JPH0912554A

JPH0912554A - フェノキシ酢酸誘導体及びこれを含有する医薬製剤

Info

Publication number: JPH0912554A
Application number: JP16612195A
Authority: JP
Inventors: Shinichi Tatsugami; 真一立神; Atsumi Tajima; 淳美田島; Shingo Koyama; 伸吾小山
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1995-06-30
Filing date: 1995-06-30
Publication date: 1997-01-14

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】４−［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）
プロピル］−２−｛２−［４−（２−キノリルメトキ
シ）フェニキシ］アセチルアミノ｝−１−フェノキシ酢
酸などの一般式（Ｉ）で示されるフェノキシ酢酸誘導
体。式中、ＸはＨ、ハロゲン、ニトロ基、アルキル基など、
ＲはＨ、アルキル基など、Ａは式−Ｏ−（ＣＨ₂）ｍ
−、−（ＣＨ₂）ｍ−、−（ＣＨ＝ＣＨ）ｍ−、−（Ｃ
Ｈ₂）ｍ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ₂）ｎ−、−（ＣＨ₂）ｍ−
ＮＨＣＯ−（ＣＨ₂）ｎ−を、ｍ、ｎは０〜２を示す。【効果】トロンボキサンＡ₂およびロイコトリエンＤ₄拮
抗作用等を有し、抗アレルギー剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なフェノキシ酢酸
誘導体及びこれを含有する医薬製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術及びその問題点】トロンボキサンＡ₂やロ
イコトリエンＤ₄類は、脳梗塞や心筋梗塞などの重篤な
虚血性疾患や気管支喘息などのアレルギー性炎症と深い
関わりが示唆されており、これまで幾つものトロンボキ
サンＡ₂拮抗剤やロイコトリエンＤ₄拮抗剤、合成酵素阻
害剤が次々と開発されているが実際の病態においては複
数のケミカルメディエーターの関与が明かにされてお
り、既存の単一の酵素阻害剤や受容体拮抗剤などでは充
分な治療効果が得られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上述した問
題点を鑑みてトロンボキサンＡ₂拮抗作用に加えロイコ
トリエンＤ₄拮抗作用をも併せ持つ化合物およびこれを
含有する医薬製剤を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、新規なフ
ェノキシ酢酸誘導体を種々合成し、それらの生理作用を
鋭意研究した結果、本発明に係わるフェノキシ酢酸誘導
体がトロンボキサンＡ₂拮抗作用とともにロイコトリエ
ンＤ₄拮抗作用を有することを見い出し、このことによ
り上述した単一の合成酵素阻害剤や受容体拮抗剤が持つ
問題点を解決できる事を見い出し本発明を完成するに至
った。上記目的に沿う本発明は下記の通りである。

【０００５】（１）下記一般式（Ｉ）で示されるフェノ
キシ酢酸誘導体である。

【０００６】

【化２】

【０００７】（式１中、Ｘは水素原子、ヒドロキシル
基、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、
低級アルキル基あるいは低級アルコキシ基を示し、Ｒは
低級アルキル基あるいは水素原子を示し、Ａは式−Ｏ−
（ＣＨ₂）ｍ−、−（ＣＨ₂）ｍ−、−（ＣＨ＝ＣＨ）ｍ
−、−（ＣＨ₂）ｍ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ₂）ｎ−、−（Ｃ
Ｈ₂)ｍ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ₂）ｎ−を示す。ｍ、ｎはそ
れぞれ独立に０から２の整数を示す。）

【０００８】（２）上記（１）に記載のフェノキシ酢酸
誘導体を含有するトロンボキサンＡ₂拮抗剤である。

【０００９】（３）上記（１）に記載のフェノキシ酢酸
誘導体を含有するロイコトリエンＤ₄拮抗剤である。

【００１０】（４）上記（１）に記載のフェノキシ酢酸
誘導体を含有する抗アレルギー剤である。

【００１１】また本発明の一般式（１）で表される化合
物は生理学的に許容される塩であってもよく、このよう
な塩としては、塩酸、硫酸等の無機酸との塩、クエン
酸、コハク酸，メタンスルホン酸等の有機酸との塩、ナ
トリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウ
ム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモ
ニウム、トリエチルアミン、トロメタミン等の有機塩基
との塩、アルギニン、リジン等のアミノ酸との塩が含ま
れる。

【００１２】本発明の一般式（Ｉ）で示されるフェノキ
シ酢酸誘導体は、一般式（II）で示されるスルホン誘導
体（式II中、ＸおよびＡは前述と同義）とブロム酢酸ア
ルキルとを反応させ、必要に応じ加水分解する事により
得られる。

【００１３】

【化３】

【００１４】なお、一般式（II）で示されるスルホン誘
導体は一般式（III）で示されるスルホン誘導体（式III
中、Ｘは前述と同義）と一般式（IV）で示されるカルボ
ン酸（式IV中、Ａは前述と同義)を縮合させ、引き続き
脱保護を行って得られる。

【００１５】

【化４】

【００１６】

【化５】

【００１７】本発明のフェノキシ酢酸誘導体は、トロン
ボキサンＡ₂拮抗剤及びロイコトリエンＤ₄拮抗剤として
使用され投与量は症状により異なるが一般に成人一日量
１０〜２０００mg好ましくは２０〜６００mgであり、症
状に応じて必要により１〜３回に分けて投与するのがよ
い。投与方法は投与に適した任意の形態を取ることがで
き、特に経口投与が望ましいが静注も可能である。

【００１８】本発明のフェノキシ酢酸誘導体は有効成分
もしくは有効成分の一つとして単独または通常の方法で
製剤担体あるいは賦形剤等と混合され、錠剤、糖衣錠、
散剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液など
に製剤化された種々の形態で適用できる。担体あるいは
賦形剤の例としては炭酸カルシウム、リン酸カルシウ
ム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デキストリン、アルギ
ン酸、マンニトール、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム等があげられる。

【００１９】

【実施例】次に、実施例および試験例を示して、本発明
をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらになんら
限定されるものではない。（実施例１）４−［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピ
ル］−２−｛２−［４−（２−キノリルメトキシ）フェ
ニキシ］アセチルアミノ｝−１−フェノキシ酢酸の合成ｉ）４−（２−キノリルメトキシ）フェノキシ酢酸
（１.００ｇ）のクロロホルム（１０ml）溶液に塩化チ
オニル（０.２８ml）を加え、室温にて２時間反応させ
た。反応溶液を濃縮し、これにクロロホルム（１０ml）
およびトリエチルアミン（１.８１ml）を加え、引き続
き、２−アミノ−４−［３−（４−クロロベンゼンスル
ホニル）プロピル］−１−（メトキシメトキシ）ベンゼ
ンのクロロホルム（１０ml）溶液を滴下し、室温にて一
夜反応させた。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽
出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮を行
い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）溶出分画よ
り、Ｎ−｛５−［３−（４−クロロベンゼンスルホニ
ル）プロピル］−２−（メトキシメトキシ）フェニル｝
−２−［４−（２−キノリルメトキシ）フェノキシ］ア
セトアミド（１.３４ｇ）を得た。

【００２０】ii）Ｎ−｛５−［３−（４−クロロベン
ゼンスルホニル）プロピル］−２−（メトキシメトキ
シ）フェニル｝−［４−（２−キノリルメトキシ）フェ
ノキシ］アセトアミド（１.４２ｇ）のＴＨＦ−メタノ
ール（１５ml−１５ml）溶液に６規定の塩酸（２.８４m
l）を加え、室温にて一夜さらに７０℃で１時間反応さ
せた。放冷後、析出した結晶を瀘別し、メタノールで洗
浄を行い、Ｎ−｛５−［３−（４−クロロベンゼンスル
ホニル）プロピル］−２−（ヒドロキシ）フェニル｝−
２−［４−（２−キノリルメトキシ）フェノキシ］アセ
トアミド（０.１９ｇ）を得た。

【００２１】iii）無水炭酸カリウム（０.１２ｇ）を
アセトン（３ml）に加え、次にＮ−｛５−［３−（４−
クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−（ヒドロ
キシ）フェニル｝−２−［４−（２−キノリルメトキ
シ）フェノキシ］アセトアミド（０.１８ｇ）およびブ
ロム酢酸エチル（０.０４ml）を加え、還流加熱下にて
４時間反応させた。放冷後、反応溶液をセライトを通し
て減圧濾過を行った。瀘液を濃縮し、残渣に水を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮を行
い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム溶出分画より、４−［３−（４
−クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−｛２−
［４−（２−キノリルメトキシ）フェノキシ］アセチル
アミノ｝−１−フェノキシ酢酸エチル（０.１８ｇ）を
得た。

【００２２】iv）４−［３−（４−クロロベンゼンス
ルホニル）プロピル］−２−｛２−［４−（２−キノリ
ルメトキシ）フェノキシ］アセチルアミノ｝−１−フェ
ノキシ酢酸エチル（０.１８ｇ）のＴＨＦ（２.６ml）溶
液に２規定の水酸化リチウム水溶液（０.１６ml）を加
え、室温下で１時間反応させた。反応溶液を濃縮し、水
および希塩酸を加え弱酸性とし、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させた。濃縮を行い、得られた残渣を
酢酸エチルで再結晶し、４−［３−（４−クロロベンゼ
ンスルホニル）プロピル］−２−｛２−［４−（２−キ
ノリルメトキシ）フェノキシ］アセチルアミノ｝−１−
フェノキシ酢酸（０.１３ｇ）を得た。このものの分光
学的データは下記の構造式Ｖを支持する。

【００２３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＤＭＳＯ−
ｄ₆） δ：１.９０−２.００（２Ｈ，ｍ），２.６４
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６９Hz），３.０９−３.１４（２
Ｈ，ｍ），４.５６（２Ｈ，ｓ），４.６３（２Ｈ，
ｓ），５.３２（２Ｈ，ｓ），６.７９−６.８５（２
Ｈ，ｍ），６.９６−７.０５（２Ｈ，ｍ），７.５５−
７.５９（２Ｈ，ｍ），７.６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５
１Hz），７.７２−７.７７（１Ｈ，ｍ），７.８０−７.
８５（１Ｈ，ｍ），７.８８−７.９０（１Ｈ，ｍ），
８.０２−８.０６（１Ｈ，ｍ），８.１２−８.１５（１
Ｈ，ｍ），８.２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５１Hz）形
状：無色アモルファス

【００２４】

【化６】

【００２５】（実施例２）４−［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピ
ル］−２−｛３−［４−（２−キノリルメトキシ）フェ
ニル］プロピオニルアミノ｝−１−フェノキシ酢酸の合
成ｉ）４−（２−キノリルメトキシ）フェニルプロピオ
ン酸（０.８９ｇ）のクロロホルム（１５ｍl）溶液に塩
化チオニル（０.２６ml）を加え、室温にて１.５時間さ
らに５０℃で０.５時間反応させた。反応溶液を濃縮
し、これにクロロホルム（１０ml）およびトリエチルア
ミン（１.２１ml）を加え、引き続き、２−アミノ−４
−［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピル］
−１−（メトキシメトキシ）ベンゼンのクロロホルム
（１０ml）溶液を滴下し、室温にて一夜反応させた。反
応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させた。濃縮を行い、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル−ヘキサン（１：１→６：５）溶出画分により、Ｎ−
｛５−［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピ
ル］−２−（メトキシメトキシ）フェニル｝−３−［４
−（２−キノリルメトキシ）フェニル］プロピオンアミ
ド（１.３４ｇ）を得た。

【００２６】ii）Ｎ−｛５−［３−（４−クロロベン
ゼンスルホニル）プロピル］−２−（メトキシメトキ
シ）フェニル｝−３−［４−（２−キノリルメトキシ）
フェニル］プロピオンアミド（０.２６ｇ）のＴＨＦ
（５ml）溶液に６規定の塩酸（０.５１ml）を加え、室
温にて一夜反応させた。反応溶液を濃縮し、水を加え、
クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
た。濃縮を行い、得られた残渣を酢酸エチルで再結晶
し、Ｎ−｛５−［３−（４−クロロベンゼンスルホニ
ル）プロピル］−２−（ヒドロキシ）フェニル｝−３−
［４−（２−キノリルメトキシ）フェニル］プロピオン
アミド（０.２２ｇ）を得た。

【００２７】iii）無水炭酸カリウム（０.１５ｇ）を
アセトン（５ml）に加え、次にＮ−｛５−［３−（４−
クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−（ヒドロ
キシ）フェニル｝−３−［４−（２−キノリルメトキ
シ）フェニル］プロピオンアミド（０.２２ｇ）および
ブロム酢酸エチル（０.０５ml）を加え、環流加熱下に
て２.５時間反応させた。放冷後、反応溶液をセライト
を通して減圧濾過を行った。瀘液を濃縮し、残渣に水を
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃
縮を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム溶出画分により得られた
粗結晶をエタノールで再結晶し、４−［３−（４−クロ
ロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−｛３−［４−
（２−キノリルメトキシ）フェニル］プロピオニルアミ
ノ｝−１−フェノキシ酢酸エチル（０.２０ｇ）を得
た。

【００２８】iv）４−［３−（４−クロロベンゼンス
ルホニル）プロピル］−２−｛３−［４−（２−キノリ
ルメトキシ）フェニル］プロピオニルアミノ｝−１−フ
ェノキシ酢酸エチル（０.２０ｇ）のＴＨＦ（４ml）溶
液に２規定の水酸化リチウム水溶液（０.１８ml）を加
え、室温下で１時間さらに４０℃で３時間反応させた。
反応溶液を濃縮し、水および希塩酸を加え弱酸性とし、
酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮を行
い、得られた残渣を酢酸エチルで再結晶し、４−［３−
（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−
｛３−［４−（２−キノリルメトキシ）フェニル］プロ
ピオニルアミノ｝−１−フェノキシ酢酸（０.１３ｇ）
を得た。このものの分光学的データは下記の構造式VIを
支持する。

【００２９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＤＭＳＯ−
ｄ₆） δ：１.９０−２.００（２Ｈ，ｍ），２.５６−
２.６７（２Ｈ，ｍ），２.７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９.７
８Hz），２.９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９.７８Hz），３.０
７−３.１２（２Ｈ，ｍ），４.６０（２Ｈ，ｓ），５.
３４（２Ｈ，ｓ），６.７３−６.８２（２Ｈ，ｍ），
６.９２−６.９８（１Ｈ，ｍ），７.１５−７.２１（１
Ｈ，ｍ），７.５３−７.５９（２Ｈ，ｍ），７.６７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２３Hz），７.７２−７.７７（１
Ｈ，ｍ），７.８０−７.８９（２Ｈ，ｍ），８.０２−
８.０７（２Ｈ，ｍ），８.２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２
３Hz），８.８３（１Ｈ，brs）形状：無色アモルフ
ァス

【００３０】

【化７】

【００３１】（実施例３）４−［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピ
ル］−２−｛３−［４−（２−キノリルメトキシ）フェ
ニル］アクリロイルアミノ｝−１−フェノキシ酢酸の合
成ｉ）４−（２−キノリルメトキシ）けい皮酸（０.８
３ｇ）および２−アミノ−４−［３−（４−クロロベン
ゼンスルホニル）プロピル］−１−（メトキシメトキ
シ）ベンゼン（１.００ｇ）のＤＭＦ（１０ml）溶液に
ＷＳＣ（０.６２ｇ）およびＨＯＢＴ（０.４４ｇ）を加
え、室温にて一夜反応させた。反応溶液に水を加え、酢
酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させた。濃縮を行い、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム溶
出画分により得られた粗結晶をエタノールで再結晶し、
Ｎ−｛５−［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プ
ロピル］−２−（メトキシメトキシ）フェニル｝−３−
［４−（２−キノリルメトキシ）フェニル］アクリロア
ミド（１.３６ｇ）を得た。

【００３２】ii）Ｎ−｛５−［３−（４−クロロベン
ゼンスルホニル）プロピル］−２−（メトキシメトキ
シ）フェニル｝−３−［４−（２−キノリルメトキシ）
フェニル］アクリロアミド（１.１８ｇ）のＴＨＦ（２
４ml）溶液に６規定の塩酸（２.３６ml）を加え、室温
にて一夜反応させた。反応溶液を濃縮し、水を加え、ク
ロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
た。濃縮を行い、得られた残渣を酢酸エチルで再結晶
し、Ｎ−｛５−［３−（４−クロロベンゼンスルホニ
ル）プロピル］−２−（ヒドロキシ）フェニル｝−３−
［４−（２−キノリルメトキシ）フェニル］アクリロア
ミド（０.４１ｇ）を得た。

【００３３】iii）無水炭酸カリウム（０.２０ｇ）を
アセトン（４.５ml）に加え、次にＮ−｛５−［３−
（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−
（ヒドロキシ）フェニル｝−３−［４−（２−キノリル
メトキシ）フェニル］アクリロアミド（０.３０ｇ）お
よびブロム酢酸エチル（０.０７ml）を加え、環流加熱
下にて４時間反応させた。放冷後、反応溶液をセライト
を通して減圧濾過を行った。瀘液を濃縮し、残渣に水を
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃
縮を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（１００：
０→１００：１）溶出画分により得られた粗結晶を酢酸
エチルで再結晶し、４−［３−（４−クロロベンゼンス
ルホニル）プロピル］−２−｛３−［４−（２−キノリ
ルメトキシ）フェニル］アクリロイルアミノ｝−１−フ
ェノキシ酢酸エチル（０.１８ｇ）を得た。

【００３４】iv）４−［３−（４−クロロベンゼンス
ルホニル）プロピル］−２−｛３−［４−（２−キノリ
ルメトキシ）フェニル］アクリロイルアミノ｝−１−フ
ェノキシ酢酸エチル（０.１７ｇ）のＴＨＦ（５ml）溶
液に２規定の水酸化リチウム水溶液（０.２１ml）を加
え、４０℃で１.５時間反応させた。放冷後、反応溶液
に６規定の塩酸（０.０７ml）、続いて飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を
水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させた。濃縮を行い、得られた残渣をクロロホルム
で再結晶し、５−［３−（４−クロロベンゼンスルホニ
ル）プロピル］−２｛３−［４−（２−キノリルメトキ
シ）フェニル］アクリロイルアミノ｝−１−フェノキシ
酢酸（０.０７ｇ）を得た。このものの分光学的データ
は下記の構造式VIIを支持する。

【００３５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＤＭＳＯ−
ｄ₆） δ：１.８８−２.０１（２Ｈ，ｍ），２.６０−
２.６８（２Ｈ，ｍ），３.０５−３.１０（２Ｈ，
ｍ），４.６６（２Ｈ，ｓ），５.４０（２Ｈ，ｍ），
６.７０−６.７８（３Ｈ，ｍ），７.０２−７.１０（２
Ｈ，ｍ），７.５１−７.６１（６Ｈ，ｍ），７.６４−
７.６８（１Ｈ，ｍ），７.７２−７.７８（１Ｈ，
ｍ），７.８０−７.９２（３Ｈ，ｍ），８.０１−８.０
６（１Ｈ，ｍ），８.１３−８.１８（１Ｈ，ｍ），８.
２５−８.３０（１Ｈ，ｍ），９.１８（１Ｈ，ｂｒｓ）
形状：無色アモルファス

【００３６】

【化８】

【００３７】（実施例４）４−［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピ
ル］−２−（２−｛１−［３−（２−キノリルメトキ
シ）フェニル］カルボニルアミノ｝アセチルアミノ）−
１−フェノキシ酢酸の合成ｉ）［３−（２−キノリルメトキシ）ベンゼンカルボ
キサミド］酢酸（０.３６ｇ）および２−アミノ−４−
［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−
１−（メトキシメトキシ）ベンゼン（０.４０ｇ）のＤ
ＭＦ（５ml）溶液にＷＳＣ（０.２６ｇ）およびＨＯＢ
Ｔ（０.１８ｇ）を加え、室温にて一夜反応させた。反
応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮を行い、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１→３：１）溶出画
分により得られた粗結晶をエタノールで再結晶し、Ｎ−
｛５−［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピ
ル］−２−（メトキシメトキシ）フェニル｝−２−｛１
−［３−（２−キノリルメトキシ）フェニル］カルボニ
ルアミノ｝アセトアミド（０.８７ｇ）を得た。

【００３８】ii）Ｎ−｛５−［３−（４−クロロベン
ゼンスルホニル）プロピル］−２−（メトキシメトキ
シ）フェニル｝−２−｛１−［３−（２−キノリルメト
キシ）フェニル］カルボニルアミノ｝アセトアミド
（０.８７ｇ）のＴＨＦ（１７ml）溶液に６規定の塩酸
（１.７５ml）を加え、室温にて２.５時間さらに５０℃
で１時間反応させた。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、酢酸エチル−ＴＨＦで抽出し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮を行い、得られた残
渣をクロロホルムで再結晶し、Ｎ−｛５−［３−（４−
クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−（ヒドロ
キシ）フェニル｝−２−｛１−［３−（２−キノリルメ
トキシ）フェニル］カルボニルアミノ｝アセトアミド
（０.５０ｇ）を得た。

【００３９】iii）無水炭酸カリウム（０.３２ｇ）を
アセトン（１０ml）に加え、次にＮ−｛５−［３−（４
−クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−（ヒド
ロキシ）フェニル｝−２−｛１−［３−（２−キノリル
メトキシ）フェニル］カルボニルアミノ｝アセトアミド
（０.５０ｇ）およびブロム酢酸エチル（０.１１ml）を
加え、環流加熱下にて２.５時間反応させた。放冷後、
反応溶液をセライトを通して減圧濾過を行った。瀘液を
濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させた。濃縮を行い、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メ
タノール（１００：０→１００：２）溶出画分により得
られた粗結晶をエタノールで再結晶し、４−［３−（４
−クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−（２−
｛１−［３−（２−キノリルメトキシ）フェニル］カル
ボニルアミノ］アセチルアミノ）−１−フェノキシ酢酸
エチル（０.３６ｇ）を得た。

【００４０】iv）４−［３−（４−クロロベンゼンス
ルホニル）プロピル］−２−（２−｛１−［３−（２−
キノリルメトキシ）フェニル］カルボニルアミノ｝アセ
チルアミノ）−１−フェノキシ酢酸エチル（０.３６
ｇ）のＴＨＦ（７ml）溶液に２規定の水酸化リチウム水
溶液（０.３７ml）を加え、４０℃で１.５時間反応させ
た。放冷後、反応溶液に１規定の塩酸（０.７４ml）、
続いて飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮を行
い、得られた残渣を酢酸エチルで再結晶し、５−［３−
（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−
（２−｛１−［３−（２−キノリルメトキシ）フェニ
ル］カルボニルアミノ｝アセチルアミノ）−１−フェノ
キシ酢酸（０.３２ｇ）を得た。このものの分光学的デ
ータは下記の構造式VIIIを支持する。

【００４１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＤＭＳＯ−
ｄ₆） δ：１.９０−２.０１（２Ｈ，ｍ），２.６０−
２.６８（２Ｈ，ｍ），３.０３−３.１２（２Ｈ，
ｍ），４.２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.０４Hz），４.６０
（２Ｈ，ｓ），５.４４（２Ｈ，ｓ），６.７４−６.８
３（２Ｈ，ｍ），７.１６−７.２１（１Ｈ，ｍ），７.
３４−７.４０（２Ｈ，ｍ），７.５２−７.６１（３
Ｈ，ｍ），７.６７−７.７８（３Ｈ，ｍ），７.７９−
７.８２（１Ｈ，ｍ），７.８５−７.９１（１Ｈ，
ｍ），８.０３−８.１２（２Ｈ，ｍ），８.２４−８.２
９（１Ｈ，ｍ），８.４７（１Ｈ，ｂｒｓ），９.２１
（１Ｈ，ｂｒｓ）形状：無色アモルファス

【００４２】

【化９】

【００４３】（実施例５）４−［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピ
ル］−２−｛Ｎ−［３−（２−キノリルメトキシ）フェ
ニル］マロニルジアミノ｝−１−フェノキシ酢酸の合成ｉ）Ｎ−［（３−（２−キノリルメトキシ）フェニ
ル］マロンアミド酸（０.８１ｇ）のクロロホルム（１
０ml）溶液に塩化チオニル（０.２６ml）を加え、５０
℃で２時間反応させた。反応溶液を濃縮し、これにクロ
ロホルム（１０ml）およびトリエチルアミン（１.００m
l）を加え、引き続き、２−アミノ−４−［３−（４−
クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−１−（メトキ
シメトキシ）ベンゼンのクロロホルム（１０ml）溶液を
滴下し、室温にて三日間反応させた。反応溶液に水を加
え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させた。濃縮を行い、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノー
ル（１００：０→１００：２）溶出画により、Ｎ−｛５
−［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピル］
−２−（メトキシメトキシ）フェニル｝−Ｎ−［３−
（２−キノリルメトキシ）フェニル］マロンアミド
（０.２６ｇ）を得た。

【００４４】ii）Ｎ−｛５−［３−（４−クロロベン
ゼンスルホニル）プロピル］−２−（メトキシメトキ
シ）フェニル｝−Ｎ−［３−（２−キノリルメトキシ）
フェニル］マロンアミド（０.２６ｇ）のＴＨＦ（８m
l）溶液に６規定の塩酸（０.５３ml）を加え、室温にて
１.５時間さらに５０℃で１時間反応させた。反応溶液
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル−
ＴＨＦで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮を行い、得ら
れた残渣をクロロホルムで再結晶し、Ｎ−｛５−［３−
（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−
（ヒドロキシ）フェニル｝−Ｎ−［３−（２−キノリル
メトキシ）フェニル］マロンアミド（０.２２ｇ）を得
た。

【００４５】iii）無水炭酸カリウム（０.１４ｇ）を
アセトン（５ml）に加え、次にＮ−｛５−［３−（４−
クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−（ヒドロ
キシ）フェニル｝−Ｎ−［３−（２−キノリルメトキ
シ）フェニル］マロンアミド（０.２２ｇ）およびブロ
ム酢酸エチル（０.０４ml）を加え、環流加熱下にて２.
５時間反応させた。放冷後、反応溶液をセライトを通し
て減圧濾過を行った。瀘液を濃縮し、残渣に水を加え、
クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せた。濃縮を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール
（１００：０→１００：２）溶出画分により得られた粗
結晶をエタノールで再結晶し、４−［３−（４−クロロ
ベンゼンスルホニル）プロピル］−２−｛Ｎ−［３−
（２−キノリルメトキシ）フェニル］マロニルジアミ
ノ｝−１−フェノキシ酢酸エチル（０.０８ｇ）を得
た。

【００４６】iv）４−［３−（４−クロロベンゼンス
ルホニル）プロピル］−２−｛Ｎ−［３−（２−キノリ
ルメトキシ）フェニル］マロニルジアミノ｝−１−フェ
ノキシ酢酸エチル（０.０８ｇ）のＴＨＦ（２ml）溶液
に２規定の水酸化リチウム水溶液（０.０９ml）を加
え、４０℃で１時間、さらに５０℃で０.５時間反応さ
せた。放冷後、反応溶液に１規定の塩酸（０.１８m
l）、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮
を行い、得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶
し、４−［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロ
ピル］−２−｛Ｎ−［３−（２−キノリルメトキシ）フ
ェニル］マロニルジアミノ｝−１−フェノキシ酢酸
（０.３２ｇ）を得た。このものの分光学的データは下
記の構造式IXを支持する。

【００４７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＤＭＳＯ−
ｄ₆） δ：１.９４−２.００（２Ｈ，ｍ），２.５５−
２.６２（２Ｈ，ｍ），３.０４−３.１２（２Ｈ，
ｍ），３.５８（２Ｈ，ｓ），４.５２（２Ｈ，ｓ），
５.３４（２Ｈ，ｓ），６.７０−６.７８（４Ｈ，
ｍ），６.７９−６.８４（２Ｈ，ｍ），７.１３−７.２
１（２Ｈ，ｍ），７.５２−７.５９（３Ｈ，ｍ），７.
６４−７.７５（２Ｈ，ｍ），７.７９−７.８７（２
Ｈ，ｍ），８.０１−８.０５（２Ｈ，ｍ），８.２１−
８.２５（１Ｈ，ｍ），１０.２３（１Ｈ，ｓ），１０.
７０（１Ｈ，ｓ）形状：無色アモルファス

【００４８】

【化１０】

【００４９】（実施例６）４−［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピ
ル］−２−｛３−［３−（２−キノリルメトキシ）フェ
ニル］プロピオニルアミノ｝−１−フェノキシ酢酸の合
成ｉ）３−（２−キノリルメトキシ）フェニルプロピオ
ン酸（０.８３ｇ）および２−アミノ−４−［３−（４
−クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−１−（メト
キシメトキシ）ベンゼン（１.００ｇ）のＤＭＦ（１５m
l）溶液にＷＳＣ（０.８３ｇ）およびＨＯＢＴ（０.４
６ｇ）を加え、室温にて二日間反応させた。反応溶液に
水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮を行い、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム溶出画分により、Ｎ−｛５−［３−（４−ク
ロロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−（メトキシ
メトキシ）フェニル｝−３−［３−（２−キノリルメト
キシ）フェニル］プロピオンアミド（１.２９ｇ）を得
た。

【００５０】ii）Ｎ−｛５−［３−（４−クロロベン
ゼンスルホニル）プロピル］−２−（メトキシメトキ
シ）フェニル｝−３−［３−（２−キノリルメトキシ）
フェニル］プロピオンアミド（１.２９ｇ）のＴＨＦ−
メタノール（１３ml−１３ml）溶液に６規定の塩酸
（２.６ml）を加え、室温にて一夜反応させた。反応溶
液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、水を加
え、酢酸エチル−ＴＨＦで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮
を行い、得られた残渣を酢酸エチルで再結晶し、Ｎ−
｛５−［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピ
ル］−２−（ヒドロキシ）フェニル｝−３−［３−（２
−キノリルメトキシ）フェニル］プロピオンアミド
（１.０５ｇ）を得た。

【００５１】iii）無水炭酸カリウム（０.２０ｇ）を
アセトン（６ml）に加え、次にＮ−｛５−［３−（４−
クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−２−（ヒドロ
キシ）フェニル｝−３−［３−（２−キノリルメトキ
シ）フェニル］プロピオンアミド（０.３０ｇ）および
ブロム酢酸エチル（０.０７ml）を加え、環流加熱下に
て１時間反応させた。放冷後、反応溶液をセライトを通
して減圧濾過を行った。瀘液を濃縮し、残渣に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮
を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム溶出画分より得られた粗結
晶をエタノールで再結晶し、４−［３−（４−クロロベ
ンゼンスルホニル）プロピル］−２−｛３−［３−（２
−キノリルメトキシ）フェニル］プロピオニルアミノ｝
−１−フェノキシ酢酸エチル（０.３０ｇ）を得た。

【００５２】iv）４−［３−（４−クロロベンゼンス
ルホニル）プロピル］−２−｛３−［３−（２−キノリ
ルメトキシ）フェニル］プロピオニルアミノ｝−１−フ
ェノキシ酢酸エチル（０.３０ｇ）のＴＨＦ（６ml）溶
液に２規定の水酸化リチウム水溶液（０.３８ml）を加
え、室温下で４時間さらに６０℃で０.５時間反応させ
た。反応溶液に６規定の塩酸（０.１３ml）および飽和
塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル−ＴＨＦで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させた。濃縮を行い、得られた残渣を酢
酸エチルで再結晶し、５−［３−（４−クロロベンゼン
スルホニル）プロピル］−２−｛３−［３−（２−キノ
リルメトキシ）フェニル］プロピオニルアミノ｝−１−
フェノキシ酢酸（０.１３ｇ）を得た。このものの分光
学的データは下記の構造式Ｘを支持する。

【００５３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＤＭＳＯ−
ｄ₆） δ：１.７８−１.８９（２Ｈ，ｍ），２.５４−
２.６１（２Ｈ，ｍ），２.７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３
７Hz），２.９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３７Hz），３.１
８−３.２５（２Ｈ，ｍ），４.６４（２Ｈ，ｓ），５.
３２（２Ｈ，ｓ），６.７３−６.８９（４Ｈ，ｍ），
６.９９−７.０１（１Ｈ，ｍ），７.１４−７.２１（１
Ｈ，ｍ），７.４３−７.５８（４Ｈ，ｍ），７.６１−
７.６７（１Ｈ，ｍ），７.８２−７.９４（３Ｈ，
ｍ），７.９９−８.０２（１Ｈ，ｍ），８.２８−８.３
４（１Ｈ，ｍ），９.０５（１Ｈ，ｂｒｓ）形状：
無色アモルファス

【００５４】

【化１１】

【００５５】（試験例）ｉｎｖｉｔｒｏにおける本発
明の化合物のＴＸＡ₂およびＬＴＤ₄に対する拮抗作用の
ＩＣ₅₀値を以下の実験系を用いて求めた。体重３００−
５００ｇのハートレイ系雄性モルモットより摘出した気
管切片を３７℃のｔｙｒｏｄｅ液中、酸素（９５％）−
二酸化炭素（５％）の混合ガス通気のマグヌス槽にそれ
ぞれ０.５ｇの負荷をかけて懸垂した。約１時間安定さ
せた後、マグヌス槽にＵ−４６６１９もしくはＬＴＤ₄
を各々１０^-7Ｍ、１０^-8Ｍの濃度で加えた。この時の収
縮反応に対して、本発明の化合物を加えた際の収縮反応
を測定し、ＩＣ₅₀値を算出した。結果を表１に示す。

【００５６】

【表１】

【００５７】（急性毒性）ＩＣＲ系雄性マウス（５週
齢）を用いて、経口投与による急性毒性試験を行った。
本発明のフェノキシ酢酸誘導体のＬＤ₅₀値は３００mg／
kgであり、高い安全性が確認された。

【００５８】

【発明の効果】本発明によれば新規なフェノキシ酢酸誘
導体及びこれを含有する医薬製剤が提供される。本発明
のフェノキシ酢酸誘導体は、トロンボキサンＡ₂拮抗剤
でありしかもロイコトリエンＤ₄拮抗剤であるため、ト
ロンボキサンＡ₂やロイコトリエンＤ₄が関与する疾患で
ある血栓症や喘息などのアレルギー症に対して有効な予
防薬として使用することができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）に記載のフェノキシ酢酸
誘導体。【化１】（式１中、Ｘは水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原
子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、低級アルキル基
あるいは低級アルコキシ基を示し、Ｒは低級アルキル基
あるいは水素原子を示し、Ａは式−Ｏ−（ＣＨ₂）ｍ
−、−（ＣＨ₂）ｍ−、−（ＣＨ＝ＣＨ）ｍ−、−（Ｃ
Ｈ₂）ｍ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ₂）ｎ−、−（ＣＨ₂)ｍ−Ｎ
ＨＣＯ−（ＣＨ₂）ｎ−を示す。ｍ、ｎはそれぞれ独立
に０から２の整数を示す。）
【請求項２】請求項１に記載のフェノキシ酢酸誘導体を
含有するトロンボキサンＡ₂拮抗剤。
【請求項３】請求項１に記載のフェノキシ酢酸誘導体を
含有するロイコトリエンＤ₄拮抗剤。
【請求項４】請求項１に記載のフェノキシ酢酸誘導体を
含有する抗アレルギー剤。