容器１０から係合
が解除される。図４を参照すると、戻り管路カプラ１６
０は製剤容器１４０に連結される。ドレン弁５０を高圧
ホモジェナイザー１２に通じさせ、高圧の均質化及び超
微粉化を開始する。エーロゾル製剤は反応容器１０から
製剤容器１４０に高い圧力で移送される。製剤容器１４
０の攪拌装置１８０を開始させる。ほとんどのエーロゾ
ル製剤を移送したとき、反応容器１０のドレン弁５０を
閉じ、高圧均質化ユニット１２を終了させる。
ン弁５０を高圧ホモジェナイザー１２に閉ざす。次い
で、超微粉化し、均質化したエーロゾル製剤を、以下に
説明する手順によって製剤容器１４０に移送させる。高
圧ホモジェナイザー１２と反応容器との間の戻り管路弁
１５０を閉じる。高圧ホモジェナイザー１２を終了させ
る。エーロゾル製剤全てが反応容器１０の中にあるべき
である。戻り管路カプラ１６０は反応容器１０から係合
が解除される。図４を参照すると、戻り管路カプラ１６
０は製剤容器１４０に連結される。ドレン弁５０を高圧
ホモジェナイザー１２に通じさせ、高圧の均質化及び超
微粉化を開始する。エーロゾル製剤は反応容器１０から
製剤容器１４０に高い圧力で移送される。製剤容器１４
０の攪拌装置１８０を開始させる。ほとんどのエーロゾ
ル製剤を移送したとき、反応容器１０のドレン弁５０を
閉じ、高圧均質化ユニット１２を終了させる。
【００３４】すすぎの手順は以下のようであるのが好ま
しい。混合容器１０をすすぐための或る量の噴射剤
（３．８Ｌ混合容器の場合には３リットル以下が好まし
い）を混合容器１０に加える。噴射剤のこのすすぐため
の体積を、好ましくは約５分間、容器１０内で攪拌す
る。混合容器１０のドレン弁５０を高圧ホモジェナイザ
ー１２に通じさせ、高圧ホモジェナイザー１２を開始さ
せる。高圧ホモジェナイザー１２は噴射剤のすすぐ体積
を製剤容器１４０の中に圧送する。何回かのいっそう多
くのこれらのすすぐ手順を起こすのが好ましい。少なく
とも４回のすすぐ手順を利用するのが好ましい。すすぎ
が完了したとき、エーロゾル製剤を最終のエーロゾル製
剤にもってくるのに要する噴射剤の残りの量を、弁付き
入口ポート１４１によって圧力下で作用させて製剤容器
１４０に量的に加える。製剤容器１４０の攪拌装置１８
０は作動し続ける。
しい。混合容器１０をすすぐための或る量の噴射剤
（３．８Ｌ混合容器の場合には３リットル以下が好まし
い）を混合容器１０に加える。噴射剤のこのすすぐため
の体積を、好ましくは約５分間、容器１０内で攪拌す
る。混合容器１０のドレン弁５０を高圧ホモジェナイザ
ー１２に通じさせ、高圧ホモジェナイザー１２を開始さ
せる。高圧ホモジェナイザー１２は噴射剤のすすぐ体積
を製剤容器１４０の中に圧送する。何回かのいっそう多
くのこれらのすすぐ手順を起こすのが好ましい。少なく
とも４回のすすぐ手順を利用するのが好ましい。すすぎ
が完了したとき、エーロゾル製剤を最終のエーロゾル製
剤にもってくるのに要する噴射剤の残りの量を、弁付き
入口ポート１４１によって圧力下で作用させて製剤容器
１４０に量的に加える。製剤容器１４０の攪拌装置１８
０は作動し続ける。
【００３５】それから、製剤容器内のエーロゾル製剤を
前述した技術を用いて個々の容器の中に充填するのがよ
い。すなわち、周囲温度であって、噴射剤及び小出しし
た製剤の沸点以下の温度で作用する間、製剤を容器１４
０から開放容器に移送し、次いで、この開放容器をふた
及び弁組立体を用いて密閉するのがよい。変形例とし
て、周囲温度及び高い圧力で作用する間、容器１４０内
の製剤を図２に示す実施の形態に組み込まれた手段８０
のようなディスペンサーを用いてふた付き容器の中に充
填するのがよい。種々のエーロゾル製剤をこの工業的規
模のバッチの製造工程を用いて作った。例えば、臭化イ
プラトロピウム／ＨＦＣ−２２７のエーロゾル製剤及び
アルブテロールスルフェート／ＨＦＣ−２２７をこの発
明の工程を用いて製造した。加えて、超微粉化していな
い活性成分を用いた臭化イプラトロピウム／ＨＦＣ−２
２７もこの発明の工程を用いて製造した。
前述した技術を用いて個々の容器の中に充填するのがよ
い。すなわち、周囲温度であって、噴射剤及び小出しし
た製剤の沸点以下の温度で作用する間、製剤を容器１４
０から開放容器に移送し、次いで、この開放容器をふた
及び弁組立体を用いて密閉するのがよい。変形例とし
て、周囲温度及び高い圧力で作用する間、容器１４０内
の製剤を図２に示す実施の形態に組み込まれた手段８０
のようなディスペンサーを用いてふた付き容器の中に充
填するのがよい。種々のエーロゾル製剤をこの工業的規
模のバッチの製造工程を用いて作った。例えば、臭化イ
プラトロピウム／ＨＦＣ−２２７のエーロゾル製剤及び
アルブテロールスルフェート／ＨＦＣ−２２７をこの発
明の工程を用いて製造した。加えて、超微粉化していな
い活性成分を用いた臭化イプラトロピウム／ＨＦＣ−２
２７もこの発明の工程を用いて製造した。
【００３６】
【実施例】以下の実施例により、本発明の範囲内の好ま
しい実施の形態を更に説明しかつ立証する。これらの実
施例は医学の適用のためのエーロゾル製剤に属するけれ
ども、本発明は、他の産業、たとえば、塗料、化粧品及
び脱臭剤の適用にも適している。本発明の精神及び範囲
から逸脱することなく本発明の多くの変形をすることが
可能であるので、これらの実施例は例証の目的のために
与えられるものであり、本発明を限定するものとして解
釈されるべきものではない。 （ 実施例 １〜４ ）以下の実施例１から実施例４
は、本発明の方法及び装置を用い、かつ図２を参照し
て、超微粉化した活性成分を出発原料として用いた以下
の成分から調製したＭＤＩ製剤を示す。
しい実施の形態を更に説明しかつ立証する。これらの実
施例は医学の適用のためのエーロゾル製剤に属するけれ
ども、本発明は、他の産業、たとえば、塗料、化粧品及
び脱臭剤の適用にも適している。本発明の精神及び範囲
から逸脱することなく本発明の多くの変形をすることが
可能であるので、これらの実施例は例証の目的のために
与えられるものであり、本発明を限定するものとして解
釈されるべきものではない。 （ 実施例 １〜４ ）以下の実施例１から実施例４
は、本発明の方法及び装置を用い、かつ図２を参照し
て、超微粉化した活性成分を出発原料として用いた以下
の成分から調製したＭＤＩ製剤を示す。
【００３７】
【表１】 表１ ──────────────────────────────────── 実施例 活性成分 界面活性剤 噴射剤 ──────────────────────────────────── １ 超微粉化した ─── ＨＦＣ−２２７ 臭化イプラトロピウム ──────────────────────────────────── ２ 超微粉化した ─── ＨＦＣ−２２７ アルブテロールスルフェート ──────────────────────────────────── ３ 超微粉化した イソプロピル ＨＦＣ−２２７ 臭化イプラトロピウム ミリステート ──────────────────────────────────── ４ 超微粉化した オレイン酸、 ＨＦＣ−２２７ 臭化イプラトロピウム スパン、 及び 及び 超微粉化した イソプロピル アルブテロールスルフェート ミリステート ──────────────────────────────────── 活性成分を組成物を絞り弁付きエアゾール容器に位置決
めするときに治療投与量を与えるように計算した量、必
要な界面活性剤とともに反応容器１０に加えた。界面活
性剤を約３重量％以下の有効量、加えた。反応容器を密
閉し、超高純度窒素を密閉した反応容器１０に加えた。
超高純度窒素を加え、最終の反応容器圧力を３４８キロ
パスカル（５０ｐｓｉ）までもってきた。超高純度窒素
により、反応容器１０内の圧力をゆっくりパージした。
反応容器圧力が６９キロパスカル（１０ｐｓｉ）まで減
ったとき、パージを停止した。
めするときに治療投与量を与えるように計算した量、必
要な界面活性剤とともに反応容器１０に加えた。界面活
性剤を約３重量％以下の有効量、加えた。反応容器を密
閉し、超高純度窒素を密閉した反応容器１０に加えた。
超高純度窒素を加え、最終の反応容器圧力を３４８キロ
パスカル（５０ｐｓｉ）までもってきた。超高純度窒素
により、反応容器１０内の圧力をゆっくりパージした。
反応容器圧力が６９キロパスカル（１０ｐｓｉ）まで減
ったとき、パージを停止した。
【００３８】噴射剤を反応容器１０に供給した。超高純
度窒素を反応容器１０に加え、反応容器圧力を６８９キ
ロパスカル（１００ｐｓｉ）までもってきた。反応容器
１０の攪拌装置４０を始動させ、４００ｒｐｍの速度に
設定した。攪拌を引き続く工程の前に約１５分間続け
た。攪拌装置４０がなお４００ｒｐｍで作動している
間、反応容器１０のドレン弁５０を高圧ホモジェナイザ
ー１２に通じさせた。少量の蒸留して得たＨ2 Ｏをシー
ルを潤滑させるために高圧ホモジェナイザー１２の増圧
器ポンプ内に置いた。加えた水は製造したエーロゾルの
含水量を顕著に増すことはなかったし、また、加えた水
により製剤の初期の安定性に有害な影響を及ぼすことも
なかった。均質化工程について、高圧ホモジェナイザー
１２はエーロゾル製剤に５５１５８キロパスカル（８０
００ｐｓｉ）の圧力を供給するように設定した。
度窒素を反応容器１０に加え、反応容器圧力を６８９キ
ロパスカル（１００ｐｓｉ）までもってきた。反応容器
１０の攪拌装置４０を始動させ、４００ｒｐｍの速度に
設定した。攪拌を引き続く工程の前に約１５分間続け
た。攪拌装置４０がなお４００ｒｐｍで作動している
間、反応容器１０のドレン弁５０を高圧ホモジェナイザ
ー１２に通じさせた。少量の蒸留して得たＨ2 Ｏをシー
ルを潤滑させるために高圧ホモジェナイザー１２の増圧
器ポンプ内に置いた。加えた水は製造したエーロゾルの
含水量を顕著に増すことはなかったし、また、加えた水
により製剤の初期の安定性に有害な影響を及ぼすことも
なかった。均質化工程について、高圧ホモジェナイザー
１２はエーロゾル製剤に５５１５８キロパスカル（８０
００ｐｓｉ）の圧力を供給するように設定した。
【００３９】エーロゾル製剤を順序通りに以下の要素の
中を循環させた。 反応容器１０；ドレン弁５０；導管３０（ｃ）；３方弁
１００；導管３０（ｄ）；高圧ホモジェナイザー１２；
導管３０（ｅ）；他の３方弁１０１；導管３０（ｆ）；
随意の流量計１７０；導管３０（ｉ）；バイパスループ
１１０又は導管３０（ｊ）及び入口逆止め弁１２０、デ
ィスペンサー８０及び出口逆止め弁１３０のいずれか一
方；導管３０（ｍ）；空気圧バイパス弁９０；導管３０
（ｎ）；そして、反応容器１０の中に戻し、攪拌装置を
反応容器１０内で作動させ続けた。これが均質化工程に
ついてのエーロゾル製剤の全部の循環流路であった。装
置全体を外部環境に閉ざした。１０回の体積交換の処理
回数を実施した。ホモジェナイザー１２の作動中、氷浴
を高圧ホモジェナイザーかつマイクロナイザー１２の部
品の熱交換器内に保持した。それによって、容器温度は
１６°Ｃまで減り、高圧ホモジェナイザー１２の作動
中、圧力を５８６キロパスカル（８５ｐｓｉ）に維持し
た。
中を循環させた。 反応容器１０；ドレン弁５０；導管３０（ｃ）；３方弁
１００；導管３０（ｄ）；高圧ホモジェナイザー１２；
導管３０（ｅ）；他の３方弁１０１；導管３０（ｆ）；
随意の流量計１７０；導管３０（ｉ）；バイパスループ
１１０又は導管３０（ｊ）及び入口逆止め弁１２０、デ
ィスペンサー８０及び出口逆止め弁１３０のいずれか一
方；導管３０（ｍ）；空気圧バイパス弁９０；導管３０
（ｎ）；そして、反応容器１０の中に戻し、攪拌装置を
反応容器１０内で作動させ続けた。これが均質化工程に
ついてのエーロゾル製剤の全部の循環流路であった。装
置全体を外部環境に閉ざした。１０回の体積交換の処理
回数を実施した。ホモジェナイザー１２の作動中、氷浴
を高圧ホモジェナイザーかつマイクロナイザー１２の部
品の熱交換器内に保持した。それによって、容器温度は
１６°Ｃまで減り、高圧ホモジェナイザー１２の作動
中、圧力を５８６キロパスカル（８５ｐｓｉ）に維持し
た。
【００４０】小出し工程は以下の通りである。３方弁１
００を高圧ホモジェナイザー１２からポンプ７０にそら
せることによって、高圧ホモジェナイザー１２を循環流
路から取外した。小出し工程のために、ポンプ７０によ
り、エーロゾル製剤を順序通りに以下の要素の中を循環
させた。 反応容器１０；ドレン弁５０；導管３０（ｃ）；３方弁
１００；導管３０（ｇ）；ポンプ７０；導管３０
（ｈ）；他の３方弁１０１；導管３０（ｆ）；随意の流
量計１７０；導管３０（ｉ）；バイパスループ１１０又
は入口逆止め弁１２０、ディスペンサー８０、導管３０
（ｑ）及び出口逆止め弁１３０、導管３０（ｍ）のいず
れか一方；空気圧バイパス弁９０；導管３０（ｎ）；そ
して、反応容器１０の中に戻した。これが小出し工程の
ついてのエーロゾル製剤の全部の循環流路であった。エ
ーロゾル製剤をポンプ７０によって１５分間循環させ
た。次いで、エーロゾル製剤をＭＤＩの缶の中に小出し
した。エーロゾル製剤を循環させるとき、クリンプした
弁付き容器をディスペンサー８０の弁ポート８５の下に
配置した。予め設定した体積のエーロゾル製剤を容器に
供給した。弁ポート８５を容器の弁の上に押すとき、入
口逆止め弁１２０及び出口逆止め弁１３０は自動的に閉
じ、空気圧バイパス弁９０を開き、依然として装置の中
を循環しているエーロゾル製剤のための流路を提供す
る。
００を高圧ホモジェナイザー１２からポンプ７０にそら
せることによって、高圧ホモジェナイザー１２を循環流
路から取外した。小出し工程のために、ポンプ７０によ
り、エーロゾル製剤を順序通りに以下の要素の中を循環
させた。 反応容器１０；ドレン弁５０；導管３０（ｃ）；３方弁
１００；導管３０（ｇ）；ポンプ７０；導管３０
（ｈ）；他の３方弁１０１；導管３０（ｆ）；随意の流
量計１７０；導管３０（ｉ）；バイパスループ１１０又
は入口逆止め弁１２０、ディスペンサー８０、導管３０
（ｑ）及び出口逆止め弁１３０、導管３０（ｍ）のいず
れか一方；空気圧バイパス弁９０；導管３０（ｎ）；そ
して、反応容器１０の中に戻した。これが小出し工程の
ついてのエーロゾル製剤の全部の循環流路であった。エ
ーロゾル製剤をポンプ７０によって１５分間循環させ
た。次いで、エーロゾル製剤をＭＤＩの缶の中に小出し
した。エーロゾル製剤を循環させるとき、クリンプした
弁付き容器をディスペンサー８０の弁ポート８５の下に
配置した。予め設定した体積のエーロゾル製剤を容器に
供給した。弁ポート８５を容器の弁の上に押すとき、入
口逆止め弁１２０及び出口逆止め弁１３０は自動的に閉
じ、空気圧バイパス弁９０を開き、依然として装置の中
を循環しているエーロゾル製剤のための流路を提供す
る。
【００４１】（ 実施例 ５〜８ ）以下の実施例５か
ら実施例８は、本発明の方法及び装置を用い、かつ図２
を参照して、超微粉化した活性成分を出発原料として用
いた以下の成分から調製したＭＤＩ製剤を示す。
ら実施例８は、本発明の方法及び装置を用い、かつ図２
を参照して、超微粉化した活性成分を出発原料として用
いた以下の成分から調製したＭＤＩ製剤を示す。
【００４２】
【表２】 表２ ──────────────────────────────────── 実施例 活性成分 界面活性剤 噴射剤 ──────────────────────────────────── ５ 超微粉化した ─── フレオン１２／１１４ 臭化イプラトロピウム 混合物 ──────────────────────────────────── ６ 超微粉化した 大豆 フレオン１１、 臭化イプラトロピウム レシチン フレオン１２及び フレオン１１４混合物 ──────────────────────────────────── ７ 超微粉化していない ─── ＨＦＣ−２２７ 臭化イプラトロピウム ──────────────────────────────────── ８ 超微粉化していない ─── ＨＦＣ−２２７ アルブテロールスルフェート ──────────────────────────────────── 活性成分及び必要な界面活性剤を反応容器１０に加え
た。界面活性剤を約３重量％以下の量、加えるのが好ま
しい。反応容器を密閉し、超高純度窒素を密閉した反応
容器１０に加えた。超高純度窒素を加え、最終の反応容
器圧力を３４８キロパスカル（５０ｐｓｉ）までもって
きた。超高純度窒素により、反応容器１０内の圧力をゆ
っくりパージした。反応容器圧力が６９キロパスカル
（１０ｐｓｉ）まで減ったとき、パージを停止した。
た。界面活性剤を約３重量％以下の量、加えるのが好ま
しい。反応容器を密閉し、超高純度窒素を密閉した反応
容器１０に加えた。超高純度窒素を加え、最終の反応容
器圧力を３４８キロパスカル（５０ｐｓｉ）までもって
きた。超高純度窒素により、反応容器１０内の圧力をゆ
っくりパージした。反応容器圧力が６９キロパスカル
（１０ｐｓｉ）まで減ったとき、パージを停止した。
【００４３】噴射剤を反応容器１０に供給した。超高純
度窒素を反応容器１０に加え、反応容器圧力を６８９キ
ロパスカル（１００ｐｓｉ）までもってきた。反応容器
１０の攪拌装置４０を始動させ、４００ｒｐｍの速度に
した。攪拌を引き続く工程の前に約１５分間続けた。攪
拌装置４０がなお４００ｒｐｍで作動している間、反応
容器１０のドレン弁５０を高圧ホモジェナイザー１２に
通じさせた。少量の蒸留して得たＨ2 Ｏをシールを潤滑
させるために高圧ホモジェナイザー１２の増圧器ポンプ
内に置いた。加えられた水により、製造したエーロゾル
の含水量を顕著に増すことはなかったし、また、加えら
れた水により、製剤の初期の安定性に有害な影響を及ぼ
すこともなかった。超微粉化及び均質化工程について、
高圧ホモジェナイザーをエーロゾル製剤に１３７，８９
５キロパスカル（２０，０００ｐｓｉ）の圧力を与える
ように設定した。
度窒素を反応容器１０に加え、反応容器圧力を６８９キ
ロパスカル（１００ｐｓｉ）までもってきた。反応容器
１０の攪拌装置４０を始動させ、４００ｒｐｍの速度に
した。攪拌を引き続く工程の前に約１５分間続けた。攪
拌装置４０がなお４００ｒｐｍで作動している間、反応
容器１０のドレン弁５０を高圧ホモジェナイザー１２に
通じさせた。少量の蒸留して得たＨ2 Ｏをシールを潤滑
させるために高圧ホモジェナイザー１２の増圧器ポンプ
内に置いた。加えられた水により、製造したエーロゾル
の含水量を顕著に増すことはなかったし、また、加えら
れた水により、製剤の初期の安定性に有害な影響を及ぼ
すこともなかった。超微粉化及び均質化工程について、
高圧ホモジェナイザーをエーロゾル製剤に１３７，８９
５キロパスカル（２０，０００ｐｓｉ）の圧力を与える
ように設定した。
【００４４】エーロゾル製剤を順序通りに以下の要素の
中を循環させた。 反応容器１０；ドレン弁５０；導管３０（ｃ）；３方弁
１００；導管３０（ｄ）；高圧ホモジェナイザー１２；
導管３０（ｅ）；他の３方弁１０１；導管３０（ｆ）；
随意の流量計１７０；導管３０（ｉ）；バイパスループ
１１０又は導管３０（ｊ）及び入口逆止め弁１２０、デ
ィスペンサー８０及び導管３０（ｑ）、出口逆止め弁１
３０のいずれか一方；導管３０（ｍ）；空気圧バイパス
弁９０；導管３０（ｎ）；そして、反応容器１０の中に
戻し、反応容器１０内で攪拌装置を作動させ続けた。こ
れが同時の超微粉化及び均質化工程についてのエーロゾ
ル製剤の全部の循環流路であった。装置全体を外部環境
に閉ざした。１０回の体積交換の処理時間を用いた。ホ
モジェナイザー１２の作動中、氷浴を高圧ホモジェナイ
ザー１２の部品の熱交換器内に保持した。それによっ
て、容器温度は１６°Ｃまで減り、高圧ホモジェナイザ
ー１２の作動中、圧力を５８６キロパスカル（８５ｐｓ
ｉ）で維持した。
中を循環させた。 反応容器１０；ドレン弁５０；導管３０（ｃ）；３方弁
１００；導管３０（ｄ）；高圧ホモジェナイザー１２；
導管３０（ｅ）；他の３方弁１０１；導管３０（ｆ）；
随意の流量計１７０；導管３０（ｉ）；バイパスループ
１１０又は導管３０（ｊ）及び入口逆止め弁１２０、デ
ィスペンサー８０及び導管３０（ｑ）、出口逆止め弁１
３０のいずれか一方；導管３０（ｍ）；空気圧バイパス
弁９０；導管３０（ｎ）；そして、反応容器１０の中に
戻し、反応容器１０内で攪拌装置を作動させ続けた。こ
れが同時の超微粉化及び均質化工程についてのエーロゾ
ル製剤の全部の循環流路であった。装置全体を外部環境
に閉ざした。１０回の体積交換の処理時間を用いた。ホ
モジェナイザー１２の作動中、氷浴を高圧ホモジェナイ
ザー１２の部品の熱交換器内に保持した。それによっ
て、容器温度は１６°Ｃまで減り、高圧ホモジェナイザ
ー１２の作動中、圧力を５８６キロパスカル（８５ｐｓ
ｉ）で維持した。
【００４５】小出し工程は以下の通りである。３方弁１
００を高圧ホモジェナイザー１２からポンプ７０にそら
せることによって、高圧ホモジェナイザー１２を循環流
路から取外した。小出し工程のために、ポンプ７０によ
り、エーロゾル製剤を順序通りに以下の要素の中を循環
させた。 反応容器１０；ドレン弁５０；導管３０（ｃ）；３方弁
１００；導管３０（ｇ）；ポンプ７０；導管３０
（ｈ）；他の３方弁１０１；導管３０（ｉ）；前述した
ように、バイパスループ１１０又はディスペンサー８
０。エーロゾル製剤をマイクロポンプ７０によって１５
分間、循環させた。次いで、エーロゾル製剤をＭＤＩの
缶の中に小出しした。これらの容器はすでに適当な弁を
用いてふたを取付けクリンプしてあった。エーロゾル製
剤を循環させるとき、クリンプした弁付き容器をディス
ペンサー８０の弁ポート８５の下に配置させた。予め設
定した体積のエーロゾル製剤を容器に供給した。ディス
ペンサー８０を容器の弁の上に押すとき、入口逆止め弁
１２０及び出口逆止め弁１３０は自動的に閉じ、空気圧
バイパス弁９０を開き、なお装置の中を循環しているエ
ーロゾル製剤のための流路を設ける。
００を高圧ホモジェナイザー１２からポンプ７０にそら
せることによって、高圧ホモジェナイザー１２を循環流
路から取外した。小出し工程のために、ポンプ７０によ
り、エーロゾル製剤を順序通りに以下の要素の中を循環
させた。 反応容器１０；ドレン弁５０；導管３０（ｃ）；３方弁
１００；導管３０（ｇ）；ポンプ７０；導管３０
（ｈ）；他の３方弁１０１；導管３０（ｉ）；前述した
ように、バイパスループ１１０又はディスペンサー８
０。エーロゾル製剤をマイクロポンプ７０によって１５
分間、循環させた。次いで、エーロゾル製剤をＭＤＩの
缶の中に小出しした。これらの容器はすでに適当な弁を
用いてふたを取付けクリンプしてあった。エーロゾル製
剤を循環させるとき、クリンプした弁付き容器をディス
ペンサー８０の弁ポート８５の下に配置させた。予め設
定した体積のエーロゾル製剤を容器に供給した。ディス
ペンサー８０を容器の弁の上に押すとき、入口逆止め弁
１２０及び出口逆止め弁１３０は自動的に閉じ、空気圧
バイパス弁９０を開き、なお装置の中を循環しているエ
ーロゾル製剤のための流路を設ける。
【００４６】（ 比較例 ４ ）均質化のための高圧ホ
モジェナイザーかつマイクロナイザー１２としてマイク
ロフルイディクスのマイクロフルイダイザー（登録商
標）を用いた場合には、出来上がった生成物は在来のス
テータ／ロータ式の均質化方法を用いて調製したエーロ
ゾル製剤の粒度分布と同様の粒度分布を有した。この比
較例についてのフルイダイザーの処理時間に対する平均
粒径のグラフ表示を図５に示す。フルイダイザーを均質
化のために５５，１５８キロパスカル（８Ｋ ｐｓｉ）
で作動させたときのフルイダイザーの処理時間に対する
平均体積粒径をプロットした図６からわかるように、三
角形６ａはフルイダイザーで調製したＣＦＣ生成物を表
し、菱形６ｂはロータ／ステータ式ホモジェナイザーを
用いて調製したＣＦＣ生成物を表す。すでに超微粉化し
た活性成分を用いたとき、粒度分布は均質化を行うホモ
ジェナイザーかつマイクロナイザー１２によって有害な
影響を受けることはない。むしろ、粒度分布はロータ／
ステータ式ホモジェナイザーを用いたときと実質的に同
じである。
モジェナイザーかつマイクロナイザー１２としてマイク
ロフルイディクスのマイクロフルイダイザー（登録商
標）を用いた場合には、出来上がった生成物は在来のス
テータ／ロータ式の均質化方法を用いて調製したエーロ
ゾル製剤の粒度分布と同様の粒度分布を有した。この比
較例についてのフルイダイザーの処理時間に対する平均
粒径のグラフ表示を図５に示す。フルイダイザーを均質
化のために５５，１５８キロパスカル（８Ｋ ｐｓｉ）
で作動させたときのフルイダイザーの処理時間に対する
平均体積粒径をプロットした図６からわかるように、三
角形６ａはフルイダイザーで調製したＣＦＣ生成物を表
し、菱形６ｂはロータ／ステータ式ホモジェナイザーを
用いて調製したＣＦＣ生成物を表す。すでに超微粉化し
た活性成分を用いたとき、粒度分布は均質化を行うホモ
ジェナイザーかつマイクロナイザー１２によって有害な
影響を受けることはない。むしろ、粒度分布はロータ／
ステータ式ホモジェナイザーを用いたときと実質的に同
じである。
【００４７】（ 比較例 ５ ）超微粉化していない活
性成分を超微粉化するために高圧ホモジェナイザーかつ
マイクロナイザー１２としてマイクロフルイディクスの
マイクロフルイダイザー（登録商標）を用いたとき、活
性成分の最初の粒度は超微粉化した活性成分を出発原料
として用いた場合のエーロゾル製剤について得られた値
に匹敵する値に対して３０％だけ減らされる。１２マイ
クロメートル（μｍ）から１５マイクロメートル（μ
ｍ）の範囲内のサイズを有する粒子をこの方法によって
製造した。フルイダイザーの処理時間に対する平均の体
積粒径のグラフ表示を図５に示す。丸い点５ａは超微粉
化していない活性成分を用いてフルイダイザーで調製し
た生成物を表し、矩形５ｂはロータ／ステータを用いて
調製した商業用ＣＦＣ生成物を表す。図６からわかるよ
うに、超微粉化していない活性成分を用いたとき、粒度
はホモジェナイザー１２が均質化を行うのに用いられる
ときに有益に減らされる。そのうえ、粒度は均質化のた
めのロータ／ステータ式ホモジェナイザー使用によって
影響されない。本発明を特定の実施の形態と関連して説
明したけれども、多数の変形例及び変形が前述の説明に
照らして当業者に明白であることを理解すべきである。
例えば、本発明の好ましい実施の形態はＨＦＣ噴射剤を
用いたエーロゾル製剤を均質化する装置及び方法に差し
向けられるが、本発明の装置及び方法を１つの成分が低
沸点を有する揮発性混合物に対して用いてもよい。従っ
て、本発明は特許請求の範囲の請求項の精神及び範囲の
中に含まれる変形例及び変形の全てのものを包含するつ
もりである。この結果、この明細書で参照した参照文献
は援用される。
性成分を超微粉化するために高圧ホモジェナイザーかつ
マイクロナイザー１２としてマイクロフルイディクスの
マイクロフルイダイザー（登録商標）を用いたとき、活
性成分の最初の粒度は超微粉化した活性成分を出発原料
として用いた場合のエーロゾル製剤について得られた値
に匹敵する値に対して３０％だけ減らされる。１２マイ
クロメートル（μｍ）から１５マイクロメートル（μ
ｍ）の範囲内のサイズを有する粒子をこの方法によって
製造した。フルイダイザーの処理時間に対する平均の体
積粒径のグラフ表示を図５に示す。丸い点５ａは超微粉
化していない活性成分を用いてフルイダイザーで調製し
た生成物を表し、矩形５ｂはロータ／ステータを用いて
調製した商業用ＣＦＣ生成物を表す。図６からわかるよ
うに、超微粉化していない活性成分を用いたとき、粒度
はホモジェナイザー１２が均質化を行うのに用いられる
ときに有益に減らされる。そのうえ、粒度は均質化のた
めのロータ／ステータ式ホモジェナイザー使用によって
影響されない。本発明を特定の実施の形態と関連して説
明したけれども、多数の変形例及び変形が前述の説明に
照らして当業者に明白であることを理解すべきである。
例えば、本発明の好ましい実施の形態はＨＦＣ噴射剤を
用いたエーロゾル製剤を均質化する装置及び方法に差し
向けられるが、本発明の装置及び方法を１つの成分が低
沸点を有する揮発性混合物に対して用いてもよい。従っ
て、本発明は特許請求の範囲の請求項の精神及び範囲の
中に含まれる変形例及び変形の全てのものを包含するつ
もりである。この結果、この明細書で参照した参照文献
は援用される。
【図１】本発明による閉連続ループ装置の略図である。
【図２】エーロゾル製剤を容器の中に小出しするように
なっている、本発明による閉連続ループ装置の略図であ
る。
なっている、本発明による閉連続ループ装置の略図であ
る。
【図３】工業的規模のバッチ製造に適合した、本発明に
よる閉連続ループ装置の略図である。
よる閉連続ループ装置の略図である。
【図４】エーロゾル製剤を容器の中に小出しする工業的
規模に適合した、本発明による閉連続ループ装置の略図
である。
規模に適合した、本発明による閉連続ループ装置の略図
である。
【図５】製剤の均質化及び超微粉化の両方を達成するた
めに、本発明による装置によって処理された活性物質の
あらかじめ粉砕されていない粒子を含む例示的な製剤に
ついての処理時間に対する平均粒径のグラフ表示であ
る。
めに、本発明による装置によって処理された活性物質の
あらかじめ粉砕されていない粒子を含む例示的な製剤に
ついての処理時間に対する平均粒径のグラフ表示であ
る。
【図６】製剤の均質化を達成したが超微粉化を達成して
いないために、本発明による装置によって処理された活
性物質のあらかじめ粉砕された粒子を含む例示的な製剤
についての処理時間に対する平均粒径のグラフ表示であ
る。
いないために、本発明による装置によって処理された活
性物質のあらかじめ粉砕された粒子を含む例示的な製剤
についての処理時間に対する平均粒径のグラフ表示であ
る。
９ 弁 １０ 混合容器 １１ 弁付き入口 １２ 高圧ホモジェナイザー １３ 入口 １４ コネクタ １５ 高圧ポンプ １７ 圧力監視ゲージ １８ 相互作用室 １９ 相互作用室入口 ２０ 流れスプリッタ ２２、２３ 層流 ２８ インパクション室 ２９ 相互作用室出口 ３０（ａ）、３０（ｂ） コネクタ ３０（ｃ）、３０（ｄ）、３０（ｅ）、３０（ｆ） 導
管 ３０（ｇ）、３０（ｈ）、３０（ｉ）、３０（ｊ） 導
管 ３０（ｍ）、３０（ｎ）、３０（ｏ）、３０（ｑ） 導
管 ３１、３２、３３、３４ 導管 ４０ 攪拌装置 ５０ ドレン弁 ５１ ドレン ６０ 冷却手段 ７０ ポンプ ８０ ディスペンサー ８５ ポート ９０ 空気圧バイパス弁 １００、１０１ ３方弁 １１０ バイパス導管ループ １２０ 入口逆止め弁 １３０ 出口逆止め弁 １４０ 製剤容器 １５０ 戻り管路弁 １６０ 戻り管路カプラ １７０、１７１ 直列式流量計 １８０ 攪拌装置
管 ３０（ｇ）、３０（ｈ）、３０（ｉ）、３０（ｊ） 導
管 ３０（ｍ）、３０（ｎ）、３０（ｏ）、３０（ｑ） 導
管 ３１、３２、３３、３４ 導管 ４０ 攪拌装置 ５０ ドレン弁 ５１ ドレン ６０ 冷却手段 ７０ ポンプ ８０ ディスペンサー ８５ ポート ９０ 空気圧バイパス弁 １００、１０１ ３方弁 １１０ バイパス導管ループ １２０ 入口逆止め弁 １３０ 出口逆止め弁 １４０ 製剤容器 １５０ 戻り管路弁 １６０ 戻り管路カプラ １７０、１７１ 直列式流量計 １８０ 攪拌装置
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｂ０１Ｊ 13/00 Ｂ０１Ｊ 13/00 Ｇ Ｃ０９Ｋ 3/30 Ｃ０９Ｋ 3/30 Ｊ (72)発明者 ダニエル マクナマラ アメリカ合衆国 コネチカット州 06708 ウォーターバリー ニュートン テラス 30 (72)発明者 ポール ジャガー アメリカ合衆国 コネチカット州 06708 ウォーターバリー ケンダル サークル 195 (72)発明者 ジャドウィーガ ジャコウィック アメリカ合衆国 コネチカット州 06801 ベセル オウント パティーズ レーン ウェスト 14
Claims (27)
- 【請求項１】 混合容器と；前記反応容器と流体連通
して配置されたホモジェナイザーとを備え、前記ホモジ
ェナイザーは相互作用室及び増圧ポンプを備え、前記相
互作用室は流れスプリッタと、前記流れスプリッタによ
って前記混合物分流の流れを再結合させるようになって
いるインパクション室とを備え、前記増圧ポンプは、前
記流れの前記再結合の際に前記混合物を均質化させるた
めに、前記流れを前記インパクション室の中に推進させ
るようになっている圧送機構を備え；前記反応容器と前
記ホモジェナイザーとの間に配置された、それらの間に
閉装置を形成する流体導管と；を備えることを特徴とす
る、少なくとも１つの低沸点成分を含む混合物を均質化
する閉装置。 - 【請求項２】 前記相互作用室は第１微小流路及び第
２微小流路を更に備え、前記第１及び第２の微小流路の
各々は前記流れスプリッタと協働して前記混合物の流れ
を受け入れるように配置されることを特徴とする、請求
項１に記載の閉装置。 - 【請求項３】 前記第１微小流路及び前記第２微小流
路は前記流れスプリッタから分岐し、前記インパクショ
ン室に集まることを特徴とする、請求項２に記載の閉装
置。 - 【請求項４】 前記第１及び第２の微小流路は前記イ
ンパクション室と流体連通してそこに流体を供給するよ
うに配置され、前記インパクション室は前記微小流路の
体積より大きい体積を有することを特徴とする、請求項
２に記載の閉装置。 - 【請求項５】 前記閉装置は、均質化した流体を前記
相互作用室から前記反応容器に供給するための、前記ホ
モジェナイザーと前記反応容器との間に配置された第２
流体導管を更に備えることを特徴とする、請求項１に記
載の閉装置。 - 【請求項６】 前記相互作用室と平行に配置された第
２ポンプを更に備え、前記第２ポンプは第１弁及び第２
弁を介して前記閉装置と閉じた流体連通して配置され、
前記第１弁は前記相互作用室の入口側に配置され、前記
第２弁は前記相互作用室の出口側に配置されることを特
徴とする、請求項１に記載の閉装置。 - 【請求項７】 前記反応室と流体連通して配置された
バイパス弁を更に備え、前記バイパス弁の作動の際に前
記混合物が前記閉装置の中で循環するための流路を設け
ることを特徴とする、請求項１に記載の閉装置。 - 【請求項８】 複数のエーロゾル製剤成分を収容する
ための容器手段と；前記容器手段内のエーロゾル製剤を
混合するための攪拌装置手段と；前記エーロゾル製剤を
均質化するための相互作用室手段とを備え、前記相互作
用室手段は前記容器手段と流体連通して配置され、前記
相互作用室手段は、 （１）エーロゾル製剤成分の流れを少なくとも２つの流
れに分離させるためのスプリッタ手段と、 （２）前記少なくとも２つの流れを１つの流れに再結合
させるためのインパクション手段とを備え；前記容器手
段から前記相互作用室手段への流体の移送を容易にし、
それらの間に閉装置を維持するための第１流体導管手段
と；前記相互作用室手段から前記容器手段への流体の移
送を容易にし、それらの間に閉装置を維持するための第
２流体導管手段と；を備えることを特徴とする、エーロ
ゾル製剤を均質化する閉装置。 - 【請求項９】 前記相互作用室手段は前記流れを前記
スプリッタ手段から前記インパクション手段に移送する
ための微小流路手段を備えることを特徴とする、請求項
８に記載の閉装置。 - 【請求項１０】 前記相互作用室手段は、前記エーロゾ
ル製剤が均質化されている間、前記エーロゾル製剤を超
微粉化する付加的機能を行うことを特徴とする、請求項
８に記載の閉装置。 - 【請求項１１】 前記エーロゾル製剤をエアゾール容器
に小出しするための小出し手段を更に備え、前記小出し
手段は前記容器手段と流体連通して配置されることを特
徴とする、請求項８に記載の閉装置。 - 【請求項１２】 前記エーロゾル製剤が前記閉装置の中
を循環するための流路を設けるためのバイパス弁手段を
更に備え、前記バイパス弁手段は前記反応容器と流体連
通して配置されることを特徴とする、請求項８に記載の
閉装置。 - 【請求項１３】 ａ）均質化の所望レベルを決定する工
程と； ｂ）反応容器内のエーロゾル製剤を混合する工程と； ｃ）高圧ホモジェナイザーにより前記混合したエーロゾ
ル製剤を循環させる工程と； ｄ）前記高圧ホモジェナイザーを前記エーロゾル製剤の
均質化を達成するのに十分な圧力で作動させる工程と； ｅ）前記エーロゾル製剤を循環させ、前記混合容器の中
に戻す工程と；均質化の前記所望レベルを達成するま
で、前記工程（ｂ）から前記工程（ｅ）までを繰り返す
ことを特徴とする、高い圧力下で閉連続ループ装置でエ
ーロゾル製剤を均質化する方法。 - 【請求項１４】 前記閉連続ループ装置は、約６８９キ
ロパスカル（１００ｐｓｉ）まで加圧されることを特徴
とする、請求項１３に記載のエーロゾル製剤を均質化す
る方法。 - 【請求項１５】 前記高圧ホモジェナイザーかつマイク
ロナイザーは、約５５，１５８キロパスカルから６２，
０５３キロパスカル（８，０００ｐｓｉから９，０００
ｐｓｉ）の圧力をエーロゾル製剤に供給することを特徴
とする、請求項１３に記載のエーロゾル製剤を均質化す
る方法。 - 【請求項１６】 前記方法の前記工程（ｂ）から前記工
程（ｄ）を１０回繰り返すことを特徴とする、請求項１
３に記載のエーロゾル製剤を均質化する方法。 - 【請求項１７】 前記エーロゾル製剤は活性成分及び噴
射剤を含むことを特徴とする、請求項１３に記載のエー
ロゾル製剤を均質化する方法。 - 【請求項１８】 前記活性成分は超微粉化した配合物を
含むことを特徴とする、請求項１７に記載のエーロゾル
製剤を均質化する方法。 - 【請求項１９】 前記活性成分は薬剤学的に活性の呼吸
配合物を含むことを特徴とする、請求項１８に記載のエ
ーロゾル製剤を均質化する方法。 - 【請求項２０】 前記活性成分は臭化イプラトロピウム
及びアルブテロールスルフェートを含むことを特徴とす
る、請求項１８に記載のエーロゾル製剤を均質化する方
法。 - 【請求項２１】 前記噴射剤はヒドロフルオロカーボン
噴射剤を含むことを特徴とする、請求項１７に記載のエ
ーロゾル製剤を均質化する方法。 - 【請求項２２】 前記ヒドロフルオロカーボン噴射剤
は、１、１、１、２、３、３、３−ヘプタフルオロプロ
パン、テトラフルオロエタン及びそれらの混合物からな
る群から選択されることを特徴とする、請求項２０に記
載のエーロゾル製剤を均質化する方法。 - 【請求項２３】 前記エーロゾル製剤は、約３重量％未
満の量の、イソプロピルミリステート、アセチル化モノ
グリセリド、ペルフルオロカルボキシリック酸、ポリエ
チレングリコール、ポリエチレンオキサイドソルビタン
脂肪酸エステル、ポリビニルピロリドン、プロピレング
リコール及びオレイン酸からなる群から選択される界面
活性剤を更に含むことを特徴とする、請求項１７に記載
のエーロゾル製剤を均質化する方法。 - 【請求項２４】 前記均質化したエーロゾル製剤をエア
ゾール容器の中に小出しする工程を更に含むことを特徴
とする、請求項１３に記載のエーロゾル製剤を均質化す
る方法。 - 【請求項２５】 混合容器と；高圧均質化を行うための
手段と；前記反応容器と、高圧均質化を閉連続ループ装
置内で行うための前記手段を連結するための手段と；を
備えることを特徴とする、高い圧力下で閉連続ループ装
置でエーロゾル製剤を均質化する装置。 - 【請求項２６】 高圧均質化を行うための前記手段は、
約１３７，８９５キロパスカル（２０，０００ｐｓｉ）
の圧力を前記エーロゾル製剤に維持することを特徴とす
る、請求項２４に記載のエーロゾル製剤を均質化する装
置。 - 【請求項２７】 エーロゾル製剤を前記装置の中で循環
させるためのポンプ手段と；前記エーロゾル製剤が循環
するための流路を設けるためのバイパスループと；前記
エーロゾル製剤を小出しするための小出し手段と；入口
逆止め弁と、出口逆止め弁と、空気圧バイパス弁とを更
に備え、前記入口逆止め弁及び前記出口逆止め弁を閉じ
たときに前記空気圧バイパス弁は開き、前記エーロゾル
製剤が前記装置の中で循環するための流路を設けること
を特徴とする、請求項２４に記載のエーロゾル製剤を均
質化する装置。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US546395P | 1995-10-13 | 1995-10-13 | |
| US60/005463 | 1995-10-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09122466A true JPH09122466A (ja) | 1997-05-13 |
Family
ID=21716000
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8270246A Pending JPH09122466A (ja) | 1995-10-13 | 1996-10-11 | エーロゾル製剤を均質化する方法及び装置 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6135628A (ja) |
| EP (1) | EP0768114A3 (ja) |
| JP (1) | JPH09122466A (ja) |
| CA (1) | CA2187698A1 (ja) |
| MX (1) | MX9604761A (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002528484A (ja) * | 1998-11-03 | 2002-09-03 | キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ | 吸入搬送用薬剤粒子の懸濁液を製造する方法 |
| JPWO2005013938A1 (ja) * | 2003-08-06 | 2006-09-28 | エーザイ株式会社 | 薬物超微粒子の製造法及び製造装置 |
| JP2007530486A (ja) * | 2004-03-23 | 2007-11-01 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 医薬組成物 |
| CN104162390A (zh) * | 2014-07-03 | 2014-11-26 | 苏州宏瑞净化科技有限公司 | 一种粉尘气溶胶发生装置 |
| JP2016010756A (ja) * | 2014-06-27 | 2016-01-21 | 澁谷工業株式会社 | スラリー分散システム |
| CN108854633A (zh) * | 2018-06-29 | 2018-11-23 | 上海励途机械设备工程有限公司 | 增压泵式超高压微射流均质机 |
| CN109091387A (zh) * | 2018-07-14 | 2018-12-28 | 羊凌峰 | 用于生物制药辅助加工的装置 |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7128278B2 (en) | 1997-10-24 | 2006-10-31 | Microdiffusion, Inc. | System and method for irritating with aerated water |
| US6702949B2 (en) | 1997-10-24 | 2004-03-09 | Microdiffusion, Inc. | Diffuser/emulsifier for aquaculture applications |
| US7654728B2 (en) | 1997-10-24 | 2010-02-02 | Revalesio Corporation | System and method for therapeutic application of dissolved oxygen |
| US6386751B1 (en) | 1997-10-24 | 2002-05-14 | Diffusion Dynamics, Inc. | Diffuser/emulsifier |
| US5927852A (en) * | 1997-12-01 | 1999-07-27 | Minnesota Mining And Manfacturing Company | Process for production of heat sensitive dispersions or emulsions |
| JP5392880B2 (ja) * | 2000-05-22 | 2014-01-22 | キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ | 加圧式定量吸入器のための安定な製薬学的溶液製剤 |
| US20040081627A1 (en) * | 2000-10-09 | 2004-04-29 | Jinks Phillip A | Medicinal aerosol formulations |
| DE10059430A1 (de) * | 2000-11-30 | 2002-06-06 | Cognis Deutschland Gmbh | Feinteilige Emulsionen |
| JP4014896B2 (ja) * | 2001-05-25 | 2007-11-28 | 株式会社トクヤマ | 水処理用凝集剤の製造方法 |
| US20030091513A1 (en) * | 2001-10-03 | 2003-05-15 | Mohsen Nahed M. | Method to generate water soluble or nonwater soluble in nanoparticulates directly in suspension or dispersion media |
| EP1470855B1 (en) * | 2002-01-09 | 2008-06-18 | BeRyu Co., Ltd. | Emulsifying/dispersing system |
| DE10360766A1 (de) * | 2003-12-23 | 2005-07-28 | Degussa Ag | Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Dispersionen |
| GB0406515D0 (en) * | 2004-03-23 | 2004-04-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20070183999A1 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-09 | L'oreal | Method of preparing a cosmetic composition, and an apparatus for implementing such a method |
| US8784897B2 (en) | 2006-10-25 | 2014-07-22 | Revalesio Corporation | Methods of therapeutic treatment of eyes |
| WO2008115290A2 (en) | 2006-10-25 | 2008-09-25 | Revalesio Corporation | Methods of wound care and treatment |
| US8784898B2 (en) | 2006-10-25 | 2014-07-22 | Revalesio Corporation | Methods of wound care and treatment |
| AU2007308840C1 (en) | 2006-10-25 | 2014-09-25 | Revalesio Corporation | Methods of therapeutic treatment of eyes and other human tissues using an oxygen-enriched solution |
| US8609148B2 (en) | 2006-10-25 | 2013-12-17 | Revalesio Corporation | Methods of therapeutic treatment of eyes |
| EP2086668B1 (en) | 2006-10-25 | 2016-11-16 | Revalesio Corporation | Mixing device and method |
| US8445546B2 (en) | 2006-10-25 | 2013-05-21 | Revalesio Corporation | Electrokinetically-altered fluids comprising charge-stabilized gas-containing nanostructures |
| US10125359B2 (en) | 2007-10-25 | 2018-11-13 | Revalesio Corporation | Compositions and methods for treating inflammation |
| US9523090B2 (en) | 2007-10-25 | 2016-12-20 | Revalesio Corporation | Compositions and methods for treating inflammation |
| US9745567B2 (en) | 2008-04-28 | 2017-08-29 | Revalesio Corporation | Compositions and methods for treating multiple sclerosis |
| BRPI0911757A2 (pt) | 2008-05-01 | 2013-09-17 | Revalesio Corp | composiÇÕes e mÉtodos para tratar distérbios digestivos. |
| US8853284B2 (en) | 2008-06-02 | 2014-10-07 | Honeywell International Inc. | Wax dispersion formulations, method of producing same, and uses |
| US8815292B2 (en) | 2009-04-27 | 2014-08-26 | Revalesio Corporation | Compositions and methods for treating insulin resistance and diabetes mellitus |
| BR112012028540A2 (pt) | 2010-05-07 | 2016-07-26 | Revalesio Corp | composições e métodos para melhorar desempenho fisiológico e tempo de recuperação |
| JP2013533320A (ja) | 2010-08-12 | 2013-08-22 | レバレジオ コーポレイション | タウオパチーを治療するための組成物および方法 |
| CN102488619B (zh) * | 2011-12-05 | 2014-08-06 | 上海交通大学 | 连续生产艾塞那肽微球的装置及控制微球释放速度的方法 |
| WO2014139168A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Tuo Jin | Preparation process of polymeric microspheres |
| US9682494B2 (en) * | 2014-03-20 | 2017-06-20 | Amix Systems Ltd. | Colloidal mixing method for slurries |
| CN105413556B (zh) * | 2014-09-15 | 2018-04-24 | 广东雪莱特光电科技股份有限公司 | 一种氧化铝分散装置 |
| WO2017160744A1 (en) | 2016-03-14 | 2017-09-21 | Microfluidics International Corporation | High-pressure fluid processing device configured for batch processing |
| JP7245163B2 (ja) | 2017-01-17 | 2023-03-23 | マイクロフルーイディクス インターナショナル コーポレイション | 高圧デュアルチェックバルブを用いた装置及び方法 |
| CN108970440A (zh) * | 2018-08-01 | 2018-12-11 | 芜湖市三山龙城新材料有限公司 | 适用于涂料生产的循环式混合设备 |
| CN109224909A (zh) * | 2018-10-23 | 2019-01-18 | 郑州莱兹电子科技有限公司 | 一种便于移动的电子产品生产用物料分散设备 |
| CN111871295B (zh) * | 2020-07-29 | 2022-08-23 | 河北养元智汇饮品股份有限公司 | 一种均质机加压系统及其加压方法 |
| CN113576913A (zh) * | 2021-08-28 | 2021-11-02 | 江西中医药大学 | 一种中药连续制造方法及其系统装备 |
| TWI805258B (zh) * | 2022-03-07 | 2023-06-11 | 財團法人食品工業發展研究所 | 顆粒定量混合設備 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE369967A (ja) * | ||||
| NL128441C (ja) * | 1960-03-10 | 1900-01-01 | ||
| US4405489A (en) * | 1981-01-15 | 1983-09-20 | Carter-Wallace, Inc. | Production of a post-foaming gel and system therefor |
| US4533254A (en) * | 1981-04-17 | 1985-08-06 | Biotechnology Development Corporation | Apparatus for forming emulsions |
| US4908154A (en) * | 1981-04-17 | 1990-03-13 | Biotechnology Development Corporation | Method of forming a microemulsion |
| DE3810462A1 (de) * | 1988-03-26 | 1989-10-05 | Dechema | Verfahren zum aufschluss von zellen in einer zellsuspension und vorrichtung zur durchfuehrung des verfahrens |
| US4971788A (en) * | 1989-01-27 | 1990-11-20 | Medicontrol Corporation | Oral cavity and dental microemulsion products |
| US5270305A (en) * | 1989-09-08 | 1993-12-14 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
| DE4003270A1 (de) * | 1990-02-03 | 1991-08-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue treibgase und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen |
| WO1996014925A1 (en) * | 1994-11-14 | 1996-05-23 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing a dispersion of hard particles in solvent |
| UY24147A1 (es) * | 1995-01-20 | 1996-02-02 | Gruenenthal Chemie | Procedimiento y dispositivo para preparar composiciones dispersables por aspersion de aerosoles |
| US5603918A (en) * | 1995-06-09 | 1997-02-18 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol composition of a salt of ipratropium and a salt of albuterol |
-
1996
- 1996-09-30 US US08/723,520 patent/US6135628A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-11 CA CA002187698A patent/CA2187698A1/en not_active Abandoned
- 1996-10-11 EP EP96116310A patent/EP0768114A3/en not_active Withdrawn
- 1996-10-11 MX MX9604761A patent/MX9604761A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 JP JP8270246A patent/JPH09122466A/ja active Pending
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002528484A (ja) * | 1998-11-03 | 2002-09-03 | キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ | 吸入搬送用薬剤粒子の懸濁液を製造する方法 |
| JPWO2005013938A1 (ja) * | 2003-08-06 | 2006-09-28 | エーザイ株式会社 | 薬物超微粒子の製造法及び製造装置 |
| JP2007530486A (ja) * | 2004-03-23 | 2007-11-01 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 医薬組成物 |
| US8182792B2 (en) | 2004-03-23 | 2012-05-22 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions |
| JP2016010756A (ja) * | 2014-06-27 | 2016-01-21 | 澁谷工業株式会社 | スラリー分散システム |
| CN104162390A (zh) * | 2014-07-03 | 2014-11-26 | 苏州宏瑞净化科技有限公司 | 一种粉尘气溶胶发生装置 |
| CN104162390B (zh) * | 2014-07-03 | 2016-01-13 | 苏州宏瑞净化科技有限公司 | 一种粉尘气溶胶发生装置 |
| CN108854633A (zh) * | 2018-06-29 | 2018-11-23 | 上海励途机械设备工程有限公司 | 增压泵式超高压微射流均质机 |
| CN109091387A (zh) * | 2018-07-14 | 2018-12-28 | 羊凌峰 | 用于生物制药辅助加工的装置 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2187698A1 (en) | 1997-04-14 |
| EP0768114A3 (en) | 1997-07-30 |
| EP0768114A2 (en) | 1997-04-16 |
| US6135628A (en) | 2000-10-24 |
| MX9604761A (es) | 1997-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6135628A (en) | Method and apparatus for homogenizing aerosol formulations | |
| AU768399B2 (en) | Method for producing cosmetic or pharmaceutical formulations by means of a micromixture directly before use | |
| JP7224755B2 (ja) | アイスクリーム、ペストリー又はケータリング業界の液状製品及び半液状製品を製造する機械及び方法 | |
| CN101918124B (zh) | 采用亚临界流体的方法与装置 | |
| JP5138362B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| Sadtler et al. | Achieving Stable, Reverse Water‐in‐Fluorocarbon Emulsions | |
| JP2007530486A5 (ja) | ||
| WO2002078674A1 (en) | A process and apparatuses for preparing nanoparticle compositions with amphiphilic copolymers and their use | |
| JPWO2014027410A1 (ja) | 泡沫形成用エアゾール製品 | |
| AU760488B2 (en) | Packaging system for cosmetic formulations | |
| US20050082701A1 (en) | Method and apparatus for enhanced size reduction of particles using supercritical fluid liquefaction of materials | |
| CN100475198C (zh) | 双液泡沫、其稳定分散液及相应的制造方法 | |
| Tan et al. | Particle formation using supercritical fluids: pharmaceutical applications | |
| EP1889654A1 (en) | Silicone oil-in-water emulsions-formulation, production and use | |
| KR20150024420A (ko) | 기체 미세기포를 포함하는 조성물의 제조 | |
| JP2961587B2 (ja) | 界面活性剤含有継ぎ目無しカプセル粒子 | |
| US20120263009A1 (en) | Systems and methods for mixing and dispersing microbubble pharmaceuticals | |
| JPH0655060A (ja) | 界面活性剤含有継ぎ目無しカプセル粒子の製造方法 | |
| CN1937990A (zh) | 含有复合内相的多泡沫分散体 | |
| EP0726088A1 (en) | Process and device for the preparation of sprayable compositions | |
| CN221999601U (zh) | 营养剂制备装置 | |
| JPH02251261A (ja) | エアゾール製品の製造方法及び装置 | |
| DE102022212100A1 (de) | "kosmetisches Produkt zur Sprühapplikation" | |
| WO2024026569A1 (en) | Continuous production of liposomes with supercritical carbon dioxide | |
| DE102022212082A1 (de) | kosmetisches Produkt zur Sprühapplikation |