JPH09124635A - トコフェロールのヒドロキシメチル化 - Google Patents
トコフェロールのヒドロキシメチル化Info
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- JPH09124635A JPH09124635A JP8272388A JP27238896A JPH09124635A JP H09124635 A JPH09124635 A JP H09124635A JP 8272388 A JP8272388 A JP 8272388A JP 27238896 A JP27238896 A JP 27238896A JP H09124635 A JPH09124635 A JP H09124635A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
- C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
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- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 天然原料に存在するか、又はこれらから得る
ことのできる非α−トコフェロールをα−トロフェロー
ルに変換するための方法であって、従来の方法と比較し
て、多くの点で経済的である方法を提供する。 【解決手段】 少なくとも１つの非α−トコフェロール
を、接触還元条件下、ホウ酸又はその誘導体の存在下
で、ホルムアルデヒド又はその誘導体と反応させること
により、非α−トコフェロールをα−トコフェロールに
変換する方法であって、触媒の追加機能を有する溶媒と
してホウ酸トリメチルとメタノールの共沸混合物、及び
添加溶媒として非極性有機溶媒を使用する方法。
ことのできる非α−トコフェロールをα−トロフェロー
ルに変換するための方法であって、従来の方法と比較し
て、多くの点で経済的である方法を提供する。 【解決手段】 少なくとも１つの非α−トコフェロール
を、接触還元条件下、ホウ酸又はその誘導体の存在下
で、ホルムアルデヒド又はその誘導体と反応させること
により、非α−トコフェロールをα−トコフェロールに
変換する方法であって、触媒の追加機能を有する溶媒と
してホウ酸トリメチルとメタノールの共沸混合物、及び
添加溶媒として非極性有機溶媒を使用する方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、いわゆる「非α−
トコフェロール」を含有する混合物のヒドロキシメチル
化、及びこれに続くヒドロキシメチル化生成物のα−ト
コフェロールへの変換（この２つの反応工程はワンポッ
ト法として一緒に行なわれる）に関する。
トコフェロール」を含有する混合物のヒドロキシメチル
化、及びこれに続くヒドロキシメチル化生成物のα−ト
コフェロールへの変換（この２つの反応工程はワンポッ
ト法として一緒に行なわれる）に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】知られ
ているように、天然の非α−トコフェロールであるβ
−、γ−及びδ−トコフェロールは、最も高いビタミン
Ｅ活性を有し、それゆえ生物学的に最も有用なトコフェ
ロールであるα−トコフェロールとは、分子のクロマン
部分の５位及び／又は７位の１つ又は２つのメチル基を
有さない点で異なる。したがって、このような非α−ト
コフェロールをα−トコフェロールに化学的に変換する
必要があるが、その場合の主な問題点は、置換クロマニ
ル基のベンゼン環を効率的かつ完全にモノ−又はジメチ
ル化できるかどうかにある。
ているように、天然の非α−トコフェロールであるβ
−、γ−及びδ−トコフェロールは、最も高いビタミン
Ｅ活性を有し、それゆえ生物学的に最も有用なトコフェ
ロールであるα−トコフェロールとは、分子のクロマン
部分の５位及び／又は７位の１つ又は２つのメチル基を
有さない点で異なる。したがって、このような非α−ト
コフェロールをα−トコフェロールに化学的に変換する
必要があるが、その場合の主な問題点は、置換クロマニ
ル基のベンゼン環を効率的かつ完全にモノ−又はジメチ
ル化できるかどうかにある。
【０００３】その天然型と同一のα−トコフェロールの
製造のための合成方法は、不経済であることが以前に認
められ、そしてトコフェロールの天然（特に植物）供給
源は通常、比較的少量のα−トコフェロールしか含有せ
ず、大部分は非α−トコフェロールである。このため、
このような天然物質（原料）からのα−トコフェロール
の単離も特に実用的であるとはいえないため、本発明の
目的は、各原料に存在するか又はこれらから得ることの
できる非α−トコフェロールの、α−トコフェロールへ
の変換のための方法（従来の関連方法よりも多くの点で
経済的である方法）を開発することである。
製造のための合成方法は、不経済であることが以前に認
められ、そしてトコフェロールの天然（特に植物）供給
源は通常、比較的少量のα−トコフェロールしか含有せ
ず、大部分は非α−トコフェロールである。このため、
このような天然物質（原料）からのα−トコフェロール
の単離も特に実用的であるとはいえないため、本発明の
目的は、各原料に存在するか又はこれらから得ることの
できる非α−トコフェロールの、α−トコフェロールへ
の変換のための方法（従来の関連方法よりも多くの点で
経済的である方法）を開発することである。
【０００４】本発明と同じ目的を有する、非α−トコフ
ェロールのα−トコフェロールへの変換のための幾つか
の方法は、技術水準から公知である。例えば、特公昭60
-4183 号公報（エーザイ株式会社）は、接触還元条件
下、ホウ酸又はその誘導体の存在下で、少なくとも１つ
の非α−トコフェロールをホルムアルデヒドと反応させ
ることによる、非α−トコフェロールからのα−トコフ
ェロールの製造方法を開示している。ヒドロキシメチル
化だけでなくこれに続く還元も含むこの方法は、ワンポ
ット法であるため、非常に不安定なヒドロキシメチル化
中間体の単離と共に副反応の進行も回避することができ
る。この方法は、約２００℃の比較的高温で確実に実施
することができる（実施例１〜１２参照）が、経験から
考えて、高温のため、必然的にホルムアルデヒドが一酸
化炭素と水素に不都合にも分解されてしまい、結果とし
て反応容器内の圧力が上昇する。更に、適切であると考
えられる一連の溶媒、とりわけ「ホウ酸アルキル」試薬
（ホウ酸トリアルキル、例えばホウ酸トリメチル）につ
いても記載されているが、溶媒を組み合わせて使用する
可能性については示唆されていないことは注目される。
この公知の方法においては、比較的高い温度を使用する
ことを考えると、強固でそのために高価な反応装置（オ
ートクレーブ）が必要であると共に、加熱と冷却のため
の高いエネルギーコストも必要とされる。特に、ホルム
アルデヒドの分解により引き起こされる圧力の上昇によ
り、反応を実施するに当たって問題（特に危険）が生じ
る：こうして生成する気体のため、高価な安全措置が必
要となり、このため経済性が低下し、更なる設備投資が
必要となる。また、ホウ酸トリメチルを単一溶媒として
使用する場合に最良の結果が得られるが、これの製造又
は再利用にも高いコストがかかるため、ホウ酸トリメチ
ルの使用は、費用のかさむ手段である。したがって、特
公昭60-4183 号公報に開示される方法は、プラント投資
額及び運転コストの面から非常に不利である。
ェロールのα−トコフェロールへの変換のための幾つか
の方法は、技術水準から公知である。例えば、特公昭60
-4183 号公報（エーザイ株式会社）は、接触還元条件
下、ホウ酸又はその誘導体の存在下で、少なくとも１つ
の非α−トコフェロールをホルムアルデヒドと反応させ
ることによる、非α−トコフェロールからのα−トコフ
ェロールの製造方法を開示している。ヒドロキシメチル
化だけでなくこれに続く還元も含むこの方法は、ワンポ
ット法であるため、非常に不安定なヒドロキシメチル化
中間体の単離と共に副反応の進行も回避することができ
る。この方法は、約２００℃の比較的高温で確実に実施
することができる（実施例１〜１２参照）が、経験から
考えて、高温のため、必然的にホルムアルデヒドが一酸
化炭素と水素に不都合にも分解されてしまい、結果とし
て反応容器内の圧力が上昇する。更に、適切であると考
えられる一連の溶媒、とりわけ「ホウ酸アルキル」試薬
（ホウ酸トリアルキル、例えばホウ酸トリメチル）につ
いても記載されているが、溶媒を組み合わせて使用する
可能性については示唆されていないことは注目される。
この公知の方法においては、比較的高い温度を使用する
ことを考えると、強固でそのために高価な反応装置（オ
ートクレーブ）が必要であると共に、加熱と冷却のため
の高いエネルギーコストも必要とされる。特に、ホルム
アルデヒドの分解により引き起こされる圧力の上昇によ
り、反応を実施するに当たって問題（特に危険）が生じ
る：こうして生成する気体のため、高価な安全措置が必
要となり、このため経済性が低下し、更なる設備投資が
必要となる。また、ホウ酸トリメチルを単一溶媒として
使用する場合に最良の結果が得られるが、これの製造又
は再利用にも高いコストがかかるため、ホウ酸トリメチ
ルの使用は、費用のかさむ手段である。したがって、特
公昭60-4183 号公報に開示される方法は、プラント投資
額及び運転コストの面から非常に不利である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】驚くべきことに、エーザ
イ株式会社のこの公知の方法は、反応条件を非常に限定
して選択することにより決定的に改善することができる
ことが認められた。本発明の対象は、少なくとも１つの
非α−トコフェロールを、接触還元条件下、ホウ酸又は
その誘導体の存在下で、ホルムアルデヒド又はその誘導
体と反応（ヒドロキシメチル化）させることにより、非
α−トコフェロールをα−トコフェロールに変換する方
法であって、この方法は、触媒の追加機能を有する溶媒
としてホウ酸トリメチルとメタノールの共沸混合物、及
び添加溶媒として非極性有機溶媒を使用することを含
む。
イ株式会社のこの公知の方法は、反応条件を非常に限定
して選択することにより決定的に改善することができる
ことが認められた。本発明の対象は、少なくとも１つの
非α−トコフェロールを、接触還元条件下、ホウ酸又は
その誘導体の存在下で、ホルムアルデヒド又はその誘導
体と反応（ヒドロキシメチル化）させることにより、非
α−トコフェロールをα−トコフェロールに変換する方
法であって、この方法は、触媒の追加機能を有する溶媒
としてホウ酸トリメチルとメタノールの共沸混合物、及
び添加溶媒として非極性有機溶媒を使用することを含
む。
【０００６】前述のとおり、少なくとも１つの非α−ト
コフェロール（例えば、β−、γ−又はδ−トコフェロ
ール）を含有する原料、又はこのような原料から製造さ
れるか若しくは得られる、同様に少なくとも１つの非α
−トコフェロールを含有するトコフェロール混合物は、
原則として本発明の方法における原料物質（educt)とし
て使用することができる。知られているように、例え
ば、大豆油、菜種油、綿実油、落花生油、小麦胚芽油、
トウモロコシ油、大麦油、ライ麦油、アザミ油などのよ
うな、植物油脂は、トコフェロール（α−及び非α−ト
コフェロールを含む）の有用な天然供給源であるため、
このような油、又は好適には、トコフェロールを多く含
み、望ましくない付随成分（例えば、ステロール、遊離
及びエステル化脂肪酸、ロウ及びグリセリド）の少ない
その留出物は、本発明の方法における原料物質として使
用することができる。特に、アザミ油及び大豆油は、ト
コフェロール（α−トコフェロールと、本発明によりこ
れに変換される非α−トコフェロールを含む）の有用な
供給源であることが認められた。α−トコフェロール
は、非α−トコフェロールのα−トコフェロールへの変
換を妨害せず、これ自体は生成物中に未反応体として残
るため、当然ながら、特にα−トコフェロール自体がこ
の原料物質中に存在するかどうかは重要でない。
コフェロール（例えば、β−、γ−又はδ−トコフェロ
ール）を含有する原料、又はこのような原料から製造さ
れるか若しくは得られる、同様に少なくとも１つの非α
−トコフェロールを含有するトコフェロール混合物は、
原則として本発明の方法における原料物質（educt)とし
て使用することができる。知られているように、例え
ば、大豆油、菜種油、綿実油、落花生油、小麦胚芽油、
トウモロコシ油、大麦油、ライ麦油、アザミ油などのよ
うな、植物油脂は、トコフェロール（α−及び非α−ト
コフェロールを含む）の有用な天然供給源であるため、
このような油、又は好適には、トコフェロールを多く含
み、望ましくない付随成分（例えば、ステロール、遊離
及びエステル化脂肪酸、ロウ及びグリセリド）の少ない
その留出物は、本発明の方法における原料物質として使
用することができる。特に、アザミ油及び大豆油は、ト
コフェロール（α−トコフェロールと、本発明によりこ
れに変換される非α−トコフェロールを含む）の有用な
供給源であることが認められた。α−トコフェロール
は、非α−トコフェロールのα−トコフェロールへの変
換を妨害せず、これ自体は生成物中に未反応体として残
るため、当然ながら、特にα−トコフェロール自体がこ
の原料物質中に存在するかどうかは重要でない。
【０００７】本発明の方法における試薬として使用され
るホルムアルデヒドに関連して使用する語「誘導体」と
しては、特に、例えばパラホルムアルデヒドのようなホ
ルムアルデヒドのオリゴマー、又は例えばホルムアルデ
ヒドジメチルアセタールのような、分解によりホルムア
ルデヒドを生じるホルムアルデヒド付加生成物が挙げら
れると理解される。必要であれば、このホルムアルデヒ
ドは、気体ホルムアルデヒドとして使用することができ
る。しかし好適には固体のパラホルムアルデヒドを使用
する。ホルムアルデヒド（それ自体又は誘導体の一部と
して）の使用量は、（全）非α−トコフェロール１mol
当量当り、約２〜１０mol 当量、好適には約４〜約８mo
l 当量の間であるのが適当である。
るホルムアルデヒドに関連して使用する語「誘導体」と
しては、特に、例えばパラホルムアルデヒドのようなホ
ルムアルデヒドのオリゴマー、又は例えばホルムアルデ
ヒドジメチルアセタールのような、分解によりホルムア
ルデヒドを生じるホルムアルデヒド付加生成物が挙げら
れると理解される。必要であれば、このホルムアルデヒ
ドは、気体ホルムアルデヒドとして使用することができ
る。しかし好適には固体のパラホルムアルデヒドを使用
する。ホルムアルデヒド（それ自体又は誘導体の一部と
して）の使用量は、（全）非α−トコフェロール１mol
当量当り、約２〜１０mol 当量、好適には約４〜約８mo
l 当量の間であるのが適当である。
【０００８】本発明の方法の更なる特徴は、ホウ酸又は
その誘導体の存在下でヒドロキシメチル化を行なうこと
である。後者の場合、特に適当な誘導体は、ホウ酸トリ
メチルであり、これはいずれにしても反応混合物中に存
在するわけであるが、ホウ酸トリメチルを使用する場合
には（その場で）ホウ酸トリメチルからホウ酸を発生さ
せるために好適には更に水も添加する。ホウ酸自体を使
用する場合、その量は、α−トコフェロールと非α−ト
コフェロール（全トコフェロール）の１mol 当量当り、
適当には約０．１〜約４mol 当量、好適には約０．５〜
約１mol 当量である。そうでない場合、即ち、既に存在
するホウ酸トリメチルを、水を添加して一緒に使用する
場合は、全トコフェロール１mol 当量当り、約０．３〜
約１２mol 当量、好適には約１．５〜約３mol 当量の水
を使用する。
その誘導体の存在下でヒドロキシメチル化を行なうこと
である。後者の場合、特に適当な誘導体は、ホウ酸トリ
メチルであり、これはいずれにしても反応混合物中に存
在するわけであるが、ホウ酸トリメチルを使用する場合
には（その場で）ホウ酸トリメチルからホウ酸を発生さ
せるために好適には更に水も添加する。ホウ酸自体を使
用する場合、その量は、α−トコフェロールと非α−ト
コフェロール（全トコフェロール）の１mol 当量当り、
適当には約０．１〜約４mol 当量、好適には約０．５〜
約１mol 当量である。そうでない場合、即ち、既に存在
するホウ酸トリメチルを、水を添加して一緒に使用する
場合は、全トコフェロール１mol 当量当り、約０．３〜
約１２mol 当量、好適には約１．５〜約３mol 当量の水
を使用する。
【０００９】更に、このヒドロキシメチル化は、接触還
元条件下で行なう。これは実際には、ホルムアルデヒド
又はその誘導体を使用するヒドロキシメチル化と、その
直後のヒドロキシメチル化トコフェロール又はトコフェ
ロール混合物の水素化を、ヒドロキシメチル化生成物を
単離する必要もなく、同一反応容器中で行なうことを意
味する。例えばパラジウム又はプラチナが主体の水素化
触媒（例えばパラジウム担持活性炭など）のような周知
の貴金属触媒を、水素化の触媒として使用する。パラジ
ウム含有量５〜１０％のパラジウム担持活性炭を、好適
に使用することができる。水素化には、約７．５０mHg
〜約５６．３mHg 、好適には約１８．８mHg 〜約２６．
３mHg の水素圧が必要である。
元条件下で行なう。これは実際には、ホルムアルデヒド
又はその誘導体を使用するヒドロキシメチル化と、その
直後のヒドロキシメチル化トコフェロール又はトコフェ
ロール混合物の水素化を、ヒドロキシメチル化生成物を
単離する必要もなく、同一反応容器中で行なうことを意
味する。例えばパラジウム又はプラチナが主体の水素化
触媒（例えばパラジウム担持活性炭など）のような周知
の貴金属触媒を、水素化の触媒として使用する。パラジ
ウム含有量５〜１０％のパラジウム担持活性炭を、好適
に使用することができる。水素化には、約７．５０mHg
〜約５６．３mHg 、好適には約１８．８mHg 〜約２６．
３mHg の水素圧が必要である。
【００１０】触媒の追加機能を有する溶媒として使用す
ることが本発明の方法の特徴であるホウ酸トリメチルと
メタノールの「共沸性」混合物は、必然的に特定の重量
比を有することを特徴とする。この比（ホウ酸トリメチ
ル：メタノール）は一般に、共沸混合物の組成に近いも
のであり、即ち、約５０：５０〜約７５：２５、好適に
は約７０：３０である。使用する全トコフェロール量に
基づき、好都合にはホウ酸トリメチル：全トコフェロー
ルのmol 当量比は、約０．１：１〜約１０：１、好適に
は約１：１〜約４：１になる。
ることが本発明の方法の特徴であるホウ酸トリメチルと
メタノールの「共沸性」混合物は、必然的に特定の重量
比を有することを特徴とする。この比（ホウ酸トリメチ
ル：メタノール）は一般に、共沸混合物の組成に近いも
のであり、即ち、約５０：５０〜約７５：２５、好適に
は約７０：３０である。使用する全トコフェロール量に
基づき、好都合にはホウ酸トリメチル：全トコフェロー
ルのmol 当量比は、約０．１：１〜約１０：１、好適に
は約１：１〜約４：１になる。
【００１１】添加溶媒、即ち非極性溶媒の使用も、本発
明の特徴である。好適にはこの溶媒は、低級（特にＣ
5-8)アルカン、アルカンの混合物（石油エーテル）又は
芳香族炭化水素（例えばトルエン）である。低級アルカ
ン、特にｎ−ヘキサンの使用が特に好適である。全トコ
フェロール１mol 当量当り、約１０リットルまで、好適
には約１〜３リットルの非極性有機溶媒を使用するのが
適当である。
明の特徴である。好適にはこの溶媒は、低級（特にＣ
5-8)アルカン、アルカンの混合物（石油エーテル）又は
芳香族炭化水素（例えばトルエン）である。低級アルカ
ン、特にｎ−ヘキサンの使用が特に好適である。全トコ
フェロール１mol 当量当り、約１０リットルまで、好適
には約１〜３リットルの非極性有機溶媒を使用するのが
適当である。
【００１２】原則として、本発明の方法は、前述の原料
又はトコフェロール混合物、ホルムアルデヒド又はその
誘導体、溶媒（ホウ酸トリメチルとメタノールの共沸混
合物、及び非極性有機溶媒）、ホウ酸又は水、及び水素
化触媒を反応容器中に入れ、水素化圧力に達するまで水
素を導入することにより行なう。次にこの反応混合物
を、好適には撹拌しながら加熱する。好都合にはこの反
応は、約１３０〜約１８０℃、好適には約１４０〜約１
７０℃の間の温度で行ない、一般には４〜８時間行な
う。反応経過は、クロマトグラフィー法（例えば、ガス
クロマトグラフィー（ＧＣ））を使用して追跡すること
ができ、反応の完了が確定してから、必要ならば、残っ
た混合物からそれ自体公知の方法により、生じたα−ト
コフェロール（通常、他の非α−トコフェロール同族体
（β−、γ−、δ−トコフェロール）を含まない）を単
離することができ、次に必要であれば精製することがで
きる。また、特に触媒は、例えば適切な有機溶媒（例え
ばメタノール）で濯いだ後に、再使用することができ
る。
又はトコフェロール混合物、ホルムアルデヒド又はその
誘導体、溶媒（ホウ酸トリメチルとメタノールの共沸混
合物、及び非極性有機溶媒）、ホウ酸又は水、及び水素
化触媒を反応容器中に入れ、水素化圧力に達するまで水
素を導入することにより行なう。次にこの反応混合物
を、好適には撹拌しながら加熱する。好都合にはこの反
応は、約１３０〜約１８０℃、好適には約１４０〜約１
７０℃の間の温度で行ない、一般には４〜８時間行な
う。反応経過は、クロマトグラフィー法（例えば、ガス
クロマトグラフィー（ＧＣ））を使用して追跡すること
ができ、反応の完了が確定してから、必要ならば、残っ
た混合物からそれ自体公知の方法により、生じたα−ト
コフェロール（通常、他の非α−トコフェロール同族体
（β−、γ−、δ−トコフェロール）を含まない）を単
離することができ、次に必要であれば精製することがで
きる。また、特に触媒は、例えば適切な有機溶媒（例え
ばメタノール）で濯いだ後に、再使用することができ
る。
【００１３】本発明は更なる側面として、α−トコフェ
ロールの単離のみでなく、回収された物質が再度使用
（再利用）できるように、反応で使用された全ての溶媒
成分、触媒、及びホウ酸（ホウ酸が使用される場合）又
はホウ酸トリメチルをほぼ完全に分離することからな
る、反応終了後の混合物の処理を含む。この処理は経済
的であり、したがって有利である。
ロールの単離のみでなく、回収された物質が再度使用
（再利用）できるように、反応で使用された全ての溶媒
成分、触媒、及びホウ酸（ホウ酸が使用される場合）又
はホウ酸トリメチルをほぼ完全に分離することからな
る、反応終了後の混合物の処理を含む。この処理は経済
的であり、したがって有利である。
【００１４】ホウ酸又はホウ酸トリメチルの回収が、精
留により、ホウ酸トリメチル−メタノール混合物の形で
のみ行なわれることがこの処理の特徴である。前述した
ように、本発明の方法で行なう反応に必要なホウ酸は、
それ自体を添加してもよいし、又は水の添加により反応
混合物中に（共沸混合物の一部として）存在するホウ酸
トリメチルからその場で発生させてもよい。この処理
は、反応終了後残った混合物をメタノールで処理して、
ホウ酸をメタノールに溶解させ、このようにして得られ
た残存溶液（必要であれば、非極性有機溶媒洗浄液を追
加する）から固体触媒を濾去し（固体触媒は、こうして
単離し、再使用することができる）、（全）瀘液を水で
処理し、相分離後、有機相から非極性有機溶媒を再利用
のため蒸留により除去してα−トコフェロール反応生成
物を遊離させ、そして主にメタノール、水及びホウ酸を
含む水相をいわゆる反応性蒸留に付して、ホウ酸のメタ
ノールによるエステル化の結果として蒸留で生成される
ホウ酸トリメチルを、ホウ酸トリメチルとメタノールの
「共沸」混合物として分離し、そして更にメタノールと
水を再利用することを含んでなる。公知のとおり、ホウ
酸アルキルエステルは、非常に加水分解されやすいた
め、ホウ酸トリメチルとメタノールの「共沸」混合物
が、水分含有量が３０％以上であるホウ酸、水及びメタ
ノールの混合物から得られることは驚くべきことであ
る。この処理を用いて、主にα−トコフェロールよりな
る反応生成物を単離し、そしてメタノール、水、非極性
有機溶媒、水素化触媒及びホウ酸（ホウ酸トリメチルと
メタノールの「共沸」混合物として）を、単離して再度
使用（再利用）することができる。
留により、ホウ酸トリメチル−メタノール混合物の形で
のみ行なわれることがこの処理の特徴である。前述した
ように、本発明の方法で行なう反応に必要なホウ酸は、
それ自体を添加してもよいし、又は水の添加により反応
混合物中に（共沸混合物の一部として）存在するホウ酸
トリメチルからその場で発生させてもよい。この処理
は、反応終了後残った混合物をメタノールで処理して、
ホウ酸をメタノールに溶解させ、このようにして得られ
た残存溶液（必要であれば、非極性有機溶媒洗浄液を追
加する）から固体触媒を濾去し（固体触媒は、こうして
単離し、再使用することができる）、（全）瀘液を水で
処理し、相分離後、有機相から非極性有機溶媒を再利用
のため蒸留により除去してα−トコフェロール反応生成
物を遊離させ、そして主にメタノール、水及びホウ酸を
含む水相をいわゆる反応性蒸留に付して、ホウ酸のメタ
ノールによるエステル化の結果として蒸留で生成される
ホウ酸トリメチルを、ホウ酸トリメチルとメタノールの
「共沸」混合物として分離し、そして更にメタノールと
水を再利用することを含んでなる。公知のとおり、ホウ
酸アルキルエステルは、非常に加水分解されやすいた
め、ホウ酸トリメチルとメタノールの「共沸」混合物
が、水分含有量が３０％以上であるホウ酸、水及びメタ
ノールの混合物から得られることは驚くべきことであ
る。この処理を用いて、主にα−トコフェロールよりな
る反応生成物を単離し、そしてメタノール、水、非極性
有機溶媒、水素化触媒及びホウ酸（ホウ酸トリメチルと
メタノールの「共沸」混合物として）を、単離して再度
使用（再利用）することができる。
【００１５】
【発明の効果】本発明の方法に使用される、ホウ酸トリ
メチルとメタノールの（市販の）共沸混合物と非極性有
機溶媒（好適にはｎ−ヘキサン）との溶媒の組合せによ
り、従来技術に比較して、まさに高収量のα−トコフェ
ロールが得られる、明らかに良好な反応条件が可能にな
る。したがって、例えば、それぞれの溶媒を別々に使用
しても、変換が不十分である、副生成物が多く生成す
る、又は反応温度が高い必要があるなどを考慮する必要
があって、このような結果を得ることはできないため、
この結果は驚くべきことである。この点から、本発明の
方法は、特に以下に示すような経済的に有用な利点を有
する：
メチルとメタノールの（市販の）共沸混合物と非極性有
機溶媒（好適にはｎ−ヘキサン）との溶媒の組合せによ
り、従来技術に比較して、まさに高収量のα−トコフェ
ロールが得られる、明らかに良好な反応条件が可能にな
る。したがって、例えば、それぞれの溶媒を別々に使用
しても、変換が不十分である、副生成物が多く生成す
る、又は反応温度が高い必要があるなどを考慮する必要
があって、このような結果を得ることはできないため、
この結果は驚くべきことである。この点から、本発明の
方法は、特に以下に示すような経済的に有用な利点を有
する：
【００１６】１）低い反応温度によって： − ホルムアルデヒドの分解が少なく、その結果ホルム
アルデヒドの消費量が少なくてすみ、〔例えば、（過度
の）圧力上昇がない結果として〕反応操作が単純であ
り、そして費用のかさむ安全予防措置を講じることを避
けることができ； − 費用効果の高い製造プラント及び低いエネルギーコ
スト、即ち、低い設備投資及び低い運転コストが可能で
あり； − 本方法の実施中の加熱及び冷却を迅速に行なうこと
ができ；そして − 原料物質と生成物（トコフェロール）の温度による
影響が少ない。
アルデヒドの消費量が少なくてすみ、〔例えば、（過度
の）圧力上昇がない結果として〕反応操作が単純であ
り、そして費用のかさむ安全予防措置を講じることを避
けることができ； − 費用効果の高い製造プラント及び低いエネルギーコ
スト、即ち、低い設備投資及び低い運転コストが可能で
あり； − 本方法の実施中の加熱及び冷却を迅速に行なうこと
ができ；そして − 原料物質と生成物（トコフェロール）の温度による
影響が少ない。
【００１７】２）共沸混合物の使用によって： − ホウ酸トリメチルに比較して実質的に安価なホウ酸
トリメチルとメタノールの共沸混合物が使用可能である
ことによって、運転コストが低く； − 固体ホウ酸を扱うのを（かなりの程度）避けること
ができるため、費用効果の高い方法が可能であり；そし
て − ホウ素試薬（反応性蒸留の場合）と溶媒を完全に連
続的に再利用することができるため、やはり費用効果の
高い（経済的に実施可能な）方法が可能である。
トリメチルとメタノールの共沸混合物が使用可能である
ことによって、運転コストが低く； − 固体ホウ酸を扱うのを（かなりの程度）避けること
ができるため、費用効果の高い方法が可能であり；そし
て − ホウ素試薬（反応性蒸留の場合）と溶媒を完全に連
続的に再利用することができるため、やはり費用効果の
高い（経済的に実施可能な）方法が可能である。
【００１８】
【実施例】以下の実施例により本発明を説明する：
【００１９】実施例１ δ−トコフェロールのヒドロキシメチル化−水素化（ワ
ンポット法） ｄ−δ−トコフェロール２５．７５ｇ〔シグマ（Sigma)
社製；約９０％、δ−トコフェロール含有量８４．６
％、５４．１mmol；γ−トコフェロール５．３％、３．
３mmol；α−トコフェロール１．３％、０．８mmol；全
トコフェロール９１．２％、５８．２mmol；酢酸エステ
ルのＧＣにより測定、内部標準スクアラン；立体化学的
純度：＞９９．５％ Ｒ，Ｒ，Ｒ−異性体（ダイセル
（Daicel）社製の市販のクロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）カラムであるキラセルＯＤ（Chiracel OD)で測定し
たメチルエーテル誘導体のＨＰＬＣ）〕、ｎ−ヘキサン
８０ml、ホウ酸トリメチル−メタノール共沸混合物３
５．４ｇ（ホウ酸トリメチル含有量７０重量％、ホウ酸
トリメチル２４．８ｇに相当）、パラホルムアルデヒド
１４．０ｇ（４６６mmol（全トコフェロールの８mol 当
量）に相当）、水１．５７ml（低イオン濃度、８７．２
mmol、ホウ酸２９．１mmol（全トコフェロールの０．５
mol 当量）の製造用）及びパラジウム担持活性炭（１０
％、デグッサ（Degussa)Ｅ１０Ｎ／Ｄ）２．５ｇを、メ
カニカルなガス発生スターラーのついた５００mlのスチ
ール製撹拌オートクレーブに一緒に入れた。密閉後、オ
ートクレーブを撹拌することなく、３回水素で加圧し
て、約７．５０mHg とし、次に圧力を放出した。次いで
２２℃で撹拌しながら１１．３mHg になるまで水素で加
圧した。撹拌（３００rpm)しながら約１５分間１６１℃
まで加熱した。このようにして圧力を２０．０mHg に上
昇させた。圧力が２２．５mHg になるまで更に水素を導
入し、圧力を２２．３〜２３．５mHg の間に調節しなが
ら水素のバルブを開いたまま、この混合物を１５９〜１
６０℃で７時間撹拌した。この混合物を１時間で２０℃
に冷却した。オートクレーブを開け、この反応混合物を
フリット上の触媒から分離し、固体残渣（触媒とホウ
酸）を各回ｎ−ヘキサン１００mlで３回洗浄した（実施
例４の反応性蒸留によりホウ酸を再利用する必要がある
場合は、この残渣もメタノールで洗浄した）。有機瀘液
を合わせ、３００mmHgの減圧下、６０℃の浴温で、容易
に揮発する成分を除いた。生じた赤褐色の清澄でしばし
ば僅かに濁った蒸留残渣をｎ−ヘキサン２５０mlにと
り、この混合物を、水１５０mlの入った５００mlの丸底
フラスコ中で２相混合物として５５〜６０℃で３０分間
撹拌した。こうしてホウ酸エステルの加水分解を行なっ
た。ヘキサン相を、５００mlの分液ロート中、水１５０
mlで１回洗浄してホウ酸を除去し、ヘキサン相を分離
し、無水硫酸マグネシウム３ｇで１０分間撹拌しながら
乾燥した。濾過、及び３００mmHg、６０℃の浴温で溶媒
の蒸留後、次に１１．３mmHg、６０〜７０℃の浴温で３
０分間乾燥して、黄色〜明褐色の油状物としてα−トコ
フェロールの粗生成物２８．６２ｇを得た；α−トコフ
ェロール含有量（酢酸エステルのＧＣ、内部標準スクア
ラン）８１．５％、化学収率（α−トコフェロール）９
３．１％、他の同族体（β−、γ−、δ−トコフェロー
ル）なし、７−ヒドロキシメチル−β−トコフェロール
１．６％、ホウ素含有量＜１０ppm 。有機相から留去し
た溶媒は、主にｎ−ヘキサンよりなり、直接再利用する
ことができる。合わせた水相は、メタノール、水及びホ
ウ酸を含み、蒸留処理することができる（実施例４参
照）。このα−トコフェロール粗生成物を無水酢酸２
５．０ｇ（２４４．９mmolに相当）、ピリジン２５．０
ｇ（３１６．１mmolに相当）及び４−ジメチルアミノピ
リジン１．０ｇ（８．２mmolに相当；触媒量）で処理
し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を氷／水
（約１：１）１００ｇ上に注ぎ入れ、３０分間撹拌し、
ｎ−ヘキサン２５０mlで処理し、連続して各回水１５０
mlで２回、各回２Ｎ硫酸１００mlで２回、水１５０ml、
飽和重炭酸ナトリウム溶液１５０ml及び各回水１５０ml
で３回洗浄した。次に、この混合物を、無水硫酸マグネ
シウム３ｇで撹拌しながら１０分間乾燥した。濾過後、
３００mmHg、６０℃の浴温での溶媒の蒸留及びこれに続
く１１．３mmHg、７０℃の浴温で３０分間乾燥の後、黄
色の油状物として酢酸α−トコフェロール２９．９６ｇ
を得た；酢酸α−トコフェロール含有量（ＧＣ、内部標
準スクアラン）８７．５％、化学収率（酢酸α−トコフ
ェロール）９３．１％。この酢酸エステルの粗生成物を
バルブチューブオーブン（bulb tube oven）中で蒸留し
た（２５０℃／０．０７５mmHg）。僅かに黄色の油状物
として酢酸α−トコフェロール２６．２５ｇを得、これ
を室温で静置してゆっくり結晶化させた。酢酸α−トコ
フェロール含有量（ＧＣ、内部標準スクアラン）９６．
２％、化学収率９１．８％；立体化学的純度：９９．６
％ Ｒ，Ｒ，Ｒ−α異性体（キラセルＯＤ、ｎ−ヘキサ
ンでのメチルエーテル誘導体のＨＰＬＣ）；この生成物
は、 1Ｈ−ＮＭＲ、赤外吸収スペクトル、質量分析及び
微量分析データにより酢酸α−トコフェロールと同一で
あった。
ンポット法） ｄ−δ−トコフェロール２５．７５ｇ〔シグマ（Sigma)
社製；約９０％、δ−トコフェロール含有量８４．６
％、５４．１mmol；γ−トコフェロール５．３％、３．
３mmol；α−トコフェロール１．３％、０．８mmol；全
トコフェロール９１．２％、５８．２mmol；酢酸エステ
ルのＧＣにより測定、内部標準スクアラン；立体化学的
純度：＞９９．５％ Ｒ，Ｒ，Ｒ−異性体（ダイセル
（Daicel）社製の市販のクロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）カラムであるキラセルＯＤ（Chiracel OD)で測定し
たメチルエーテル誘導体のＨＰＬＣ）〕、ｎ−ヘキサン
８０ml、ホウ酸トリメチル−メタノール共沸混合物３
５．４ｇ（ホウ酸トリメチル含有量７０重量％、ホウ酸
トリメチル２４．８ｇに相当）、パラホルムアルデヒド
１４．０ｇ（４６６mmol（全トコフェロールの８mol 当
量）に相当）、水１．５７ml（低イオン濃度、８７．２
mmol、ホウ酸２９．１mmol（全トコフェロールの０．５
mol 当量）の製造用）及びパラジウム担持活性炭（１０
％、デグッサ（Degussa)Ｅ１０Ｎ／Ｄ）２．５ｇを、メ
カニカルなガス発生スターラーのついた５００mlのスチ
ール製撹拌オートクレーブに一緒に入れた。密閉後、オ
ートクレーブを撹拌することなく、３回水素で加圧し
て、約７．５０mHg とし、次に圧力を放出した。次いで
２２℃で撹拌しながら１１．３mHg になるまで水素で加
圧した。撹拌（３００rpm)しながら約１５分間１６１℃
まで加熱した。このようにして圧力を２０．０mHg に上
昇させた。圧力が２２．５mHg になるまで更に水素を導
入し、圧力を２２．３〜２３．５mHg の間に調節しなが
ら水素のバルブを開いたまま、この混合物を１５９〜１
６０℃で７時間撹拌した。この混合物を１時間で２０℃
に冷却した。オートクレーブを開け、この反応混合物を
フリット上の触媒から分離し、固体残渣（触媒とホウ
酸）を各回ｎ−ヘキサン１００mlで３回洗浄した（実施
例４の反応性蒸留によりホウ酸を再利用する必要がある
場合は、この残渣もメタノールで洗浄した）。有機瀘液
を合わせ、３００mmHgの減圧下、６０℃の浴温で、容易
に揮発する成分を除いた。生じた赤褐色の清澄でしばし
ば僅かに濁った蒸留残渣をｎ−ヘキサン２５０mlにと
り、この混合物を、水１５０mlの入った５００mlの丸底
フラスコ中で２相混合物として５５〜６０℃で３０分間
撹拌した。こうしてホウ酸エステルの加水分解を行なっ
た。ヘキサン相を、５００mlの分液ロート中、水１５０
mlで１回洗浄してホウ酸を除去し、ヘキサン相を分離
し、無水硫酸マグネシウム３ｇで１０分間撹拌しながら
乾燥した。濾過、及び３００mmHg、６０℃の浴温で溶媒
の蒸留後、次に１１．３mmHg、６０〜７０℃の浴温で３
０分間乾燥して、黄色〜明褐色の油状物としてα−トコ
フェロールの粗生成物２８．６２ｇを得た；α−トコフ
ェロール含有量（酢酸エステルのＧＣ、内部標準スクア
ラン）８１．５％、化学収率（α−トコフェロール）９
３．１％、他の同族体（β−、γ−、δ−トコフェロー
ル）なし、７−ヒドロキシメチル−β−トコフェロール
１．６％、ホウ素含有量＜１０ppm 。有機相から留去し
た溶媒は、主にｎ−ヘキサンよりなり、直接再利用する
ことができる。合わせた水相は、メタノール、水及びホ
ウ酸を含み、蒸留処理することができる（実施例４参
照）。このα−トコフェロール粗生成物を無水酢酸２
５．０ｇ（２４４．９mmolに相当）、ピリジン２５．０
ｇ（３１６．１mmolに相当）及び４−ジメチルアミノピ
リジン１．０ｇ（８．２mmolに相当；触媒量）で処理
し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を氷／水
（約１：１）１００ｇ上に注ぎ入れ、３０分間撹拌し、
ｎ−ヘキサン２５０mlで処理し、連続して各回水１５０
mlで２回、各回２Ｎ硫酸１００mlで２回、水１５０ml、
飽和重炭酸ナトリウム溶液１５０ml及び各回水１５０ml
で３回洗浄した。次に、この混合物を、無水硫酸マグネ
シウム３ｇで撹拌しながら１０分間乾燥した。濾過後、
３００mmHg、６０℃の浴温での溶媒の蒸留及びこれに続
く１１．３mmHg、７０℃の浴温で３０分間乾燥の後、黄
色の油状物として酢酸α−トコフェロール２９．９６ｇ
を得た；酢酸α−トコフェロール含有量（ＧＣ、内部標
準スクアラン）８７．５％、化学収率（酢酸α−トコフ
ェロール）９３．１％。この酢酸エステルの粗生成物を
バルブチューブオーブン（bulb tube oven）中で蒸留し
た（２５０℃／０．０７５mmHg）。僅かに黄色の油状物
として酢酸α−トコフェロール２６．２５ｇを得、これ
を室温で静置してゆっくり結晶化させた。酢酸α−トコ
フェロール含有量（ＧＣ、内部標準スクアラン）９６．
２％、化学収率９１．８％；立体化学的純度：９９．６
％ Ｒ，Ｒ，Ｒ−α異性体（キラセルＯＤ、ｎ−ヘキサ
ンでのメチルエーテル誘導体のＨＰＬＣ）；この生成物
は、 1Ｈ−ＮＭＲ、赤外吸収スペクトル、質量分析及び
微量分析データにより酢酸α−トコフェロールと同一で
あった。
【００２０】実施例２ トコフェロール混合物のヒドロキシメチル化−水素化
（ワンポット法） 天然供給源からのトコフェロール混合物２５．７５ｇ
（α−トコフェロール３．９％、２．３mmol；β−トコ
フェロール１．０％、０．６mmol；γ−トコフェロール
６０．６％、３７．５mmol；δ−トコフェロール２６．
４％、１６．９mmol；全トコフェロール９１．９％、５
７．３mmolを含む；酢酸エステルのＧＣにより測定、内
部標準スクアラン）、ｎ−ヘキサン８０ml、ホウ酸トリ
メチル−メタノール共沸混合物３４．９ｇ（ホウ酸トリ
メチル含有量７０重量％、ホウ酸トリメチル２４．４ｇ
に相当）、パラホルムアルデヒド１０．３ｇ（３４４mm
ol（全トコフェロールの６mol 当量）に相当）、水１．
５７ml（低イオン濃度、８７．２mmol、ホウ酸２９．１
mmol（全トコフェロールの０．５mol 当量）の製造用）
及びパラジウム担持活性炭（１０％、デグッサＥ１０Ｎ
／Ｄ）２．５ｇを、メカニカルなガス発生スターラーの
ついた５００mlのスチール製撹拌オートクレーブに一緒
に入れた。密閉後、オートクレーブを撹拌することな
く、３回水素で加圧して、約７．５０mHg とし、各回圧
力を放出した。次いで２２℃で撹拌しながら１１．３mH
g になるまで水素で加圧した。撹拌（３００rpm ）しな
がら約１５分間１６３℃まで加熱した。このようにして
圧力を２０．６mHg に上昇させた。圧力が２２．５mHg
になるまで更に水素を導入し、圧力を２２．２〜２４．
２mHg の間に調節しながら水素のバルブを開いたまま、
この混合物を１５９〜１６０℃で７時間撹拌した。この
混合物を１時間で５０℃に冷却し、水素を窒素で置換
し、オートクレーブを開け、撹拌しながらこの反応混合
物にメタノール１００mlを添加した。オートクレーブを
再び閉じ、５０℃で３０分間撹拌し、次に４５分間で２
３℃に冷却した。オートクレーブを開け、この反応混合
物をフリット上の触媒から分離し、固体残渣（触媒）を
各回ｎ−ヘキサン１００mlで３回洗浄した。合わせた瀘
液は２相混合物を形成した。３００mmHgの減圧下、６０
℃の浴温で、容易に揮発する成分全てを留去した。この
黄色〜明褐色の蒸留残渣は、少量の結晶性ホウ酸を含有
していた。この残渣をｎ−ヘキサン２５０mlにとり、こ
の混合物を５００mlの分液ロート中、各回水１５０mlで
２回洗浄して、ホウ酸を除去した。ヘキサン相を分離
し、無水硫酸マグネシウム３ｇで撹拌しながら１０分間
乾燥した。濾過、及び３００mmHg、６０℃の浴温で溶媒
の蒸留後、次いで１１．３mmHg、６０〜７０℃の浴温で
３０分間乾燥して、黄色〜明褐色の油状物としてα−ト
コフェロールの粗生成物２６．９１ｇを得た；α−トコ
フェロール含有量（酢酸エステルのＧＣ、内部標準スク
アラン）８８．４５％、化学収率（α−トコフェロー
ル）９６．５％、他の同族体（β−、γ−、δ−トコフ
ェロール）なし、７−ヒドロキシメチル−β−トコフェ
ロール０．６％、ホウ素含有量１１ppm 。必要であれ
ば、溶媒と試薬は、実施例１に記載されたように再利用
することができる。このα−トコフェロール粗生成物を
実施例１と同様にアセチル化して、黄色の油状物として
酢酸α−トコフェロールの粗生成物２９．８９ｇを得
た；酢酸α−トコフェロール含有量（ＧＣ、内部標準ス
クアラン）８７．１％、化学収率（酢酸α−トコフェロ
ール）９６．１％。この酢酸エステル粗生成物をバルブ
チューブオーブン中で蒸留した（２５０℃／０．０７５
mmHg）；僅かに黄色の油状物として酢酸α−トコフェロ
ール２７．２５ｇを得、これを室温で静置してゆっくり
結晶化させた。酢酸α−トコフェロール含有量（ＧＣ、
内部標準スクアラン）９４．７％、化学収率９５．３
％；立体化学的純度：９９．６％ Ｒ，Ｒ，Ｒ−α異性
体（キラセルＯＤ、ｎ−ヘキサンでのメチルエーテル誘
導体のＨＰＬＣ）；この生成物は、 1Ｈ−ＮＭＲ、赤外
吸収スペクトル、質量分析及び微量分析データにより酢
酸α−トコフェロールと同一であった。
（ワンポット法） 天然供給源からのトコフェロール混合物２５．７５ｇ
（α−トコフェロール３．９％、２．３mmol；β−トコ
フェロール１．０％、０．６mmol；γ−トコフェロール
６０．６％、３７．５mmol；δ−トコフェロール２６．
４％、１６．９mmol；全トコフェロール９１．９％、５
７．３mmolを含む；酢酸エステルのＧＣにより測定、内
部標準スクアラン）、ｎ−ヘキサン８０ml、ホウ酸トリ
メチル−メタノール共沸混合物３４．９ｇ（ホウ酸トリ
メチル含有量７０重量％、ホウ酸トリメチル２４．４ｇ
に相当）、パラホルムアルデヒド１０．３ｇ（３４４mm
ol（全トコフェロールの６mol 当量）に相当）、水１．
５７ml（低イオン濃度、８７．２mmol、ホウ酸２９．１
mmol（全トコフェロールの０．５mol 当量）の製造用）
及びパラジウム担持活性炭（１０％、デグッサＥ１０Ｎ
／Ｄ）２．５ｇを、メカニカルなガス発生スターラーの
ついた５００mlのスチール製撹拌オートクレーブに一緒
に入れた。密閉後、オートクレーブを撹拌することな
く、３回水素で加圧して、約７．５０mHg とし、各回圧
力を放出した。次いで２２℃で撹拌しながら１１．３mH
g になるまで水素で加圧した。撹拌（３００rpm ）しな
がら約１５分間１６３℃まで加熱した。このようにして
圧力を２０．６mHg に上昇させた。圧力が２２．５mHg
になるまで更に水素を導入し、圧力を２２．２〜２４．
２mHg の間に調節しながら水素のバルブを開いたまま、
この混合物を１５９〜１６０℃で７時間撹拌した。この
混合物を１時間で５０℃に冷却し、水素を窒素で置換
し、オートクレーブを開け、撹拌しながらこの反応混合
物にメタノール１００mlを添加した。オートクレーブを
再び閉じ、５０℃で３０分間撹拌し、次に４５分間で２
３℃に冷却した。オートクレーブを開け、この反応混合
物をフリット上の触媒から分離し、固体残渣（触媒）を
各回ｎ−ヘキサン１００mlで３回洗浄した。合わせた瀘
液は２相混合物を形成した。３００mmHgの減圧下、６０
℃の浴温で、容易に揮発する成分全てを留去した。この
黄色〜明褐色の蒸留残渣は、少量の結晶性ホウ酸を含有
していた。この残渣をｎ−ヘキサン２５０mlにとり、こ
の混合物を５００mlの分液ロート中、各回水１５０mlで
２回洗浄して、ホウ酸を除去した。ヘキサン相を分離
し、無水硫酸マグネシウム３ｇで撹拌しながら１０分間
乾燥した。濾過、及び３００mmHg、６０℃の浴温で溶媒
の蒸留後、次いで１１．３mmHg、６０〜７０℃の浴温で
３０分間乾燥して、黄色〜明褐色の油状物としてα−ト
コフェロールの粗生成物２６．９１ｇを得た；α−トコ
フェロール含有量（酢酸エステルのＧＣ、内部標準スク
アラン）８８．４５％、化学収率（α−トコフェロー
ル）９６．５％、他の同族体（β−、γ−、δ−トコフ
ェロール）なし、７−ヒドロキシメチル−β−トコフェ
ロール０．６％、ホウ素含有量１１ppm 。必要であれ
ば、溶媒と試薬は、実施例１に記載されたように再利用
することができる。このα−トコフェロール粗生成物を
実施例１と同様にアセチル化して、黄色の油状物として
酢酸α−トコフェロールの粗生成物２９．８９ｇを得
た；酢酸α−トコフェロール含有量（ＧＣ、内部標準ス
クアラン）８７．１％、化学収率（酢酸α−トコフェロ
ール）９６．１％。この酢酸エステル粗生成物をバルブ
チューブオーブン中で蒸留した（２５０℃／０．０７５
mmHg）；僅かに黄色の油状物として酢酸α−トコフェロ
ール２７．２５ｇを得、これを室温で静置してゆっくり
結晶化させた。酢酸α−トコフェロール含有量（ＧＣ、
内部標準スクアラン）９４．７％、化学収率９５．３
％；立体化学的純度：９９．６％ Ｒ，Ｒ，Ｒ−α異性
体（キラセルＯＤ、ｎ−ヘキサンでのメチルエーテル誘
導体のＨＰＬＣ）；この生成物は、 1Ｈ−ＮＭＲ、赤外
吸収スペクトル、質量分析及び微量分析データにより酢
酸α−トコフェロールと同一であった。
【００２１】実施例３ 続いてメタノリシスを伴うトコフェロール同族体混合物
のヒドロキシメチル化−水素化（ワンポット法）：プロ
セス成分の回収 天然供給源からのトコフェロール同族体混合物２５．７
５ｇ〔α−トコフェロール３．９％、２．３mmol；β−
トコフェロール１．０％、０．６mmol；γ−トコフェロ
ール６０．６％、３７．５mmol；δ−トコフェロール２
６．４％、１６．９mmol；全トコフェロール９１．９
％、５７．３mmolを含む；酢酸エステルのＧＣにより測
定、内部標準スクアラン〕、ｎ−ヘキサン１００ml、メ
タノール中のホウ酸トリメチル共沸混合物３０．６ｇ
（ホウ酸トリメチル含有量７０重量％、ホウ酸トリメチ
ル２１．４ｇに相当）、パラホルムアルデヒド１０．３
ｇ（３４４mmol（全トコフェロールの６mol 当量）に相
当）、水３．１ml（低イオン濃度、１７２mmol、ホウ酸
５７．３mmol（全トコフェロールの１．０mol 当量）の
製造用）及びパラジウム担持活性炭（１０％、デグッサ
Ｅ１０Ｎ／Ｄ）２．５ｇを、メカニカルなガス発生スタ
ーラーのついた５００mlのスチール製撹拌オートクレー
ブに一緒に入れた。密閉後、オートクレーブを水素で約
７．５０mHg に加圧し、次に圧力を放出した。この手順
を３回繰り返し、次に水素で再度７．５０mHg に加圧
し、撹拌（３００rpm)しながら約３０分間１６０℃に加
熱した。このようにして圧力を１７．８mHg に上昇させ
た。圧力が２２．５mHg になるまで更に水素を導入し、
圧力を２２．６〜２３．４mHg の間に調節しながら水素
のバルブを開いたまま、この混合物を１５９〜１６０℃
で５時間撹拌した。次にこの混合物を３０分間で４３℃
に冷却し、圧力を放出し、オートクレーブを開けること
なくメタノール８０ｇを導入した。閉めたオートクレー
ブを撹拌しながら１５分間１６２℃に加熱し（内部圧は
１６．２mHg に達した）、次に１５分間で２０℃に冷却
した。オートクレーブを開け、この反応混合物を、スピ
ーデックス（Speedex)（濾過助剤）を含有するフリット
上の触媒から分離し、固体残渣（パラジウム担持活性
炭）をｎ−ヘキサンにより等量づつ３回合計１００mlで
洗浄した。合わせた瀘液は総量３００mlの２相混合物を
形成し、これは、上相の黄緑色のヘキサン相１６５mlと
下相の無色のメタノール相１３５mlを含んでいた。この
混合物を水７０mlで処理し、１０分間激しく撹拌し、分
液ロートで分離した。下相の無色の相（２０５ml）は、
水、メタノール及びホウ酸を含有し、これを「反応性蒸
留」（実施例４参照）に付して、成分を回収した。上相
の黄色の有機相（１６５ml）から３００mmHg、６０℃の
浴温で溶媒を留去し（後述の図１及び２によるヘキサン
回収）、残渣を一定の重量になるまで乾燥した；黄色〜
明褐色の油状物としてα−トコフェロール粗生成物２
７．７８ｇ；含有量（酢酸エステルのＧＣ、内部標準ス
クアラン）α−トコフェロール８５．９％、化学収率
（α−トコフェロール）９６．７％、他の同族体（β
−、γ−、δ−トコフェロール）なし、７−ヒドロキシ
メチル−β−トコフェロール１．１％〔別のバッチで
は、α−トコフェロール８７．３％を含有する粗生成物
２７．０１ｇを得た；化学収率α−トコフェロール９
５．６％、他の同族体（β−、γ−、δ−トコフェロー
ル）なし、７−ヒドロキシメチル−β−トコフェロール
０．６％〕。このα−トコフェロールの粗生成物を実施
例１のとおりアセチル化した：黄色の油状物として酢酸
α−トコフェロールの粗生成物３０．１８ｇ；含有量
（ＧＣ、内部標準スクアラン）酢酸α−トコフェロール
８５．６％、化学収率（酢酸α−トコフェロール）９
５．４％。この酢酸エステル粗生成物をバルブチューブ
オーブン中で蒸留した（２５０℃／０．０７５mmHg）：
僅かに黄色の油状物として酢酸α−トコフェロール２
６．７３ｇを得、これを室温で静置してゆっくり結晶化
させた。含有量（ＧＣ、内部標準スクアラン）酢酸α−
トコフェロール９５．６％、化学収率９４．３％；立体
化学的純度：９９．５％ Ｒ，Ｒ，Ｒ−α異性体（キラ
セルＯＤ、ｎ−ヘキサンでのメチルエーテル誘導体のＨ
ＰＬＣ）；この生成物は、 1Ｈ−ＮＭＲ、赤外吸収スペ
クトル、質量分析及び微量分析により酢酸α−トコフェ
ロールと同一であった。
のヒドロキシメチル化−水素化（ワンポット法）：プロ
セス成分の回収 天然供給源からのトコフェロール同族体混合物２５．７
５ｇ〔α−トコフェロール３．９％、２．３mmol；β−
トコフェロール１．０％、０．６mmol；γ−トコフェロ
ール６０．６％、３７．５mmol；δ−トコフェロール２
６．４％、１６．９mmol；全トコフェロール９１．９
％、５７．３mmolを含む；酢酸エステルのＧＣにより測
定、内部標準スクアラン〕、ｎ−ヘキサン１００ml、メ
タノール中のホウ酸トリメチル共沸混合物３０．６ｇ
（ホウ酸トリメチル含有量７０重量％、ホウ酸トリメチ
ル２１．４ｇに相当）、パラホルムアルデヒド１０．３
ｇ（３４４mmol（全トコフェロールの６mol 当量）に相
当）、水３．１ml（低イオン濃度、１７２mmol、ホウ酸
５７．３mmol（全トコフェロールの１．０mol 当量）の
製造用）及びパラジウム担持活性炭（１０％、デグッサ
Ｅ１０Ｎ／Ｄ）２．５ｇを、メカニカルなガス発生スタ
ーラーのついた５００mlのスチール製撹拌オートクレー
ブに一緒に入れた。密閉後、オートクレーブを水素で約
７．５０mHg に加圧し、次に圧力を放出した。この手順
を３回繰り返し、次に水素で再度７．５０mHg に加圧
し、撹拌（３００rpm)しながら約３０分間１６０℃に加
熱した。このようにして圧力を１７．８mHg に上昇させ
た。圧力が２２．５mHg になるまで更に水素を導入し、
圧力を２２．６〜２３．４mHg の間に調節しながら水素
のバルブを開いたまま、この混合物を１５９〜１６０℃
で５時間撹拌した。次にこの混合物を３０分間で４３℃
に冷却し、圧力を放出し、オートクレーブを開けること
なくメタノール８０ｇを導入した。閉めたオートクレー
ブを撹拌しながら１５分間１６２℃に加熱し（内部圧は
１６．２mHg に達した）、次に１５分間で２０℃に冷却
した。オートクレーブを開け、この反応混合物を、スピ
ーデックス（Speedex)（濾過助剤）を含有するフリット
上の触媒から分離し、固体残渣（パラジウム担持活性
炭）をｎ−ヘキサンにより等量づつ３回合計１００mlで
洗浄した。合わせた瀘液は総量３００mlの２相混合物を
形成し、これは、上相の黄緑色のヘキサン相１６５mlと
下相の無色のメタノール相１３５mlを含んでいた。この
混合物を水７０mlで処理し、１０分間激しく撹拌し、分
液ロートで分離した。下相の無色の相（２０５ml）は、
水、メタノール及びホウ酸を含有し、これを「反応性蒸
留」（実施例４参照）に付して、成分を回収した。上相
の黄色の有機相（１６５ml）から３００mmHg、６０℃の
浴温で溶媒を留去し（後述の図１及び２によるヘキサン
回収）、残渣を一定の重量になるまで乾燥した；黄色〜
明褐色の油状物としてα−トコフェロール粗生成物２
７．７８ｇ；含有量（酢酸エステルのＧＣ、内部標準ス
クアラン）α−トコフェロール８５．９％、化学収率
（α−トコフェロール）９６．７％、他の同族体（β
−、γ−、δ−トコフェロール）なし、７−ヒドロキシ
メチル−β−トコフェロール１．１％〔別のバッチで
は、α−トコフェロール８７．３％を含有する粗生成物
２７．０１ｇを得た；化学収率α−トコフェロール９
５．６％、他の同族体（β−、γ−、δ−トコフェロー
ル）なし、７−ヒドロキシメチル−β−トコフェロール
０．６％〕。このα−トコフェロールの粗生成物を実施
例１のとおりアセチル化した：黄色の油状物として酢酸
α−トコフェロールの粗生成物３０．１８ｇ；含有量
（ＧＣ、内部標準スクアラン）酢酸α−トコフェロール
８５．６％、化学収率（酢酸α−トコフェロール）９
５．４％。この酢酸エステル粗生成物をバルブチューブ
オーブン中で蒸留した（２５０℃／０．０７５mmHg）：
僅かに黄色の油状物として酢酸α−トコフェロール２
６．７３ｇを得、これを室温で静置してゆっくり結晶化
させた。含有量（ＧＣ、内部標準スクアラン）酢酸α−
トコフェロール９５．６％、化学収率９４．３％；立体
化学的純度：９９．５％ Ｒ，Ｒ，Ｒ−α異性体（キラ
セルＯＤ、ｎ−ヘキサンでのメチルエーテル誘導体のＨ
ＰＬＣ）；この生成物は、 1Ｈ−ＮＭＲ、赤外吸収スペ
クトル、質量分析及び微量分析により酢酸α−トコフェ
ロールと同一であった。
【００２２】本明細書に記載された、製造プロセス、処
理、プロセス成分の回収及び新規なバッチのためのこれ
らの再利用を、図１（図中、ほとんどのものについて
は、それぞれ化学記号で示しているが、Ｍｅはメチルを
表わす）に図示した。図２（図中、同様に各化学記号で
示しているが、Ｍｅはメチルを表わす）には、例示した
プロセス、処理及び回収を実施するための製造プラント
を示した。
理、プロセス成分の回収及び新規なバッチのためのこれ
らの再利用を、図１（図中、ほとんどのものについて
は、それぞれ化学記号で示しているが、Ｍｅはメチルを
表わす）に図示した。図２（図中、同様に各化学記号で
示しているが、Ｍｅはメチルを表わす）には、例示した
プロセス、処理及び回収を実施するための製造プラント
を示した。
【００２３】実施例４ 溶媒とホウ素試薬の反応性蒸留と再利用 ホウ酸のホウ酸トリメチルへの変換を伴う、溶媒の連続
蒸留の可能性を評価するために、直径５０mmのガラス段
塔を使用した。この段塔は３２枚の使用可能な棚段を有
し、入口は段塔の中程に位置する。
蒸留の可能性を評価するために、直径５０mmのガラス段
塔を使用した。この段塔は３２枚の使用可能な棚段を有
し、入口は段塔の中程に位置する。
【００２４】代表的な性質を有する混合物を合成により
製造して、各種の評価を行なった。これらの混合物は平
均して、５６重量％のメタノール、９重量％のホウ酸及
び３５重量％の水を含んでいた。段塔への流入量は１，
０００ｇ／時とし、段塔上部の還流：回収比は３５：１
に調整した。この段塔が一定の運転状態に達した後、そ
れぞれの場合に８時間又は７時間の期間で幾つかの評価
を行なった。これにより、２４０〜２４２ｇ／時の上部
流と、これに対応する７５３〜７５７ｇ／時の底部流を
０．２９％の平均評価誤差で得た。
製造して、各種の評価を行なった。これらの混合物は平
均して、５６重量％のメタノール、９重量％のホウ酸及
び３５重量％の水を含んでいた。段塔への流入量は１，
０００ｇ／時とし、段塔上部の還流：回収比は３５：１
に調整した。この段塔が一定の運転状態に達した後、そ
れぞれの場合に８時間又は７時間の期間で幾つかの評価
を行なった。これにより、２４０〜２４２ｇ／時の上部
流と、これに対応する７５３〜７５７ｇ／時の底部流を
０．２９％の平均評価誤差で得た。
【００２５】メタノール測定のためのＧＣ内部標準と、
ホウ酸トリメチル測定のためのマンニトールによるホウ
酸滴定を使用して、上部生成物の分析を行なった。更
に、ホウ酸トリメチル／メタノールの全濃度範囲につい
て比重曲線を作成した。こうして単純な比重測定によ
り、上部濃度を測定することができるようにした。両方
の方法により、分析精度の限界内で同一の結果を得た。
メタノールのためのＧＣ内部標準と、カールフィッシャ
ー水滴定を使用して、底部生成物の濃度も測定した。更
に、底部生成物として装置から出た未反応ホウ酸をマン
ニトール滴定により測定した。
ホウ酸トリメチル測定のためのマンニトールによるホウ
酸滴定を使用して、上部生成物の分析を行なった。更
に、ホウ酸トリメチル／メタノールの全濃度範囲につい
て比重曲線を作成した。こうして単純な比重測定によ
り、上部濃度を測定することができるようにした。両方
の方法により、分析精度の限界内で同一の結果を得た。
メタノールのためのＧＣ内部標準と、カールフィッシャ
ー水滴定を使用して、底部生成物の濃度も測定した。更
に、底部生成物として装置から出た未反応ホウ酸をマン
ニトール滴定により測定した。
【００２６】分析結果により、段塔内のホウ酸を≧９
８．５％の程度までホウ酸トリメチルに変換することが
できることが示された。ホウ酸トリメチルは、５９．５
〜６２重量％（残りはメタノールよりなる）の濃度で上
部生成物として段塔を出た。底部生成物としては、約５
７重量％の水と約４３重量％のメタノールを含む混合物
を得た。更に、約０．１８重量％の未反応ホウ酸がなお
存在していた。
８．５％の程度までホウ酸トリメチルに変換することが
できることが示された。ホウ酸トリメチルは、５９．５
〜６２重量％（残りはメタノールよりなる）の濃度で上
部生成物として段塔を出た。底部生成物としては、約５
７重量％の水と約４３重量％のメタノールを含む混合物
を得た。更に、約０．１８重量％の未反応ホウ酸がなお
存在していた。
【００２７】この上部生成物は、ヒドロキシメチル化で
使用する原料に比較して多量のメタノールを含有するた
め、更に精留を行なってほぼ共沸混合物の組成に変換す
る必要がある。これは、同様に直径５０mmの第２のガラ
ス段塔で行なった。この段塔は、７３枚の使用可能な棚
段を有する。投入は（一番上から数えて）１６番目の棚
段から行なった。蒸留処理は従来法により行なったた
め、更に詳細には説明しない。得られた上部生成物は、
７２〜７４重量％のホウ酸トリメチルと、これに対応す
る２８〜２６重量％のメタノールを含有する混合物であ
った。かなり純粋なメタノールを底部生成物として取り
出すことができた。
使用する原料に比較して多量のメタノールを含有するた
め、更に精留を行なってほぼ共沸混合物の組成に変換す
る必要がある。これは、同様に直径５０mmの第２のガラ
ス段塔で行なった。この段塔は、７３枚の使用可能な棚
段を有する。投入は（一番上から数えて）１６番目の棚
段から行なった。蒸留処理は従来法により行なったた
め、更に詳細には説明しない。得られた上部生成物は、
７２〜７４重量％のホウ酸トリメチルと、これに対応す
る２８〜２６重量％のメタノールを含有する混合物であ
った。かなり純粋なメタノールを底部生成物として取り
出すことができた。
【００２８】反応性蒸留塔から底部生成物として出てく
る、メタノール／水混合物を分離するために、同じ段塔
を同様に使用した。この分離も、化学工業における典型
的な標準的操作で行なったため、詳細な説明を必要とし
ない。この手順を実行して、メタノール（上部生成物）
と水（底部生成物）とをほぼ完全に分離することができ
た。
る、メタノール／水混合物を分離するために、同じ段塔
を同様に使用した。この分離も、化学工業における典型
的な標準的操作で行なったため、詳細な説明を必要とし
ない。この手順を実行して、メタノール（上部生成物）
と水（底部生成物）とをほぼ完全に分離することができ
た。
【図１】図１は、本明細書に記載した、製造プロセス、
処理、プロセス成分の回収及び新規バッチのためのこれ
らの再利用を示す。図中、ほとんどのものについては、
それぞれを化学記号で示しているが、Ｍｅはメチルを表
わす。
処理、プロセス成分の回収及び新規バッチのためのこれ
らの再利用を示す。図中、ほとんどのものについては、
それぞれを化学記号で示しているが、Ｍｅはメチルを表
わす。
【図２】図２は、本明細書に例示したプロセス、処理及
び回収を行なうための製造プラントを示す。図中、ほと
んどのものについては、それぞれを化学記号で示してい
るが、Ｍｅはメチルを表わす。
び回収を行なうための製造プラントを示す。図中、ほと
んどのものについては、それぞれを化学記号で示してい
るが、Ｍｅはメチルを表わす。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ホアン・ラモン・エルギフエラ ドイツ連邦共和国、デー−79424 アウゲ ン、エーゼラッケル ４ (72)発明者 トーマス・ネッチャー ドイツ連邦共和国、デー−79189 バー ト・クローツィンゲン、ノイマーゲンシュ トラーセ ６ (72)発明者 ヨハン・リーグル ドイツ連邦共和国、デー−79100 フライ ブルク、フッセルシュトラーセ ４
Claims (1)
- 【請求項１】 少なくとも１つの非α−トコフェロール
を、接触還元条件下、ホウ酸又はその誘導体の存在下
で、ホルムアルデヒド又はその誘導体と反応させること
により、非α−トコフェロールをα−トコフェロールに
変換する方法であって、触媒の追加機能を有する溶媒と
してホウ酸トリメチルとメタノールの共沸混合物、及び
添加溶媒として非極性有機溶媒を使用する方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH02951/95 | 1995-10-18 | ||
| CH295195 | 1995-10-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09124635A true JPH09124635A (ja) | 1997-05-13 |
Family
ID=4245319
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8272388A Pending JPH09124635A (ja) | 1995-10-18 | 1996-10-15 | トコフェロールのヒドロキシメチル化 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5892058A (ja) |
| EP (1) | EP0769497B1 (ja) |
| JP (1) | JPH09124635A (ja) |
| CN (1) | CN1090626C (ja) |
| AT (1) | ATE229948T1 (ja) |
| DE (1) | DE59609995D1 (ja) |
| DK (1) | DK0769497T3 (ja) |
| ES (1) | ES2187603T3 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5932748A (en) * | 1997-06-06 | 1999-08-03 | Roche Vitamins Inc. | Process for permethylating non-α-tocopherols to produce α-tocopherol |
| US6429320B1 (en) | 2000-08-04 | 2002-08-06 | Cognis Corporation | Processes for the purification of tocopherol and/or sterol compounds and compositions containing orthoborate ester mixtures |
| DE10346037A1 (de) * | 2003-10-02 | 2005-04-28 | Basf Ag | Herstellung von alpha-Tocopherol aus nicht alpha-Tocopherole enthaltendem Rohmaterial |
| US10047065B2 (en) | 2014-12-17 | 2018-08-14 | Dsm Ip Assets B.V. | Formation of chromanes based on intermolecular reaction of alkynes with dimethylfuran in the presence of gold(I) complexes |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1031495A (en) * | 1964-01-24 | 1966-06-02 | Eisai Co Ltd | Process for producing ª‡-tocopherol having a high vitamin e activity |
| US3819657A (en) * | 1972-10-20 | 1974-06-25 | Gen Mills Chem Inc | Methylation of tocopherols |
| JPS516761A (ja) * | 1974-07-08 | 1976-01-20 | Suwa Seikosha Kk | Udedokei |
| US4464380A (en) * | 1983-05-25 | 1984-08-07 | Pfizer Inc. | Imidazolidinedione derivatives |
| EP0178400A1 (en) * | 1984-09-25 | 1986-04-23 | HENKEL CORPORATION (a Delaware corp.) | Methylation of non-alpha-tocopherol compounds |
| US4617406A (en) * | 1985-02-11 | 1986-10-14 | Henkel Corporation | Purification of tocopherols |
| JPH086843B2 (ja) * | 1991-10-15 | 1996-01-29 | エスエムシー株式会社 | 無発塵ゲートバルブ |
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- 1996-10-09 EP EP96116152A patent/EP0769497B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-09 AT AT96116152T patent/ATE229948T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-10-09 DK DK96116152T patent/DK0769497T3/da active
- 1996-10-09 ES ES96116152T patent/ES2187603T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-09 DE DE59609995T patent/DE59609995D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-15 CN CN96122474A patent/CN1090626C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-15 JP JP8272388A patent/JPH09124635A/ja active Pending
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1997
- 1997-04-28 US US08/848,041 patent/US5892058A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| ES2187603T3 (es) | 2003-06-16 |
| DE59609995D1 (de) | 2003-01-30 |
| US5892058A (en) | 1999-04-06 |
| EP0769497A1 (de) | 1997-04-23 |
| EP0769497B1 (de) | 2002-12-18 |
| CN1090626C (zh) | 2002-09-11 |
| CN1151988A (zh) | 1997-06-18 |
| DK0769497T3 (da) | 2003-04-07 |
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