JPH09143166A - 新規な縮合インダン誘導体及びその塩 - Google Patents
新規な縮合インダン誘導体及びその塩Info
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- JPH09143166A JPH09143166A JP29942095A JP29942095A JPH09143166A JP H09143166 A JPH09143166 A JP H09143166A JP 29942095 A JP29942095 A JP 29942095A JP 29942095 A JP29942095 A JP 29942095A JP H09143166 A JPH09143166 A JP H09143166A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】抗腫瘍剤として有用な縮合インダン誘導体及び
その塩を提供する。 【解決手段】一般式（１） （式中、Ａ環及びＢ環は同一又は相異なってハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基などを有してい
てもよい置換ベンゼン環を示し、Ｙは−ＣＲ1＝Ｎ−又
は−Ｎ＝ＣＲ2−を示し、Ｙが−ＣＲ1＝Ｎ−の場合、Ｒ
1は−ＮＲ3Ｒ4基、置換基を有していてもよい含窒素複
素環基又は−ＯＲ5基を示し、Ｒ3及びＲ4は同一又は相
異なって水素原子、フェニル基など、Ｒ5は置換アミノ
基で置換されていてもよい低級アルキル基を示す。Ｙが
−Ｎ＝ＣＲ2−の場合、Ｒ2は−ＮＲ6Ｒ7基又は低級アル
キル基で置換されたピペラジニル基を示し、Ｒ6及びＲ7
は、Ｒ6はジメチルアミノ基で置換されたアルキル基、
Ｒ7はメチル基を示す。）で表される縮合インダン誘導
体及びその塩。
その塩を提供する。 【解決手段】一般式（１） （式中、Ａ環及びＢ環は同一又は相異なってハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基などを有してい
てもよい置換ベンゼン環を示し、Ｙは−ＣＲ1＝Ｎ−又
は−Ｎ＝ＣＲ2−を示し、Ｙが−ＣＲ1＝Ｎ−の場合、Ｒ
1は−ＮＲ3Ｒ4基、置換基を有していてもよい含窒素複
素環基又は−ＯＲ5基を示し、Ｒ3及びＲ4は同一又は相
異なって水素原子、フェニル基など、Ｒ5は置換アミノ
基で置換されていてもよい低級アルキル基を示す。Ｙが
−Ｎ＝ＣＲ2−の場合、Ｒ2は−ＮＲ6Ｒ7基又は低級アル
キル基で置換されたピペラジニル基を示し、Ｒ6及びＲ7
は、Ｒ6はジメチルアミノ基で置換されたアルキル基、
Ｒ7はメチル基を示す。）で表される縮合インダン誘導
体及びその塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は新規な縮合インダン
誘導体及びその塩に関する。本発明の化合物は優れた抗
腫瘍活性を有し、抗腫瘍剤として有用である。
誘導体及びその塩に関する。本発明の化合物は優れた抗
腫瘍活性を有し、抗腫瘍剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】従来、インデノ［１，２−ｃ］イソキノ
リン誘導体としては、例えばＢｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．Ｊｐｎ．，５３（１０）２８８５−２８９０（１９
８０）、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，４７
（４）１００８−１０１３（１９７４）又はＢｕｌｌ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，４７（４）１００８−１
０１３（１９７４）に記載された化合物が知られてい
る。しかし、この文献中にはこの化合物の抗腫瘍作用に
ついては何等報告も記載もない。また、インデノ［１，
２−ｃ］キノリン誘導体としては未だ知られていない。
従って、本発明の縮合インダン誘導体が抗腫瘍作用を有
することは未だ知られていなかった。
リン誘導体としては、例えばＢｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．Ｊｐｎ．，５３（１０）２８８５−２８９０（１９
８０）、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，４７
（４）１００８−１０１３（１９７４）又はＢｕｌｌ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，４７（４）１００８−１
０１３（１９７４）に記載された化合物が知られてい
る。しかし、この文献中にはこの化合物の抗腫瘍作用に
ついては何等報告も記載もない。また、インデノ［１，
２−ｃ］キノリン誘導体としては未だ知られていない。
従って、本発明の縮合インダン誘導体が抗腫瘍作用を有
することは未だ知られていなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は優れた
抗腫瘍活性を有し、腫瘍の治療薬として有用な化合物を
提供することにある。
抗腫瘍活性を有し、腫瘍の治療薬として有用な化合物を
提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
を重ねた結果、縮合インダン誘導体が優れた抗腫瘍作用
を示し、抗腫瘍剤として有用なものであることを見い出
し、本発明を完成した。
を重ねた結果、縮合インダン誘導体が優れた抗腫瘍作用
を示し、抗腫瘍剤として有用なものであることを見い出
し、本発明を完成した。
【０００５】すなわち本発明は、下記一般式（１）
【０００６】
【化２】
【０００７】（式中、Ａ環及びＢ環は同一又は相異なっ
てハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
水酸基、ニトロ基、アミノ基、低級アシルオキシ基、ベ
ンジルオキシ基、低級アシルアミノ基、シアノ基、カル
ボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキ
レンジオキシ基を有していてもよい置換ベンゼン環を示
す。
てハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
水酸基、ニトロ基、アミノ基、低級アシルオキシ基、ベ
ンジルオキシ基、低級アシルアミノ基、シアノ基、カル
ボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキ
レンジオキシ基を有していてもよい置換ベンゼン環を示
す。
【０００８】Ｙは−ＣＲ1＝Ｎ−又は−Ｎ＝ＣＲ2−を示
し、Ｙが−ＣＲ1＝Ｎ−の場合、Ｒ1は−ＮＲ3Ｒ4基、置
換基を有していてもよい含窒素複素環基又は−ＯＲ5基
を示す。ここでＲ3及びＲ4は同一又は相異なって水素原
子、フェニル基、置換基を有していてもよい含窒素複素
環基；又は置換アミノ基、低級アルコキシ基、フェニル
基、含窒素複素環基もしくは水酸基で置換されていても
よい低級アルキル基を示し、Ｒ5は置換アミノ基で置換
されていてもよい低級アルキル基を示す。
し、Ｙが−ＣＲ1＝Ｎ−の場合、Ｒ1は−ＮＲ3Ｒ4基、置
換基を有していてもよい含窒素複素環基又は−ＯＲ5基
を示す。ここでＲ3及びＲ4は同一又は相異なって水素原
子、フェニル基、置換基を有していてもよい含窒素複素
環基；又は置換アミノ基、低級アルコキシ基、フェニル
基、含窒素複素環基もしくは水酸基で置換されていても
よい低級アルキル基を示し、Ｒ5は置換アミノ基で置換
されていてもよい低級アルキル基を示す。
【０００９】または、Ｙが−Ｎ＝ＣＲ2−の場合、Ｒ2は
−ＮＲ6Ｒ7基又は低級アルキル基で置換されたピペラジ
ニル基を示す。ここでＲ6及びＲ7は、Ｒ6がジメチルア
ミノ基で置換されたアルキル基で、Ｒ7がメチル基を示
す。）で表される縮合インダン誘導体及びその塩に関す
る。
−ＮＲ6Ｒ7基又は低級アルキル基で置換されたピペラジ
ニル基を示す。ここでＲ6及びＲ7は、Ｒ6がジメチルア
ミノ基で置換されたアルキル基で、Ｒ7がメチル基を示
す。）で表される縮合インダン誘導体及びその塩に関す
る。
【００１０】また、本発明は、上記縮合インダン誘導体
及びその塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤に関す
る。
及びその塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤に関す
る。
【００１１】
【発明の実施の形態】上記一般式（１）中、Ｙ、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7で定義される各基及び
その他の本明細書に記載の各基は、より具体的にはそれ
ぞれ次の通りである。
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7で定義される各基及び
その他の本明細書に記載の各基は、より具体的にはそれ
ぞれ次の通りである。
【００１２】Ａ環及びＢ環で示されるベンゼン環が有す
る置換基としては、例えばハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、
低級アシルオキシ基、ベンジルオキシ基、低級アシルア
ミノ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカ
ルボニル基、低級アルキレンジオキシ基等が挙げられ
る。
る置換基としては、例えばハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、
低級アシルオキシ基、ベンジルオキシ基、低級アシルア
ミノ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカ
ルボニル基、低級アルキレンジオキシ基等が挙げられ
る。
【００１３】かかる置換基はそれぞれの環のいずれの位
置に置換してもよくかつそれぞれ同一又は相異なって１
〜４個置換していてもよいが、中でも好ましい位置とし
てはＡ環の場合、インデノ［１，２−ｃ］キノリン環及
びインデノ［１，２−ｃ］イソキノリン環の８位、９位
及び／又は１０位であり、Ｂ環の場合は同様に２位、３
位及び／又は４位である。又好ましい置換基の数はそれ
ぞれ１〜２個である。
置に置換してもよくかつそれぞれ同一又は相異なって１
〜４個置換していてもよいが、中でも好ましい位置とし
てはＡ環の場合、インデノ［１，２−ｃ］キノリン環及
びインデノ［１，２−ｃ］イソキノリン環の８位、９位
及び／又は１０位であり、Ｂ環の場合は同様に２位、３
位及び／又は４位である。又好ましい置換基の数はそれ
ぞれ１〜２個である。
【００１４】なお、インデノ［１，２−ｃ］キノリン環
の構造及びその置換位置は、下記表１に示され、インデ
ノ［１，２−ｃ］イソキノリン環の構造及びその置換位
置は、下記表２に示される。
の構造及びその置換位置は、下記表１に示され、インデ
ノ［１，２−ｃ］イソキノリン環の構造及びその置換位
置は、下記表２に示される。
【００１５】低級アルキレンジオキシ基としては、例え
ばメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレン
ジオキシ、テトラメチレンジオキシ基の炭素数１〜４の
アルキレンジオキシ基が挙げられる。かかる置換基の位
置はＡ環の場合、インデノ［１，２−ｃ］キノリン環及
びインデノ［１，２−ｃ］イソキノリン環の８，９−置
換体又は９，１０−置換体であり、Ｂ環の場合は同様に
２，３−置換体又は３，４−置換体であるのが好まし
い。
ばメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレン
ジオキシ、テトラメチレンジオキシ基の炭素数１〜４の
アルキレンジオキシ基が挙げられる。かかる置換基の位
置はＡ環の場合、インデノ［１，２−ｃ］キノリン環及
びインデノ［１，２−ｃ］イソキノリン環の８，９−置
換体又は９，１０−置換体であり、Ｂ環の場合は同様に
２，３−置換体又は３，４−置換体であるのが好まし
い。
【００１６】ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【００１７】低級アルキル基としては、例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状の
アルキル基が挙げられる。
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状の
アルキル基が挙げられる。
【００１８】低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ
−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭
素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基が挙げら
れる。
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ
−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭
素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基が挙げら
れる。
【００１９】低級アシルオキシ基としては、例えばホル
ミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリ
ルオキシ、２−メチルプロピオニルオキシ、ピバロイル
オキシ、ペンタノイルオキシ、３−メチルブチリルオキ
シ、ヘキサノイルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状又
は分枝状のアシルオキシ基が挙げられる。
ミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリ
ルオキシ、２−メチルプロピオニルオキシ、ピバロイル
オキシ、ペンタノイルオキシ、３−メチルブチリルオキ
シ、ヘキサノイルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状又
は分枝状のアシルオキシ基が挙げられる。
【００２０】低級アシルアミノ基としては、例えばホル
ミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブ
チリルアミノ、２−メチルプロピオニルアミノ、ピバロ
イルアミノ、ペンタノイルアミノ、３−メチルブチリル
アミノ、ヘキサノイルアミノ基等の炭素数１〜６の直鎖
状又は分枝状のアシルアミノ基が挙げられる。
ミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブ
チリルアミノ、２−メチルプロピオニルアミノ、ピバロ
イルアミノ、ペンタノイルアミノ、３−メチルブチリル
アミノ、ヘキサノイルアミノ基等の炭素数１〜６の直鎖
状又は分枝状のアシルアミノ基が挙げられる。
【００２１】低級アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プ
ロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−
ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ
−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ル基等の炭素数２〜７の直鎖状又は分枝状のアルコキシ
カルボニル基が挙げられる。
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プ
ロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−
ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ
−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ル基等の炭素数２〜７の直鎖状又は分枝状のアルコキシ
カルボニル基が挙げられる。
【００２２】Ｒ1、Ｒ3及びＲ4で示される含窒素複素環
基が有する置換基としては、例えば低級アルキル基、水
酸基を有する低級アルキル基等が挙げられる。
基が有する置換基としては、例えば低級アルキル基、水
酸基を有する低級アルキル基等が挙げられる。
【００２３】Ｒ3、Ｒ4及びＲ5で示される「置換アミノ
基で置換されていてもよい低級アルキル基」の置換アミ
ノ基の置換基としては、例えば低級アルキル基、低級シ
クロアルキル基、ジ低級アルキルアミノアルキル基、低
級アシル基等が挙げられ、モノ置換又はジ置換のいずれ
でもよいが、より好ましくはジ置換体である。
基で置換されていてもよい低級アルキル基」の置換アミ
ノ基の置換基としては、例えば低級アルキル基、低級シ
クロアルキル基、ジ低級アルキルアミノアルキル基、低
級アシル基等が挙げられ、モノ置換又はジ置換のいずれ
でもよいが、より好ましくはジ置換体である。
【００２４】置換アミノ基を有する低級アルキル基とし
ては、例えばメチルアミノメチル、エチルアミノメチ
ル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、ジメチ
ルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミ
ノプロピル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエ
チル、ジエチルアミノプロピル、ジエチルアミノブチ
ル、ジエチルアミノペンタ−２−イル、ジプロピルアミ
ノエチル、ジブチルアミノエチル、ジブチルアミノヘキ
シル等のアルキル部分がいずれも炭素数１〜６であるモ
ノ又はジアルキルアミノアルキル基、Ｎ−ジメチルアミ
ノエチル−Ｎ−メチルアミノエチル基、アセチルアミノ
エチル、アセチルアミノプロピル、プロピオニルアミノ
エチル、プロピオニルアミノプロピル、ピバロイルアミ
ノエチル、ピバロイルアミノプロピル基等の炭素数２〜
６のアシルアミノ基が置換したアルキル基、シクロプロ
ピルアミノメチル、シクロペンチルアミノメチル、シク
ロペンチルアミノエチル、シクロヘキシルアミノメチ
ル、シクロヘキシルアミノエチル基等の炭素数３〜６の
シクロアルキルアミノ基が置換したアルキル基等が挙げ
られる。
ては、例えばメチルアミノメチル、エチルアミノメチ
ル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、ジメチ
ルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミ
ノプロピル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエ
チル、ジエチルアミノプロピル、ジエチルアミノブチ
ル、ジエチルアミノペンタ−２−イル、ジプロピルアミ
ノエチル、ジブチルアミノエチル、ジブチルアミノヘキ
シル等のアルキル部分がいずれも炭素数１〜６であるモ
ノ又はジアルキルアミノアルキル基、Ｎ−ジメチルアミ
ノエチル−Ｎ−メチルアミノエチル基、アセチルアミノ
エチル、アセチルアミノプロピル、プロピオニルアミノ
エチル、プロピオニルアミノプロピル、ピバロイルアミ
ノエチル、ピバロイルアミノプロピル基等の炭素数２〜
６のアシルアミノ基が置換したアルキル基、シクロプロ
ピルアミノメチル、シクロペンチルアミノメチル、シク
ロペンチルアミノエチル、シクロヘキシルアミノメチ
ル、シクロヘキシルアミノエチル基等の炭素数３〜６の
シクロアルキルアミノ基が置換したアルキル基等が挙げ
られる。
【００２５】低級アルコキシ基を有する低級アルキル基
としては、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、プ
ロポキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メ
トキシプロピル基等の炭素数１〜６のアルコキシ基が置
換した炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基が
挙げられる。
としては、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、プ
ロポキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メ
トキシプロピル基等の炭素数１〜６のアルコキシ基が置
換した炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基が
挙げられる。
【００２６】フェニル基を有する低級アルキル基として
は、例えばベンジル、フェネチル、２−フェネチル、フ
ェニルプロピル、ベンズヒドリル、トリチル基等のフェ
ニル基を１〜３個含む炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状
のアルキル基が挙げられる。
は、例えばベンジル、フェネチル、２−フェネチル、フ
ェニルプロピル、ベンズヒドリル、トリチル基等のフェ
ニル基を１〜３個含む炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状
のアルキル基が挙げられる。
【００２７】Ｒ1、Ｒ3及びＲ4で示される含窒素複素環
基としては、例えばピリジル、ピロリジル、ピペリジ
ル、ピペラジニル、モルホリノ基等が挙げられ、置換基
を有する含窒素複素環基としては、例えば４−メチルピ
ペラジニル、４−エチルピペラジニル、４−メチルピペ
リジル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル基等が挙げ
られる。
基としては、例えばピリジル、ピロリジル、ピペリジ
ル、ピペラジニル、モルホリノ基等が挙げられ、置換基
を有する含窒素複素環基としては、例えば４−メチルピ
ペラジニル、４−エチルピペラジニル、４−メチルピペ
リジル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル基等が挙げ
られる。
【００２８】Ｒ3及びＲ4で示される含窒素複素環基を有
する低級アルキル基としては、例えば２−ピリジルメチ
ル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−ピ
リジルエチル、３−ピリジルエチル、４−ピリジルエチ
ル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピペリ
ジノメチル、ピペリジノエチル、ピペラジニルメチル、
ピペラジニルエチル、モルホリノメチル、モルホリノエ
チル基等の含窒素複素環基を含む炭素数１〜６の直鎖状
又は分枝状のアルキル基等が挙げられる。
する低級アルキル基としては、例えば２−ピリジルメチ
ル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−ピ
リジルエチル、３−ピリジルエチル、４−ピリジルエチ
ル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピペリ
ジノメチル、ピペリジノエチル、ピペラジニルメチル、
ピペラジニルエチル、モルホリノメチル、モルホリノエ
チル基等の含窒素複素環基を含む炭素数１〜６の直鎖状
又は分枝状のアルキル基等が挙げられる。
【００２９】水酸基を有する低級アルキル基としては、
例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−
ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒド
ロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−
ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、５−
ヒドロキシペンチル、２，３−ジヒドロキシペンチル、
６−ヒドロキシヘキシル、２，３−ジヒドロキシヘキシ
ル基等の水酸基を１個又は２個含む炭素数１〜６の直鎖
状又は分枝状のアルキル基が挙げられる。
例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−
ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒド
ロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−
ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、５−
ヒドロキシペンチル、２，３−ジヒドロキシペンチル、
６−ヒドロキシヘキシル、２，３−ジヒドロキシヘキシ
ル基等の水酸基を１個又は２個含む炭素数１〜６の直鎖
状又は分枝状のアルキル基が挙げられる。
【００３０】Ｒ2で示される低級アルキル基で置換され
たピペラジニル基としては、例えばメチルピペラジニ
ル、エチルピペラジニル、ｎ−プロピルピペラジニル、
イソプロピルピペラジニル、ｎ−ブチルピペラジニル、
イソブチルピペラジニル、ｓｅｃ−ブチルピペラジニ
ル、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジニル、ペンチルピペラジ
ニル、ヘキシルピペラジニル等の炭素数１〜６のアルキ
ル基で置換されたピペラジニル基が挙げられる。
たピペラジニル基としては、例えばメチルピペラジニ
ル、エチルピペラジニル、ｎ−プロピルピペラジニル、
イソプロピルピペラジニル、ｎ−ブチルピペラジニル、
イソブチルピペラジニル、ｓｅｃ−ブチルピペラジニ
ル、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジニル、ペンチルピペラジ
ニル、ヘキシルピペラジニル等の炭素数１〜６のアルキ
ル基で置換されたピペラジニル基が挙げられる。
【００３１】Ｒ6で示されるジメチルアミノ基で置換さ
れたアルキル基としては、ジメチルアミノメチル、ジメ
チルアミノエチル、２−ジメチルアミノプロピル、２−
ジメチルアミノブチル、３−ジメチルアミノペンチル、
３−ジメチルアミノヘキシル等のジメチルアミノ基で置
換された炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。
れたアルキル基としては、ジメチルアミノメチル、ジメ
チルアミノエチル、２−ジメチルアミノプロピル、２−
ジメチルアミノブチル、３−ジメチルアミノペンチル、
３−ジメチルアミノヘキシル等のジメチルアミノ基で置
換された炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。
【００３２】本発明化合物の塩としては、薬理学的に許
容される塩であれば特に制限はなく、例えばギ酸、酢
酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、リンゴ
酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、メタ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸等との塩が挙
げられる。
容される塩であれば特に制限はなく、例えばギ酸、酢
酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、リンゴ
酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、メタ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸等との塩が挙
げられる。
【００３３】上記一般式（１）の化合物において、Ａ環
が水酸基又は低級アルコキシ基で置換されたベンゼン環
であるのが好ましい。
が水酸基又は低級アルコキシ基で置換されたベンゼン環
であるのが好ましい。
【００３４】Ｂ環は、無置換又は水酸基で置換されたベ
ンゼン環であるのが好ましい。
ンゼン環であるのが好ましい。
【００３５】Ｙは−ＣＲ1＝Ｎ−であるのが好ましい。
【００３６】Ｒ3及びＲ4は同一又は相異なって水素原
子；又は置換アミノ基、含窒素複素環基もしくは置換ア
ミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基であるの
が好ましく、水素原子又はジ低級アルキル置換アミノ基
もしくはピロリジニル基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基であるのがより好ましい。
子；又は置換アミノ基、含窒素複素環基もしくは置換ア
ミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基であるの
が好ましく、水素原子又はジ低級アルキル置換アミノ基
もしくはピロリジニル基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基であるのがより好ましい。
【００３７】本発明の好ましい化合物は、一般式（１）
においてＡ環が水酸基又は低級アルコキシ基で置換され
たベンゼン環、Ｂ環が無置換又は水酸基で置換されたベ
ンゼン環、Ｙは−ＣＲ1＝Ｎ−であって、Ｒ1が−ＮＲ3
Ｒ4基（ここでＲ3及びＲ4は同一又は相異なって水素原
子、又はジ低級アルキル置換アミノ基もしくはピロリジ
ニル基で置換されていてもよい低級アルキル基であ
る）、である化合物である。
においてＡ環が水酸基又は低級アルコキシ基で置換され
たベンゼン環、Ｂ環が無置換又は水酸基で置換されたベ
ンゼン環、Ｙは−ＣＲ1＝Ｎ−であって、Ｒ1が−ＮＲ3
Ｒ4基（ここでＲ3及びＲ4は同一又は相異なって水素原
子、又はジ低級アルキル置換アミノ基もしくはピロリジ
ニル基で置換されていてもよい低級アルキル基であ
る）、である化合物である。
【００３８】一般式（１）で表される本発明化合物は、
例えば下記反応工程式１に従い製造することができる。
例えば下記反応工程式１に従い製造することができる。
【００３９】＜反応工程式１＞
【００４０】
【化３】
【００４１】（式中、Ａ環、Ｂ環及びＹは前記に同じ。
Ｚは−ＣＸ＝Ｎ−又は−Ｎ＝ＣＸ−を示し、Ｘはハロゲ
ン原子を示す。） ［Ａ工程］一般式（２）で表される６−ハロゲノインデ
ノキノリン誘導体もしくは５−ハロゲノインデノイソキ
ノリン誘導体とＲ1Ｈで表されるアミン（ＮＨ（Ｒ3）
（Ｒ4）もしくは置換基を有してもよい含窒素複素環化
合物）、Ｒ2Ｈで表されるアミン（ＮＨ（Ｒ6）
（Ｒ7））もしくは低級アルキル基で置換されていても
よいピペラジニル基）又はアルコール（Ｒ5ＯＨ）を無
溶媒あるいは適当な溶媒中でアミノ化又はアルコキシル
化を行うことにより一般式（１）で表される本発明化合
物を得ることができる。アミノ化反応においては適当な
溶媒中に、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチル
アミン等を用いても構わない。アルコキシル化反応にお
いてはアルコールはアルコールそのものあるいは適当な
溶媒中、ナトリウム、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブ
トキシカリウム等を添加して調製したアルコラートのい
ずれを用いても構わない。
Ｚは−ＣＸ＝Ｎ−又は−Ｎ＝ＣＸ−を示し、Ｘはハロゲ
ン原子を示す。） ［Ａ工程］一般式（２）で表される６−ハロゲノインデ
ノキノリン誘導体もしくは５−ハロゲノインデノイソキ
ノリン誘導体とＲ1Ｈで表されるアミン（ＮＨ（Ｒ3）
（Ｒ4）もしくは置換基を有してもよい含窒素複素環化
合物）、Ｒ2Ｈで表されるアミン（ＮＨ（Ｒ6）
（Ｒ7））もしくは低級アルキル基で置換されていても
よいピペラジニル基）又はアルコール（Ｒ5ＯＨ）を無
溶媒あるいは適当な溶媒中でアミノ化又はアルコキシル
化を行うことにより一般式（１）で表される本発明化合
物を得ることができる。アミノ化反応においては適当な
溶媒中に、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチル
アミン等を用いても構わない。アルコキシル化反応にお
いてはアルコールはアルコールそのものあるいは適当な
溶媒中、ナトリウム、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブ
トキシカリウム等を添加して調製したアルコラートのい
ずれを用いても構わない。
【００４２】溶媒としては例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコー
ル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ピリジン、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル、テト
ラヒドロフラン、水等が例示でき、これらを単独で又は
２種以上混合して使用してもよい。
ル、プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコー
ル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ピリジン、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル、テト
ラヒドロフラン、水等が例示でき、これらを単独で又は
２種以上混合して使用してもよい。
【００４３】反応の割合は一般式（２）の化合物に対
し、アミン又はアルコールを０．１〜１００倍モル量、
好ましくは１〜１０倍モル量使用するのがよい。反応温
度は０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃であり、
反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは１〜６０時
間で反応は有利に進行する。
し、アミン又はアルコールを０．１〜１００倍モル量、
好ましくは１〜１０倍モル量使用するのがよい。反応温
度は０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃であり、
反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは１〜６０時
間で反応は有利に進行する。
【００４４】反応工程式１で得た一般式（１）の化合物
中、Ａ環又はＢ環に低級アルコキシ基又はベンジルオキ
シ基を置換基として有する場合は、必要によりこれを例
えば無溶媒あるいは適当な溶媒中で塩化ピリジニウム、
臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸、硫酸等と反応させる
ことにより、水酸基に変換することもできる。溶媒とし
ては例えば酢酸、水等が例示でき、これらを単独で又は
２種以上混合して使用してもよい。反応の割合は低級ア
ルコキシ基又はベンジルオキシ基に対し、塩化ピリジニ
ウム、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸、硫酸等を１〜
１０００倍量（Ｖ／Ｗ）、好ましくは１０〜１００倍量
（Ｖ／Ｗ）使用するのがよい。反応温度は０〜３００
℃、好ましくは１００〜２５０℃であり、反応時間は１
〜１００時間、好ましくは３〜６０時間で反応は有利に
進行する。
中、Ａ環又はＢ環に低級アルコキシ基又はベンジルオキ
シ基を置換基として有する場合は、必要によりこれを例
えば無溶媒あるいは適当な溶媒中で塩化ピリジニウム、
臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸、硫酸等と反応させる
ことにより、水酸基に変換することもできる。溶媒とし
ては例えば酢酸、水等が例示でき、これらを単独で又は
２種以上混合して使用してもよい。反応の割合は低級ア
ルコキシ基又はベンジルオキシ基に対し、塩化ピリジニ
ウム、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸、硫酸等を１〜
１０００倍量（Ｖ／Ｗ）、好ましくは１０〜１００倍量
（Ｖ／Ｗ）使用するのがよい。反応温度は０〜３００
℃、好ましくは１００〜２５０℃であり、反応時間は１
〜１００時間、好ましくは３〜６０時間で反応は有利に
進行する。
【００４５】反応工程式１で得た一般式（１）の化合物
中、Ａ環又はＢ環にニトロ基を置換基として有する場合
は、必要によりこれを還元することにより、アミノ基に
変換することもできる。本還元反応は適当な溶媒中、塩
化水素存在下、塩化スズ等を用いて行うことができる。
溶媒としては例えばメタノール、エタノール等のアルコ
ール類、ジメチルホルムアミド等が例示できる。反応の
割合はニトロ基に対し、塩化水素を１〜１００倍モル
量、塩化スズを１〜１０倍モル量使用するのがよい。反
応温度は０〜５０℃であり、反応時間は０．１〜１００
時間、好ましくは１〜１２時間で反応は有利に進行す
る。
中、Ａ環又はＢ環にニトロ基を置換基として有する場合
は、必要によりこれを還元することにより、アミノ基に
変換することもできる。本還元反応は適当な溶媒中、塩
化水素存在下、塩化スズ等を用いて行うことができる。
溶媒としては例えばメタノール、エタノール等のアルコ
ール類、ジメチルホルムアミド等が例示できる。反応の
割合はニトロ基に対し、塩化水素を１〜１００倍モル
量、塩化スズを１〜１０倍モル量使用するのがよい。反
応温度は０〜５０℃であり、反応時間は０．１〜１００
時間、好ましくは１〜１２時間で反応は有利に進行す
る。
【００４６】反応工程式１で得た一般式（１）の化合物
中、Ａ環又はＢ環に水酸基を置換基として有する場合
は、必要によりこれをアルキル化、ベンジル化又はアシ
ル化することにより、それぞれアルコキシ基、ベンジル
オキシ基又はアシルオキシ基に変換することもできる。
アルキル化反応又はベンジル化反応は適当な溶媒中、塩
基の存在下、アルキル化剤又はベンジル化剤と反応させ
ることにより行われる。溶媒としては例えばジメトキシ
エタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホ
ルムアミド、アセトン等が例示できる。塩基としては例
えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム等
が例示できる。アルキル化剤としては例えば置換基を有
していてもよいアルカンのハライド、硫酸エステル又は
スルホン酸エステル等が、ベンジル化剤としてはベンジ
ルハライド等が例示できる。反応の割合は水酸基に対
し、塩基を１〜５倍モル量、アルキル化剤又はベンジル
化剤を１〜５倍モル量使用するのがよい。反応温度は０
〜８０℃であり、反応時間は０．１〜２４時間、好まし
くは０．５〜１０時間で反応は有利に進行する。
中、Ａ環又はＢ環に水酸基を置換基として有する場合
は、必要によりこれをアルキル化、ベンジル化又はアシ
ル化することにより、それぞれアルコキシ基、ベンジル
オキシ基又はアシルオキシ基に変換することもできる。
アルキル化反応又はベンジル化反応は適当な溶媒中、塩
基の存在下、アルキル化剤又はベンジル化剤と反応させ
ることにより行われる。溶媒としては例えばジメトキシ
エタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホ
ルムアミド、アセトン等が例示できる。塩基としては例
えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム等
が例示できる。アルキル化剤としては例えば置換基を有
していてもよいアルカンのハライド、硫酸エステル又は
スルホン酸エステル等が、ベンジル化剤としてはベンジ
ルハライド等が例示できる。反応の割合は水酸基に対
し、塩基を１〜５倍モル量、アルキル化剤又はベンジル
化剤を１〜５倍モル量使用するのがよい。反応温度は０
〜８０℃であり、反応時間は０．１〜２４時間、好まし
くは０．５〜１０時間で反応は有利に進行する。
【００４７】アシル化反応は所望のカルボン酸又はその
反応性誘導体を反応させることにより行われる。反応性
誘導体を用いる場合、本反応はその種類、原料フェノー
ル性誘導体の種類によって異なるが、適当な溶媒中で行
われ、反応促進のため適宜の塩基を加えることもでき
る。かかる反応性誘導体としては例えば酸無水物、混合
酸無水物、酸ハライド等が挙げられる。溶媒としては例
えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ピリジン等が
例示できる。塩基としては例えば炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、４−
ジメチルアミノピリジン等が例示できる。反応の割合は
水酸基に対し、塩基を１〜５倍モル量、アシル化剤を１
〜５倍モル量使用するのがよい。反応温度は０〜５０℃
であり、反応時間は０．１〜２４時間、好ましくは０．
５〜３時間で反応は有利に進行する。
反応性誘導体を反応させることにより行われる。反応性
誘導体を用いる場合、本反応はその種類、原料フェノー
ル性誘導体の種類によって異なるが、適当な溶媒中で行
われ、反応促進のため適宜の塩基を加えることもでき
る。かかる反応性誘導体としては例えば酸無水物、混合
酸無水物、酸ハライド等が挙げられる。溶媒としては例
えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ピリジン等が
例示できる。塩基としては例えば炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、４−
ジメチルアミノピリジン等が例示できる。反応の割合は
水酸基に対し、塩基を１〜５倍モル量、アシル化剤を１
〜５倍モル量使用するのがよい。反応温度は０〜５０℃
であり、反応時間は０．１〜２４時間、好ましくは０．
５〜３時間で反応は有利に進行する。
【００４８】反応工程式１で得た一般式（１）の化合物
中、Ａ環又はＢ環にアミノ基を置換基として有する場合
は、必要によりこれをアシル化することにより、アシル
アミノ基に変換することもできる。本アシル化反応は所
望のカルボン酸又はその反応性誘導体を反応させること
により行われる。反応性誘導体を用いる場合、本反応は
その種類、原料アニリン誘導体の種類によって異なる
が、適当な溶媒中で行われ、反応促進のため適宜の塩基
を加えることもできる。かかる反応性誘導体としては例
えば酸無水物、混合酸無水物、酸ハライド等が挙げられ
る。溶媒としては例えばクロロホルム、ジクロロメタ
ン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミド、ピリジン等が例示できる。塩基としては例えば
炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジン等が例示できる。反応の割合はアミノ基に対し、塩
基を１〜５倍モル量、アシル化剤を１〜５倍モル量使用
するのがよい。反応温度は０〜５０℃であり、反応時間
は０．１〜１００時間、好ましくは０．５〜１０時間で
反応は有利に進行する。
中、Ａ環又はＢ環にアミノ基を置換基として有する場合
は、必要によりこれをアシル化することにより、アシル
アミノ基に変換することもできる。本アシル化反応は所
望のカルボン酸又はその反応性誘導体を反応させること
により行われる。反応性誘導体を用いる場合、本反応は
その種類、原料アニリン誘導体の種類によって異なる
が、適当な溶媒中で行われ、反応促進のため適宜の塩基
を加えることもできる。かかる反応性誘導体としては例
えば酸無水物、混合酸無水物、酸ハライド等が挙げられ
る。溶媒としては例えばクロロホルム、ジクロロメタ
ン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミド、ピリジン等が例示できる。塩基としては例えば
炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジン等が例示できる。反応の割合はアミノ基に対し、塩
基を１〜５倍モル量、アシル化剤を１〜５倍モル量使用
するのがよい。反応温度は０〜５０℃であり、反応時間
は０．１〜１００時間、好ましくは０．５〜１０時間で
反応は有利に進行する。
【００４９】反応工程式１で得た一般式（１）の化合物
を必要に応じてニトロ化することによりニトロ基を導入
することもできる。本ニトロ化反応は無溶媒あるいは硫
酸中、発煙硝酸あるいは硝酸等のニトロ化剤を用いて行
うことができる。反応の割合は一般式（１）の化合物に
対し、ニトロ化剤を１〜１００倍モル量使用するのがよ
い。反応温度は０〜３０℃であり、反応時間は０．１〜
２０時間、好ましくは０．５〜５時間で反応は有利に進
行する。
を必要に応じてニトロ化することによりニトロ基を導入
することもできる。本ニトロ化反応は無溶媒あるいは硫
酸中、発煙硝酸あるいは硝酸等のニトロ化剤を用いて行
うことができる。反応の割合は一般式（１）の化合物に
対し、ニトロ化剤を１〜１００倍モル量使用するのがよ
い。反応温度は０〜３０℃であり、反応時間は０．１〜
２０時間、好ましくは０．５〜５時間で反応は有利に進
行する。
【００５０】又、上記反応により得られた本発明化合物
はこれを適当な溶媒中、前記有機酸又は無機酸と反応さ
せる等の従来公知の方法により、塩の形態とすることが
できる。溶媒としては例えば水、メタノール、エタノー
ル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が例示でき
る。反応温度は０〜５０℃で行われるのがよい。
はこれを適当な溶媒中、前記有機酸又は無機酸と反応さ
せる等の従来公知の方法により、塩の形態とすることが
できる。溶媒としては例えば水、メタノール、エタノー
ル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が例示でき
る。反応温度は０〜５０℃で行われるのがよい。
【００５１】反応工程式１で原料として用いられる一般
式（２）で表される６−ハロゲノインデノ［１，２−
ｃ］キノリン誘導体は例えば下記反応工程式２に従い製
造することができる。
式（２）で表される６−ハロゲノインデノ［１，２−
ｃ］キノリン誘導体は例えば下記反応工程式２に従い製
造することができる。
【００５２】＜反応工程式２＞
【００５３】
【化４】
【００５４】（式中、Ａ環、Ｂ環及びＸは前記に同
じ。） ［Ｂ工程］一般式（３）で表される化合物を無溶媒ある
いは必要により不活性溶媒中で、プロトン酸あるいはル
イス酸と反応させることにより分子内閉環体として一般
式（４）で表される化合物が製造される。
じ。） ［Ｂ工程］一般式（３）で表される化合物を無溶媒ある
いは必要により不活性溶媒中で、プロトン酸あるいはル
イス酸と反応させることにより分子内閉環体として一般
式（４）で表される化合物が製造される。
【００５５】一般式（３）で表される化合物は２−オキ
ソ−３−フェニル−４−キノリンカルボン酸誘導体を出
発原料としてＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅ
ｍ．，１６. ４８７−４９１（１９７９）に記載の方法
により製造できる。
ソ−３−フェニル−４−キノリンカルボン酸誘導体を出
発原料としてＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅ
ｍ．，１６. ４８７−４９１（１９７９）に記載の方法
により製造できる。
【００５６】本反応の不活性溶媒としては反応に関与し
ないものであれば特に制限はなく、例えばニトロベンゼ
ン、二硫化炭素、ニトロパラフィン、塩化エチレン、塩
化メチレン等が例示できる。プロトン酸としては例えば
フッ化水素酸、硫酸、リン酸、五酸化リン、ポリリン酸
等が例示できる。ルイス酸としては例えば塩化アルミニ
ウム、塩化鉄、塩化第二スズ、塩化亜鉛、フッ化ホウ素
等が例示できる。
ないものであれば特に制限はなく、例えばニトロベンゼ
ン、二硫化炭素、ニトロパラフィン、塩化エチレン、塩
化メチレン等が例示できる。プロトン酸としては例えば
フッ化水素酸、硫酸、リン酸、五酸化リン、ポリリン酸
等が例示できる。ルイス酸としては例えば塩化アルミニ
ウム、塩化鉄、塩化第二スズ、塩化亜鉛、フッ化ホウ素
等が例示できる。
【００５７】反応の割合は一般式（３）の化合物に対
し、プロトン酸の場合は５〜１５倍量、ルイス酸の場合
は１〜１０倍量使用するのがよい。反応温度は０〜２０
０℃であり、反応時間は０．５〜５０時間、好ましくは
０．５〜２０時間で反応は有利に進行する。
し、プロトン酸の場合は５〜１５倍量、ルイス酸の場合
は１〜１０倍量使用するのがよい。反応温度は０〜２０
０℃であり、反応時間は０．５〜５０時間、好ましくは
０．５〜２０時間で反応は有利に進行する。
【００５８】本反応により得られる一般式（４）の化合
物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製す
ることなく次工程に用いることもできる。
物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製す
ることなく次工程に用いることもできる。
【００５９】［Ｃ工程］Ｂ工程で得られた一般式（４）
で表される化合物を通常無溶媒で、必要により不活性溶
媒中で、ハロゲン化剤と反応させることにより一般式
（２ａ）で表される化合物が製造される。
で表される化合物を通常無溶媒で、必要により不活性溶
媒中で、ハロゲン化剤と反応させることにより一般式
（２ａ）で表される化合物が製造される。
【００６０】本反応の不活性溶媒としては反応に関与し
ないものであれば特に制限はなく、例えばクロロホル
ム、ベンゼン、トルエン、キシレン等が例示できる。ハ
ロゲン化剤としては例えばチオニルクロライド、チオニ
ルブロマイド、オキシ塩化リン、三塩化リン、三臭化リ
ン、五塩化リン、五臭化リン等が例示できる。又反応を
促進するためにピリジン、ジメチルホルムアミド等を添
加してもよい。
ないものであれば特に制限はなく、例えばクロロホル
ム、ベンゼン、トルエン、キシレン等が例示できる。ハ
ロゲン化剤としては例えばチオニルクロライド、チオニ
ルブロマイド、オキシ塩化リン、三塩化リン、三臭化リ
ン、五塩化リン、五臭化リン等が例示できる。又反応を
促進するためにピリジン、ジメチルホルムアミド等を添
加してもよい。
【００６１】反応の割合は一般式（４）の化合物に対
し、ハロゲン化剤を１〜１００倍モル量使用するのがよ
い。反応温度は０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０
℃であり、反応時間は０．５〜５０時間、好ましくは
０．５〜１０時間で反応は有利に進行する。
し、ハロゲン化剤を１〜１００倍モル量使用するのがよ
い。反応温度は０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０
℃であり、反応時間は０．５〜５０時間、好ましくは
０．５〜１０時間で反応は有利に進行する。
【００６２】本反応により得られる一般式（２ａ）の化
合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製
することなく次工程に用いることもできる。
合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製
することなく次工程に用いることもできる。
【００６３】反応工程式１で原料として用いられる一般
式（２）で表される５−ハロゲノインデノ［１，２−
ｃ］イソキノリン誘導体は例えば下記反応工程式３に従
い製造することができる。
式（２）で表される５−ハロゲノインデノ［１，２−
ｃ］イソキノリン誘導体は例えば下記反応工程式３に従
い製造することができる。
【００６４】＜反応工程式３＞
【００６５】
【化５】
【００６６】（式中、Ａ環、Ｂ環及びＸは前記に同じ。
Ｒ8は低級アルキル基を示す。） ［Ｄ工程］一般式（５）で表される化合物を通常適当な
溶媒中、塩基性化合物で加水分解することにより一般式
（６）で表されるカルボン酸が製造される。
Ｒ8は低級アルキル基を示す。） ［Ｄ工程］一般式（５）で表される化合物を通常適当な
溶媒中、塩基性化合物で加水分解することにより一般式
（６）で表されるカルボン酸が製造される。
【００６７】一般式（５）で表される化合物はＨｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｅｓ，３３（２）５１５−５１８（１９９
２）に記載の方法により製造できる。
ｒｏｃｙｃｌｅｓ，３３（２）５１５−５１８（１９９
２）に記載の方法により製造できる。
【００６８】溶媒としては反応に関与しないものであれ
ば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、プ
ロパノール等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、水等が例
示でき、これらを単独で又は２種以上混合して使用して
もよい。塩基性化合物としては例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属
又はアルカリ土類金属の水酸化物が例示できる。
ば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、プ
ロパノール等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、水等が例
示でき、これらを単独で又は２種以上混合して使用して
もよい。塩基性化合物としては例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属
又はアルカリ土類金属の水酸化物が例示できる。
【００６９】反応の割合は一般式（５）の化合物に対
し、塩基性化合物を１〜１０倍モル量使用するのがよ
い。反応温度は０〜１００℃、好ましくは５０〜１００
℃であり、反応時間は０．５〜１００時間、好ましくは
１〜５０時間で反応は有利に進行する。
し、塩基性化合物を１〜１０倍モル量使用するのがよ
い。反応温度は０〜１００℃、好ましくは５０〜１００
℃であり、反応時間は０．５〜１００時間、好ましくは
１〜５０時間で反応は有利に進行する。
【００７０】本反応により得られる一般式（６）の化合
物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製す
ることなく次工程に用いることもできる。
物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製す
ることなく次工程に用いることもできる。
【００７１】［Ｅ工程］一般式（５）あるいは（６）で
表される化合物を無溶媒あるいは必要により不活性溶媒
中で、プロトン酸あるいはルイス酸と反応させることに
よりそれぞれ一般式（７）で表される化合物が製造され
る。
表される化合物を無溶媒あるいは必要により不活性溶媒
中で、プロトン酸あるいはルイス酸と反応させることに
よりそれぞれ一般式（７）で表される化合物が製造され
る。
【００７２】本反応の不活性溶媒としては反応に関与し
ないものであれば特に制限はなく、例えばニトロベンゼ
ン、キシレン、ジクロロメタン、四塩化炭素等が例示で
きる。プロトン酸としては例えば硫酸、リン酸、ポリリ
ン酸、臭化水素酸等が、ルイス酸としては例えば塩化ア
ルミニウム、塩化スズ、塩化鉄が例示できる。
ないものであれば特に制限はなく、例えばニトロベンゼ
ン、キシレン、ジクロロメタン、四塩化炭素等が例示で
きる。プロトン酸としては例えば硫酸、リン酸、ポリリ
ン酸、臭化水素酸等が、ルイス酸としては例えば塩化ア
ルミニウム、塩化スズ、塩化鉄が例示できる。
【００７３】反応の割合は一般式（５）あるいは（６）
の化合物に対し、プロトン酸あるいはルイス酸を１〜１
０００倍モル量、好ましくは１〜１００倍モル量使用す
るのがよい。反応温度は５０〜２００℃であり、反応時
間は０．５〜５０時間、好ましくは０．５〜２０時間で
反応は有利に進行する。
の化合物に対し、プロトン酸あるいはルイス酸を１〜１
０００倍モル量、好ましくは１〜１００倍モル量使用す
るのがよい。反応温度は５０〜２００℃であり、反応時
間は０．５〜５０時間、好ましくは０．５〜２０時間で
反応は有利に進行する。
【００７４】本反応により得られる一般式（７）の化合
物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製す
ることなく次工程に用いることもできる。
物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製す
ることなく次工程に用いることもできる。
【００７５】［Ｆ工程］Ｅ工程で得られた一般式（７）
で表される化合物を通常無溶媒で、必要により不活性溶
媒中で、ハロゲン化剤と反応させることにより一般式
（２ｂ）で表される化合物が製造される。
で表される化合物を通常無溶媒で、必要により不活性溶
媒中で、ハロゲン化剤と反応させることにより一般式
（２ｂ）で表される化合物が製造される。
【００７６】本反応の不活性溶媒としては反応に関与し
ないものであれば特に制限はなく、例えばクロロホル
ム、ベンゼン、トルエン、キシレン等が例示できる。ハ
ロゲン化剤としては例えばチオニルクロライド、チオニ
ルブロマイド、オキシ塩化リン、三塩化リン、三臭化リ
ン、五塩化リン、五臭化リン等が例示できる。又反応を
促進するためにピリジン、ジメチルホルムアミド等を添
加してもよい。
ないものであれば特に制限はなく、例えばクロロホル
ム、ベンゼン、トルエン、キシレン等が例示できる。ハ
ロゲン化剤としては例えばチオニルクロライド、チオニ
ルブロマイド、オキシ塩化リン、三塩化リン、三臭化リ
ン、五塩化リン、五臭化リン等が例示できる。又反応を
促進するためにピリジン、ジメチルホルムアミド等を添
加してもよい。
【００７７】反応の割合は一般式（７）の化合物に対
し、ハロゲン化剤を１〜１００倍モル量使用するのがよ
い。反応温度は０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０
℃であり、反応時間は０．５〜５０時間、好ましくは
０．５〜１０時間で反応は有利に進行する。
し、ハロゲン化剤を１〜１００倍モル量使用するのがよ
い。反応温度は０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０
℃であり、反応時間は０．５〜５０時間、好ましくは
０．５〜１０時間で反応は有利に進行する。
【００７８】本反応により得られる一般式（２ｂ）の化
合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製
することなく次工程に用いることもできる。
合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製
することなく次工程に用いることもできる。
【００７９】上記方法により得られる本発明化合物及び
各化合物は、通常公知の分離精製手段、例えば濃縮、溶
媒抽出、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等を用
いることにより単離精製可能である。
各化合物は、通常公知の分離精製手段、例えば濃縮、溶
媒抽出、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等を用
いることにより単離精製可能である。
【００８０】本発明の化合物を医薬として用いるに当た
っては、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採
用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射
剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでも良く、これら
の投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により
製造できる。
っては、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採
用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射
剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでも良く、これら
の投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により
製造できる。
【００８１】経口用固形製剤を調整する場合は、本発明
化合物に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢
剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠
剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造する
ことができる。そのような添加剤としては、当該分野で
一般的に使用されるものでよく、例えば、賦形剤として
は、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪
酸等を、結合剤としては、水、エタノール、プロパノー
ル、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン
液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセル
ロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシ
ウム、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤としては乾燥
デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑沢剤と
しては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチ
レングリコール等を、着色剤としては、酸化チタン、酸
化鉄等を、矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン
酸、酒石酸等を例示できる。
化合物に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢
剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠
剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造する
ことができる。そのような添加剤としては、当該分野で
一般的に使用されるものでよく、例えば、賦形剤として
は、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪
酸等を、結合剤としては、水、エタノール、プロパノー
ル、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン
液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセル
ロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシ
ウム、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤としては乾燥
デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑沢剤と
しては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチ
レングリコール等を、着色剤としては、酸化チタン、酸
化鉄等を、矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン
酸、酒石酸等を例示できる。
【００８２】経口用液体製剤を調整する場合は、本発明
化合物に矯味剤、緩衡剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて
常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製
造することができる。この場合矯味・矯臭剤としては上
記に挙げられたもので良く、緩衡剤としてはクエン酸ナ
トリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビア
ゴム、ゼラチン等が挙げられる。
化合物に矯味剤、緩衡剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて
常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製
造することができる。この場合矯味・矯臭剤としては上
記に挙げられたもので良く、緩衡剤としてはクエン酸ナ
トリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビア
ゴム、ゼラチン等が挙げられる。
【００８３】注射剤を調整する場合は、本発明化合物に
ｐＨ調節剤、緩衡剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤
等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射
剤を製造することができる。この場合のｐＨ調節剤及び
緩衡剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、
リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピ
ロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チ
オ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカ
イン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤として
は、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が例示できる。
ｐＨ調節剤、緩衡剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤
等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射
剤を製造することができる。この場合のｐＨ調節剤及び
緩衡剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、
リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピ
ロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チ
オ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカ
イン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤として
は、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が例示できる。
【００８４】坐剤を調整する場合は、本発明化合物に当
業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレン
グリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセラ
イド等を、さらに必要に応じてツイーン（登録商標）の
ような界面活性剤等を加えた後、常法により製造するこ
とができる。
業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレン
グリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセラ
イド等を、さらに必要に応じてツイーン（登録商標）の
ような界面活性剤等を加えた後、常法により製造するこ
とができる。
【００８５】軟膏剤を調整する場合は、本発明化合物に
通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要
に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基
剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミ
ツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が
挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチ
ル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プ
ロピル等が挙げられる。
通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要
に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基
剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミ
ツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が
挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチ
ル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プ
ロピル等が挙げられる。
【００８６】貼付剤を製造する場合は、通常の支持体に
前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗
布すれば良い。支持体としては、綿、スフ、化学繊維か
らなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、
ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シートが適当
である。
前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗
布すれば良い。支持体としては、綿、スフ、化学繊維か
らなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、
ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シートが適当
である。
【００８７】上記の各投与単位形態中に配合されるべき
本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状によ
りあるいはその剤型等により一定ではないが、一般に投
与単位形態あたり経口剤では約１〜１０００ｍｇ、注射
剤では約０．１〜５００ｍｇ、坐剤では約５〜１０００
ｍｇとするのが望ましい。また、上記投与形態を有する
薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年
齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通
常成人１日あたり約０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは
約１〜１０００ｍｇとすれば良く、これを１日１回又は
２〜４回程度に分けて投与するのが好ましい。
本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状によ
りあるいはその剤型等により一定ではないが、一般に投
与単位形態あたり経口剤では約１〜１０００ｍｇ、注射
剤では約０．１〜５００ｍｇ、坐剤では約５〜１０００
ｍｇとするのが望ましい。また、上記投与形態を有する
薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年
齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通
常成人１日あたり約０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは
約１〜１０００ｍｇとすれば良く、これを１日１回又は
２〜４回程度に分けて投与するのが好ましい。
【００８８】本発明化合物を含有する抗腫瘍剤を投与す
ることにより治療できる悪性腫瘍としては、特に制限は
なく、例えば頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸
癌、肝臓癌、胆のう・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵
巣癌、膀胱癌、前立腺癌、睾丸腫瘍、骨・軟部肉腫、悪
性リンパ腫、白血病、子宮頸癌、皮膚癌、脳腫瘍等が挙
げられる。
ることにより治療できる悪性腫瘍としては、特に制限は
なく、例えば頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸
癌、肝臓癌、胆のう・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵
巣癌、膀胱癌、前立腺癌、睾丸腫瘍、骨・軟部肉腫、悪
性リンパ腫、白血病、子宮頸癌、皮膚癌、脳腫瘍等が挙
げられる。
【００８９】
【実施例】以下に参考例、実施例及び薬理試験例を示
し、本発明を更に詳しく説明する。
し、本発明を更に詳しく説明する。
【００９０】参考例１ ９−メトキシ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］キノリン
−６，１１−ジオンの合成 １，２−ジヒドロ−３−（４−メトキシフェニル）−２
−オキソ−４−キノリンカルボン酸１０ｇ（３３．９ｍ
ｍｏｌ）とポリリン酸８５ｇの混合物を１３０℃で０．
５時間反応させた。反応後、反応液を氷水中に加え、析
出した結晶を濾取した。得られた結晶をテトラヒドロフ
ランで洗浄し、標記化合物８．８ｇ（収率９３．７％）
を得た。
−６，１１−ジオンの合成 １，２−ジヒドロ−３−（４−メトキシフェニル）−２
−オキソ−４−キノリンカルボン酸１０ｇ（３３．９ｍ
ｍｏｌ）とポリリン酸８５ｇの混合物を１３０℃で０．
５時間反応させた。反応後、反応液を氷水中に加え、析
出した結晶を濾取した。得られた結晶をテトラヒドロフ
ランで洗浄し、標記化合物８．８ｇ（収率９３．７％）
を得た。
【００９１】融 点：253〜255℃（分解）1 H-NMR (DMSO-D6) δ：8.53(1H, d, J=9Hz), 8.40(1H,
d, J=7Hz), 7.75-7.50(3H, m), 6.89-6.80(2H, m), 3.9
2(3H, s) IR (KBr) cm-1：1704, 1650, 1635, 1600, 1585, 1503,
1455, 1390, 1200, 1001。
d, J=7Hz), 7.75-7.50(3H, m), 6.89-6.80(2H, m), 3.9
2(3H, s) IR (KBr) cm-1：1704, 1650, 1635, 1600, 1585, 1503,
1455, 1390, 1200, 1001。
【００９２】参考例２ ２, ９−ジメトキシ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］キ
ノリン−６，１１−ジオンの合成 １，２−ジヒドロ−５−メトキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）−２−オキソ−４−キノリンカルボン酸４．
０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）とポリリン酸２７ｇの混合物
を１３０℃で１．０時間反応させた。反応後、反応液を
氷水中に加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶
をテトラヒドロフランで洗浄し、標記化合物３．０ｇ
（収率７９．４％）を得た。
ノリン−６，１１−ジオンの合成 １，２−ジヒドロ−５−メトキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）−２−オキソ−４−キノリンカルボン酸４．
０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）とポリリン酸２７ｇの混合物
を１３０℃で１．０時間反応させた。反応後、反応液を
氷水中に加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶
をテトラヒドロフランで洗浄し、標記化合物３．０ｇ
（収率７９．４％）を得た。
【００９３】融 点：２８３〜286℃1 H-NMR (DMSO-D6) δ：8.35(1H, d, J=9Hz), 7.90(1H,
d, J=9Hz), 7.41(1H, d, J=3Hz)，7.35(1H,d, J=3Hz)，
7.19(1H, d-d, J=9, 3Hz)，7.01(1H, d-d, J=8, 3Hz)，
3.99(3H, s),3.93(3H, s) IR (KBr) cm-1：3010, 3008, 1755, 1710, 1633, 1523,
1510, 1462, 1307, 810。
d, J=9Hz), 7.41(1H, d, J=3Hz)，7.35(1H,d, J=3Hz)，
7.19(1H, d-d, J=9, 3Hz)，7.01(1H, d-d, J=8, 3Hz)，
3.99(3H, s),3.93(3H, s) IR (KBr) cm-1：3010, 3008, 1755, 1710, 1633, 1523,
1510, 1462, 1307, 810。
【００９４】参考例３ ６−クロロ−９−メトキシ−１１Ｈ−インデノ［１，２
−ｃ］キノリン−１１−オンの合成 参考例１で得た９−メトキシ−５Ｈ−インデノ［１，２
−ｃ］キノリン−６，１１−ジオン５．０ｇ（１８．０
ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン５０ｍｌ（５３５ｍｍｏ
ｌ）の混合物を触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
存在下、２時間加熱還流した。反応後、反応液を蒸発乾
固し、ｎ−ヘキサンで数回洗浄した。残渣に水を加え、
析出した結晶を濾取した。得られた結晶をクロロホルム
に溶解し、不溶物を濾去した。ベンゼンで洗浄し、標記
化合物５．０ｇ（収率９３．８％）を得た。
−ｃ］キノリン−１１−オンの合成 参考例１で得た９−メトキシ−５Ｈ−インデノ［１，２
−ｃ］キノリン−６，１１−ジオン５．０ｇ（１８．０
ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン５０ｍｌ（５３５ｍｍｏ
ｌ）の混合物を触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
存在下、２時間加熱還流した。反応後、反応液を蒸発乾
固し、ｎ−ヘキサンで数回洗浄した。残渣に水を加え、
析出した結晶を濾取した。得られた結晶をクロロホルム
に溶解し、不溶物を濾去した。ベンゼンで洗浄し、標記
化合物５．０ｇ（収率９３．８％）を得た。
【００９５】融 点：235〜237℃1 H-NMR (CDCl3) δ：8.42(1H, d, J=9Hz), 8.14(1H, d,
J=8Hz), 7.90(1H，m)，7.64（1H, d-d-d,J=8，8, 1H
z), 7.52(1H，m)，7.39(1H, d, J=2Hz), 7.35(1H, d-d,
J=9，2Hz),3.99(3H, s) IR (KBr) cm-1：1700, 1654, 1630, 1580, 1530, 1433,
1402, 1200, 1110, 1107。
J=8Hz), 7.90(1H，m)，7.64（1H, d-d-d,J=8，8, 1H
z), 7.52(1H，m)，7.39(1H, d, J=2Hz), 7.35(1H, d-d,
J=9，2Hz),3.99(3H, s) IR (KBr) cm-1：1700, 1654, 1630, 1580, 1530, 1433,
1402, 1200, 1110, 1107。
【００９６】参考例４ ６−クロロ−２，９−ジメトキシ−１１Ｈ−インデノ
［１，２−ｃ］キノリン−１１−オンの合成 参考例２で得た２，９−ジメトキシ−５Ｈ−インデノ
［１，２−ｃ］キノリン−６，１１−ジオン５．０ｇ
（１６．３ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン５０ｍｌ（５３
５ｍｍｏｌ）の混合物を触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド存在下、３時間加熱還流した。反応後、反応液
を蒸発乾固し、ｎ−ヘキサンで数回洗浄した。残渣に水
を加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をクロ
ロホルムに溶解し、不溶物を濾去した。ベンゼンで洗浄
し、標記化合物４．４ｇ（収率８３．０％）を得た。
［１，２−ｃ］キノリン−１１−オンの合成 参考例２で得た２，９−ジメトキシ−５Ｈ−インデノ
［１，２−ｃ］キノリン−６，１１−ジオン５．０ｇ
（１６．３ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン５０ｍｌ（５３
５ｍｍｏｌ）の混合物を触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド存在下、３時間加熱還流した。反応後、反応液
を蒸発乾固し、ｎ−ヘキサンで数回洗浄した。残渣に水
を加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をクロ
ロホルムに溶解し、不溶物を濾去した。ベンゼンで洗浄
し、標記化合物４．４ｇ（収率８３．０％）を得た。
【００９７】融 点：274〜275℃1 H-NMR (CDCl3) δ：8.39(1H, d, J=9Hz), 7.99(1H, d,
J=9Hz), 7.42(1H, d, J=3Hz), 7.36(1H,d, J=3Hz), 7.
30(1H, d-d, J=9，3Hz), 7.01(1H, d-d, J=8，3Hz), 4.
00(3H, s)，3.98(3H，s) IR (KBr) cm-1：1706, 1618, 1564, 1496, 1474, 1464,
1428, 1208, 1186, 1157，1122，1060，1012。
J=9Hz), 7.42(1H, d, J=3Hz), 7.36(1H,d, J=3Hz), 7.
30(1H, d-d, J=9，3Hz), 7.01(1H, d-d, J=8，3Hz), 4.
00(3H, s)，3.98(3H，s) IR (KBr) cm-1：1706, 1618, 1564, 1496, 1474, 1464,
1428, 1208, 1186, 1157，1122，1060，1012。
【００９８】参考例５ ２，４−ジヒドロキシ−６Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］
イソキノリン−５，１１−ジオンの合成 ６，８−ジヒドロキシ−１−オキソ−３−フェニル−４
−イソキノリンカルボン酸エチルエステル２．０ｇ
（６．２ｍｍｏｌ）とポリリン酸２０ｇの混合物を１３
０℃で３．０時間反応させた。反応後、反応液を氷水中
に加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をメタ
ノールで洗浄し、標記化合物１．５ｇ（収率８４．５
％）を得た。
イソキノリン−５，１１−ジオンの合成 ６，８−ジヒドロキシ−１−オキソ−３−フェニル−４
−イソキノリンカルボン酸エチルエステル２．０ｇ
（６．２ｍｍｏｌ）とポリリン酸２０ｇの混合物を１３
０℃で３．０時間反応させた。反応後、反応液を氷水中
に加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をメタ
ノールで洗浄し、標記化合物１．５ｇ（収率８４．５
％）を得た。
【００９９】融 点：238〜240℃1 H-NMR (CDCl3) δ：12.01(1H, s), 8.53-8.36(2H，
m)，7.98-7.76(2H, m)，7.32-7.01(2H, m) IR (KBr) cm-1：3206, 3192, 2800, 1765, 1663, 1524,
1433, 1200, 1119, 867。
m)，7.98-7.76(2H, m)，7.32-7.01(2H, m) IR (KBr) cm-1：3206, 3192, 2800, 1765, 1663, 1524,
1433, 1200, 1119, 867。
【０１００】参考例６ ２，４−ジアセトキシ−６Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］
イソキノリン−５，１１−ジオンの合成 参考例５で得た２，４−ジヒドロキシ−６Ｈ−インデノ
［１，２−ｃ］イソキノリン−５，１１−ジオン１．０
ｇ（３．６ｍｍｏｌ）を氷冷下ピリジン（１０ｍｌ）に
溶解し、無水酢酸（６ｍｌ）を加え、室温で１２時間反
応させた。反応後反応液にメタノールを加え、減圧下濃
縮し、残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。クロロ
ホルム層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ク
ロロホルム）により精製し、標記化合物１．０ｇ（収率
７６．９％）を得た。
イソキノリン−５，１１−ジオンの合成 参考例５で得た２，４−ジヒドロキシ−６Ｈ−インデノ
［１，２−ｃ］イソキノリン−５，１１−ジオン１．０
ｇ（３．６ｍｍｏｌ）を氷冷下ピリジン（１０ｍｌ）に
溶解し、無水酢酸（６ｍｌ）を加え、室温で１２時間反
応させた。反応後反応液にメタノールを加え、減圧下濃
縮し、残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。クロロ
ホルム層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ク
ロロホルム）により精製し、標記化合物１．０ｇ（収率
７６．９％）を得た。
【０１０１】融 点：198〜200℃1 H-NMR (CDCl3) δ：12.47(1H，s)，9.28(1H，brs)，8.
82(1H，brs)，7.57-7.64(1H，m)，7.27-7.56(1H，m)，
6.81-6.88(1H，m)，6.63-6.73(1H，m)，2.36(3H，s),
2.34(3H，s) IR (KBr) cm-1：3352, 3300, 1734, 1645, 1533, 1501,
1498, 1402, 1201, 1119。
82(1H，brs)，7.57-7.64(1H，m)，7.27-7.56(1H，m)，
6.81-6.88(1H，m)，6.63-6.73(1H，m)，2.36(3H，s),
2.34(3H，s) IR (KBr) cm-1：3352, 3300, 1734, 1645, 1533, 1501,
1498, 1402, 1201, 1119。
【０１０２】参考例７ ５−クロロ−２，４−ジアセトキシ−１１Ｈ−インデノ
［１，２−ｃ］イソキノリン−１１−オンの合成 参考例６で得た２，４−ジアセトキシ−６Ｈ−インデノ
［１，２−ｃ］イソキノリン−５，１１−ジオン５００
ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン５ｍｌ（５４
ｍｍｏｌ）の混合物を触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド存在下、７０℃で４時間反応させた。反応後、反
応液を蒸発乾固し、ｎ−ヘキサンで数回洗浄した。残渣
に水を加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を
クロロホルムに溶解し、不溶物を濾去した。ベンゼンで
洗浄し、標記化合物５１０ｍｇ（収率９７．１％）を得
た。
［１，２−ｃ］イソキノリン−１１−オンの合成 参考例６で得た２，４−ジアセトキシ−６Ｈ−インデノ
［１，２−ｃ］イソキノリン−５，１１−ジオン５００
ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン５ｍｌ（５４
ｍｍｏｌ）の混合物を触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド存在下、７０℃で４時間反応させた。反応後、反
応液を蒸発乾固し、ｎ−ヘキサンで数回洗浄した。残渣
に水を加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を
クロロホルムに溶解し、不溶物を濾去した。ベンゼンで
洗浄し、標記化合物５１０ｍｇ（収率９７．１％）を得
た。
【０１０３】融 点：232〜235℃1 H-NMR (CDCl3) δ：9.10(1H，s)，8.78(1H，s)，7.23-
7.52(2H，m)，6.62-6.70(2H，m)，2.42(3H，s), 2.30(3
H，s) IR (KBr) cm-1：3324, 3320, 1765, 1666, 1524, 1501,
1401, 1208, 1200, 1120，850。
7.52(2H，m)，6.62-6.70(2H，m)，2.42(3H，s), 2.30(3
H，s) IR (KBr) cm-1：3324, 3320, 1765, 1666, 1524, 1501,
1401, 1208, 1200, 1120，850。
【０１０４】実施例１ ９−メトキシ−６−（１−（４−メチルピペラジニ
ル））−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］キノリン−１
１−オン２塩酸塩（化合物１）の合成 参考例３で得た６−クロロ−９−メトキシ−１１Ｈ−イ
ンデノ［１，２−ｃ］キノリン−１１−オン３ｇ（１
０．１ｍｍｏｌ）のピリジン３０ｍｌ懸濁液にＮ−メチ
ルピペラジン４．１ｇ（４０．６ｍｍｏｌ）を加え、１
３０℃で３時間加熱撹拌した。反応後、反応液を蒸発乾
固し残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。クロロホ
ルム層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ））により精
製した。次にテトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解し、４
Ｎ塩酸／ジオキサン８ｍｌを加えた。減圧下濃縮後、得
られた残渣をジエチルエーテルより結晶化し、標記化合
物２．３ｇ（収率６０．０％）を得た。物性値を表１に
示す。
ル））−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］キノリン−１
１−オン２塩酸塩（化合物１）の合成 参考例３で得た６−クロロ−９−メトキシ−１１Ｈ−イ
ンデノ［１，２−ｃ］キノリン−１１−オン３ｇ（１
０．１ｍｍｏｌ）のピリジン３０ｍｌ懸濁液にＮ−メチ
ルピペラジン４．１ｇ（４０．６ｍｍｏｌ）を加え、１
３０℃で３時間加熱撹拌した。反応後、反応液を蒸発乾
固し残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。クロロホ
ルム層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ））により精
製した。次にテトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解し、４
Ｎ塩酸／ジオキサン８ｍｌを加えた。減圧下濃縮後、得
られた残渣をジエチルエーテルより結晶化し、標記化合
物２．３ｇ（収率６０．０％）を得た。物性値を表１に
示す。
【０１０５】実施例２ ９−ヒドロキシ−６−（１−（４−メチルピペラジニ
ル））−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］キノリン−１
１−オン２塩酸塩（化合物２）の合成 実施例１で得た９−メトキシ−６−（１−（４−メチル
ピペラジニル））−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］キ
ノリン−１１−オン塩酸塩６００ｍｇ（１．５ｍｍｏ
ｌ）と塩化ピリジニウム１０ｇ（８６．５ｍｍｏｌ）の
混合物を、２２０℃で３時間加熱溶融した。反応後、水
を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを約８に
調整し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫
酸マグネシウムにて乾燥後、留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：
メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ））により精製した。次
にテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、４Ｎ塩酸／ジ
オキサン２ｍｌを加えた。減圧下濃縮後、得られた残渣
をジエチルエーテルより結晶化し、標記化合物２９０ｍ
ｇ（収率４６．３％）を得た。物性値を表１に示す。
ル））−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］キノリン−１
１−オン２塩酸塩（化合物２）の合成 実施例１で得た９−メトキシ−６−（１−（４−メチル
ピペラジニル））−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］キ
ノリン−１１−オン塩酸塩６００ｍｇ（１．５ｍｍｏ
ｌ）と塩化ピリジニウム１０ｇ（８６．５ｍｍｏｌ）の
混合物を、２２０℃で３時間加熱溶融した。反応後、水
を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを約８に
調整し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫
酸マグネシウムにて乾燥後、留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：
メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ））により精製した。次
にテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、４Ｎ塩酸／ジ
オキサン２ｍｌを加えた。減圧下濃縮後、得られた残渣
をジエチルエーテルより結晶化し、標記化合物２９０ｍ
ｇ（収率４６．３％）を得た。物性値を表１に示す。
【０１０６】実施例３〜５ 実施例１、２と同様にして対応する原料より表１に示す
化合物３〜５を合成した。
化合物３〜５を合成した。
【０１０７】実施例６ ２，４−ジヒドロキシ−５−（１−（４−メチルピペラ
ジニル））−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノ
リン−１１−オン２塩酸塩（化合物６）の合成 参考例７で得た５−クロロ−２，４−ジアセトキシ−１
１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−１１−オ
ン５００ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）のピリジン５ｍｌ懸濁
液にＮ−メチルピペラジン０．４４ｍｌ（３．９ｍｍｏ
ｌ）を加え、１２０℃で２時間加熱攪拌した。反応後、
反応液を蒸発乾固し、残渣に水を加え、クロロホルムで
抽出した。クロロホルム層を硫酸マグネシウムにて乾燥
後、留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１
（ｖ／ｖ））により精製した。次にテトラヒドロフラン
１０ｍｌに溶解し、４Ｎ塩酸／ジオキサン１ｍｌを加え
た。減圧下濃縮後、得られた残渣をジエチルエーテルよ
り結晶化し、標記化合物２００ｍｇ（収率３５．３％）
を得た。物性値を表２に示す。
ジニル））−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノ
リン−１１−オン２塩酸塩（化合物６）の合成 参考例７で得た５−クロロ−２，４−ジアセトキシ−１
１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−１１−オ
ン５００ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）のピリジン５ｍｌ懸濁
液にＮ−メチルピペラジン０．４４ｍｌ（３．９ｍｍｏ
ｌ）を加え、１２０℃で２時間加熱攪拌した。反応後、
反応液を蒸発乾固し、残渣に水を加え、クロロホルムで
抽出した。クロロホルム層を硫酸マグネシウムにて乾燥
後、留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１
（ｖ／ｖ））により精製した。次にテトラヒドロフラン
１０ｍｌに溶解し、４Ｎ塩酸／ジオキサン１ｍｌを加え
た。減圧下濃縮後、得られた残渣をジエチルエーテルよ
り結晶化し、標記化合物２００ｍｇ（収率３５．３％）
を得た。物性値を表２に示す。
【０１０８】実施例７ ２，４−ジヒドロキシ−５−（（（ジメチルアミノ）エ
チル）メチルアミノ）−１１Ｈ−インデノ［１，２−
ｃ］イソキノリン−１１−オン２塩酸塩（化合物７）の
合成 参考例７で得た５−クロロ−２，４−ジアセトキシ−１
１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−１１−オ
ン５００ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）のピリジン５ｍｌ懸濁
液にＮ，Ｎ，Ｎ´−トリメチルエチレンジアミン０．８
３ｍｌ（６．５ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２時間加
熱攪拌した。反応後、反応液を蒸発乾固し、残渣に水を
加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸
マグネシウムにて乾燥後、留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メ
タノール＝２０：１（ｖ／ｖ））により精製した。次に
テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、４Ｎ塩酸／ジオ
キサン１ｍｌを加えた。減圧下濃縮後、得られた残渣を
ジエチルエーテルより結晶化し、標記化合物１１６ｍｇ
（収率２０．３％）を得た。物性値を表２に示す。
チル）メチルアミノ）−１１Ｈ−インデノ［１，２−
ｃ］イソキノリン−１１−オン２塩酸塩（化合物７）の
合成 参考例７で得た５−クロロ−２，４−ジアセトキシ−１
１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−１１−オ
ン５００ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）のピリジン５ｍｌ懸濁
液にＮ，Ｎ，Ｎ´−トリメチルエチレンジアミン０．８
３ｍｌ（６．５ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２時間加
熱攪拌した。反応後、反応液を蒸発乾固し、残渣に水を
加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸
マグネシウムにて乾燥後、留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メ
タノール＝２０：１（ｖ／ｖ））により精製した。次に
テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、４Ｎ塩酸／ジオ
キサン１ｍｌを加えた。減圧下濃縮後、得られた残渣を
ジエチルエーテルより結晶化し、標記化合物１１６ｍｇ
（収率２０．３％）を得た。物性値を表２に示す。
【０１０９】
【表１】
【０１１０】化合物１
【０１１１】
【化６】
【０１１２】Ｒａ＝９−ＯＣＨ3 Ｒｂ＝Ｈ 収 率：60.0% 融 点：190℃1 H-NMR (DMSO-ｄ6) δ：8.60(1H, d, J=8.2Hz), 7.84(1
H, d, J=7.9Hz), 7.67(1H, d-d-d, J=1.3，1.6，6.9H
z), 7.53-7.61(2H, m), 7.24(1H, d, J=2.3Hz), 7.13(1
H, d-d, J=2.6，8.2Hz), 3.88(3H, s), 3.17-3.53(8H,
m), 2.85(3H, s) IR (KBr) cm-1：3422, 1706, 1479, 1454, 1434, 1309,
1271, 1223, 1023, 614。
H, d, J=7.9Hz), 7.67(1H, d-d-d, J=1.3，1.6，6.9H
z), 7.53-7.61(2H, m), 7.24(1H, d, J=2.3Hz), 7.13(1
H, d-d, J=2.6，8.2Hz), 3.88(3H, s), 3.17-3.53(8H,
m), 2.85(3H, s) IR (KBr) cm-1：3422, 1706, 1479, 1454, 1434, 1309,
1271, 1223, 1023, 614。
【０１１３】化合物２
【０１１４】
【化７】
【０１１５】Ｒａ＝９−ＯＨ Ｒｂ＝Ｈ 収 率：46.3% 融 点：204℃1 H-NMR (DMSO-d6) δ：8.58(1H, d, J=8.2Hz), 7.83(1
H, d, J=7.9Hz), 7.66(1H, d-d-d，J=1.6，6.9，8.5H
z), 7.56(1H, d-d-d, J=1.3，6.9，8.2Hz), 7.50(1H,
d，J=8．2Hz), 7.06(1H, ｄ, J=2.3Hz), 6.98(1H, d-d,
J=2.3，8.2Hz)，3.78-3.82(4H, m)，3.57-3.60(4H,
m)，2.90(3H，s) IR (KBr) cm-1：3420, 2712, 1712, 1614, 1508, 1473,
1461, 1419, 1391, 1280, 1249。
H, d, J=7.9Hz), 7.66(1H, d-d-d，J=1.6，6.9，8.5H
z), 7.56(1H, d-d-d, J=1.3，6.9，8.2Hz), 7.50(1H,
d，J=8．2Hz), 7.06(1H, ｄ, J=2.3Hz), 6.98(1H, d-d,
J=2.3，8.2Hz)，3.78-3.82(4H, m)，3.57-3.60(4H,
m)，2.90(3H，s) IR (KBr) cm-1：3420, 2712, 1712, 1614, 1508, 1473,
1461, 1419, 1391, 1280, 1249。
【０１１６】化合物３ Ｒ＝−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2・２ＨＣｌ Ｒａ＝９−ＯＣＨ3 Ｒｂ＝Ｈ 収 率：49.2% 融 点：＞225℃（分解）1 H-NMR (DMSO-d6) δ：8.51(1H, d, J=8.2Hz), 8.00(1
H, d, J=8.2Hz), 7.68(1H, d，J=8.5Hz), 7.57(1H, d-d
-d, J=1.3，6.9，8.2Hz), 7.34-7.40(1H，m)，7.23(1H,
d，J=2.6Hz),7.12(1H, d-d, J=2.6，8.5Hz), 6.92(1
H，bs)，3.92-4.00(2H, m)，3.87(3H，s)，3.50-3.60(2
H, m)，2.91(6H，s) IR (KBr) cm-1：3431, 2694, 1721, 1638, 1622，1484,
1462, 1440, 1303, 1233。
H, d, J=8.2Hz), 7.68(1H, d，J=8.5Hz), 7.57(1H, d-d
-d, J=1.3，6.9，8.2Hz), 7.34-7.40(1H，m)，7.23(1H,
d，J=2.6Hz),7.12(1H, d-d, J=2.6，8.5Hz), 6.92(1
H，bs)，3.92-4.00(2H, m)，3.87(3H，s)，3.50-3.60(2
H, m)，2.91(6H，s) IR (KBr) cm-1：3431, 2694, 1721, 1638, 1622，1484,
1462, 1440, 1303, 1233。
【０１１７】化合物４
【０１１８】
【化８】
【０１１９】Ｒａ＝９−ＯＣＨ3 Ｒｂ＝２−ＯＣＨ３ 収 率：３２．６％ 融 点：195℃1 H-NMR (DMSO-d6) δ：7.94(1H, d, J=2.6Hz), 7.61(1
H, d, J=8.2Hz), 7.58(1H, d, J=9.2Hz), 7.33(1H, d-
d, J=2.9, 9.2Hz), 7.20(1H，d，J=2.6Hz)，7.12(1H，d
-d，J=2.6，8.2Hz)，3.90(3H, s), 3.87(3H, s), 3.46
-3.68(8H, m），2.88(3H, s) IR (KBr) cm-1：3433, 1708, 1619, 1482, 1378, 1304,
1278, 1237, 1214, 1023。
H, d, J=8.2Hz), 7.58(1H, d, J=9.2Hz), 7.33(1H, d-
d, J=2.9, 9.2Hz), 7.20(1H，d，J=2.6Hz)，7.12(1H，d
-d，J=2.6，8.2Hz)，3.90(3H, s), 3.87(3H, s), 3.46
-3.68(8H, m），2.88(3H, s) IR (KBr) cm-1：3433, 1708, 1619, 1482, 1378, 1304,
1278, 1237, 1214, 1023。
【０１２０】化合物５
【０１２１】
【化９】
【０１２２】Ｒａ＝９−ＯＨ Ｒｂ＝２−ＯＨ 収 率：62.8% 融 点：＞230℃（分解）1 H-NMR (DMSO-d6) δ：10.57(1H, brs)，10.28(1H, br
s)，7.90(1H, d, J=2.6Hz), 7.69(1H, d, J=9.2Hz), 7.
51(1H, d, J=7.9Hz), 7.21(1H, d-d, J=2.6，9.2Hz)，
7.03(1H, d, J=2.3Hz)，6.96(1H, d-d, J=2.3，7.9H
z)，3.52-3.70(8H, m), 2.89(3H, s) IR (KBr) cm-1：3395, 3224, 2726, 1712, 1703, 1612,
1476, 1462, 1396，1286，1245，1210。
s)，7.90(1H, d, J=2.6Hz), 7.69(1H, d, J=9.2Hz), 7.
51(1H, d, J=7.9Hz), 7.21(1H, d-d, J=2.6，9.2Hz)，
7.03(1H, d, J=2.3Hz)，6.96(1H, d-d, J=2.3，7.9H
z)，3.52-3.70(8H, m), 2.89(3H, s) IR (KBr) cm-1：3395, 3224, 2726, 1712, 1703, 1612,
1476, 1462, 1396，1286，1245，1210。
【０１２３】
【表２】
【０１２４】化合物６
【０１２５】
【化１０】
【０１２６】Ｒａ＝Ｈ Ｒｂ＝２−ＯＨ，４−ＯＨ 収 率：35.3% 融 点：＞265℃（分解）1 H-NMR (DMSO-d6) δ：10.96(1H, brs)，10.40(1H, br
s)，7.60(1H, d, J=6.9Hz), 7.46-7.55(3H,m), 7.39(1
H, d-d-d, J=1.3，7.2，8.5Hz), 6.48(1H，d，J=2.3H
z)，4.18-4.24(2H, m), 3.45-3.60(4H，m)，3.13-3.25
(2H，m)，2.83(3H, brs) IR (KBr) cm-1：3433，3075，2964，2713，1706，161
6，1494，1460，1375，1291。
s)，7.60(1H, d, J=6.9Hz), 7.46-7.55(3H,m), 7.39(1
H, d-d-d, J=1.3，7.2，8.5Hz), 6.48(1H，d，J=2.3H
z)，4.18-4.24(2H, m), 3.45-3.60(4H，m)，3.13-3.25
(2H，m)，2.83(3H, brs) IR (KBr) cm-1：3433，3075，2964，2713，1706，161
6，1494，1460，1375，1291。
【０１２７】化合物７ Ｒ＝−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2・２ＨＣｌ Ｒａ＝Ｈ Ｒｂ＝２−ＯＨ，４−ＯＨ 収 率：20.3% 融 点：187-189℃1 H-NMR (DMSO-d6) δ：10.80(1H, brs)，7.65(1H, d, J
=6.9Hz), 7.50(1H, d-d-d, J=1.3，7.2，8.5Hz), 7.42-
7.46(1H, m), 7.35-7.41(2H, m)，6.45(1H, d, J=2.3H
z), 4.06-4.70(2H, m)，3.40-3.53(2H, m)，3.14(3H,
s), 2.88(3H, s), 2.86(3H, s) IR (KBr) cm-1：3399, 3081, 1705, 1612, 1522, 1463,
1290。
=6.9Hz), 7.50(1H, d-d-d, J=1.3，7.2，8.5Hz), 7.42-
7.46(1H, m), 7.35-7.41(2H, m)，6.45(1H, d, J=2.3H
z), 4.06-4.70(2H, m)，3.40-3.53(2H, m)，3.14(3H,
s), 2.88(3H, s), 2.86(3H, s) IR (KBr) cm-1：3399, 3081, 1705, 1612, 1522, 1463,
1290。
【０１２８】以下本発明化合物の抗腫瘍効果の試験結果
を示し、本発明化合物の有用性を説明する。
を示し、本発明化合物の有用性を説明する。
【０１２９】薬理試験例 抗腫瘍作用 ＣＤＦ１系マウスにｐ３８８マウス白血病細胞（１×１
０6cells/mouse）を腹腔内接種し、移植後１及び５日後
に各濃度の５％グルコースに溶かした本発明化合物を腹
腔内に注射して、生存日数を観察した。本発明化合物投
与群の延命増加率をコントロール群との対比により求め
た。結果を表３に示す。
０6cells/mouse）を腹腔内接種し、移植後１及び５日後
に各濃度の５％グルコースに溶かした本発明化合物を腹
腔内に注射して、生存日数を観察した。本発明化合物投
与群の延命増加率をコントロール群との対比により求め
た。結果を表３に示す。
【０１３０】
【表３】
【０１３１】
【発明の効果】本発明の縮合インダン誘導体及びその塩
は優れた抗腫瘍活性を有し、抗腫瘍剤として極めて有効
である。
は優れた抗腫瘍活性を有し、抗腫瘍剤として極めて有効
である。
Claims (6)
- 【請求項１】一般式（１） 【化１】 （式中、Ａ環及びＢ環は同一又は相異なってハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ニト
ロ基、アミノ基、低級アシルオキシ基、ベンジルオキシ
基、低級アシルアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、
低級アルコキシカルボニル基、低級アルキレンジオキシ
基を有していてもよい置換ベンゼン環を示す。Ｙは−Ｃ
Ｒ1＝Ｎ−又は−Ｎ＝ＣＲ2−を示し、Ｙが−ＣＲ1＝Ｎ
−の場合、Ｒ1は−ＮＲ3Ｒ4基、置換基を有していても
よい含窒素複素環基又は−ＯＲ5基を示す。ここでＲ3及
びＲ4は同一又は相異なって水素原子、フェニル基、置
換基を有していてもよい含窒素複素環基；又は置換アミ
ノ基、低級アルコキシ基、フェニル基、含窒素複素環基
もしくは水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基
を示し、Ｒ5は置換アミノ基で置換されていてもよい低
級アルキル基を示す。または、Ｙが−Ｎ＝ＣＲ2−の場
合、Ｒ2は−ＮＲ6Ｒ7基又は低級アルキル基で置換され
たピペラジニル基を示す。ここでＲ6及びＲ7は、Ｒ6が
ジメチルアミノ基で置換されたアルキル基で、Ｒ7がメ
チル基を示す。）で表される縮合インダン誘導体及びそ
の塩。 - 【請求項２】 Ｙは−ＣＲ1＝Ｎ−であり、Ｒ1はＲ3及
びＲ4が同一又は相異なって水素原子又はジ低級アルキ
ル置換アミノ基もしくは含窒素複素環基で置換されてい
てもよい低級アルキル基である−ＮＲ3Ｒ4基、又は低級
アルキル基で置換されたピペラジニル基であるインデノ
［１，２−ｃ］キノリン骨格を有する請求項１記載の縮
合インダン誘導体及びその塩。 - 【請求項３】 Ｒ3がジメチルアミノ基で置換されたア
ルキル基で、Ｒ4が水素原子である請求項２記載の縮合
インダン誘導体及びその塩。 - 【請求項４】 Ｂ環が水酸基で置換されたベンゼン環で
ある請求項１ないし２記載の縮合インダン誘導体及びそ
の塩。 - 【請求項５】 Ａ環又はＢ環が無置換、又は水酸基もし
くは低級アルキルオキシ基で置換されたベンゼン環であ
る請求項１ないし３記載の縮合インダン誘導体及びその
塩。 - 【請求項６】 請求項１乃至５のいずれかに記載の縮合
インダン誘導体及びその塩を有効成分として含有する抗
腫瘍剤。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29942095A JP3643916B2 (ja) | 1995-11-17 | 1995-11-17 | 新規な縮合インデン誘導体又はその塩 |
| UY25953A UY25953A1 (es) | 1995-11-17 | 2000-01-17 | Derivados del indano condensado y sales farmacéuticamente aceptables del mismo |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29942095A JP3643916B2 (ja) | 1995-11-17 | 1995-11-17 | 新規な縮合インデン誘導体又はその塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09143166A true JPH09143166A (ja) | 1997-06-03 |
| JP3643916B2 JP3643916B2 (ja) | 2005-04-27 |
Family
ID=17872338
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29942095A Expired - Fee Related JP3643916B2 (ja) | 1995-11-17 | 1995-11-17 | 新規な縮合インデン誘導体又はその塩 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3643916B2 (ja) |
| UY (1) | UY25953A1 (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002527396A (ja) * | 1998-10-14 | 2002-08-27 | パーデュー リサーチ ファウンデイション | 抗腫瘍薬である新規インデノイソイソキノリン類 |
| JP2005502681A (ja) * | 2001-08-31 | 2005-01-27 | イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション | 置換インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン誘導体及びその使用方法 |
| JP2007501857A (ja) * | 2003-02-28 | 2007-02-01 | イノテック ファーマシューティカルズ コーポレーション | 四環系ベンズアミド誘導体およびその使用方法 |
| US7829567B2 (en) | 2007-10-31 | 2010-11-09 | Kaohsiung Medical University | Imino-indeno[1,2-c] quinoline derivatives, their preparation processes, and pharmaceutical compositions comprising the same |
| EP2573072A4 (en) * | 2010-05-17 | 2013-11-13 | Univ Pla 2Nd Military Medical | INDENOCHINOLINE COMPOUND, METHOD OF MANUFACTURE AND APPLICATION THEREOF |
| JP2015151396A (ja) * | 2014-02-14 | 2015-08-24 | 愛醫生技股▲分▼有限公司 | 新しいチオクロメノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オンの誘導体、調製方法及びその応用 |
-
1995
- 1995-11-17 JP JP29942095A patent/JP3643916B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-01-17 UY UY25953A patent/UY25953A1/es not_active Application Discontinuation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002527396A (ja) * | 1998-10-14 | 2002-08-27 | パーデュー リサーチ ファウンデイション | 抗腫瘍薬である新規インデノイソイソキノリン類 |
| JP2005502681A (ja) * | 2001-08-31 | 2005-01-27 | イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション | 置換インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン誘導体及びその使用方法 |
| EP2174659A1 (en) * | 2001-08-31 | 2010-04-14 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Substituted indeno[1,2-c]isoquinoline derivatives and uses thereof |
| EP1420785B1 (en) * | 2001-08-31 | 2010-04-28 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Substituted indeno [1,2-c]isoquinoline derivatives and methods of use thereof |
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| US7829567B2 (en) | 2007-10-31 | 2010-11-09 | Kaohsiung Medical University | Imino-indeno[1,2-c] quinoline derivatives, their preparation processes, and pharmaceutical compositions comprising the same |
| EP2573072A4 (en) * | 2010-05-17 | 2013-11-13 | Univ Pla 2Nd Military Medical | INDENOCHINOLINE COMPOUND, METHOD OF MANUFACTURE AND APPLICATION THEREOF |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UY25953A1 (es) | 2001-08-27 |
| JP3643916B2 (ja) | 2005-04-27 |
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