JPH09124475A - スルファサラジンを必須成分とする静脈不全および静脈潰瘍の治療用医薬組成物 - Google Patents
スルファサラジンを必須成分とする静脈不全および静脈潰瘍の治療用医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 静脈不全および静脈潰瘍の治療用組成物を提
供する。 【解決手段】 スルファサラジンまたはその代謝産物で
ある５−ＡＳＡは静脈不全および静脈潰瘍の治療剤とし
て有用である。
供する。 【解決手段】 スルファサラジンまたはその代謝産物で
ある５−ＡＳＡは静脈不全および静脈潰瘍の治療剤とし
て有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、スルファサラジン
またはその代謝産物である５−アミノサリチル酸（モノ
マーあるいはダイマー）を必須成分とする静脈不全およ
び静脈潰瘍の治療、または静脈潰瘍の寛解の維持用医薬
組成物に関する。
またはその代謝産物である５−アミノサリチル酸（モノ
マーあるいはダイマー）を必須成分とする静脈不全およ
び静脈潰瘍の治療、または静脈潰瘍の寛解の維持用医薬
組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】スルファサラジンおよびその活性な代謝
産物５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）は過去５０年
間、潰瘍性大腸炎およびクローン病の治療および寛解の
維持に専ら使用されてきた。これらの疾病の病因は未だ
解明されていないが、ある因子が病因として認識されて
いる。例えば、潰瘍性大腸炎は単球の活性化により、腫
瘍壊死因子α（ＴＮＦα）の放出増大、ロイコトリエン
の増大、多形核細胞（ＰＭＮs）の活性化、フリーラジ
カルの放出、および後部毛細血管狭窄が生じることを特
徴としている（Casellas et al., Clin. Sci., 87, 453
-458, 1994; Uchida et al., Clin. Biochem. 27, 259-
264, 1994, “Inflammatory bowel disease" (「炎症性
腸疾患」) J. B. Kirsner, Ed., Lea & Febiger, Philad
elphia, 1988）。さらに、局所的血栓および組織の梗塞
がクローン病の病因ではないかとして報告されている
（Wakefield et al., Lancet ii, 1057-1062, 1989）。
産物５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）は過去５０年
間、潰瘍性大腸炎およびクローン病の治療および寛解の
維持に専ら使用されてきた。これらの疾病の病因は未だ
解明されていないが、ある因子が病因として認識されて
いる。例えば、潰瘍性大腸炎は単球の活性化により、腫
瘍壊死因子α（ＴＮＦα）の放出増大、ロイコトリエン
の増大、多形核細胞（ＰＭＮs）の活性化、フリーラジ
カルの放出、および後部毛細血管狭窄が生じることを特
徴としている（Casellas et al., Clin. Sci., 87, 453
-458, 1994; Uchida et al., Clin. Biochem. 27, 259-
264, 1994, “Inflammatory bowel disease" (「炎症性
腸疾患」) J. B. Kirsner, Ed., Lea & Febiger, Philad
elphia, 1988）。さらに、局所的血栓および組織の梗塞
がクローン病の病因ではないかとして報告されている
（Wakefield et al., Lancet ii, 1057-1062, 1989）。
【０００３】潰瘍性大腸炎の治療におけるスルファサラ
ジンおよび５−ＡＳＡの作用メカニズムは、知られてい
ない。スルファサラジンおよび５−ＡＳＡはペプチド−
ロイコトリエンの合成を阻害する（Peskar et al., Age
nts and Actions, 18, 381-383, 1986; Berry et al.,
Br. J. Pharmacol., 93, 141P, 1988）。スルファサラ
ジンは１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲ
ナーゼを阻害する（Berry et al., Biochem. Pharmaco
l., 32, 2863-2871, 1983）。これらの化合物は、フリ
ーラジカル捕獲剤である（Ronne et al., Gastroentero
logy, 98, 1162-1169, 1990）。それらは、インビトロ
における好中球の活性を阻害し（Molin & Stendhal, Ac
ta. Med. Scand., 206, 451-457, 1979）、単球による
サイトカインの放出を阻害する（Lamming et al., Gast
roenterology, 96, A525, 1989）。さらに最近、スルフ
ァサラジンは、ヒト臍静脈内皮細胞の培養細胞を使用し
たインビトロ実験において、Ｅ−セレクチンおよび細胞
間接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）の発現を減少させるこ
とがわかった（Pooley et al., Dig. Dis. Sci., 40, 2
19-225, 1995）。
ジンおよび５−ＡＳＡの作用メカニズムは、知られてい
ない。スルファサラジンおよび５−ＡＳＡはペプチド−
ロイコトリエンの合成を阻害する（Peskar et al., Age
nts and Actions, 18, 381-383, 1986; Berry et al.,
Br. J. Pharmacol., 93, 141P, 1988）。スルファサラ
ジンは１５−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲ
ナーゼを阻害する（Berry et al., Biochem. Pharmaco
l., 32, 2863-2871, 1983）。これらの化合物は、フリ
ーラジカル捕獲剤である（Ronne et al., Gastroentero
logy, 98, 1162-1169, 1990）。それらは、インビトロ
における好中球の活性を阻害し（Molin & Stendhal, Ac
ta. Med. Scand., 206, 451-457, 1979）、単球による
サイトカインの放出を阻害する（Lamming et al., Gast
roenterology, 96, A525, 1989）。さらに最近、スルフ
ァサラジンは、ヒト臍静脈内皮細胞の培養細胞を使用し
たインビトロ実験において、Ｅ−セレクチンおよび細胞
間接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）の発現を減少させるこ
とがわかった（Pooley et al., Dig. Dis. Sci., 40, 2
19-225, 1995）。
【０００４】静脈不全を伴う慢性的高静脈圧は、皮膚の
微小循環機能に影響を与える。白血球細胞、特に単球お
よびＰＭＮsが毛細管ネットワークをゆっくりと通過し
活性化される（Butler et Coleridge Smith, J. Dermat
ol. Surg. Oncol., 20, 474-480, 1994）。一旦活性化
されてこれらの細胞が後部毛細管小脈の壁に付着する
と、炎症性メディエーターが遊離し、これが潰瘍形成を
伴った組織破壊の原因となる。静脈不全は静脈血栓の結
果であることが多い。さらに、好中球の活性化を阻害し
得るペントキシフィリンは、臨床実験の結果、静脈潰瘍
を持った患者の治癒速度を促進するという望ましい結果
を与えた。
微小循環機能に影響を与える。白血球細胞、特に単球お
よびＰＭＮsが毛細管ネットワークをゆっくりと通過し
活性化される（Butler et Coleridge Smith, J. Dermat
ol. Surg. Oncol., 20, 474-480, 1994）。一旦活性化
されてこれらの細胞が後部毛細管小脈の壁に付着する
と、炎症性メディエーターが遊離し、これが潰瘍形成を
伴った組織破壊の原因となる。静脈不全は静脈血栓の結
果であることが多い。さらに、好中球の活性化を阻害し
得るペントキシフィリンは、臨床実験の結果、静脈潰瘍
を持った患者の治癒速度を促進するという望ましい結果
を与えた。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、インビ
ボにおけるラットの腸間膜後部毛細管小脈での白血球細
胞の遊走および付着に対するスルファサラジンの効果を
初めて見い出した。この実験の結果を表１および表２に
示す。表１から明らかな様に、スルファサラジンをラッ
トの腸間膜脈間系に局所投与すると、投与量に応じてf-
met-leu-phe（ＦＭＬＰ）による白血球細胞の活性化を
減少させることがわかった。この阻害はスルファサラジ
ン１mＭから有効である。
ボにおけるラットの腸間膜後部毛細管小脈での白血球細
胞の遊走および付着に対するスルファサラジンの効果を
初めて見い出した。この実験の結果を表１および表２に
示す。表１から明らかな様に、スルファサラジンをラッ
トの腸間膜脈間系に局所投与すると、投与量に応じてf-
met-leu-phe（ＦＭＬＰ）による白血球細胞の活性化を
減少させることがわかった。この阻害はスルファサラジ
ン１mＭから有効である。
【０００６】
【表１】 白血球接着に対するスルファサラジンの影響 時間（分） ０ １０ ２０ ４０ ６０ クレブス単独 0,260± 0,254± 0,259± 0,221± 0,231± 0,039 0,045 0,058 0,054 0,047 FMLP 1μM - 20分 0,179± 0,224± 0,231± 0,285± 0,306± 0,042 0,051 0,037 0,05 0,063 FMLP 1μM - 20分 ＋ 0,191± 0,359± 0,297± 0,293± 0,276±スルファサラジン100μM 0,037 0,076 0,054 0,066 0,051 FMLP 1μM - 20分 ＋ 0,163± 0,188± 0,207± 0,248± 0,235±スルファサラジン1mM 0,039 0,070 0,066 0,119 0,11 FMLPをスルファサラジンの存在下または非存在下で２０
分間適用し、適用の１０分、２０分、４０分および６０
分後に接着を測定した。結果を、６匹の動物での接着白
血球の数／１００μm2の平均値（±s.e.m）で表した。
分間適用し、適用の１０分、２０分、４０分および６０
分後に接着を測定した。結果を、６匹の動物での接着白
血球の数／１００μm2の平均値（±s.e.m）で表した。
【０００７】
【表２】 白血球接着に対するスルファサラジンの影響 時間（分） １０ ２０ ４０ ６０ FMLP 1μM ＋ 102±47 65±28 54±12 50±12スルファサラジン100μM FMLP 1μM ＋ 5±15 15±14 18±30 12±28b スルファサラジン1mM FMLPをスルファサラジンの存在下または非存在下で２０
分間適用し、適用の１０分、２０分、４０分および６０
分後に接着を測定した。結果を、ＦＭＬＰ適用前の白血
球数に対する接着白血球数の％で表した。対照の接着白
血球数は０．２６０±０．０３９である。b p＝０．０２８vs適当なＦＭＬＰ処理群；分散の片側分
析＋Dunnettテスト
分間適用し、適用の１０分、２０分、４０分および６０
分後に接着を測定した。結果を、ＦＭＬＰ適用前の白血
球数に対する接着白血球数の％で表した。対照の接着白
血球数は０．２６０±０．０３９である。b p＝０．０２８vs適当なＦＭＬＰ処理群；分散の片側分
析＋Dunnettテスト
【０００８】従って、スルファサラジンおよびその活性
な代謝産物５−ＡＳＡは、静脈不全および静脈潰瘍の治
療または両者の寛解の維持に使用することができる。こ
の化合物は、経口投与に適した剤型、例えば錠剤、糖衣
錠、カプセル、懸濁剤、または溶液状のあらゆる医薬製
剤の形で投与することができる。また、局所投与、例え
ばクリーム、軟膏、ゲル、泡沫、粉末、または包帯剤の
形で投与することもできる。これらの医薬製剤は、活性
物質の１日投与量を０.１〜４gとするに適当な賦形剤と
ともに、経口または局所投与に適した剤型にすることが
できる。
な代謝産物５−ＡＳＡは、静脈不全および静脈潰瘍の治
療または両者の寛解の維持に使用することができる。こ
の化合物は、経口投与に適した剤型、例えば錠剤、糖衣
錠、カプセル、懸濁剤、または溶液状のあらゆる医薬製
剤の形で投与することができる。また、局所投与、例え
ばクリーム、軟膏、ゲル、泡沫、粉末、または包帯剤の
形で投与することもできる。これらの医薬製剤は、活性
物質の１日投与量を０.１〜４gとするに適当な賦形剤と
ともに、経口または局所投与に適した剤型にすることが
できる。
【０００９】 製剤例１ クリーム 篩にかけたスルファサラジン ２５ 水酸化カルシウム ０．０４５ オレイン酸 ０．５ ピーナッツ油 ３０ ラノリン ８精製水 適量を加えて１００gとする。 上記スルファサラジンと水酸化カルシウムを混合融解
し、これにオレイン酸とピーナッツ油をゆっくり加え、
なめらかなペースト状にした。これを撹拌しながら、ラ
ノリン次いで精製水を加えた。所望により、これら処方
に抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）、緩衝剤、およ
び香味料を加え、クリームとする。
し、これにオレイン酸とピーナッツ油をゆっくり加え、
なめらかなペースト状にした。これを撹拌しながら、ラ
ノリン次いで精製水を加えた。所望により、これら処方
に抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）、緩衝剤、およ
び香味料を加え、クリームとする。
【００１０】 製剤例２ ゲル 篩にかけたスルファサラジン １０ プロピレングリコール ２５ カーボメア９４０ ５ 水酸化ナトリウム 適量を加えてpＨ７とする。精製水 適量を加えて１００gとする。 上記処方により、常法に従いゲルを調製した。
Claims (3)
- 【請求項１】 スルファサラジンまたはモノマーまたは
ダイマーの形の５−アミノサリチル酸を必須成分とする
静脈不全および静脈潰瘍の治療、または静脈潰瘍の寛解
の維持用医薬組成物。 - 【請求項２】 経口投与用である請求項１の医薬組成
物。 - 【請求項３】 局所投与用である請求項１の医薬組成
物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9510291 | 1995-09-01 | ||
| FR9510291A FR2738150B1 (fr) | 1995-09-01 | 1995-09-01 | Utilisation de la sulphasalazine et de ses metabolites pour la fabrication d'un medicament utile dans le traitement de l'insuffisance veineuse et des ulceres veineux |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09124475A true JPH09124475A (ja) | 1997-05-13 |
Family
ID=9482207
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8229884A Pending JPH09124475A (ja) | 1995-09-01 | 1996-08-30 | スルファサラジンを必須成分とする静脈不全および静脈潰瘍の治療用医薬組成物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5668123A (ja) |
| EP (1) | EP0760241B1 (ja) |
| JP (1) | JPH09124475A (ja) |
| AT (1) | ATE167399T1 (ja) |
| DE (1) | DE69600367D1 (ja) |
| FR (1) | FR2738150B1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100417623B1 (ko) * | 2000-03-28 | 2004-02-05 | 주식회사 뉴로테크 | 뇌질환 예방 및 치료용 조성물 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002018324A2 (en) | 2000-08-29 | 2002-03-07 | Nobex Corporation | Immunoregulatory compounds, derivatives thereof and their use |
| CA2359812C (en) * | 2000-11-20 | 2004-02-10 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form with multiple coatings for reduced impact of coating fractures |
| US8048924B2 (en) | 2001-08-29 | 2011-11-01 | Biocon Limited | Methods and compositions employing 4-aminophenylacetic acid compounds |
| DK1773767T3 (en) | 2004-07-07 | 2016-03-21 | Biocon Ltd | Synthesis of azo bound in immune regulatory relations |
| US7645801B2 (en) | 2007-01-29 | 2010-01-12 | Alaven Pharmaceutical Llc | Reduced irritant enema for treatment of inflammatory bowel disease (IBD) |
| US20090036414A1 (en) * | 2007-08-02 | 2009-02-05 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Mesalamine Formulations |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE33239E (en) * | 1983-09-06 | 1990-06-26 | Farmaceutisk Laboratorium Ferring A/S | Packaged stable enema solution or suspension containing 5-aminosalicyclic acid |
| IT1196348B (it) * | 1984-11-29 | 1988-11-16 | Italfarmaco Spa | Composti ad attivita'antiinfiammatoria |
| FR2623808B1 (fr) * | 1987-12-01 | 1990-03-09 | Adir | Nouveaux derives flavonoides (benzyl-4 piperazinyl-1)-2 oxo-2 ethylene substitues, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP0352826B1 (en) * | 1988-05-05 | 1994-10-26 | Tillotts Pharma Ag | Use of 5-aminosalicylic acid in the treatment of dermatological disorders |
| US4956184A (en) * | 1988-05-06 | 1990-09-11 | Alcide Corporation | Topical treatment of genital herpes lesions |
| US5010069A (en) * | 1989-05-15 | 1991-04-23 | Marion Laboratories, Inc. | Stable liquid form of 5-aminosalicylic acid |
| US5519014A (en) * | 1990-10-22 | 1996-05-21 | Borody; Thomas J. | Treatment of non-inflammatory and non-infectious bowel disorders |
| ES2084458T3 (es) * | 1992-04-03 | 1996-05-01 | Innothera Lab Sa | Derivados del indano-1,3-diona y del indano-1,2,3-triona, sus procedimientos de preparacion y su aplicacion en terapeutica. |
-
1995
- 1995-09-01 FR FR9510291A patent/FR2738150B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-08-29 DE DE69600367T patent/DE69600367D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-29 EP EP96401845A patent/EP0760241B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-29 AT AT96401845T patent/ATE167399T1/de active
- 1996-08-30 US US08/705,951 patent/US5668123A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-30 JP JP8229884A patent/JPH09124475A/ja active Pending
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| KR100417623B1 (ko) * | 2000-03-28 | 2004-02-05 | 주식회사 뉴로테크 | 뇌질환 예방 및 치료용 조성물 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2738150A1 (fr) | 1997-03-07 |
| EP0760241B1 (fr) | 1998-06-17 |
| EP0760241A1 (fr) | 1997-03-05 |
| US5668123A (en) | 1997-09-16 |
| ATE167399T1 (de) | 1998-07-15 |
| FR2738150B1 (fr) | 1997-10-31 |
| DE69600367D1 (de) | 1998-07-23 |
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