JPH09124691A - ペプチド化合物およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、各記号は明細書中に記載のとおりである。〕で
表されるペプチド化合物またはその薬理学上許容されう
る塩およびそれを含有する医薬組成物である。 【効果】 本発明のペプチド化合物およびその薬理学的
に許容されうる塩は、ヒトを含む哺乳動物に対し、優れ
たキマーゼ群の阻害作用を有し、かつ／またはキマーゼ
群に対する選択性が高い。従って、キマーゼ阻害剤とし
て有用であり、アンジオテンシンIIに起因する各種疾患
をはじめとするキマーゼに起因する各種疾患等の予防・
治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なペプチド化
合物およびその薬理学上許容されうる塩、その医薬組成
物およびその医薬用途に関する。特に薬理学上、診断
上、また疾病の予防・治療において有用なペプチド化合
物、その薬理学上許容されうる塩およびそれを含有する
医薬組成物に関する。また本発明は、上記ペプチド化合
物の合成に必要な中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】アンジオテンシンIIは、血管を強く収縮
させることによる血圧上昇や、副腎皮質からナトリウム
貯留作用を有するアルドステロンの分泌を刺激する等の
生理活性を有し、高血圧、心肥大、心筋梗塞、動脈硬
化、糖尿病性および非糖尿病性腎疾患、ＰＴＣＡ（経皮
的経管的冠動脈形成術）後の血管再狭窄等の疾患の原因
物質または危険因子と考えられている。このアンジオテ
ンシンIIは、生体内に存在するアミノ酸１０個からなる
ペプチドであるアンジオテンシンＩからアミノ酸２残基
が切断されて生成すること、また、当該切断にはアンジ
オテンシン変換酵素（ＡＣＥ）が関与していることが知
られており、ＡＣＥ阻害剤は、上記疾患の予防・治療剤
として数多く開発されている。

【０００３】ところで、近年、セリンプロテアーゼのサ
ブファミリーの一つである、ヒト心臓キマーゼ、ヒト肥
満細胞キマーゼおよびヒト皮膚キマーゼを含むキマーゼ
群の作用が注目されている。キマーゼは、上記のアンジ
オテンシンＩからアンジオテンシンIIへの変換におい
て、ＡＣＥに基づかないアンジオテンシンIIの生成過程
に関与することが明らかにされている（Okunishiら、Jp
n. J. Pharmacol. 1993, 62, p207 等）他、細胞外マト
リックス、サイトカイン、サブスタンスＰ、ＶＩＰ（バ
ソアクティブ・インテスティナル・ポリペプチド）、ア
ポ蛋白Ｂ等の多くの生理活性物質を基質とすることが知
られ、さらにコラゲナーゼ等の他のプロテアーゼの活性
化にかかわることも明らかになってきている（Miyazaki
ら、医学のあゆみ 1995, 172, p559）。

【０００４】従って、キマーゼの阻害剤は、ＡＣＥ非依
存性のアンジオテンシンIIの生成を抑制することによ
り、アンジオテンシンII作用の阻害剤として期待される
他、キマーゼに起因する各種疾患の予防・治療剤として
も期待され、これらの考えに基づくキマーゼ阻害剤に関
する特許出願も既になされている（WO93/25574）。

【０００５】ところで、上記特許WO93/25574には、本発
明化合物（Ｉ）の構造に類似したヒト心臓キマーゼを含
むキマーゼ群の阻害化合物が開示されている。しかし、
それら化合物は、キマーゼと基質が近似しているキモト
リプシンをはじめとする他の酵素も阻害し、ヒト心臓キ
マーゼを含むキマーゼ群に対する選択性が不十分である
とともに、キマーゼ阻害活性も必ずしも満足できるもの
ではない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、選択
性に優れたキマーゼ阻害活性を有し、かつ／またはキマ
ーゼ阻害活性の高い新規な化合物およびそれを含有する
医薬組成物を提供することである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成すべく鋭意研究した結果、種々の新規化合物を合
成し、キマーゼと基質が近似しているキモトリプシンを
はじめとする他の酵素を阻害することなく、ヒト心臓キ
マーゼを含むキマーゼ群に対して高い選択性を持って阻
害する化合物および／またはキマーゼ阻害活性の高い化
合物を見い出し、本発明に至った。

【０００８】即ち、本発明は、式（Ｉ）

【０００９】

【化１１】

【００１０】〔式中、Ｘは、

【００１１】

【化１２】

【００１２】または

【００１３】

【化１３】

【００１４】（式中、Ｚ₁ 、Ｚ₂ は同一または異なって
水素、水酸基、−ＣＯＲ₈ により表される基、−ＣＯＲ
₈ により表される基で置換されていてもよいアルキル、
または−ＳＯ₂ Ｒ₈ により表される基を示し、Ｒ₆ 、Ｒ
₇ は同一または異なって水素、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＣＯＲ₈ によ
り表される基または−ＣＯＲ₈ により表される基で置換
されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイ
クルまたはヘテロサイクルアルキルを示し、但し、
Ｒ₆ 、Ｒ₇ は同時に水素を示さず、かつＲ₆ 、Ｒ₇ のい
ずれか一方または両方が−ＣＯＲ₈ により表される基で
置換されたヘテロサイクルである場合、当該ヘテロサイ
クルのヘテロ原子ではＲ₆ 、Ｒ₇ と結合する炭素原子と
結合せず、またはＲ₆ とＲ₇ とが一緒になって−ＣＯＲ
₈ により表される基で置換されていてもよい炭素数４〜
６メチレン鎖を示してもよく、Ｂ環は、芳香環を示す）
により表される基を示し、Ｒ₁ は−ＣＯＲ₈ により表さ
れる基で置換されていてもよいアルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アリール、
アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクルま
たはヘテロサイクルアルキルを示し、Ｒ₂ 、Ｒ₃ は同一
または異なって水素、または−ＣＯＲ₈ により表される
基で置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、アリールまたはアリールアル
キルを示し、またはＲ₂ とＲ₃ とが一緒になって−ＣＯ
Ｒ₈ により表される基で置換されていてもよい炭素数４
〜６のメチレン鎖を示してもよく、Ｒ₄ は水素またはア
ルキルを示し、Ｒ₅ は水素またはアルキルを示し、また
はＸが

【００１５】

【化１４】

【００１６】の場合、Ｒ₆ と一緒になって炭素数２〜４
のメチレン鎖を示してもよく、Ｒ₈ は水酸基、アルコキ
シ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリ
ールオキシまたはアリールアルコキシを示し、Ｙはシク
ロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを示し、ｍ
は０または１〜３の整数を示し、かつＡはカルボニルま
たはスルホニルを示す〕で表されるペプチド化合物（以
下、化合物（Ｉ）ともいう）またはその薬理学上許容さ
れうる塩に関する。

【００１７】また本発明は、式（Ｉ）の化合物の合成に
有用な式（ＩＩ）

【００１８】

【化１５】

【００１９】〔式中、Ｘは、

【００２０】

【化１６】

【００２１】または

【００２２】

【化１７】

【００２３】（式中、Ｚ₁ 、Ｚ₂ は同一または異なって
水素、水酸基、−ＣＯＲ₈ により表される基、−ＣＯＲ
₈ により表される基で置換されていてもよいアルキル、
または−ＳＯ₂ Ｒ₈ により表される基を示し、Ｒ₆ 、Ｒ
₇ は同一または異なって水素、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＣＯＲ₈ によ
り表される基または−ＣＯＲ₈ により表される基で置換
されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイ
クルまたはヘテロサイクルアルキルを示し、但し、
Ｒ₆ 、Ｒ₇ は同時に水素を示さず、かつＲ₆ 、Ｒ₇ のい
ずれか一方または両方が−ＣＯＲ₈ により表される基で
置換されたヘテロサイクルである場合、当該ヘテロサイ
クルのヘテロ原子ではＲ₆ 、Ｒ₇ と結合する炭素原子と
結合せず、またはＲ₆ とＲ₇ とが一緒になって−ＣＯＲ
₈ により表される基で置換されていてもよい炭素数４〜
６メチレン鎖を示してもよく、Ｂ環は、芳香環を示す）
により表される基を示し、Ｒ₂ 、Ｒ₃ は同一または異な
って水素、または−ＣＯＲ₈ により表される基で置換さ
れていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、アリールまたはアリールアルキルを示
し、またはＲ₂ とＲ₃ とが一緒になって−ＣＯＲ₈ によ
り表される基で置換されていてもよい炭素数４〜６のメ
チレン鎖を示してもよく、Ｒ₄ は水素またはアルキルを
示し、Ｒ₅ は水素またはアルキルを示し、またはＸが

【００２４】

【化１８】

【００２５】の場合、Ｒ₆ と一緒になって炭素数２〜４
のメチレン鎖を示してもよく、Ｒ₈ は水酸基、アルコキ
シ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリ
ールオキシまたはアリールアルコキシを示し、Ｒｐはア
ミノ基の保護基を示し、Ｙはシクロアルキル、アリール
またはヘテロアリールを示し、ｍは０または１〜３の整
数を示し、かつＡはカルボニルまたはスルホニルを示
す〕で表されるペプチド化合物またはその薬理学上許容
されうる塩に関する。

【００２６】さらに本発明は、化合物（Ｉ）またはその
薬理学上許容されうる塩を含む医薬組成物、およびその
医薬用途、特にキマーゼ阻害剤に関する。

【００２７】

【発明の実施の形態】

【００２８】本明細書中で使用されている記号について
以下に説明する。Ｒ₁ 〜Ｒ₇ 、Ｚ₁ およびＺ₂ おけるア
ルキルとは、好ましくは炭素数１〜６で直鎖状でも分枝
鎖状でもよく、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec-ブチル、
tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキ
シル等が挙げられる。

【００２９】Ｒ₁ 〜Ｒ₃ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ およびＹにおける
シクロアルキルとは、好ましくは炭素数３〜７で、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。

【００３０】Ｒ₁ 〜Ｒ₃ 、Ｒ₆ およびＲ₇ におけるシク
ロアルキルアルキルとは、そのシクロアルキル部は上記
と同様であり、そのアルキル部は好ましくは炭素数１〜
３で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、例えばシクロプロピ
ルメチル、２−シクロブチルエチル、３−シクロペンチ
ルプロピル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシ
ルエチル、シクロヘプチルメチル等が挙げられる。

【００３１】Ｒ₁ およびＲ₈ におけるアルコキシとは、
そのアルキル部は上記と同様であり、例えばメトキシ、
エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブト
キシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert−ブトキシ、
ｎ−ペントキシ、イソペトキシ、ｎ−ヘキソキシ等が挙
げられる。

【００３２】Ｒ₁ 〜Ｒ₃ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ およびＹにおける
アリールとは、好ましくはフェニル、ナフチル、または
オルト融合した二環式の基で８〜10個の環原子を有し、
少なくとも一つの環が芳香環であるもの（例えばインデ
ニル等）等が挙げられる。

【００３３】Ｒ₁ 〜Ｒ₃ 、Ｒ₆ およびＲ₇ におけるアリ
ールアルキルとは、そのアリール部は上記と同様であ
り、そのアルキル部は好ましくは炭素数１〜３で直鎖状
でも分枝鎖状でもよく、例えばベンジル、フェネチル、
３−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−ナフ
チルメチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−
ナフチル）エチル、３−（１−ナフチル）プロピル、３
−（２−ナフチル）プロピル等が挙げられる。

【００３４】Ｒ₁ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ およびＹにおけるヘテロ
アリールとは、好ましくは炭素および１〜４個のヘテロ
原子（酸素、硫黄または窒素）を有する５〜６員環基、
またはそれから誘導される８〜10個の環原子を有するオ
ルト融合した二環式ヘテロアリール、特にベンズ誘導
体、もしくはプロペニレン、トリメチレンもしくはテト
ラメチレン基をそれに融合して導かれるもの、ならびに
その安定なＮ−オキシド等が挙げられる。例えば、ピロ
リル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリ
ル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラ
ゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，４−オ
キサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジ
ル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジ
ニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，５−オキサ
チアジニル、１，２，６−オキサチアジニル、ベンゾキ
サゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、チ
アナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、
イソベンゾフラニル、クロメニル、イソインドリル、イ
ンドリル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フ
タラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリ
ニル、ベンゾキサジニル等が挙げられる。

【００３５】Ｒ₆ およびＲ₇ におけるヘテロアリールア
ルキルとは、そのヘテロアリール部は上記と同様であ
り、そのアルキル部は好ましくは炭素数１〜３で直鎖状
でも分枝鎖状でもよく、例えば２−ピロリルメチル、２
−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジル
メチル、２−チエニルメチル、２−（２−ピリジル）エ
チル、２−（３−ピリジル）エチル、２−（４−ピリジ
ル）エチル、３−（２−ピロリル）プロピル等が挙げら
れる。

【００３６】Ｒ₁ 、Ｒ₆ およびＲ₇ で表されるヘテロサ
イクルとは、炭素および１〜４個のヘテロ原子（酸素、
硫黄または窒素）を有する４〜６員環基であり、例えば
アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジ
ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキソチオモ
ルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、テトラヒドロ
ピラニル、ジオキサシクロヘキシル等が挙げられる。

【００３７】Ｒ₁ 、Ｒ₆ およびＲ₇ におけるヘテロサイ
クルアルキルとは、そのヘテロサイクル部は上記と同様
であり、そのアルキル部は好ましくは炭素数１〜３で直
鎖状でも分枝鎖状でもよく、例えばアゼチジノエチル、
ピロリジノプロピル、ピペリジノメチル、ピペラジノエ
チル、モルホリノプロピル、チオモルホリノメチル、ジ
オキサシクロヘキシルメチル等が挙げられる。

【００３８】Ｒ₆ およびＲ₇ におけるアルケニルとは、
好ましくは炭素数３〜６で直鎖状でも分枝鎖状でもよ
く、例えば２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテ
ニル、５−ヘキセニル等が挙げられる。

【００３９】Ｒ₆ およびＲ₇ におけるアルキニルとは、
好ましくは炭素数３〜６で直鎖状でも分枝鎖状でもよ
く、例えば２−プロピニル、３−ブチニル、４−ペンチ
ニル、５−ヘキシニル等が挙げられる。

【００４０】Ｒ₈ におけるアルキルアミノとは、そのア
ルキル部は好ましくは炭素数が１〜６で直鎖状でも分枝
鎖状でもよく、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ
−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルア
ミノ、イソブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、tert−ブ
チルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、イソペンチルアミ
ノ、ｎ−ヘキシルアミノ等が挙げられる。

【００４１】Ｒ₈ におけるジアルキルアミノとは、その
アルキル部は好ましくは炭素数が１〜６で直鎖状でも分
枝鎖状でもよく、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジ
ｎ−ブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジsec-ブチル
アミノ、ジｎ−ペンチルアミノ、ジイソペンチルアミ
ノ、ジｎ−ヘキシルアミノ等が挙げられる。

【００４２】Ｒ₈ におけるアリールオキシとは、そのア
リール部は好ましくはフェニル、ナフチル、またはオル
ト融合した二環式の基で８〜10個の環原子を有し、少な
くとも一つの環が芳香環であるもの（例えばインデニル
等）等が挙げられる。

【００４３】Ｒ₈ におけるアリールアルコキシとは、そ
のアリール部は好ましくはフェニル、ナフチル、または
オルト融合した二環式の基で８〜10個の環原子を有し、
少なくとも一つの環が芳香環であるもの（例えばインデ
ニル等）等が挙げられ、またそのアルキル部は好ましく
は炭素数が１〜６で直鎖状でも分枝鎖状でもよく、例え
ばベンジルオキシ、２−フェニルエトキシ、３−フェニ
ルプロポキシ、１−ナフチルメトキシ、２−ナフチルメ
トキシ、２−（１−ナフチル）エトキシ、２−（２−ナ
フチル）エトキシ等が挙げられる。

【００４４】Ｂ環とは、上述したアリール、ヘテロアリ
ールで示されたものが挙げられる。

【００４５】Ｒｐにおけるアミノ基の保護基とは、カー
バメート型保護基、アシル型保護基、アルキル型保護基
等が挙げられ、カーバメート型保護基としては、例えば
ベンジルオキシカルボニル基（Ｚ）、第三級ブチルオキ
シカルボニル基（Ｂｏｃ）、イソボニルオキシカルボニ
ル基（Ｉｂｏｃ）、ｐ−ビフェニルイソプロピルオキシ
カルボニル基（Ｂｐｏｃ）、９−フルオレニルメチルオ
キシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）等が挙げられ、アシル型
保護基としては、例えばホルミル基、ｐ−トルエンスル
ホニル基（Ｔｏｓ）等が挙げられ、アルキル型保護基と
しては、例えばトリチル基（Ｔｒｔ）等が挙げられる。

【００４６】本発明化合物（Ｉ）中、好ましい化合物と
しては、式（Ｉ）においてＸは

【００４７】

【化１９】

【００４８】（式中、Ｚ₁ 、Ｚ₂ は同一または異なって
水素、水酸基、−ＣＯＲ₈ により表される基、−ＣＯＲ
₈ により表される基で置換されていてもよいアルキル、
または−ＳＯ₂ Ｒ₈ により表される基を示す）により表
される基を示し、Ｒ₁ はアルキルを示し、Ｒ₂ 、Ｒ₃ は
同一または異なって水素または−ＣＯＲ₈ により表され
る基で置換されていてもよいアルキルを示し、Ｒ₄ は水
素を示し、Ｒ₅ は水素またはアルキルを示し、Ｒ₈ は水
酸基、アルコキシまたはアリールアルコキシを示し、Ｙ
はアリールを示し、ｍは１を示し、かつＡはカルボニル
またはスルホニルを示す化合物である。

【００４９】上記化合物の中でも、Ｚ₁ 、Ｚ₂ の少なく
とも一方が、−ＣＯＲ₈ により表される基または−ＣＯ
Ｒ₈ により表される基で置換されたアルキルを示す化合
物が特に好ましい

【００５０】また、本発明化合物中、好ましい化合物と
しては、式（Ｉ）においてＸは

【００５１】

【化２０】

【００５２】（式中、Ｒ₆ 、Ｒ₇ は同一または異なって
水素、アリール、アリールアルキル、−ＣＯＲ₈ により
表される基または−ＣＯＲ₈ により表される基で置換さ
れたアルキルを示し、但しＲ₆ 、Ｒ₇ は同時に水素を示
さない）により表される基を示し、Ｒ₁ はアルキルを示
し、Ｒ₂ 、Ｒ₃ は同一または異なって水素または−ＣＯ
Ｒ₈ により表される基で置換されていてもよいアルキル
を示し、Ｒ₄ は水素を示し、Ｒ₅ は水素またはアルキル
を示し、またはＲ₆ と一緒になって炭素数３のメチレン
鎖を示してもよく、Ｒ₈ は水酸基、アルコキシまたはア
リールアルコキシを示し、Ｙはアリールを示し、ｍは１
を示し、かつＡはカルボニルまたはスルホニルを示す化
合物である。

【００５３】上記化合物の中でも、Ｒ₆ 、Ｒ₇ の少なく
とも一方が−ＣＯＲ₈ により表される基または−ＣＯＲ
₈ により表される基で置換されたアルキルを示す化合物
が特に好ましい。

【００５４】本発明においては、化合物（Ｉ）が有する
不斉炭素に基づく全ての光学活性体およびジアステレオ
マー混合物をも含む。これらは自体公知の手法により個
々に分離することができる。化合物（Ｉ）はさらに、溶
媒和物（例えば、ケトン溶媒和物、水和物等）として存
在することができる。従って、本発明は、上記のような
いかなる立体異性体、光学異性体、溶媒和物、およびそ
れらの任意の混合物等を包含するものである。

【００５５】化合物（Ｉ）が酸性化合物の場合、その薬
理学上許容されうる塩としては、アルカリ金属塩（例え
ば、リチウム、ナトリウム、カリウム等との塩）、アル
カリ土類金属塩（例えば、カルシウム、マグネシウム等
との塩）、アルミニウム塩、アンモニウム塩、有機塩基
との塩（例えば、トリエチルアミン、モルホリン、ピペ
リジン、トリエタノールアミン等との塩）等が挙げられ
る。化合物（Ｉ）が塩基性化合物の場合、その薬理学上
許容されうる塩としては、無機酸付加塩（例えば、塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等との
塩）、有機酸付加塩（例えば、メタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸、マロン
酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、
酒石酸、コハク酸、マンデル酸、リンゴ酸等との塩）、
アミノ酸との塩（例えば、グルタミン酸、アスパラギン
酸等との塩）等が挙げられる。

【００５６】次に本発明化合物（Ｉ）の製造方法につい
て説明する。本発明化合物（Ｉ）の製造のメインルート
を以下のスキーム１に示す。

【００５７】

【化２１】

【００５８】（段階ａ）自体周知の方法にて調製され
た、保護基Ｒｐにより保護されたアミノ基を有するＬ−
もしくはＤ−アミノ酸を出発原料として、Fehrentz(Syn
thesis 1983, 678) の方法に従い得られたアルデヒド化
合物(1) を合成する。次に当該アルデヒド化合物(1)
を、HallinanとFried (Tetrahedron Lett. 1984, 25, 2
301)及びThairivongs ら（J.Med. Chem. 1986, 29, 208
0)の方法に従い、亜鉛末の存在下、ブロモジフルオロ酢
酸エチルと反応させるか、LangとSchaub (Tetrahedron
Lett.1988, 29. 2943) の方法に従い、亜鉛末の存在
下、クロロジフルオロ酢酸エチルと反応させるか、また
はHoover (米国特許第４，８５５３０３号）の方法に従
い、ブロモジフルオロ酢酸エチル、亜鉛末および四塩化
チタンと反応させることにより、エステル化合物(2) を
合成する。

【００５９】（段階ｂ）エステル化合物(2) の保護基Ｒ
ｐを、自体周知の方法（水素添加反応、酸分解、または
加水分解）にて脱保護を行うことによりアミン化合物
(3) を合成する。

【００６０】（段階ｃ）アミン化合物(3) と、式(4) で
表されるカルボン酸（合成法は後述する）またはその反
応性誘導体とを縮合反応させることにより、化合物(5)
を合成する。化合物(3) とカルボン酸(4) またはその反
応性誘導体の仕込み量は、通常、等モルでよいが、必要
に応じていずれか一方を他方の１．１〜３倍モル用い
る。カルボン酸(4) をそのまま用いる時は、縮合剤の存
在下で反応が行われる。縮合剤としては、２−クロロ−
４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン、Ｏ−ベ
ンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テト
ラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベン
ゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノホ
スホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリア
ゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）
ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ，Ｎ−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミドメチオジド、１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリ
ノエチル）カルボジイミド・メト−ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩等が用いられる。カルボン酸(4) は、常法により
酸無水物、活性エステル、酸ハライド等の反応性誘導体
に変換したものを用いてもよい。酸無水物としては、例
えば、ピバル酸との無水物、炭酸イソブチルエステルと
の無水物等が用いられる。活性エステルとしては、例え
ば、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４，５−トリク
ロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
エステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル等が用
いられる。酸ハライドとしては、例えば、カルボン酸ク
ロライド、カルボン酸ブロミド等が用いられる。反応溶
媒としては、いずれの場合においても、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミ
ド、ピリジン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセ
トニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、ジメトキシ
エタン、ベンゼン、酢酸エチル等、またはこれらの混合
溶媒が用いられる。好ましい溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、塩化メチレン、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリルが挙げられる。通常、反応温度は約
０−１００℃であり、反応時間は数時間〜５日間であ
る。なお、上記反応において、Ｎ−メチルモルホリン、
４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等の塩
基性の反応補助剤を用いることができる。

【００６１】（段階ｄ）化合物(5) を、プロトン性極性
溶媒、好ましくは、エタノールまたはメタノール中、ア
ミン化合物(6) と反応させることにより，または化合物
(5) を常法により水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
の塩基性条件下で加水分解し、得られたカルボン酸のア
ルカリ塩とアミン化合物(6) を１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール等の反応補助剤の存在下において、段階ｃで
挙げた縮合剤とともに反応させることにより、本発明の
中間体である化合物（ＩＩ）を合成する。反応温度、反
応時間は、段階ｃと同様の条件でよい。

【００６２】（段階ｅ）化合物（ＩＩ）のアミノ基の保
護基Ｒｐを、段階ｂと同様の方法にて脱保護を行うこと
により、化合物(7) を合成する。

【００６３】（段階ｆ）化合物(7) と、式(8) で表され
るカルボン酸またはスルホン酸、もしくはそれらの反応
性誘導体(9) （式中、Ｂはハロゲン、Ｒ’Ａ’Ｏ−また
はＲ''Ｏ−を示し、Ｒ’Ａ’Ｏ−は酸無水物となり得る
基を示し、Ｒ''Ｏ−は活性エステルとなり得る基を示
す）とを縮合反応させることにより、化合物(10)を合成
する。その方法としては、段階ｃと同様の方法を採用す
ることができる。

【００６４】（段階ｇ）化合物(10)の水酸基を酸化する
ことにより、本発明化合物（Ｉ）を合成する。その好適
な酸化方法としては、例えば、１，１，１−トリアセト
キシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズイオドキソー
ル−３（１Ｈ）−オン等のパーイオジナンのような超原
子価ヨウ素試薬を、室温にてジクロロメタン中使用する
方法が採用される。他の好適な方法としては、室温にて
トルエン等の不活性溶媒中ジクロロ酢酸を触媒として過
剰のジメチルスルホキシドと水溶性カルボジイミドを使
用する方法、オキザリルクロライド、ジメチルスルホキ
シドを使用する方法、アルカリ性過マンガン酸カリウム
水溶液を使用する方法、ピリジン三酸化硫黄錯体を使用
する方法、及び、塩化メチレン中、酸化クロミウム(IV)
ピリジン錯体を使用する方法等が採用される。尚、−Ｃ
ＯＲ₈ により表される基を有する本発明化合物（Ｉ）を
合成する場合、特にＲ₈ が水酸基である化合物を合成す
る場合、当該−ＣＯＲ₈ により表される基は、上記各反
応における当該置換基の安定性を考慮して、その具体例
として含まれるベンジルエステル基、ｔｅｒｔ−ブチル
エステル基、メチルエステル基等の状態で各反応に付
し、必要であれば最終段階で自体周知の方法により各種
のＲ₈ に変換することが好ましい。化合物(10)は、また
以下のスキーム２に示す方法により合成することもでき
る。

【００６５】

【化２２】

【００６６】（段階ｈ）前述のアミン化合物(3) と、式
(11)のカルボン酸（合成法は後述する）またはその反応
性誘導体とを縮合反応させることにより、化合物(12)を
合成する。その方法としては、スキーム１の段階ｃと同
様の方法を採用することができる。 （段階ｉ）化合物(12)を、スキーム１の段階ｄと同様の
方法にて化合物(6) のアミンと反応させることにより化
合物(10)を合成する。化合物(10)は、さらに以下のスキ
ーム３に示す方法により合成することもできる。

【００６７】

【化２３】

【００６８】（段階ｊ）前述のエステル化合物(2) を、
スキーム１の段階ｄと同様の方法にてアミン化合物(6)
と反応させることにより化合物(13)を合成する。 （段階ｋ）化合物(13)のアミノ基の保護基Ｒｐを、スキ
ーム１の段階ｂと同様の方法にて脱保護することにより
化合物(14)を合成する。 （段階ｌ）化合物(14)を、スキーム１の段階ｃと同様の
方法でカルボン酸(11)またはその反応性誘導体と反応さ
せることにより化合物(10)を合成する。また本発明化合
物（Ｉ）は以下のスキーム４に示す方法により、化合物
（ＩＩ）より合成することもできる。

【００６９】

【化２４】

【００７０】（段階ｍ）化合物（ＩＩ）をスキーム１の
段階ｇと同様の酸化方法で化合物(15)を合成する。 （段階ｎ）化合物(15)のアミノ基の保護基Ｒｐを、スキ
ーム１の段階ｂと同様の方法にて脱保護することにより
化合物(16)を合成する。 （段階ｏ）化合物(16)と、スキーム１の段階ｆと同様の
カルボン酸またはスルホン酸(8)、もしくはそれらの反
応性誘導体(9) とを縮合反応させることにより、本発明
化合物（Ｉ）を合成する。尚、−ＣＯＲ₈ により表され
る基を有する本発明化合物（Ｉ）を合成する場合の留意
事項は前述の通りである。

【００７１】化合物（ＩＩ）は、さらにスキーム５に示
す方法により合成することができる。

【００７２】

【化２５】

【００７３】（段階ｐ）前述のアミン化合物(14)と、Ｒ
ｐで保護されたプロリン(17)をスキーム１の段階ｃと同
様の方法を用いて化合物(18)を合成する。 （段階ｑ）化合物(18)のアミノ基の保護基Ｒｐを、スキ
ーム１の段階ｂと同様の方法にて脱保護することにより
アミン化合物(19)を合成する。 （段階ｒ）アミン化合物(19)と、式(20)で表されるカル
ボン酸（後述するカルボン酸 (4)の合成中間段階で得ら
れる）またはその反応性誘導体とを、縮合反応させるこ
とにより、化合物（ＩＩ）を合成する。その方法として
は、スキーム１の段階ｃと同様の方法を採用することが
できる。

【００７４】カルボン酸(4) およびカルボン酸(11)は、
以下のように合成する。まず、アミノ基の保護基Ｒｐま
たはＲ₁ −Ａ−を前述の方法によりアミノ酸

【００７５】

【化２６】

【００７６】のアミノ基に導入する。その後、この化合
物のカルボキシル基と、カルボキシル基を自体周知の保
護基で保護したプロリンのアミノ基とを縮合させ、次い
で自体周知の方法でカルボキシル基の保護基を除去する
ことにより合成する。縮合方法としては、スキーム１の
段階ｃと同様の方法が採用される。

【００７７】かくして合成される本発明化合物（Ｉ）
は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、抽出、クロマ
トグラフィー、再沈殿、再結晶等の手段を適宜施すこと
によって、任意の純度のものとして採取できる。

【００７８】また、当該化合物（Ｉ）の薬理学的に許容
されうる塩も、公知の方法により製造できる。さらに、
当該化合物（Ｉ）の各種異性体等も、公知の方法により
製造できる。

【００７９】本発明化合物（Ｉ）およびその薬理学上許
容されうる塩は、哺乳動物（例えば、ヒト、イヌ、ネコ
等）に対して、優れたキマーゼ群の阻害作用を有する。
従って、本発明化合物（Ｉ）およびその薬理学上許容さ
れうる塩は、ヒト心臓キマーゼを含むキマーゼ群の阻害
剤として有用であり、アンジオテンシンIIが関与してい
ると考えられる疾患（例えば高血圧、心肥大、心筋梗
塞、動脈硬化、糖尿病性および非糖尿病性腎疾患、ＰＴ
ＣＡ後の血管再狭窄等）等の予防・治療をはじめとする
キマーゼに起因する各種疾患等の予防・治療に有用であ
る。

【００８０】本発明化合物（Ｉ）およびその薬理学上許
容されうる塩を医薬品として用いる場合、薬理学上許容
されうる担体等を用い、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射
剤、軟膏、クリーム、エアロゾル等の態様で医薬組成物
とし、経口的または非経口的に投与することができる。
上記製剤中には化合物（Ｉ）またはその薬理学上許容さ
れうる塩を有効量配合する。

【００８１】当該化合物（Ｉ）およびその薬理学上許容
されうる塩の投与量は、投与ルート、患者の症状、体重
あるいは年齢等によっても異なり、投与目的に応じて適
宜設定することができる。通常、成人に経口投与する場
合、０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましく
は０．０５〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日を、一日１〜数
回に分けて投与するのが好ましい。

【００８２】

【実施例】以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をよ
り具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。なお、 ¹Ｈ−ＮＭＲは２００ＭＨｚもしく
は５００ＭＨｚで測定した。 ¹Ｈ−ＮＭＲのケミカルシ
フトは、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）
を用い、相対的なデルタ (δ) 値をパーツパーミリオン
（ｐｐｍ）で表した。カップリング定数は自明な多重度
をヘルツ（Ｈｚ）で示し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダ
ブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、
ｍ（マルチプレット）、ｄｄ（ダブレット オブ ダブ
レッツ）、ｂｒｓ（ブロードシングレット）等と表し
た。

【００８３】（実施例１） Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニルバレ
リル］−Ｎ−ベンジルアミンの合成 （工程１） ４（Ｓ）−アミノ−２, ２−ジフルオロ−３（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−５−フェニル吉草酸エチルエステル塩酸塩の
合成 Thairivongs ら（J.Med. Chem. 1986, 29, 2080)に記載
の４（Ｓ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）］アミノ−２, ２−ジフルオロ−３（Ｒ）−ヒドロ
キシ−５−フェニル吉草酸エチルエステル５８０ｍｇ
（１．５５ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下０℃にて、４Ｎ
塩酸（ジオキサン溶液３．９ｍｌ）を加えた。室温にて
１６時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、残さにエ−
テルを加えて析出した粉末を集め、目的化合物を白色粉
末として４７０ｍｇ得た。収率９８％ ｍｐ．１６１．
０〜１７１．０℃

【００８４】（工程２） ４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル
ボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］−２,
２−ジフルオロ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−５−フェニル
吉草酸エチルエステルの合成 窒素雰囲気下、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン９５ｍｇ（０．３０ｍ
ｍｏｌ) のジクロロメタン溶液（２ｍｌ）に、トリエチ
ルアミン４２μｌ、ベンゾトリアゾール−１−イルオキ
シトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオ
ロホスフェート１３３ｍｇ、及び工程１の目的化合物９
０ｍ g (０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１６時
間撹拌後、反応物をジクロロメタン２０ｍｌにて希釈
し、１Ｎ塩酸水溶液２０ｍｌ×２、飽和重曹水溶液２０
ｍｌ、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残さをフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
２）にて精製し、１４０ｍｇの目的化合物を無色アモル
ファスとして得た。収率８５％¹ Ｈ−ＮＭＲ (CDCl₃)：δ7.24 (6H, m), 5.0-5.5 (2H,
m),4.0-4.7 (6H, m), 3.3-4.0 (2H, m), 2.8-3.3 (2H,
m), 1.7-2.5 (5H, m),1.42 (9H, s), 1.29 (3H, t, J=
7.1 Hz), 0.9-1.1 (6 H, m) ＩＲ (KBr): 3250, 2900, 1700 cm ^-1

【００８５】（工程３） ４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル
ボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］−２,
２−ジフルオロ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−５−フェニル
吉草酸ナトリウム塩の合成 室温下、工程２の目的化合物６５０ｍｇ（１．１４ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）に、１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液１．１４ｍｌを加え、２時間撹拌
した。テトラヒドロフランを減圧下、留去し、残存する
水層を凍結乾燥し、６６０ｍｇの目的化合物を無色アモ
ルファスとして得た。収率：１００％¹ Ｈ−ＮＭＲ (CDCl₃)：δ7.40 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.1
-7.35 (5H, m),6.72 (2H, m), 4.41 (1H, m), 4.11 (1
H, brq, J=8.2 Hz),3.99 (1H, t, J=8.2 Hz), 3.5-3.8
(3H, m), 2.70 (2H, m),1.7-2.1 (5H, m), 1.35 (9H,
s), 0.87 (6H, m) ＩＲ (KBr): 3250, 2900,1630, 1500, 1420 cm ^-1

【００８６】（工程４） Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−５−フ
ェニルバレリル］−Ｎ−ベンジルアミンの合成 窒素気流中室温下、工程３の目的化合物１００ｍｇ
（０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍｌ）
に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール５５ｍｇ（０．
４１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド４７
ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、及びベンジルアミン２８ｍ
ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を加えて、１６時間撹拌した。
反応物をジクロロメタン１０ｍｌにて希釈し、１Ｎ塩酸
水溶液１０ｍｌ、飽和重曹水溶液１０ｍｌ、飽和食塩水
１０ｍｌにて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
し、減圧下溶媒を留去した。残さをフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に
て精製し、６０ｍｇの目的化合物を無色アモルファスと
して得た。収率５４％¹ Ｈ−ＮＭＲ (CDCl₃)：7.53 (1H, br), 7.1-7.4 (10H,
m),6.45 (1H, d, J=7.9 Hz), 5.14 (1H, d, J=8.6 Hz),
5.06 (1H, d, J=8.0 Hz), 4.57 (1H, dd, J=14.4, 6.2
Hz),4.38 (1H, dd, J=14.4, 5.5 Hz), 4.23 (1H, dd, J
=8.6, 6.3 Hz),4.18 (1H, dd, J=8.5, 4.1 Hz), 4.13
(1H, m), 3.92 (1H, brq),3.72 (1H, m), 3.55 (1H,
m), 3.02 (1H, dd, J=13.8, 8.4 Hz),2.90 (1H, dd, J=
13.8, 7.1 Hz), 2.10 (1H, m), 2.03 (1H, m),1.93 (2
H, m), 1.75-1.90 (1H, m), 1.44 (9H, s), 0.9-1.0 (6
H, m) ＩＲ (KBr): 3250, 2900, 1680, 1620 cm ^-1 ＭＳ (SIMS) m/z 631 (MH⁺ )

【００８７】（工程５） Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニルバレ
リル］−Ｎ−ベンジルアミンの合成 窒素気流中室温下、工程４の目的化合物３０ｍｇ（０．
０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（０．５ｍｌ）
に、Dess-Martin 試薬４０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を
加え、１６時間撹拌した。反応物をエーテル１０ｍｌに
て希釈し、チオ硫酸ナトリウム２．５ｇを含んだ飽和重
曹水１０ｍｌを加えて、さらに２時間撹拌した。分離し
た有機層を集め、飽和重曹水溶液１０ｍｌ、水１０ｍ
ｌ、飽和食塩水１０ｍｌにて洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去し、２８ｍｇの表題
化合物を無色アモルファスとして得た。収率９３％¹ Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d₆)：δ9.65 (1H, t, J=6.0 Hz),8.
48 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.35-7.25 (10H, m), 6.72 (1
H, d, J=8.5 Hz),4.98 (1H, ddd, J=8.6, 7.1. 3.8 H
z), 4.36 (2H, m), 4.34 (1H, m),3.97 (1H, m), 3.67
(1H, m), 3.53 (1H, m), 3.15 (1H, dd, J=14.4, 3.9 H
z),2.81 (1H, dd, J=14.4, 8.9 Hz), 1.99 (1H, m), 1.
88 (1H, m), 1.84 (2H, m),1.75 (1H, m), 1.36 (9H,
s), 0.95-0.80 (6H, m) ＩＲ (KBr)：3425, 3250, 2950, 1750, 1700, 1635, 14
95, 1430, 1365,1160cm ^-1 ＭＳ (SIMS) m/z 629 (MH⁺ )

【００８８】（実施例２） Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−3 −オキソ−５−フェニルバレ
リル］−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミンの合成 （工程１） Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−５−フ
ェニルバレリル］−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミンの
合成 ベンジルアミンの代わりにベンジルメチルアミンを用
い、実施例１における工程４に示した方法により合成し
た。精製には、フラッシュカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）を使用し、目的化合
物を無色アモルファスとして得た。収率３７％¹ Ｈ−ＮＭＲ (CDCl₃)：δ7.1-7.4 (10H, m), 5.29 (1H,
d, J=9.4 Hz),4.5-4.7 (2H, m), 4.0-4.4 (3H, m), 3.
3-3.8 (3H, m),3.04 (3H, t, J=2.1 Hz), 2.9-3.0 (2H,
m), 2.33 (1H, m), 1.7-2.1 (5H, m),1.42 (9H, s),
0.8-1.1 (6H, m)

【００８９】（工程２） Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニルバレ
リル］−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミンの合成 工程１で得られた化合物より実施例１における工程５に
示した方法に従って合成し、表題化合物を黄色アモルフ
ァスとして得た。収率７９％¹ Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d₆)：δ8.48 (1H ), 7.2-7.4 (10H,
m), 6.74 (1H),5.00 (1H), 4.65 (1H, d, J=14.8 H
z), 4.46 (1H, d, J=14.8 Hz),4.37 (1H, dd, J=8.2,
4.0 Hz), 3.97 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.53 (1H, m),
3.14 (1H, m), 2.91 (3H, s), 2.89 (1H, dd, J=14.4,
9.0 Hz), 2.91 (3H, s),2.89 (1H, dd, J=14.4, 9.0 H
z), 1.6-2.1 (5H, m), 1.36 (9H, s),0.8-0.9 (6H, m) ＩＲ (KBr): 3250, 2950, 1650, 1160, 690 cm^-1 ＭＳ (CI) m/z 643 (MH⁺ )

【００９０】（実施例３） Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニルバレ
リル］−Ｎ−フェネチルアミンの合成 （工程１） Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−５−フ
ェニルバレリル］−Ｎ−フェネチルアミンの合成 ベンジルアミンの代わりにフェネチルアミンを用い、実
施例１における工程４に示した方法により合成した。精
製には、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：２）を使用し、目的化合物を無色
アモルファスとして得た。収率４１％¹ Ｈ−ＮＭＲ (CDCl₃)：δ7.1-7.4 (12H, m), 6.2 (1H,
d, J=7.4 Hz),5.0-5.2 (2H, m), 4.0-4.3 (3H, m), 3.6
5-3.90 (2H, m), 3.4-3.65 (2H, m),2.8-3.1 (4H, m),
1.7-2.3 (5H, m), 1.45 (9H, s), 0.8-1.1 (6H, m) ＩＲ (KBr): 3300, 2900, 1680, 1620, 1160, 690 cm^-1

【００９１】（工程２） Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニルバレ
リル］−Ｎ−フェネチルアミンの合成 工程１で得られた化合物より実施例１における工程５に
示した方法に従って合成し、表題化合物を黄色アモルフ
ァスとして得た。収率９５％¹ Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d₆)：δ9.18 (1H, t, J=5.6 Hz),8.
46 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.15-7.35 (10H, m), 6.72 (1
H, d, J=8.4 Hz),4.92 (1H, m), 4.35 (1H, dd, J=8.3,
4.1 Hz), 3.96 (1H, t, J=8.0 Hz),3.65 (1H, m), 3.5
2 (1H, m), 3.37 (2H, dd, J=14.1, 6.3 Hz),3.13 (1H,
dd, J=14.5, 4.3 Hz), 2.7-2.82 (3H, m), 1.6-2.1 (5
H, m),1.36 (9H, s), 0.81-0.87 (6H, m) ＩＲ (KBr): 3250, 2950, 1680, 1620, 1160, 690 cm^-1 ＭＳ (CI) m/z 643 (MH⁺ )

【００９２】（実施例４） Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニルバレ
リル］グリシンメチルエステルの合成 （工程１） Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−５−フ
ェニルバレリル］グリシンメチルエステルの合成 ベンジルアミンの代わりにグリシンメチルエステルを用
い、実施例１における工程４に示した方法により合成し
た。精製には、フラッシュカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）を使用し、目的化合
物を無色アモルファスとして得た。収率７４％¹ Ｈ−ＮＭＲ (CDCl₃)：δ8.90 (1H, br), 7.92 (1H, d,
J=6.9 Hz),7.1-7.3 (5H, m), 5.97 (1H, d, J=11.0 H
z), 5.05 (1H, d, J=9.5 Hz),4.50 (1H, dd, J=17.9,
8.1 Hz), 4.1-4.3 (3H, m), 3.6-3.8 (3H, m),3.74 (3
H, s), 3.0-3.3 (2H, m), 2.15-2.4 (1H, m), 1.9-2.15
(4H, m),1.43 (9H, s), 1.01 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.9
3 (3H, d, J=6.7 Hz) ＩＲ (KBr): 3300, 2950, 1740, 1690, 1620, 1160, 70
0 cm^-1

【００９３】（工程２） Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニルバレ
リル］グリシンメチルエステルの合成 工程１で得られた化合物より実施例１における工程５に
示した方法に従って合成し、表題化合物を無色アモルフ
ァスとして得た。収率７３％¹ Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d₆)：δ9.53 (1H, t, J=5.8 Hz),8.
44 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.15-7.30 (5H, m), 6.72 (1H,
d, J=8.5 Hz),4.92 (1H, br), 4.34 (1H, m), 3.8-4.0
(3H, m), 3.55-3.70 (1H, m),3.63 (3H, s), 3.51 (1
H, m), 3.15 (1H, dd, J=14.7, 4.2 Hz),2.80 m(1H, d
d, J=14.7, 9.1 Hz), 2.00 (1H, m), 1.75-1.95 (3H,
m),1.65-1.75 (2H, m), 1.35 (9H, s), 0.81-0.86 (6H,
m) ＩＲ (KBr): 3300, 2950, 1750, 1690, 1620, 1510, 14
40, 1160, 900 cm ^-1 ＭＳ (SIMS) m/z 611 (MH⁺ )

【００９４】（実施例５） Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニルバレ
リル］グリシンベンジルエステルの合成 （工程１） Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−５−フ
ェニルバレリル］グリシンベンジルエステルの合成 ベンジルアミンの代わりにグリシンベンジルエステルを
用い、実施例１における工程４に示した方法により合成
した。精製には、フラッシュカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を使用し、目的化合
物を無色アモルファスとして得た。収率８５％¹ Ｈ−ＮＭＲ (CDCl₃)：δ8.91 (1H, br), 7.86 (1H, d,
J=6.9 Hz),7.1-7.4 (10H, m), 5.98 (1H, d, J=11.0 H
z), 5.20 (1H, d, J=7.5 Hz),5.10 (1H, d, J=7.5 Hz),
5.03 (1H, br), 4.54 (1H, dd, J=9.7, 8.0 Hz),4.0-
4.3 (3H, m), 3.6-3.9 (4H, m), 3.0-3.3 (2H, m), 2.2
5 (1H, br),1.94 (4H, m), 1.43 (9H, s), 1.01 (3H,
d, J=6.7 Hz),0.93 (3H, d, J=6.7 Hz) ＩＲ (KBr)：3300, 2970, 1700, 1630, 1170, 700 cm^-1

【００９５】（工程２） Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニルバレ
リル］グリシンベンジルエステルの合成 工程１で得られた化合物より実施例１における工程５に
示した方法に従って合成し、表題化合物を無色アモルフ
ァスとして得た。収率９３％¹ Ｈ−ＮＭＲ (CDCl₃)：δ8.73 (1H, br), 7.71 (1H, d,
J=6.7 Hz),7.15-7.37 (11H, m), 5.18 (2H, s), 5.08
(1H, d, J=9.3 Hz),4.31-4.35 (2H, m), 4.23 (1H, dd,
J=9.1, 6.5 Hz),3.97 (1H, dd, J=17.9, 5.0 Hz), 3.6
9 (1H, brq), 3.61 (1H, m),3.34 (1H, dd, J=14.4, 4.
8 Hz), 3.19 (1H, dd, J=14.4, 9.7 Hz),2.09 (1H, m),
1.78-1.93 (4H, m), 1.43 (9H, s), 0.91 (3H, d, J=
6.7 Hz),0.87 (3H, d, J=6.7 Hz) ＩＲ (KBr)：3350, 3000, 1750, 1700, 1630, 1170, 70
0 cm^-1 ＭＳ (SIMS) m/z 687 (MH⁺ )

【００９６】（実施例６） ３−［Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］ア
ミノ］−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニ
ルバレリル］アミノ］プロピオン酸ベンジルエステルの
合成 （工程１） ３−［Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］ア
ミノ］−２, ２−ジフルオロ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−
５−フェニルバレリル］アミノ］プロピオン酸ベンジル
エステルの合成 ベンジルアミンの代わりにβ−アラニンベンジルエステ
ルを用い、実施例１における工程４に示した方法により
合成した。精製には、フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）を使用し、目的
化合物を無色アモルファスとして得た。収率６５％¹ Ｈ−ＮＭＲ (CDCl₃)：δ7.82 (1H, br), 7.1-7.5 (10
H, m),5.37 (1H, d, J=8.8 Hz), 5.15 (1H, d, J=8.2 H
z), 5.08 (1H, d, J=12.6 Hz),5.00 (1H, d, J=12.6 H
z), 4.1-4.3 (3H, m), 3.3-4.0 (4H, m),2.9-3.2 (2H,
m), 2.67 (2H, t, J=6.2 Hz), 2.12 (2H, m), 1.88 (3
H, m),1.46 (9H, s), 0.98 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.92
(3H, d, J=6.8 Hz) ＩＲ (KBr)：3300, 3000, 1690, 1630, 1170, 700 cm^-1

【００９７】（工程２） ３−［Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］ア
ミノ］−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニ
ルバレリル］アミノ］プロピオン酸ベンジルエステルの
合成 工程１で得られた化合物より実施例１における工程５に
示した方法に従って合成し、表題化合物を無色アモルフ
ァスとして得た。収率８１％¹ Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d₆)：δ9.14 (1H, t, J=5.4Hz),8.4
6 (1H, d, J=7.0Hz), 7.2-7.4 (10H, m), 6.67 (1H, d,
J=8.4Hz),5.08 (2H, s), 4.91 (1H, m), 4.34 (1H, d
d, J=4.1, 4.2Hz),3.96 (1H, t, J=8.1 Hz), 3.66 (1H,
brq), 3.51 (1H, brq),3.42 (2H, brq), 3.15 (1H, d
d, J=14.4, 4.4Hz),2.82 (1H, dd, J=14.4, 9.0 Hz),
2.61 (2H, t, J=7.1Hz), 1.99 (1H, m),1.80-1.90 (3H,
m), 1.72 (1H, m), 1.36 (9H, s), 0.81-0.85 (6H, m) ＩＲ (KBr)：3300, 3000, 1690, 1630, 1170, 700 cm^-1

【００９８】（実施例７） Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニルバレ
リル］−Ｌ−プロリンベンジルエステルの合成 （工程１） Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−５−フ
ェニルバレリル］−Ｌ−プロリンベンジルエステルの合
成 ベンジルアミンの代わりにＬ−プロリンベンジルエステ
ルを用い、実施例１における工程４に示した方法により
合成した。精製には、フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）を使用し、目的
化合物を無色アモルファスとして得た。収率５１％¹ Ｈ−ＮＭＲ (CDCl₃)：δ7.1-7.4 (10H, m), 5.26 (1H,
d, J=9.3 Hz),5.19 (1H, d, J=12.3 Hz), 5.08 (1H,
d, J=12.3 Hz), 4.4-4.6 (2H, m),4.31 (2H, m), 4.0-
4.2 (1H, m), 3.5-4.0 (4H, m), 2.94 (2H, m),1.7-2.4
(9H, m), 1.42 (9H, s), 1.00 (3H, d, J=6.8 Hz),0.9
3 (3H, d, J=6.8 Hz) ＩＲ (KBr)：3300, 2970, 1740, 1650, 1440, 1170, 70
0 cm^-1

【００９９】（工程２） Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニルバレ
リル］−Ｌ−プロリンベンジルエステルの合成 工程１で得られた化合物より実施例１における工程５に
示した方法に従って合成し、表題化合物を黄色アモルフ
ァスとして得た。収率１００％¹ Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d₆ ) ：δ8.39 (1H, d, J=7.0Hz),
7.2-7.4 (10H, m),6.68 (1H, br), 5.15 (1H, d, J=12.
6 Hz), 5.11 (1H, d, J=12.6 Hz),5.01 (1H, m), 4.49
(1H, m), 4.36 (1H, m), 3.97 (1H, t, J=8.1 Hz),3.4-
3.7 (4H, m), 3.13 (1H, dd J=14.5, 4.5 Hz),2.84 (1
H, dd, 14.5, 8.8 Hz), 1.6-2.2 (9H, m), 1.36 (9H,
s),0.86 (3H, d, J=6.4 Hz), 0.83 (3H, d, J=6.4 Hz) ＩＲ (KBr)：3300, 2970, 1750, 1650, 1440, 1170, 70
0 cm^-1 ＭＳ (SIMS) m/z 727 (MH⁺ )

【０１００】（実施例８） Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニルバレ
リル］−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステルの合成 （工程１） Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−５−フ
ェニルバレリル］−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエス
テルの合成 ベンジルアミンの代わりにＬ−フェニルアラニンベンジ
ルエステルを用い、実施例１における工程４に示した方
法により合成した。精製には、フラッシュカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を使用
し、目的化合物を無色アモルファスとして得た。収率５
０％¹ Ｈ−ＮＭＲ (CDCl₃)：δ8.85 (1H, d, J=7.0 Hz),7.79
(1H, d, J=6.8 Hz), 7.1-7.4 (15H, m), 6.05 (1H, d,
J=11.0 Hz),5.19 (1H, d, J=12.2 Hz), 5.09 (1H, d,
J=12.2 Hz), 4.8-5.1 (2H, m),4.1-4.3 (3 H, m), 3.5-
3.9 (3H, m), 3.0-3.4 (4H, m), 2.27 (1H, br),1.96
(4H, m), 1.37 (9H, s), 0.99 (3H, d, J=6.7 Hz),0.88
(3H, d, J=6.7 Hz) ＩＲ (KBr)：3300, 2970, 1700, 1630, 1170, 700 cm^-1

【０１０１】（工程２） Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニルバレ
リル］−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステルの合成 工程１で得られた化合物より実施例１における工程５に
示した方法に従って合成し、表題化合物を無色アモルフ
ァスとして得た。収率９３％¹ Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d₆)：δ9.62 (1H, d, J=7.7Hz),8.3
9 (1H,d, J=7.0Hz), 7.1-7.4 (15H, m), 6.68 (1H, d,
J=8.5Hz),5.10 (2H, s), 4.93 (1H, m), 4.61 (1H, d
d, J=6.3, 7.5 Hz),4.35 (1H, m), 3.96 (1H, t, J=8.2
Hz), 3.65 (1H, m), 3.50 (1H, m),3.0-3.2 (3H, m),
2.70 (1H, dd, J=14.4, 9.3 Hz), 1.70-2.10 (5H, m),
1.36 (9H, s), 0.81-0.85 (6H, m) ＩＲ (KBr)：3300, 2970, 1690, 1630, 1170, 700 cm^-1 ＭＳ (SIMS) m/z 777 (MH⁺ )

【０１０２】（実施例９） Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニルバレ
リル］−Ｄ−フェニルアラニンベンジルエステルの合成 （工程１） Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−５−フ
ェニルバレリル］−Ｄ−フェニルアラニンベンジルエス
テルの合成 ベンジルアミンの代わりにＤ−フェニルアラニンベンジ
ルエステルを用い、実施例１における工程４に示した方
法により合成した。精製には、フラッシュカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を使用
し、目的化合物を無色アモルファスとして得た。収率７
７％¹ Ｈ−ＮＭＲ (CDCl₃)：δ8.01 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.0
-7.5 (16H, m),6.13 (1H, d, J=7.3 Hz), 5.42 (1H, d,
J=9.2 Hz), 5.25 (1H, d, J=12.2 Hz),5.18 (1H, d, J
=12.2 Hz), 5.10 (1H, br), 4.93 (1H, m), 4.0-4.4 (2
H, m),3.71 (1H, br), 3.57 (2H, br), 2.8-3.4 (4H,
m), 1.8-2.4 (5H, m),1.46 (9H, s), 0.8-1.0 (6H, m) ＩＲ (KBr)：3350, 1680, 1620, 1160, 700 cm^-1

【０１０３】（工程２） Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニルバレ
リル］−Ｄ−フェニルアラニンベンジルエステルの合成 工程１で得られた化合物より実施例１における工程５に
示した方法に従って合成し、表題化合物を黄色アモルフ
ァスとして得た。収率９５％¹ Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d₆)：δ9.58 (1H, d, J=7.5 Hz),8.
43 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.1-7.4 (15H, m), 6.72 (1H,
d, J=8.4 Hz),5.10 (1H, d, J=12.6 Hz), 5.07 (1H, d,
J=12.6 Hz), 4.86 (1H, br),4.60 (1H, m), 4.33 (1H,
m), 3.95 (1H, m), 3.64 (1H, m), 3.50 (1H, m),3.0-
3.2 (3H, m), 2.72 (1H, dd, J=14.5, 9.3 Hz), 1.7-2.
1 (5H, m),1.34 (9H, s), 0.80-0.85 (6H, m) ＩＲ (KBr)：3250, 2950, 1690, 1620, 1490, 1420, 11
60, 700 cm^-1 ＭＳ (SIMS) m/z 777 (MH⁺ )

【０１０４】（実施例１０） ３−［Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］ア
ミノ］−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニ
ルバレリル］アミノ］−３−フェニルプロピオン酸ベン
ジルエステルの合成（工程１） ３−［Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］ア
ミノ］−２, ２−ジフルオロ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−
５−フェニルバレリル］アミノ］−３−フェニルプロピ
オン酸ベンジルエステルの合成 ベンジルアミンの代わりに３−アミノ−３−フェニルプ
ロピオン酸ベンジルエステルを用い、実施例１における
工程４に示した方法により合成した。精製には、フラッ
シュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝１：１）を使用し、目的化合物Ｒｆ＝０．５０（ヘキ
サン：酢酸エチル＝１：２）（化合物Ａ）と、Ｒｆ＝
０．４３（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）（化合物
Ｂ）を、それぞれ無色アモルファスとして得た。収率３
６％（化合物Ａ）、４２％（化合物Ｂ） （化合物Ａ） ¹Ｈ−ＮＭＲ (CDCl₃)：δ8.77 (1H, d, J
=9.2 Hz),7.61 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.1-7.5 (15H, m),
6.08 (1H, d, J=10.7 Hz),5.49 (1H, t, J=8.6 Hz),
5.09 (1H, d, J=12.2 Hz),4.93 (1H, d, J=12.2 Hz),
4.22 (2H, m), 4.08 (1H, m), 3.6-3.9 (3H, m),2.9-3.
3 (3H, m), 2.79 (1H, dd, J=14.2, 2.9 Hz), 2.26 (1
H, m),1.8-2.2 (4H, m), 1.43 (9H, s), 0.8-1.1 (6H,
m) ＩＲ (KBr)：3350, 2950, 1680, 1620, 1160, 690 cm^-1 （化合物Ｂ） ¹Ｈ−ＮＭＲ (CDCl₃)：δ8.42 (1H, d, J
=8.0 Hz),7.1-7.5 (15H, m), 6.93 (1H, m), 5.83 (1H,
d, J=7.3 Hz), 5.4-5.5 (2H, m),5.09 (2H, s), 4.0-
4.3 (3H, m), 3.4-4.0 (2H, m), 3.1-3.4 (2H, m),2.85
-3.1 (2H, m), 2.76 (1H, dd, J=12.6, 7.0 Hz), 1.5-
2.3 (5H, m),1.31 (9H, s), 0.8-1.1 (6H, m) ＩＲ (KBr)：3300, 2900, 1680, 1620, 1160, 690 cm^-1

【０１０５】（工程２） ３−［Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］ア
ミノ］−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニ
ルバレリル］アミノ］−３−フェニルプロピオン酸ベン
ジルエステルの合成 工程１で得られた化合物Ａより実施例１における工程５
に示した方法に従って合成し、表題化合物を黄色アモル
ファスとして得た。収率８６％¹ Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d₆)：δ9.63 (1H, d, J=8.3 H z),
8.45 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.20-7.34 (15H, m), 6.73
(1H, d, J=8.3 Hz),5.30 (1H, dd, J=15.3, 8.1 Hz),
5.02 (2H, s), 4.90 (1H, m), 4.33 (1H, m),3.95 (1
H, m), 3.65 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.0-3.15 (2H,
m),2.94 (1H, m), 2.76 (1H, dd, J=14.5, 9.3 Hz), 1.
6-2.0 (5H, m),1.34 (9H, s), 0.8-0.9 (6H, m) ＩＲ (KBr)：3300, 2950, 1680, 1620, 1160, 690 cm^-1 ＭＳ (SIMS) m/z 777 (MH⁺ )

【０１０６】（実施例１１） ３−［Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］ア
ミノ］−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニ
ルバレリル］アミノ］−３−フェニルプロピオン酸ベン
ジルエステル（実施例１０の表題化合物の３−フェニル
基のエピマー体）の合成 実施例１０における工程１で得られた化合物Ｂより実施
例１における工程５に示した方法に従って合成し、表題
化合物を黄色アモルファスとして得た。収率８８％¹ Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d₆)：δ9.69 (1H, d, J=8.3 Hz),8.
45 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.1-7.4 (15H, m), 6.70 (1H,
d, J=8.7 Hz),5.29 (1H, dd, J=15.0, 8.3 Hz), 5.06
(1H, d, J=3.5 Hz),5.04 (1H, d, J=3.5 Hz), 4.95 (1
H, m), 4.34 (1H, dd, J=8.4, 4.0 Hz),3.94 (1H, t, J
=8.2 Hz), 3.64 (1H, m), 3.47 (1H, m),3.07 (1H, dd,
J=14.5, 4.2 Hz), 3.04 (1H, dd, J=16.0, 8.7 Hz),2.
94 (1H, dd, J=16.0, 6.5 Hz), 2.73 (1H, dd, J=14.7,
9.0 Hz),1.5-2.0 (5H, m), 1.35 (9H, s), 0.8-0.9 (6
H, m) ＩＲ (KBr)：3250, 2950, 1690, 1610, 1160, 690 cm^-1 ＭＳ (SIMS) m/z 777 (MH⁺ )

【０１０７】（実施例１２） Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−3 −オキソ−５−フェニルバレ
リル］グリシンの合成 実施例５の表題化合物のテトラヒドロフラン溶液（１ｍ
ｌ）に、パラジウムブラック１０ｍｇを加え、水素雰囲
気下５時間室温にて撹拌した。反応液を、セライトを用
いて濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残さに、エーテ
ル−ヘキサンを加えて、析出した粉末を集め、表題化合
物を白色粉末として３９ｍｇ得た。収率９０％¹ Ｈ−ＮＭＲ (CDCl₃)：δ8.41 (1H, br), 7.65 (1H, d,
J=6.4 Hz),7.1-7.4 (6H, m), 5.15 (1H, d, J=9.0 H
z), 3.6-4.6 (6H, m),3.32 (1H, dd, J=14.2, 5.1 Hz),
3.17 (1H, dd, J=14.2, 9.0 Hz),1.6-2.1 (5H, m), 1.
42 (9H, S), 0.88 (6H, m) ＩＲ (KBr)：3300, 3000, 1690, 1630, 1160, 700cm ^-1 ＭＳ (SIMS) m/z 597 (MH⁺ )

【０１０８】（実施例１３） ３−［Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］ア
ミノ］−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニ
ルバレリル］アミノ］プロピオン酸の合成 実施例６で得られた化合物より実施例１２に示した方法
にて、表題化合物を白色粉末として得た。収率８０％¹ Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d₆)：δ12.0-12.8 (1H, br), 9.10
(1H, brs),8.46 (1H, d, J=6.9 Hz), 7.1-7.3 (5H, m),
6.72 (1H, d, J=8.0 Hz),4.92 (1H, br), 4.34 (1H, b
r), 3.96 (1H, t, J=8.1 Hz), 3.65 (1H, m),3.52 (1H,
m), 3.2-3.5 (2H, m), 3.14 (1H, dd, J=14.3, 4.1 H
z),2.80 (1H, dd, J=14.3, 9.0 Hz), 2.45 (2H, t, J=
7.3 Hz),1.95-2.05 (1H, m), 1.8-1.95 (3H, m), 1.72
(1H, m), 1.35 (9H, s),0.81-0.86 (6H, m) ＩＲ (KBr)：3300, 2980, 1710, 1690, 1530, 1170, 70
0 cm ^-1 ＭＳ (SIMS) m/z 611 (MH⁺ )

【０１０９】（実施例１４） Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニルバレ
リル］−Ｌ−プロリンの合成 実施例７で得られた化合物より実施例１２に示した方法
にて、表題化合物を白色粉末として得た。収率８３％¹ Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d₆)：δ12.0-13.5 (1H, br), 8.56
(1H, br),7.1-7.4 (5H, m), 6.73 (1H, d, J=7.9 Hz),
4.93 (1H, m), 4.33 (2H, m),3.94 (1H, m), 3.0-3.8
(5H, m), 2.7-3.0 (1H, m), 1.5-2.3 (9H, m),1.36 (9
H, s), 0.85 (6H, m) ＩＲ (KBr)： 3300, 2970, 1710, 1660, 1450, 1170, 7
00 cm ^-1 ＭＳ (SIMS) m/z 637 (MH⁺ )

【０１１０】（実施例１５） Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニルバレ
リル］−Ｌ−フェニルアラニンの合成 実施例８で得られた化合物より実施例１２に示した方法
にて、表題化合物を白色粉末として得た。収率８５％¹ Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d₆)：δ11.5-13.5 (1H, br),9.40
(1H, d, J=8.0 Hz), 8.49 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.23 (1
0H, br),6.71 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.84 (1H, br), 4.4
2 (1H, m), 4.36 (1H, m),3.95 (1H, t, J=8.1 Hz), 3.
61 (1H, m), 3.52 (1H, m), 3.0-3.5 (3H, m),2.67 (1
H, dd, J=14.3, 9.4 Hz), 1.6-2.1 (5H, m), 1.34 (9H,
s),0.84 (6H, br) ＩＲ (KBr)：3300, 2970, 1690, 1630, 1160, 700 cm^-1

【０１１１】（実施例１６） Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニルバレ
リル］−Ｄ−フェニルアラニンの合成 実施例９で得られた化合物より実施例１２に示した方法
にて、表題化合物を白色粉末として得た。収率８８％¹ Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d₆)：δ12.0-14.0 (1H, br),9.35
(1H, d, J=7.9 Hz), 8.43 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.1-7.4
(10H, m),6.73 (1H, d, J=8.3 Hz), 4.88 (1H, m), 4.
46 (1H, m), 4.35 (1H, m),3.96 (1H, t, J=8.0 Hz),
3.0-3.8 (5H, m), 2.72 (1H, dd, J=14.5, 9.2 Hz),1.6
-2.1 (5H, m), 1.35 (9H, s), 0.8-1.0 (6H, m) ＩＲ (KBr)： 3250, 2190, 1690, 1620, 1510, 1160cm
^-1

【０１１２】（実施例１７） ３−［Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］ア
ミノ］−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニ
ルバレリル］アミノ］−３−フェニルプロピオン酸の合
成 実施例１０で得られた化合物より実施例１２に示した方
法にて、表題化合物を白色粉末として得た。収率７４％¹ Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d₆)：δ12.0-12.5 (1H, br),9.61
(1H, d, J=7.7 Hz), 8.46 (1H, d, J=6.7 Hz), 7.1-7.4
(10H, m),6.72 (1H, d, J=8.4 Hz), 5.23 (1H, q, J=
7.3 Hz), 4.89 (1H, m),4.33 (1H, q, J=3.9 Hz), 3.95
(1H, t, J=8.0 Hz), 3.63 (1H, m),3.50 (1H, m), 3.1
0 (1H, dd, J=14.5, 3.9 Hz),2.87 (1H, dd, J=14.4,
8.2 Hz), 2.73-2.78 (2H, m), 1.6-2.1 (5H, m),1.35
(9H, s), 0.8-0.9 (6H, m) ＩＲ (KBr)：3250, 2950, 1680, 1500, 1160, 690 cm^-1 ＭＳ (SIMS) m/z 687 (MH⁺ )

【０１１３】（実施例１８） ３−［Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］ア
ミノ］−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニ
ルバレリル］アミノ］−３−フェニルプロピオン酸（実
施例１７の表題化合物の３−フェニル基のエピマー体） 実施例１１で得られた化合物より実施例１２に示した方
法にて、表題化合物を白色粉末として得た。収率７６％¹ Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d₆)：δ12.0-12.7 (1H, br),9.64
(1H, d, J=8.0 Hz), 8.43 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.1-7.4
(10H, m),6.70 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.22 (1H, m), 4.
94 (1H, m),4.34 (1H, q, J=4.2 Hz), 3.95 (1H, t, J=
8.2 Hz),3.65 (1H, dd, J=8.7, 7.6 Hz), 3.50 (1H,
m),3.07 (1H, dd, J=14.6, 4.1 Hz), 2.88 (1H, dd, J=
14.6, 8.4 Hz),2.7-2.85 (2H, m), 1.50-2.05 (5H, m),
1.35 (9H, s), 0.80-0.90 (6H, m) ＩＲ (KBr)：3250, 2950, 1680, 1620, 1510, 1160, 69
0 cm^-1 ＭＳ (SIMS) m/z 687 (MH⁺ )

【０１１４】（実施例１９） Ｎ−［４（Ｒ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニルバレ
リル］−Ｎ−ベンジルアミンの合成 （工程１） ４（Ｒ）−アミノ−２, ２−ジフルオロ−３（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−５−フェニル吉草酸エチルエステル塩酸塩の
合成 Thairivongs ら（J.Med. Chem. 1986, 29, 2080)の方法
に従って、Ｌ−フェニルアラニンの代わりに、Ｄ−フェ
ニルアラニンを出発原料として得られる４（Ｒ）−［Ｎ
−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）］アミノ−
２, ２−ジフルオロ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−５−フェ
ニル吉草酸エチルエステル２．０ｇ（５．４ｍｍｏｌ）
に、窒素雰囲気下０℃にて、４Ｎ塩酸（ジオキサン溶液
１３．５ｍｌ）を加えた。室温にて１６時間撹拌した
後、減圧下溶媒を留去し、残さにエ−テルを加えて析出
した粉末を集め、目的化合物を白色粉末として１．６４
ｇ得た。収率９９％¹ Ｈ−ＮＭＲ (CDCl₃)：δ8.12 (3H, br), 7.2-7.5 (5H,
m),4.22 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.94 (1H, m), 3.60 (1
H, br),3.12 (1H, dd, J=13.5, 4,5 Hz), 2.89 (1H, d
d, J=13.4, 10.2 Hz),1.17 (3H, t, J=7.1 Hz) ＩＲ (KBr): 3150, 2850, 1760, 1495, 1100, 1060, 75
5, 700 cm ^-1 ［α］_D ²⁵ ＝ ＋ 36.5 °(CHCl₃, c=0.97 )

【０１１５】（工程２） ４（Ｒ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル
ボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］−２,
２−ジフルオロ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−５−フェニル
吉草酸エチルエステルの合成 実施例１の工程２の方法に従い、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリンと、
工程１の目的化合物を用い、目的化合物を無色アモルフ
ァスとして得た。収率８１％¹ Ｈ−ＮＭＲ (CDCl₃)：δ7.2-7.4 (5H, m), 7.02 (1H,
d, J=8.2 Hz),5.21 (1H, d, J=9.2 Hz), 4.4-4.6 (2H,
m), 4.30 (2H, q, J=7.1 Hz),4.2-4.4 (1H, m), 3.9-4.
2 (1H, m), 3.4-3.9 (2H, m), 2.9-3.2 (2H, m),1.8-2.
3 (5H, m), 1.43 (9H, s), 1.31 (3H, t, J=7.1 Hz),
0.8-1.1 (6H, m)ＩＲ (KBr): 3300, 2950, 1760, 1640,
1500, 1160, 1090 cm ^-1

【０１１６】（工程３） ４（Ｒ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル
ボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］−２,
２−ジフルオロ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−５−フェニル
吉草酸ナトリウム塩の合成 実施例１の工程３の方法に従い、工程２の目的化合物を
用いて目的化合物を無色アモルファスとして得た。収
率：１００％¹ Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d₆)：δ 7.1-7.4 (5H, m), 6.6-6.8
(2H, br),4.2-4.35 (1H, m), 4.07 (2H, m), 3.5-3.8
(3H, m), 2.72 (2H, d),1.6-2.3 (5H, m), 1.38 (9H,
s), 0.94 (3H, d, J=6.6 Hz),0.87 (3H, d, J=6.6 Hz) ＩＲ (KBr): 3300, 2950, 1630, 1160 cm ^-1

【０１１７】（工程４） Ｎ−［４（Ｒ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−５−フ
ェニルバレリル］−Ｎ−ベンジルアミンの合成 実施例１の工程４の方法に従い、工程３の目的化合物を
用い、目的化合物を無色アモルファスとして得た。収率
３２％¹ Ｈ−ＮＭＲ (CDCl₃)：7.49 (1H, brt), 7.16-7.46 (10
H, m),6.72 (1H, d, J=8.7 Hz), 5.10 (1H, d, J=9.4 H
z),4.59 (1H, dd, J=14.5, 6.2 Hz), 4.36 (1H, dd, J=
14.5, 5.4Hz),4.21-4.32 (4H, m), 4.10 (1H, m), 4.13
(1H, m), 3.71 (1H, m),3.52 (1H, m), 2.96 (2H, d,
J=8.0 Hz), 1.8-2.0 (5H, m), 1.42 (9H, s),0.84-0.96
(6H, m) ＩＲ (KBr): 3300, 2950, 1680, 1625, 1160, 695 cm
^-1

【０１１８】（工程５） Ｎ−［４（Ｒ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニルバレ
リル］−Ｎ−ベンジルアミンの合成 窒素気流中室温下、工程４の目的化合物１００ｍｇ
（０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍｌ）
に、Dess-Martin 試薬２６８ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）
を加え、１６時間撹拌した。反応物をエーテル１０ｍｌ
にて希釈し、チオ硫酸ナトリウム０．７５ｇを含んだ飽
和重曹水３ｍｌを加えて、さらに２時間撹拌した。分離
した有機層を集め、飽和重曹水溶液１０ｍｌ、水１０ｍ
ｌ、飽和食塩水１０ｍｌにて洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去し、得られた残さを
再度、クロロホルム０．８ｍｌに溶解し、モレキュラー
シーブを加えて室温にて２時間攪拌後、濾過し、濾液を
減圧下濃縮して７３ｍｇの表題化合物を無色アモルファ
スとして得た。収率７０％¹ Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d₆)：δ9.64 (1H, t, J=6.0 Hz),8.
43 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.1-7.4 (10H, m), 6.68 (1H,
d, J=8.4 Hz),5.06 (1H, m), 4.41 (1H, dd, J=15.0,
6.2 Hz),4.30 (1H, dd, J=15.0, 6.0 Hz), 4.17 (1H, d
d, J=4.5, 3.7 Hz),3.95 (1H, t, J=8.0 Hz), 3.61 (1
H, dd, J=16.4, 7.1 Hz), 3.44 (1H, m),3.17 (1H, dd,
J=14.0, 3.8 Hz), 2.68 (1H, dd, J=14.0, 10.5 Hz),
1.6-1.9 (5H, m), 1.33 (9H, s), 0.78-0.89 (6H, m) ＩＲ (KBr)：3300, 2950, 1680, 1620, 1440, 1160, 70
0 cm ^-1 ＭＳ (SIMS) m/z 629 (MH⁺ )

【０１１９】（実施例２０） Ｎ−［４（Ｒ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−3 −オキソ−５−フェニルバレ
リル］−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミンの合成 （工程１） Ｎ−［４（Ｒ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−５−フ
ェニルバレリル］−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミンの
合成 ベンジルアミンの代わりにベンジルメチルアミンを用
い、実施例１９における工程４に示した方法により合成
した。精製には、フラッシュカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を使用し、目的化合
物を無色アモルファスとして得た。収率３０％¹ Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d₆)：δ8.43 (1H, d, J=8.6 Hz),7.
18-7.39 (10H, m), 6.69 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.01 (1
H, m),4.5-4.6 (2H, m), 4.27 (1H, m), 3.93 (1H, t,
J=8.1 Hz),3.60 (1H, dd, J=16.1, 7.2 Hz), 3.42 (1H,
m),3.17 (1H, dd, J=10.2, 3.5 Hz), 2.93 (3H, s),
2.78 (1H, m),1.6-2.0 (5H, m), 1.35 (9H, s), 0.78-
0.86 (6H, m) ＩＲ (KBr)：3300, 2950, 1680, 1650, 1160, 695 cm
^-1

【０１２０】（工程２） Ｎ−［４（Ｒ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニルバレ
リル］−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミンの合成 実施例１９における工程５に示した方法に従って合成
し、表題化合物を黄色アモルファスとして得た。収率８
９％¹ Ｈ−ＮＭＲ (CDCl₃)：δ7.1-7.4 (10H, m),7.05 (1H,
d, J=8.6 Hz), 5.28 (1H, d, J=8.6 Hz), 4.5-4.7 (3H,
m),4.15-4.4 (3H, m), 4.05 (1H, m), 3.3-3.8 (2H,
m), 3.03 (3H, s),2.80-3.10 (2H, m), 1.8-2.3 (5H,
m), 1.43 (9H, s), 0.86-1.0 (6H, m) ＩＲ (KBr): 3300, 2900, 1640, 1160, 695 cm^-1 ＭＳ (SIMS) m/z 643 (MH⁺ )

【０１２１】（実施例２１） Ｎ−［４（Ｒ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニルバレ
リル］−Ｎ−フェネチルアミンの合成 （工程１） Ｎ−［４（Ｒ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−５−フ
ェニルバレリル］−Ｎ−フェネチルアミンの合成 ベンジルアミンの代わりにフェネチルアミンを用い、実
施例１９における工程４に示した方法により合成した。
精製には、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝１：１）を使用し、目的化合物を無
色アモルファスとして得た。収率２７％¹ Ｈ−ＮＭＲ (CDCl₃)：δ7.1-7.4 (11H, m), 6.70 (1H,
d, J=8.6 Hz),5.14 (1H, d, J=8.9 Hz), 3.95-4.4 (5
H, m), 3.70 (1H, m),3.45-3.65 (3H, m), 2.96 (2H,
d, J=7.7 Hz), 2.85 (2H, t, J=7.2 Hz),1.8-2.1 (5H,
m), 1.43 (9H, s), 0.97 (3H, d, J=6.7 Hz),0.89 (3H,
d, J=6.7 Hz) ＩＲ (KBr): 3300, 2950, 1680, 1620, 1160, 695 cm^-1

【０１２２】（工程２） Ｎ−［４（Ｒ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニルバレ
リル］−Ｎ−フェネチルアミンの合成 実施例１９における工程５に示した方法に従って合成
し、表題化合物を無色アモルファスとして得た。収率５
８％¹ Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d₆)：δ9.16 (1H, t, J=5.6 Hz),8.
41 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.15-7.32 (10H, m), 6.72 (1
H, d, J=8.4 Hz),5.06 (1H, m), 4.19 (1H, dd, J=7.9,
4.7 Hz), 3.96 (1H, t, J=8.0 Hz),3.63 (1H, dd, J=1
6.7, 7.4 Hz), 3.43 (2H, m), 3.33 (1H, m),3.16 (1H,
dd, J=14.0, 3.8 Hz), 2.78 (2H, t, J=7.6 Hz),2.65
(1H, dd, J=14.0, 10.6 Hz), 1.61-1.92 (5H, m), 1.33
(9 H, s),0.86 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.81 (3H, d, J=
6.6 Hz) ＩＲ (KBr): 3300, 2950, 1670, 1620, 1160, 695 cm^-1 ＭＳ (SIMS) m/z 643 (MH⁺ )

【０１２３】（実施例２２） Ｎ−［４（Ｒ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニルバレ
リル］グリシンベンジルエステルの合成 （工程１） Ｎ−［４（Ｒ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−５−フ
ェニルバレリル］グリシンベンジルエステルの合成 ベンジルアミンの代わりにグリシンベンジルエステルを
用い、実施例１９における工程４に示した方法により合
成した。精製には、フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）を使用し、目的化
合物を無色アモルファスとして得た。収率４７％¹ Ｈ−ＮＭＲ (CDCl₃)：δ7.97 (1H, br), 7.13-7.5 (10
H, m),6.83 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.22 (1H, d, J=12.3
Hz),5.19 (1H, d, J=12.3 Hz), 5.15 (1H, d, J=9.3 H
z),4.49 (1H, q, J=17.9 Hz), 4.29 (1H, dd, J=3.7,
4.1 Hz), 4.25 (1 H, m),4.0-4.2 (3H, m), 3.69 (1H,
m), 3.53 (1H, m), 2.97 (2H, d, J=7.8 Hz),1.8-2.0
(5H, m), 1.43 (9 H, s), 0.87-0.99 (6H, m) ＩＲ (KBr)：3300, 2950, 1750, 1690, 1630, 1160, 70
0 cm^-1

【０１２４】（工程２） Ｎ−［４（Ｒ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニルバレ
リル］グリシンベンジルエステルの合成 工程１で得られた化合物より実施例１９における工程５
に示した方法に従って合成し、表題化合物を黄色アモル
ファスとして得た。収率８５％¹ Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d₆)：δ9.54 (1H, t, J=5.9 Hz),8.
41 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.20-7.40 (10H, m), 6.74 (1
H, d, J=8.4 Hz),5.16 (2H, s), 5.07 (1H, m), 4.21
(1H, dd, J=8.1, 4.5 Hz),4.06 (1H, dd, J=17.4, 5.8
Hz), 3.97 (2H, dd, J=16.9, 6.0 Hz),3.59-3.65 (1H,
m), 3.42-3.47 (1H, m), 3.19 (1H, dd, J=14.0, 3.8 H
z),2.68 (1H, dd, J=14.0, 10.6 Hz), 1.6-1.95 (5H,
m), 1.35 (9H, s),0.81-0.87 (6H, m) ＩＲ (KBr)：3300, 2950, 1750, 1690, 1630, 1160, 70
0 cm^-1 ＭＳ (SIMS) m/z 687 (MH⁺ )

【０１２５】（実施例２３） ３−［Ｎ−［４（Ｒ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］ア
ミノ］−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニ
ルバレリル］アミノ］プロピオン酸ベンジルエステルの
合成 （工程１） ３−［Ｎ−［４（Ｒ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］ア
ミノ］−２, ２−ジフルオロ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−
５−フェニルバレリル］アミノ］プロピオン酸ベンジル
エステルの合成 ベンジルアミンの代わりにβ−アラニンベンジルエステ
ルを用い、実施例１９における工程４に示した方法によ
り合成した。精製には、フラッシュカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）を使用し、目
的化合物を無色アモルファスとして得た。収率４７％¹ Ｈ−ＮＭＲ (CDCl₃)：δ7.47 (1H, brt), 7.20-7.40
(10H, m),6.77 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.28 (1H, d, J=9.
4 Hz), 5.13 (2H, S),4.38 (1H, dd, J=7.8, 4.4 Hz),
4.22-4.31 (2H, m), 4.03-4.08 (2H, m),3.72 (1H, m),
3.50-3.61 (3H, m), 2.96(2H, d, J=7.8 Hz),2.65 (1
H, d, J=6.3 Hz), 2.63 (1H, d, J=6.3 Hz), 1.86-2.08
(5H, m),1.43 (9H, s), 0.89-1.0 (6H, m) ＩＲ (KBr)：3300, 2970, 1690, 1630, 1170, 700 cm^-1

【０１２６】（工程２） ３−［Ｎ−［４（Ｒ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］ア
ミノ］−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニ
ルバレリル］アミノ］プロピオン酸ベンジルエステルの
合成 実施例１９における工程５に示した方法に従って合成
し、表題化合物を黄色アモルファスとして得た。収率９
１％¹ Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d₆)：δ9.15 (1H, t, J=5.5Hz),8.4
3 (1H, d, J=8.4Hz), 7.13-7.37 (10H, m), 6.73 (1H,
d, J=8.4Hz),5.09 (2H, s), 5.06 (1H, m), 4.19 (1H,
dd, J=4.5, 8.1Hz),3.96 (1H, t, J=8.0 Hz), 3.62 (1
H, m), 3.3-3.5 (3H, m),3.18 (1H, dd, J=14.1, 3.9H
z), 2.67 (1H, dd, J=13.9, 10.6 Hz),2.63 (2H, t, J=
7.3Hz), 1.6-1.95 (5H, m), 1.34 (9H, s), 0.8-0.9 (6
H, m) ＩＲ (KBr)：3300, 2950, 1690, 1630, 1170, 700 cm^-1 ＭＳ (SIMS) m/z 701 (MH⁺ )

【０１２７】（実施例２４） Ｎ−［４（Ｒ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−3 −オキソ−５−フェニルバレ
リル］グリシンの合成 実施例２２で得られた化合物を用い、実施例１２に示し
た方法に従って合成し、表題化合物を白色粉末として得
た。収率６０％¹ Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d₆)：δ12.84(1H, br), 9.43 (1H,
t, J=5.7 Hz),8.56 (1H, br), 7.18-7.27 (5H, m), 6.7
6 (1H, d, J=8.4 Hz), 5.03 (1H, m),4.22 (1H, dd, J=
7.7, 4.3 Hz), 3.95 (1H, t, J=8.1 Hz), 3.82 (2H, b
r),3.61 (1H, dd, J=16.4, 7.5 Hz), 3.44 (1H, m),3.1
9 (1H, dd, J=14.0, 3.8 Hz), 2.67 (1H, dd, J=13.9,
10.8 Hz),1.6-1.95 (5H, m), 1.35 (9H, s), 0.80-0.87
(6H, m) ＩＲ (KBr)：3300, 2950, 1750, 1680, 1160 cm ^-1 ＭＳ (SIMS) m/z 597 (MH⁺ )

【０１２８】（実施例２５） ３−［Ｎ−［４（Ｒ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］ア
ミノ］−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニ
ルバレリル］アミノ］プロピオン酸の合成 実施例２３で得られた化合物を用い、実施例１２に示し
た方法に従って合成し、表題化合物を白色粉末として得
た。収率６０％¹ Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d₆)：δ12.25 (1H, br), 9.10 (1H,
t, J=5.0 Hz),8.42 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.18-7.30 (5
H, m), 6.74 (1H, d, J=8.2 Hz),5.05 (1H, m), 4.19
(1H, dd, J=7.8, 4.6 Hz), 3.96 (1H, t, J=7.9 Hz),3.
62 (1H, dd, J=16.3, 7.1 Hz), 3.35-3.46 (3H, m),3.1
8 (1H, dd, J=14.1, 3.8 Hz), 2.67 (1H, dd, J=13.8,
10.7 Hz),2.47 (2H, t, J=7.5 Hz), 1.6-2.0 (5H, m),
1.35 (9H, s),0.81-0.88 (6H, m) ＩＲ (KBr)：3300, 2950, 1690, 1630, 1160cm ^-1 ＭＳ (SIMS) m/z 611 (MH⁺ )

【０１２９】上記実施例１〜２５で得られた化合物を表
１および表２にまとめて示す。但し、表１および表２の
実施例４〜９、１２〜１６および２２〜２５の化合物に
ついては、Ｒ₅ 、Ｘは−Ｎ（Ｒ₅ ）−Ｘとして表した。
またＧｌｙ，β−Ａｌａ，Ｐｈｅ，Ｐｒｏ，Ｂｚｌは、
それぞれグリシン、β−アラニン、フェニルアラニン、
プロリン、ベンジルを示す。

【０１３０】

【表１】

【０１３１】

【表２】

【０１３２】（実施例２６） ３−［Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］ア
ミノ］−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニ
ルバレリル］アミノ］安息香酸ベンジルエステルの合成 （工程１） ３−［Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）アミノ］−２, ２−ジフルオロ−３
（Ｒ）−ヒドロキシ−５−フェニルバレリル］アミノ］
安息香酸ベンジルエステルの合成 窒素気流中室温下、実施例１の工程１記載の４（Ｓ）−
［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）］アミノ
−２, ２−ジフルオロ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−５−フ
ェニル吉草酸エチルエステルから同実施例１の工程３に
示した方法に従って合成した、４（Ｓ）−［Ｎ−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−２, ２−ジ
フルオロ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−５−フェニル吉草酸
ナトリウム塩３．３９ｇ（９．２４ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン溶液（２０ｍｌ）に、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール２．８７ｇ（２１．２ｍｍｏｌ）、１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイ
ミド塩酸塩２．６６ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）、及び、３
−アミノ安息香酸ベンジルエステル３．１５ｇ（１３．
９ｍｍｏｌ）を加えて、９６時間撹拌した。反応物を酢
酸エチル１５ｍｌ、ジクロロメタン５０ｍｌにて希釈
し、水１００ｍｌ、１Ｎ塩酸水溶液１００ｍｌ、飽和重
曹水溶液１００ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌにて洗浄
後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留
去した。残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝１００：１）にて精製
し、３．２ｇの目的化合物を無色アモルファスとして得
た。収率６２％¹ Ｈ−ＮＭＲ (CDCl₃)：10.66 (1H, br), 8.40 (1H, S),
8.00 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.78 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.
19-7.55 (11H, m),6.36 (1H, d, J=9.3 Hz), 6.17 (1H,
br), 5.37 (2H, s), 4.02-4.10 (2H, m),2.72-2.88 (2
H, m), 1.25 (9H, S) ＩＲ (KBr): 3350, 1680, 1280, 1090, 750, 700 cm ^-1

【０１３３】（工程２） ３−［Ｎ−［４（Ｓ）−アミノ−２, ２−ジフルオロ−
３（Ｒ）−ヒドロキシ−５−フェニルバレリル］アミ
ノ］安息香酸ベンジルエステル塩酸塩の合成 工程１で得られた化合物２．１３ｇ（３．８４ｍｍｏ
ｌ）に、窒素雰囲気下０℃にて、４Ｎ塩酸（ジオキサン
溶液９．６ｍｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌した
後、減圧下溶媒を留去し、残さにエーテルとヘキサンを
加えて析出した粉末を集め、目的化合物を白色粉末とし
て２．０３ｇを得た。収率１００％¹ Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d₆)：11.02(1H, s), 8.36 (1H, S),
8.25 (3H, br),7.99 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.81 (1H,
d, J=7.8 Hz), 7.27-7.57 (11H, m),5.38 (2H, s), 4.1
2 (1H, m), 3.67 (1H, br), 3.19(1H, dd, J=13.6, 4.5
Hz),2.95 (1H, dd, J=13.6, 10.4 Hz) ＩＲ (KBr): 3200, 1700, 1280, 1100, 750, 700 cm ^-1

【０１３４】（工程３） ３−［Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］ア
ミノ］−２, ２−ジフルオロ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−
５−フェニルバレリル］アミノ］安息香酸ベンジルエス
テルの合成 窒素雰囲気下、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン１．０１ｇ（３．２３
ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に、トリ
エチルアミン４３０μｌ、ベンゾトリアゾール−１−イ
ルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキ
サフルオロホスフェート１．４３ｇ（３．２３ｍｍｏ
ｌ）を加え、続いて工程２で得られた化合物１．４４ｇ
（２．９３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４３０μｌを
加えて、室温にて６４時間攪拌した。反応物をジクロロ
メタン５０ｍｌにて希釈し、水５０ｍｌ、１Ｎ塩酸水溶
液５０ｍｌ、飽和重曹水溶液５０ｍｌ、飽和食塩水５０
ｍｌにて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減
圧下溶媒を留去した。残さをフラッシュカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製
し１．７０ｇの目的化合物を無色アモルファスとして得
た。収率７７％¹ Ｈ−ＮＭＲ (CDCl₃)：9.21 (1H, s), 8.30 (1H, t, J=
1.7 Hz),7.98 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.87 (1H, d, J=8.0
Hz), 7.15-7.48 (11H, m),6.95 (1H, d, J=8.0 Hz),
5.36 (2H, s), 5.21 (1H, d, J=6.0 Hz),5.07 (1H, br
d, J=7.9 Hz), 4.34 (1H, m), 4.08-4.29 (2H, m),3.74
(1H, m),3.58 (1H, m), 2.93-3.10 (2H, m), 1.70-2.2
0 (5H, m), 1.43 (9H, s),0.91-1.02 (6H, m) ＩＲ (KBr): 3300, 2950, 1700, 1280, 1060, 750, 700
cm ^-1

【０１３５】（工程４） ３−［Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］ア
ミノ］−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニ
ルバレリル］アミノ］安息香酸ベンジルエステルの合成 工程３で得られた化合物より実施例１における工程５で
示した方法に従って合成した。精製には、フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：
５）を使用し、表題化合物を無色アモルファスとして得
た。収率９５％¹ Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d₆)：11.05(1H, s), 8.57 (1H, d,
J=7.8 Hz),8.39 (1H, br), 7.89 (1H, d, J=8.2 Hz),
7.79 (1H, d, J=6.6 Hz),7.10-7.51 (11H, m), 6.74 (1
H, d, J=8.7 Hz), 5.36 (2H, s), 5.09 (1H, m),4.32
(1H, m), 3.95 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.44 (1H, m),
3.13-3.22 (1H, m), 2.72 (1H, dd, J=10.4, 14.0 Hz),
1.60-2.00 (5H, m),1.34 (9H, s), 0.73-0.84 (6H, m) ＩＲ (KBr): 3300, 2950, 1700, 1620, 1280, 750, 700
cm ^-1

【０１３６】（実施例２７） ３−［Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］ア
ミノ］−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニ
ルバレリル］アミノ］安息香酸の合成 実施例２６で得られた化合物を用い、実施例１２に示し
た方法に従って合成し、表題化合物を白色粉末として得
た。収率８８％¹ Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d₆)：12.80-13.20 (1H, br), 11.01
(1H, s),8.62 (1H, d, J=6.1 Hz), 8.30 (1H, s), 7.8
4 (1H, d, J=8.0 Hz),7.74 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.47
(1H, t, J=7.8 Hz), 7.19-7.28 (5H, m),6.72 (1H, d,
J=8.5 Hz), 4.98 (1H, m), 4.34 (1H, m), 3.95 (1H,
m),3.63 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.16 (1H, dd, J=14.
2, 4.4 Hz),2.89 (1H, dd, J=14.2, 8.5 Hz), 1.77-2.0
0 (5H, m), 1.35 (9H, s),0.78-0.85 (6H, m) ＩＲ (KBr): 3300, 2950, 1690, 1160, 760 cm ^-1 ＭＳ (SIMS) m/z 659 (MH⁺ )

【０１３７】（実施例２８） ３−［Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−β−ベンジル−Ｌ−アスパルチ
ル−Ｌ−プロリル］アミノ］−２, ２−ジフルオロ−３
−オキソ−５−フェニルバレリル］アミノ］安息香酸ベ
ンジルエステルの合成 （工程１） ３−［Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−プロリル］アミノ］−２,
２−ジフルオロ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−５−フェニル
バレリル］アミノ］安息香酸ベンジルエステルの合成 窒素雰囲気下、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−プロリン４００ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）の
ジクロロメタン溶液（１５ｍｌ）に、トリエチルアミン
２５０μｌ、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリ
ス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホ
スフエート８２３ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）を加え、続
いてトリエチルアミン２５０μｌ、及び、実施例２６の
工程２の目的化合物４００ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）を
加えた。室温にて４０時間攪拌後、反応物をジクロロメ
タン４０ｍｌにて希釈し、水５０ｍｌ、１Ｎ塩酸水溶液
５０ｍｌ、飽和重曹水溶液５０ｍｌ、飽和食塩水５０ｍ
ｌにて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧
下溶媒を留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）にて精製
し、８９７ｍｇの目的化合物を無色アモルファスとして
得た。収率８１％¹ Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d₆)：10.67 (1H, s), 8.36 (1H,
s),7.97 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.78 (1H, d, J=6.8 Hz),
7.71 (1H, m),7.22-7.55 (10H, m), 6.48 (1H, d, J=
7.1 Hz), 5.36 (2H, s),4.27-4.37 (1H, m), 3.99-4.20
(2H, m), 3.19-3.32 (2H, m),2.73-2.89 (2H, m), 1.6
8-1.90 (4H, m), 1.30 (9H, s) ＩＲ (KBr): 3250, 1700, 1660, 1280, 1100, 750, 700
cm ^-1

【０１３８】（工程２） ３−［Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−（Ｌ−プロリル）アミ
ノ］−２, ２−ジフルオロ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−５
−フェニルバレリル］アミノ］安息香酸ベンジルエステ
ル塩酸塩の合成 工程１で得られた化合物８４７ｍｇ（１．３０ｍｍｏ
ｌ）に、窒素雰囲気下０℃にて、４Ｎ塩酸（ジオキサン
溶液３．３ｍｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌した
後、減圧下溶媒を留去し、残渣にエーテルとヘキサンを
加えて析出した粉末を集め、目的化合物を白色粉末とし
て６６０ｍｇ得た。収率８７％¹ Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d₆)：10.69 (1H, s), 9.78 (1H, b
r),8.62 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.42 (1H, br), 8.37 (1
H, s),7.99 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.79 (1H, d, J=7.8 H
z), 7.19-7.56 (11H, m),6.65 (1H, d, J=6.3 Hz), 5.3
7 (2H, s), 4.41 (1H, dd, J=15.7, 7.7 Hz),4.16 (2H,
br), 3.15 (2H, m), 2.91 (1H, dd, J=13.5, 7.3 Hz),
2.79 (1H, dd, J=13.5, 7.7 Hz), 2.22 (1H, m), 1.83
(3H, m) ＩＲ (KBr): 3200, 1700, 1540, 1280, 1100, 750, 700
cm ^-1

【０１３９】（工程３） ３−［Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−β−ベンジル−Ｌ−アスパルチ
ル−Ｌ−プロリル］アミノ］−２, ２−ジフルオロ−３
（Ｒ）−ヒドロキシ−５−フェニルバレリル］アミノ］
安息香酸ベンジルエステルの合成 窒素雰囲気下、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−アスパラギン酸 β−ベンジルエステル１２
１ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２
ｍｌ）に、トリエチルアミン５０μｌ、ベンゾトリアゾ
ール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホ
ニウム ヘキサフルオロホスフェート１６５ｍｇ（０．
３７ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン５０μ
ｌ、及び、工程２で得られた化合物２００ｍｇ（０．３
４ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて６４時間攪拌後、反応
物をジクロロメタン２０ｍｌにて希釈し、水２０ｍｌ、
１Ｎ塩酸水溶液２０ｍｌ、飽和重曹水溶液２０ｍｌ、飽
和食塩水２０ｍｌにて洗浄後、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
３）にて精製し、２５０ｍｇの目的化合物を無色アモル
ファスとして得た。収率８６％¹ Ｈ−ＮＭＲ (CDCl₃)：9.29 (1H, s), 8.30 (1H, s),8.
02 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.88 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.16
-7.46 (16H, m),6.97 (1H, d, J=8.8 Hz), 5.36 (2H,
s), 5.23 (1H, d, J=12.1 Hz),5.16 (1H, d, J=9.6 H
z), 5.10 (1H, d, J=12.1 Hz), 4.79 (1H, m),4.41 (1
H, dd, J=8.2, 3.3 Hz), 4.26-4.39 (2H, m), 4.00-4.1
8 (1H, m),3.65 (2H, m), 2.98-3.11 (3H, m), 2.78 (1
H, dd, J=16.5, 3.8 Hz),1.80-2.10 (4H, m), 1.43 (9
H, s) ＩＲ (KBr): 3300, 2950, 1700, 1640, 1280, 1160, 75
0, 700 cm ^-1

【０１４０】（工程４） ３−［Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−β−ベンジル−Ｌ−アスパルチ
ル−Ｌ−プロリル］アミノ］−２, ２−ジフルオロ−３
−オキソ−５−フェニルバレリル］アミノ］安息香酸ベ
ンジルエステルの合成 工程３で得られた化合物より実施例１における工程５で
示した方法に従って合成した。精製には、フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
３）を使用し、表題化合物を無色アモルファスとして得
た。収率９０％¹ Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d₆)：11.05 (1H, s), 8.32-8.40 (2
H, m),7.91 (1H, m), 7.77 (1H, m), 7.17-7.78 (16H,
m), 5.34 (2H, s),5.05 (2H, s), 4.90-5.10 (1H, m),
4.60 (1H, m), 4.17-4.27 (2H, m),3.51 (2H, m), 3.19
(1H, m), 2.67-2.86 (2H, m), 2.55 (1H, m),1.50-2.0
0 (4H, m),1.34 (9H, s) ＩＲ (KBr): 3300, 1700, 1630, 1280, 750, 690 cm ^-1

【０１４１】（実施例２９） ３−［Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−プロリ
ル］アミノ］−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−
フェニルバレリル］アミノ］安息香酸の合成 実施例１２に示した方法にて、実施例２８で得られた化
合物を用い、表題化合物を白色粉末として得た。収率７
６％¹ Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d₆)：12.0-13.3 (2H, br), 10.99
(1H, s),8.31 (2H, br), 7.86 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.7
4 (1H, d, J=7.6 Hz),7.48 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.18-
7.30 (6H, m), 4.97 (1H, m), 4.52 (1H, m),4.27 (1H,
m), 3.55 (2H, m), 3.20 (1H, dd, J=14.2, 4.2 Hz),
2.85 (1H, dd, J=14.0, 9.7 Hz), 2.62 (1H, dd, J=16.
2, 4.5 Hz),2.43 (1H, dd, J=16.2, 8.2 Hz), 1.90 (1
H, m), 1.74 (1H, m),1.60-1.70 (2H, m), 1.34 (9H,
s) ＩＲ (KBr): 3300, 2950, 1700, 1630, 1160, 750 cm
^-1 ＭＳ (SIMS) m/z 675 (MH⁺ )

【０１４２】（実施例３０） ３−［Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−γ−ベンジル−Ｌ−グルタミル
−Ｌ−プロリル］アミノ］−２, ２−ジフルオロ−３−
オキソ−５−フェニルバレリル］アミノ］安息香酸ベン
ジルエステルの合成 （工程１） ３−［Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−γ−ベンジル−Ｌ−グルタミル
−Ｌ−プロリル］アミノ］−２, ２−ジフルオロ−３
（Ｒ）−ヒドロキシ−５−フェニルバレリル］アミノ］
安息香酸ベンジルエステルの合成 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−アス
パラギン酸 β−ベンジルエステルの代わりにＮ−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸
γ−ベンジルエステルを用い、実施例２８における工
程３に示した方法により合成した。精製には、フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
２：３）を使用し、目的化合物を無色アモルファスとし
て得た。収率７６％¹ Ｈ−ＮＭＲ (CDCl₃)：9.20 (1H, br), 8.32 (1H, br),
7.99 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.87 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.
14-7.44 (16H, m),6.97 (1H, d, J=8.1 Hz), 5.35 (2H,
s), 5.32 (1H, d, J=7.9 Hz),5.12 (2H, s), 4.94 (1
H, m), 4.10-4.62 (4H, m), 3.61 (2H, m),2.93-3.10
(2H, m), 2.51 (2H, m), 1.70-2.20 (6H, m), 1.43 (9
H, s) ＩＲ (KBr): 3300, 1700, 1280, 1160, 750, 700 cm ^-1

【０１４３】（工程２） ３−［Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−γ−ベンジル−Ｌ−グルタミル
−Ｌ−プロリル］アミノ］−２, ２−ジフルオロ−３−
オキソ−５−フェニルバレリル］アミノ］安息香酸ベン
ジルエステルの合成 工程１で得られた目的化合物より実施例１における工程
５で示した方法に従って合成した。精製には、フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
２：３）を使用し、表題化合物を無色アモルファスとし
て得た。収率７５％¹ Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d₆)：11.04 (1H, s), 8.56 (1H, d,
J=7.2 Hz),8.33 (1H, br), 7.93 (1H, d, J=8.0 Hz),
7.79 (1H, d, J=7.8 Hz),7.16-7.52 (16H, m), 6.97 (1
H, d, J=8.1 Hz), 5.35 (2H, s), 5.07 (2H, s),4.97
(1H, m), 4.29 (1H, m), 4.19 (1H, m), 3.45 (2H, m),
3.17 (1H, dd, J=14.4, 5.0 Hz), 2.85 (1H, dd, J=14.
4, 8.9 Hz),2.40 (2H, m), 1.60-2.00 (6H, m), 1.34
(9H, s) ＩＲ (KBr): 3300, 1700, 1630, 1160, 750, 700 cm ^-1

【０１４４】（実施例３１） ３−［Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−Ｌ−グルタミル−Ｌ−プロリ
ル］アミノ］−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−
フェニルバレリル］アミノ］安息香酸の合成 実施例１２に示した方法にて、実施例３０で得られた化
合物を用い、表題化合物を白色粉末として得た。収率７
４％¹ Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d₆)：12.2-13.2 (2H, br), 10.99
(1H, s),8.58 (1H, d, J=7.2 Hz), 8.31 (1H, s), 7.85
(1H, d , J=8.2 Hz),7.74 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.47
(1H, t, J=7.9 Hz), 7.19-7.29 (5H, m),6.95 (1H, d,
J=8.0 Hz), 4.97 (1H, m), 4.31 (1H, m), 4.19 (1H,
m),3.54 (2H, m), 3.19 (1H, dd, J=14.2, 4.5 Hz),2.8
6 (1H, dd, J=14.2, 8.9 Hz), 2.27 (1H, t, J=7.0 H
z),1.50-2.00 (6H, m), 1.35 (9H, s) ＩＲ (KBr): 3300, 1700, 1630, 1160 cm ^-1 ＭＳ (SIMS) m/z 689 (MH⁺ )

【０１４５】（実施例３２） ３−［Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（フェニルスルホ
ニル）−Ｌ−グルタミル−Ｌ−プロリル］アミノ］−
２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニルバレリ
ル］アミノ］安息香酸の合成 （工程１） ３−［Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｌ−γ−ベンジルグル
タミル−Ｌ−プロリル］アミノ］−２, ２−ジフルオロ
−３（Ｒ）−ヒドロキシ−５−フェニルバレリル］アミ
ノ］安息香酸ベンジルエステル塩酸塩の合成 実施例３０の工程１の目的化合物３００ｍｇ（０．３４
ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、０℃にて、４Ｎ塩酸（ジ
オキサン溶液１．３ｍｌ）を加えた。室温にて１６時間
攪拌した後、減圧下溶媒を留去し、残さにエーテルを加
えて析出した粉末を集め、２６０ｍｇの目的化合物を白
色粉末として得た。収率９４％¹ Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d₆ ) ：10.63 (1H, s), 8.36 (1H,
s), 8.26 (3H, br),8.02 (1H, d, J=9.1 Hz), 7.96 (1
H, d, J=8.6 Hz), 7.78 (1H, m),7.53-7.15 (15H, m),
6.49 (1H, d, J=7.3 Hz), 5.36 (2H, s), 5.11 (2H,
s),4.53 (11H, m), 4.30 (1H, m), 4.18 (1H, t, J=6.1
Hz), 4.05 (1H, m),3.60 (1H, m), 3.43 (1H, m), 2.8
5 (1H, m), 2.75-2.50 (3H, m),2.10-1.65 (6H, m) ＩＲ (KBr): 3250, 1720, 1640, 1280, 750, 700 cm ^-1

【０１４６】（工程２） ３−［Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（フェニルスルホ
ニル）−γ−ベンジル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−プロリ
ル］アミノ］−２, ２−ジフルオロ−３（Ｒ）−ヒドロ
キシ−５−フェニルバレリル］アミノ］安息香酸ベンジ
ルエステルの合成 窒素雰囲気下、工程１で得られた目的化合物２５０ｍｇ
（０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍｌ）
にトリエチルアミン９１μｌ（０．６５ｍｍｏｌ）とベ
ンゼンスルホニルクロライド６０ｍｇ（０．３４ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。反応液をジク
ロロメタン３０ｍｌにて希釈し、１Ｎ塩酸水溶液３０ｍ
ｌ、飽和重曹水溶液３０ｍｌ、飽和食塩水３０ｍｌにて
洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下溶媒
を留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、２０
０ｍｇの目的化合物を無色アモルファスとして得た。収
率７１％¹ Ｈ−ＮＭＲ (CDCl₃)：9.08 (1H, s), 8.25 (1H, s),7.
97 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.78 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.80
-7.76 (2H, m),7.50-7.11 (19H, m), 6.80 (1H, d, J=
8.2 Hz), 5.83 (1H, d, J=9.7 Hz),5.36 (2H, s), 5.13
(1H, d, J=12.2 Hz), 5.07 (1H, d, J=12.2 Hz),4.73
(1H, d, J=7.3 Hz), 4.18-4.02 (3H, m), 3.88 (1H,
m), 3.47 (1H, m),3.10-2.94 (3H, m), 2.68 (1H, m),
2.46 (1H, m), 1.96-1.40 (6H, m) ＩＲ (KBr): 3300, 1710, 1280, 1160, 750, 695 cm ^-1

【０１４７】（工程３） ３−［Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（フェニルスルホ
ニル）−γ−ベンジル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−プロリ
ル］アミノ］−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−
フェニルバレリル］アミノ］安息香酸ベンジルエステル
の合成 工程２で得られた目的化合物１８６ｍｇ（０．２ｍｍｏ
ｌ）より実施例１における工程５に示した方法に従って
合成し、目的化合物を無色アモルファスとして１５８ｍ
ｇを得た。収率８５％¹ Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d₆)：10.99 (1H, s), 8.49 (1H, d,
J=7.3 Hz),8.32 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=9.2 Hz),
7.90 (1H, m),7.78 (1H, d, J=6.4 Hz), 7.72-7.68 (2
H, m), 7.60-7.10 (19H, m),5.35 (2H, s), 5.06 (1H,
d, J=12.5 Hz), 5.02 (1H, d, J=12.5 Hz),4.92 (1H,
m), 3.99 (1H, m), 3.82-3.73 (1H, m), 3.19-3.10 (2
H, m),2.79 (1H, dd, J=14.2, 8.9 Hz), 2.36 (2H, m),
1.90-1.45 (6H, m), ＩＲ (KBr): 3250, 1720, 1280, 1160, 750, 690 cm ^-1

【０１４８】（工程４） ３−［Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（フェニルスルホ
ニル）−Ｌ−グルタミル−Ｌ−プロリル］アミノ］−
２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニルバレリ
ル］アミノ］安息香酸の合成 工程３で得られた目的化合物１４５ｍｇ（０．１６ｍｍ
ｏｌ）より実施例１２に示した方法に従って合成し、表
題化合物を無色アモルファスとして８８ｍｇを得た。収
率７７％¹ Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d₆)：13.5-12.0 (2H, br), 10.92
(1H, s),8.47 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.29 (1H, s), 8.02
(1H, d, J=9.3 Hz),7.82 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.76-7.
69 (3H, m), 7.62-7.47 (4H, m),7.29-7.14 (5H, m),
4.93 (1H, m), 4.01 (1H, m), 3.97 (1H, m),3.47 (2H,
m), 3.15 (1H, dd, J=14.1, 4.7 Hz),2.81 (1H, dd, J
=14.1, 8.9 Hz), 2.24 (2H, t, J=7.4 Hz),1.90-1.50
(6H, m) ＩＲ (KBr): 3250, 1700, 1630，1160, 750 cm ^-1 ＭＳ (SIMS) m/z 729 (MH⁺ )

【０１４９】上記実施例２６〜３２で得られた化合物を
表３にまとめて示す。また、上記の実施例と同様の方法
により製造された化合物３３〜５４も表３および表４に
合わせて示す。但し、表３および表４の実施例３５〜３
７の化合物については、Ｒ₅、Ｘは−Ｎ（Ｒ₅ ）−Ｘと
して表した。またＡｌａ，Ａｓｐ，Ｇｌｕ，Ｂｚｌは、
それぞれアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ベ
ンジルを示す。

【０１５０】

【表３】

【０１５１】

【表４】

【０１５２】（参考例） Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニルバレ
リル］−Ｎ−メチルアミンの合成 （工程１） Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−３（Ｒ）−ヒドロキシ−５−フ
ェニルバレリル］−Ｎ−メチルアミンの合成 ベンジルアミンの代わりにメチルアミンを用い、実施例
１における工程４に示した方法により合成した。精製に
は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝２：３）を使用し、目的化合物を無色アモ
ルファスとして得た。収率９５％ ＩＲ (KBr)：3300, 2950, 1680, 1630, 1160 cm ^-1

【０１５３】（工程２） Ｎ−［４（Ｓ）−［Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル］アミノ］
−２, ２−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニルバレ
リル］−Ｎ−メチルアミンの合成 工程１で得られた化合物より実施例１における工程５に
示した方法に従って合成し、表題化合物を白色アモルフ
ァスとして得た。収率６０％¹ Ｈ−ＮＭＲ (DMSO-d₆)：δ9.08 (1H, br), 8.52 (1H,
d, J=6.8 Hz),7.26-7.37 (5H, m), 6.80 (1H, d, J=8.7
Hz), 4.98 (1H, br),4.2-4.5 (2H, m), 3.8-4.1 (1H,
m), 3.65-3.8 (1H, m), 3.4-3.65 (1H, m),3.22 (1H, d
d, J=14.7, 4.5 Hz), 2.88 (1H, dd, J=14.7, 8.9 Hz),
2.75 (3H, m), 1.6-2.2 (5H, m), 1.42 (9H, s), 0.93
(3H, d, J=6.7 Hz),0.89 (3H, d, J=6.3 Hz) ＩＲ (KBr)：3300, 2950, 1680, 1620, 1500, 1160 cm
^-1 ＭＳ (SIMS) m/z 553 (MH⁺ )

【０１５４】実施例で得られた化合物について、以下の
活性評価を行った。 実験例１：本発明化合物のヒト心臓キマーゼに対する阻
害活性 本発明化合物（Ｉ）の阻害活性は、ヒト心臓キマーゼの
アミダーゼ活性に対する阻害活性で測定し、その有効性
を以下のように評価した。

【０１５５】終濃度２．５ｍＭの合成基質スクシニル−
アラニル−アラニル−プロリル−フェニルアラニン−ｐ
−ニトロアニリド存在下での、５ｎＭのキマーゼに対す
る規定濃度系列 (＜×１、＜×１０、＜×１００倍当
量) の本発明化合物による活性残存分率の変化で阻害活
性を定量した。阻害効力の解析は、二分子平衡反応線形
化式を利用した Easson-Stedman プロット (Proc. Roy.
Soc. B. 1936, 121, p141) の最小二乗回帰により行っ
た。この解析で得られた見掛けの阻害定数 (Kiapp)と、
反応液基質終濃度及び別途求めたＫｍ値から算出される
阻害定数（Ｋｉ)により阻害活性を評価した。酵素反応
初速度の定量は、基質が加水分解されて生じるｐ−ニト
ロアニリンの生成量を４０５ｎｍにおける吸光度の増加
で分光光学的に検出した。本発明化合物のキマーゼ阻害
活性は、阻害剤非存在下の酵素活性に対する阻害剤存在
下の活性残存分率として算出し、酵素に対して用いた基
質濃度での初速度保証吸光度未満で測定値の取り込みを
終え、解析を行った。

【０１５６】反応液組成は、０．１％のＴｒｉｔｏｎ−
Ｘ１００を含む、組成がＮａ₂ Ｂ₄Ｏ₇ （１００ｍＭ）
−ＫＨ₂ ＰＯ₄ （５０ｍＭ）である緩衝液（ｐＨ９．
０）１２０μｌに２０μｌの１０％ジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）に溶解した本発明化合物、２０μｌの同
緩衝液に１０％溶解したウシ血清アルブミン、２０μｌ
のＤＭＳＯに溶解した基質、および２０μｌのキマーゼ
を加え、総量２００μｌとした。酵素の添加直後の吸光
度から、正確に等時間間隔で吸光度の増加をプログレッ
シブカーブとして記録した。以上のデータから必要に応
じて、反応終了時点の吸光度から添加直後の吸光度の差
で、阻害剤非添加の対照に対する阻害剤添加検体の残存
活性を定量し、解析を行うか、または、一定時間きざみ
幅 (≧２０分) で対照および阻害剤添加検体の反応速度
を算出し、１０〜３０分毎に速度算出をシフトして、そ
れぞれ全反応時間にわたって平均化した各々の反応速度
から、同様に残存活性分率を定量する方法で阻害活性を
解析した。

【０１５７】また、ウシキモトリプシンに対する阻害活
性の測定は、基質としてＮ−メトキシスクシニル−アル
ギニル−プロリル−チロシン−ｐ−ニトロアニリドを用
い、緩衝液として、２０ｍＭＣａＣｌ₂ および０．１％
Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００を含む０．１Ｍ Ｔｒｉｓ塩酸
（ｐＨ８．０）を使用し、その他は上記と同様の組成お
よび方法で行った。ウシキモトリプシンとヒトキモトリ
プシンは相同性が高いので、ヒトキモトリプシンでも同
様の結果になると推測される。

【０１５８】代表的な本発明化合物（Ｉ）についての上
記活性測定試験の結果を表５に示す。

【０１５９】

【表５】

【０１６０】上記結果から、本発明化合物（Ｉ）は、ウ
シキモトリプシンの阻害よりもはるかに強力にヒト心臓
キマーゼを阻害することがわかる。

【０１６１】 製剤例１：錠剤 （１）本発明化合物（Ｉ） １０ｍｇ （２）直打用微粒Ｎｏ．２０９（富士化学社製） ４６．６ｍｇ メタケイ酸アルミン酸マグネシウム ２０％ トウモロコシデンプン ３０％ 乳糖 ５０％ （３）結晶セルロース ２４．０ｍｇ （４）カルボキシルメチルセルロース・カルシウム ４．０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ （１）、（３）および（４）はいずれも予め１００メッ
シュの篩に通す。この（１）、（３）、（４）と（２）
をそれぞれ乾燥して一定含水率にまで下げたのち、上記
の重量割合で混合機を用いて混合した。全質均等にした
混合末に（５）を添加して短時間（３０秒）混合し、混
合末を打錠（杵：６．３ｍｍφ、６．０ｍｍＲ）して、
１錠８５ｍｇの錠剤とした。この錠剤は、必要に応じて
通常用いられる胃溶性フィルムコーティング剤（例え
ば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート）
や食用性着色剤でコーティングしてもよい。

【０１６２】 製剤例２：カプセル剤 （１）本発明化合物（Ｉ） ５０ｇ （２）乳糖 ９３５ｇ （３）ステアリン酸マグネシウム １５ｇ 上記成分をそれぞれ秤量したのち均一に混合し、混合粉
体をハードゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填し
た。

【０１６３】 製造例３：注射剤 （１）本発明化合物（Ｉ）の塩酸塩 ５ｍｇ （２）ショ糖 １００ｍｇ （３）生理食塩水 １０ｍｌ 上記の混合液をメンブランフィルターでろ過後、再び除
菌ろ過を行い、そのろ過液を無菌的にバイアルに分注
し、窒素ガスを充填したのち、密封して静脈内注射剤と
した。

【０１６４】

【発明の効果】本発明のペプチド化合物およびその薬理
学的に許容されうる塩は、ヒトを含む哺乳動物に対し、
優れたキマーゼ群の阻害作用を有し、かつ／またはキマ
ーゼ群に対する選択性が高い。従って、キマーゼ阻害剤
として有用であり、アンジオテンシンIIに起因する各種
疾患をはじめとするキマーゼに起因する各種疾患等の予
防・治療に有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/55 ＡＤＰ Ａ６１Ｋ 37/64 ＡＤＰ ＡＥＱ ＡＥＱ (72)発明者 井上 佳久 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 福山 肇 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 中島 政英 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 今田 光昭 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 奥西 秀樹 滋賀県大津市月輪５丁目11−５ (72)発明者 宮▲崎▼ 瑞夫 京都府長岡京市友岡４丁目１−５

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｘは、 【化２】 または 【化３】 （式中、Ｚ₁ 、Ｚ₂ は同一または異なって水素、水酸
   基、−ＣＯＲ₈ により表される基、−ＣＯＲ₈ により表
   される基で置換されていてもよいアルキル、または−Ｓ
   Ｏ₂ Ｒ₈ により表される基を示し、 Ｒ₆ 、Ｒ₇ は同一または異なって水素、シクロアルキ
   ル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアル
   キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ
   ＯＲ₈ により表される基または−ＣＯＲ₈ により表され
   る基で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、
   ヘテロサイクルまたはヘテロサイクルアルキルを示し、
   但し、Ｒ₆ 、Ｒ₇ は同時に水素を示さず、かつＲ₆ 、Ｒ
   ₇ のいずれか一方または両方が−ＣＯＲ₈ により表され
   る基で置換されたヘテロサイクルである場合、当該ヘテ
   ロサイクルのヘテロ原子ではＲ₆ 、Ｒ₇ と結合する炭素
   原子と結合せず、またはＲ₆ とＲ₇ とが一緒になって−
   ＣＯＲ₈ により表される基で置換されていてもよい炭素
   数４〜６メチレン鎖を示してもよく、 Ｂ環は、芳香環を示す）により表される基を示し、 Ｒ₁ は−ＣＯＲ₈ により表される基で置換されていても
   よいアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
   ル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロ
   アリール、ヘテロサイクルまたはヘテロサイクルアルキ
   ルを示し、 Ｒ₂ 、Ｒ₃ は同一または異なって水素、または−ＣＯＲ
   ₈ により表される基で置換されていてもよいアルキル、
   シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールま
   たはアリールアルキルを示し、またはＲ₂ とＲ₃ とが一
   緒になって−ＣＯＲ₈ により表される基で置換されてい
   てもよい炭素数４〜６のメチレン鎖を示してもよく、 Ｒ₄ は水素またはアルキルを示し、 Ｒ₅ は水素またはアルキルを示し、またはＸが 【化４】 の場合、Ｒ₆ と一緒になって炭素数２〜４のメチレン鎖
   を示してもよく、 Ｒ₈ は水酸基、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、
   ジアルキルアミノ、アリールオキシまたはアリールアル
   コキシを示し、 Ｙはシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを
   示し、 ｍは０または１〜３の整数を示し、かつＡはカルボニル
   またはスルホニルを示す〕で表されるペプチド化合物ま
   たはその薬理学上許容されうる塩。
2. 【請求項２】 式（Ｉ）において、 Ｘは 【化５】 （式中、Ｚ₁ 、Ｚ₂ は同一または異なって水素、水酸
   基、−ＣＯＲ₈ により表される基、−ＣＯＲ₈ により表
   される基で置換されていてもよいアルキル、または−Ｓ
   Ｏ₂ Ｒ₈ により表される基を示す）により表される基を
   示し、 Ｒ₁ はアルキルを示し、 Ｒ₂ 、Ｒ₃ は同一または異なって水素または−ＣＯＲ₈
   により表される基で置換されていてもよいアルキルを示
   し、 Ｒ₄ は水素を示し、 Ｒ₅ は水素またはアルキルを示し、 Ｒ₈ は水酸基、アルコキシまたはアリールアルコキシを
   示し、 Ｙはアリールを示し、ｍは１を示し、かつＡはカルボニ
   ルまたはスルホニルを示す請求項１に記載のペプチド化
   合物またはその薬理学上許容されうる塩。
3. 【請求項３】 Ｚ₁ 、Ｚ₂ の少なくとも一方が、−ＣＯ
   Ｒ₈ により表される基または−ＣＯＲ₈ により表される
   基で置換されたアルキルである請求項２に記載のペプチ
   ド化合物またはその薬理学上許容されうる塩。
4. 【請求項４】 式（Ｉ）において、 Ｘは 【化６】 （式中、Ｒ₆ 、Ｒ₇ は同一または異なって水素、アリー
   ル、アリールアルキル、−ＣＯＲ₈ により表される基ま
   たは−ＣＯＲ₈ により表される基で置換されたアルキル
   を示し、但しＲ₆ 、Ｒ₇ は同時に水素を示さない）によ
   り表される基を示し、 Ｒ₁ はアルキルを示し、 Ｒ₂ 、Ｒ₃ は同一または異なって水素または−ＣＯＲ₈
   により表される基で置換されていてもよいアルキルを示
   し、 Ｒ₄ は水素を示し、 Ｒ₅ は水素またはアルキルを示し、またはＲ₆ と一緒に
   なって炭素数３のメチレン鎖を示してもよく、 Ｒ₈ は水酸基、アルコキシまたはアリールアルコキシを
   示し、 Ｙはアリールを示し、ｍは１を示し、かつＡはカルボニ
   ルまたはスルホニルを示す請求項１に記載のペプチド化
   合物またはその薬理学上許容されうる塩。
5. 【請求項５】 Ｒ₆ 、Ｒ₇ の少なくとも一方が−ＣＯＲ
   ₈ により表される基または−ＣＯＲ₈ により表される基
   で置換されたアルキルを示す請求項４に記載のペプチド
   化合物またはその薬理学上許容されうる塩。
6. 【請求項６】 式（ＩＩ） 【化７】 〔式中、Ｘは、 【化８】 または 【化９】 （式中、Ｚ₁ 、Ｚ₂ は同一または異なって水素、水酸
   基、−ＣＯＲ₈ により表される基、−ＣＯＲ₈ により表
   される基で置換されていてもよいアルキル、または−Ｓ
   Ｏ₂ Ｒ₈ により表される基を示し、 Ｒ₆ 、Ｒ₇ は同一または異なって水素、シクロアルキ
   ル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアル
   キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ
   ＯＲ₈ により表される基または−ＣＯＲ₈ により表され
   る基で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、
   ヘテロサイクルまたはヘテロサイクルアルキルを示し、
   但し、Ｒ₆ 、Ｒ₇ は同時に水素を示さず、かつＲ₆ 、Ｒ
   ₇ のいずれか一方または両方が−ＣＯＲ₈ により表され
   る基で置換されたヘテロサイクルである場合、当該ヘテ
   ロサイクルのヘテロ原子ではＲ₆ 、Ｒ₇ と結合する炭素
   原子と結合せず、またはＲ₆ とＲ₇ とが一緒になって−
   ＣＯＲ₈ により表される基で置換されていてもよい炭素
   数４〜６メチレン鎖を示してもよく、 Ｂ環は、芳香環を示す）により表される基を示し、 Ｒ₂ 、Ｒ₃ は同一または異なって水素、または−ＣＯＲ
   ₈ により表される基で置換されていてもよいアルキル、
   シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールま
   たはアリールアルキルを示し、またはＲ₂ とＲ₃ とが一
   緒になって−ＣＯＲ₈ により表される基で置換されてい
   てもよい炭素数４〜６のメチレン鎖を示してもよく、 Ｒ₄ は水素またはアルキルを示し、 Ｒ₅ は水素またはアルキルを示し、またはＸが 【化１０】 の場合、Ｒ₆ と一緒になって炭素数２〜４のメチレン鎖
   を示してもよく、 Ｒ₈ は水酸基、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、
   ジアルキルアミノ、アリールオキシまたはアリールアル
   コキシを示し、 Ｒｐはアミノ基の保護基を示し、 Ｙはシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを
   示し、 ｍは０または１〜３の整数を示し、かつＡはカルボニル
   またはスルホニルを示す〕で表されるペプチド化合物ま
   たはその薬理学上許容されうる塩。
7. 【請求項７】 請求項１または２に記載のペプチド化合
   物またはその薬理学上許容されうる塩を含む医薬組成
   物。
8. 【請求項８】 キマーゼ阻害剤である請求項４記載の医
   薬組成物。