JPH09143180A - （ｒ）−（−）−２−｛ｎ−［４−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイソチアゾール−２−イル）−ブチル］−アミノメチル｝−クロマンの結晶塩酸塩 - Google Patents
（ｒ）−（−）−２−｛ｎ−［４−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイソチアゾール−２−イル）−ブチル］−アミノメチル｝−クロマンの結晶塩酸塩Info
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- JPH09143180A JPH09143180A JP8322212A JP32221296A JPH09143180A JP H09143180 A JPH09143180 A JP H09143180A JP 8322212 A JP8322212 A JP 8322212A JP 32221296 A JP32221296 A JP 32221296A JP H09143180 A JPH09143180 A JP H09143180A
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- A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 室温で安定な形態として存在するクロマン誘
導体の結晶形態の提供。 【解決手段】 化合物(R)-(-)-2-{N-[4-(1,1-ジオキシ
ド-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンズイソチアゾール-2-イ
ル)-ブチル]-アミノメチル}-クロマンの塩酸塩の結晶形
態であって、２４Ｊ／ｇの転移熱を伴って、約６０℃に
おいて転移する結晶形態。
導体の結晶形態の提供。 【解決手段】 化合物(R)-(-)-2-{N-[4-(1,1-ジオキシ
ド-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンズイソチアゾール-2-イ
ル)-ブチル]-アミノメチル}-クロマンの塩酸塩の結晶形
態であって、２４Ｊ／ｇの転移熱を伴って、約６０℃に
おいて転移する結晶形態。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、化合物(R)-(-)-2-
{N-[4-(1,1-ジオキシド-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンズ
イソチアゾール-2-イル)-ブチル]-アミノメチル}-クロ
マンの塩酸塩の結晶形態、その製造方法及び医薬、特に
神経保護作用を有する医薬での使用に関する。
{N-[4-(1,1-ジオキシド-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンズ
イソチアゾール-2-イル)-ブチル]-アミノメチル}-クロ
マンの塩酸塩の結晶形態、その製造方法及び医薬、特に
神経保護作用を有する医薬での使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】化合物(R)-(-)-2-{N-[4-(1,1-ジオキシ
ド-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンズイソチアゾール-2-イ
ル)-ブチル]-アミノメチル}-クロマンの塩酸塩は式
（Ｉ）
ド-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンズイソチアゾール-2-イ
ル)-ブチル]-アミノメチル}-クロマンの塩酸塩は式
（Ｉ）
【０００３】
【化１】
【０００４】で示される（以下、ＤＢＣＨと称する）。
式（Ｉ）の化合物は、例えば欧州特許第352 613号明細
書中で、実施例９２Ｈとして公表されており、そして５
−ＨＴ1Aアゴニストとしてのその性状により、なかで
も、特に、卒中のような虚血性作用によるニューロンの
変性の治療及び予防のための医薬における神経保護活性
物質として提案されている。
式（Ｉ）の化合物は、例えば欧州特許第352 613号明細
書中で、実施例９２Ｈとして公表されており、そして５
−ＨＴ1Aアゴニストとしてのその性状により、なかで
も、特に、卒中のような虚血性作用によるニューロンの
変性の治療及び予防のための医薬における神経保護活性
物質として提案されている。
【０００５】前記の特許明細書中にＤＢＣＨの製法もま
た記載されている。それは概括的に、１種類の塩基の存
在下の１種類の不活性溶媒中で、光学活性な2-アミノメ
チルクロマンを、N-4-ブロモブチルサッカリンと反応さ
せることにより実施される。この方法において、化合物
ＤＢＣＨは結晶の変態（以下、変態IIと称する）で得ら
れる。その融点は１９２−１９４℃と記載されている。
た記載されている。それは概括的に、１種類の塩基の存
在下の１種類の不活性溶媒中で、光学活性な2-アミノメ
チルクロマンを、N-4-ブロモブチルサッカリンと反応さ
せることにより実施される。この方法において、化合物
ＤＢＣＨは結晶の変態（以下、変態IIと称する）で得ら
れる。その融点は１９２−１９４℃と記載されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】変態IIは準安定性で、
高湿度（８５％相対湿度、室温）において部分転化され
ることが見出された。このため、この製薬調製物中への
使用に対する適用性はごく限られたものである。
高湿度（８５％相対湿度、室温）において部分転化され
ることが見出された。このため、この製薬調製物中への
使用に対する適用性はごく限られたものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】驚くべきことに、今日、
これらの欠点をもたない、(R)-(-)-2-{N-[4-(1,1-ジオ
キシド-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンズイソチアゾール-
2-イル)-ブチル]-アミノメチル}-クロマンの塩酸塩の結
晶形態（以下、変態Ｖと称する）が見出された。ＤＢＣ
Ｈのこの結晶形態は、熱力学的に安定で、高湿雰囲気下
（８５％相対湿度、室温）においてすら転化されない。
このため、それは固体の医薬調製物に特に適している。
これらの欠点をもたない、(R)-(-)-2-{N-[4-(1,1-ジオ
キシド-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンズイソチアゾール-
2-イル)-ブチル]-アミノメチル}-クロマンの塩酸塩の結
晶形態（以下、変態Ｖと称する）が見出された。ＤＢＣ
Ｈのこの結晶形態は、熱力学的に安定で、高湿雰囲気下
（８５％相対湿度、室温）においてすら転化されない。
このため、それは固体の医薬調製物に特に適している。
【０００８】ＤＢＣＨの、本発明の結晶形態（変態Ｖ）
は下記の物理化学的パラメータにより特定される： １． 約６０℃に加熱すると固体−固体相間転移が起こ
り変態Ｉをもたらす（ＤＳＣサーモグラムにおける吸熱
ピーク、図１を参照願いたい）ので、本発明の結晶形態
の融点は実験的に測定することができない。転移熱は２
４ J/gである。
は下記の物理化学的パラメータにより特定される： １． 約６０℃に加熱すると固体−固体相間転移が起こ
り変態Ｉをもたらす（ＤＳＣサーモグラムにおける吸熱
ピーク、図１を参照願いたい）ので、本発明の結晶形態
の融点は実験的に測定することができない。転移熱は２
４ J/gである。
【０００９】
【表１】
【００１０】
【表２】
【００１１】
【表３】
【００１２】
【表４】
【００１３】
【表５】
【００１４】変態Ｖは実質的に、その物理化学的パラメ
ーター（ＤＳＣ融解動態、Ｘ線回折パターン、ＩＲスペ
クトル、ソリッドステート13Ｃ−ＮＭＲスペクトル、Ｆ
ＩＲスペクトル及びラマンスペクトル（図１から６を参
照願いたい）において変態IIと異なる。変態IIの融点は
１９５℃（ＤＳＣ、加熱速度１０Ｋ／分）である。
ーター（ＤＳＣ融解動態、Ｘ線回折パターン、ＩＲスペ
クトル、ソリッドステート13Ｃ−ＮＭＲスペクトル、Ｆ
ＩＲスペクトル及びラマンスペクトル（図１から６を参
照願いたい）において変態IIと異なる。変態IIの融点は
１９５℃（ＤＳＣ、加熱速度１０Ｋ／分）である。
【００１５】本発明の結晶形態（ＤＢＣＨの変態Ｖ）の
製造は、概括的に、望ましい度合の変態に達するまで、
特に好ましくは変態Ｖへの定量的変態に達するまで、水
又は不活性有機物質、例えば低級アルコール、ケトンも
しくはアルカン中に変態IIのＤＢＣＨを懸濁させること
により実施される。原則的にこの転移は０℃から３５
℃、好ましくは３０℃の温度で起こる。生成した変態Ｖ
の結晶を分離し、そして、存在する溶媒を除去するため
に、その重量が一定になるまで、室温で真空乾燥又は高
温乾燥させる。
製造は、概括的に、望ましい度合の変態に達するまで、
特に好ましくは変態Ｖへの定量的変態に達するまで、水
又は不活性有機物質、例えば低級アルコール、ケトンも
しくはアルカン中に変態IIのＤＢＣＨを懸濁させること
により実施される。原則的にこの転移は０℃から３５
℃、好ましくは３０℃の温度で起こる。生成した変態Ｖ
の結晶を分離し、そして、存在する溶媒を除去するため
に、その重量が一定になるまで、室温で真空乾燥又は高
温乾燥させる。
【００１６】ＤＢＣＨの本発明の結晶変態Ｖは、既知の
方法で、通常の調製物に転化させることができ、その中
で該結晶性活性物質が、例えば錠剤、糖衣錠、丸剤、顆
粒状エアゾール、座剤及び懸濁剤のような固体の形態で
存在するような調製物が適切である。ここで、不活性
な、無毒性の、製薬的に適宜な賦形剤及び担体を使用し
て、該活性物質を適宜な調製物に転化させる。
方法で、通常の調製物に転化させることができ、その中
で該結晶性活性物質が、例えば錠剤、糖衣錠、丸剤、顆
粒状エアゾール、座剤及び懸濁剤のような固体の形態で
存在するような調製物が適切である。ここで、不活性
な、無毒性の、製薬的に適宜な賦形剤及び担体を使用し
て、該活性物質を適宜な調製物に転化させる。
【００１７】実験部門：変態Ｖの種晶の製法 変態IIのＤＢＣＨ０．５gをアセトン：メタノール
（７：１）８ml中に懸濁させ、室温で５日間撹拌する。
残渣を濾取し、重量が一定になるまで室温で真空乾燥さ
せる。定量的転移を確認するためにＩＲスペクトルを記
録する。
（７：１）８ml中に懸濁させ、室温で５日間撹拌する。
残渣を濾取し、重量が一定になるまで室温で真空乾燥さ
せる。定量的転移を確認するためにＩＲスペクトルを記
録する。
【００１８】変態IIの製法 変態IIの形態の活性物質は、該活性物質の合成におい
て、塩酸約１．５モル等量の添加により得られる。変態
IIを約５−５０℃でエタノールから沈澱させ、濾取し、
次いでエタノールで洗浄し、そして９５−１００℃で真
空乾燥させる。
て、塩酸約１．５モル等量の添加により得られる。変態
IIを約５−５０℃でエタノールから沈澱させ、濾取し、
次いでエタノールで洗浄し、そして９５−１００℃で真
空乾燥させる。
【００１９】
（実施例１）変態IIのＤＢＣＨ０．５gをアセトン：エ
タノール（６：１）７ml中に懸濁させる。懸濁液中に変
態Ｖの種晶を添加して０℃で５日間撹拌する。残渣を濾
取し、重量が一定になるまで室温で真空乾燥させる。定
量的転移確認のためにＤＳＣサーモグラムを記録する。
タノール（６：１）７ml中に懸濁させる。懸濁液中に変
態Ｖの種晶を添加して０℃で５日間撹拌する。残渣を濾
取し、重量が一定になるまで室温で真空乾燥させる。定
量的転移確認のためにＤＳＣサーモグラムを記録する。
【００２０】（実施例２）変態IIのＤＢＣＨ０．５gを
アセトン：エタノール（２：１）６ml中に懸濁させる。
懸濁液中に変態Ｖの種晶を添加して室温で５日間撹拌す
る。残渣を濾取し、重量が一定になるまで室温で真空乾
燥させる。定量的転移の確認のためにＩＲスペクトルを
記録する。
アセトン：エタノール（２：１）６ml中に懸濁させる。
懸濁液中に変態Ｖの種晶を添加して室温で５日間撹拌す
る。残渣を濾取し、重量が一定になるまで室温で真空乾
燥させる。定量的転移の確認のためにＩＲスペクトルを
記録する。
【００２１】（実施例３）変態IIのＤＢＣＨ１．７gを
アセトン：エタノール（６：１）１４ml中に懸濁させ
る。懸濁液中に変態Ｖの種晶を添加して室温で６日間撹
拌する。残渣を濾取し、重量が一定になるまで室温で真
空乾燥させる。定量的転移の確認のためにＸ線回折パタ
ーンを記録する。
アセトン：エタノール（６：１）１４ml中に懸濁させ
る。懸濁液中に変態Ｖの種晶を添加して室温で６日間撹
拌する。残渣を濾取し、重量が一定になるまで室温で真
空乾燥させる。定量的転移の確認のためにＸ線回折パタ
ーンを記録する。
【００２２】（実施例４）変態IIのＤＢＣＨ０．４gを
アセトン：エタノール（６：１）７ml中に懸濁させる。
懸濁液中に変態Ｖの種晶を添加して３０℃で１週間撹拌
する。残渣を濾取し、重量が一定になるまで室温で真空
乾燥させる。定量的転移の確認のためにＤＳＣサーモグ
ラムを記録する。
アセトン：エタノール（６：１）７ml中に懸濁させる。
懸濁液中に変態Ｖの種晶を添加して３０℃で１週間撹拌
する。残渣を濾取し、重量が一定になるまで室温で真空
乾燥させる。定量的転移の確認のためにＤＳＣサーモグ
ラムを記録する。
【００２３】（実施例５）変態IIのＤＢＣＨ０．５gを
イソプロパノール１０ml中に懸濁させる。懸濁液中に変
態Ｖの種晶を添加して室温で６h撹拌する。残渣を濾取
し、重量が一定になるまで室温で真空乾燥させる。定量
的転移の確認のためにＤＳＣサーモグラムを記録する。
イソプロパノール１０ml中に懸濁させる。懸濁液中に変
態Ｖの種晶を添加して室温で６h撹拌する。残渣を濾取
し、重量が一定になるまで室温で真空乾燥させる。定量
的転移の確認のためにＤＳＣサーモグラムを記録する。
【００２４】本発明の特徴と態様を以下に示す。
【００２５】１． (R)-(-)-2-{N-[4-(1,1-ジオキシド-
3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンズイソチアゾール-2-イル)
-ブチル]-アミノメチル}-クロマン塩酸塩の結晶形態。 ２． ２４ J/gの転移熱を伴って、約６０℃において転
移する、第１項記載の結晶塩酸塩。
3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンズイソチアゾール-2-イル)
-ブチル]-アミノメチル}-クロマン塩酸塩の結晶形態。 ２． ２４ J/gの転移熱を伴って、約６０℃において転
移する、第１項記載の結晶塩酸塩。
【００２６】３． 下記のＸ線回折データを特徴とす
る、第１項又は第２項記載の結晶塩酸塩。
る、第１項又は第２項記載の結晶塩酸塩。
【００２７】
【表６】
【００２８】４． 下記のＩＲスペクトルデータを特徴
とする、第１項から第３項までのいずれかに記載の結晶
塩酸塩：
とする、第１項から第３項までのいずれかに記載の結晶
塩酸塩：
【００２９】
【表７】
【００３０】５． 次記のソリッドステート13Ｃ−ＮＭ
Ｒスペクトルデータを特徴とする、第１項から第４項ま
でのいずれかに記載の結晶塩酸塩：
Ｒスペクトルデータを特徴とする、第１項から第４項ま
でのいずれかに記載の結晶塩酸塩：
【００３１】
【表８】
【００３２】６． 下記のＦＩＲスペクトルデータを特
徴とする、第１項から第５項までのいずれかに記載の結
晶塩酸塩：
徴とする、第１項から第５項までのいずれかに記載の結
晶塩酸塩：
【００３３】
【表９】
【００３４】７． 下記のラマンスペクトルデータを特
徴とする、第１項から第６項までのいずれかに記載の結
晶塩酸塩：
徴とする、第１項から第６項までのいずれかに記載の結
晶塩酸塩：
【００３５】
【表１０】
【００３６】８． 変態IIのＤＢＣＨを水又は不活性有
機物質中に懸濁させそして、第１項から第７項までのい
ずれかに記載の変態Ｖに、定量的に転移させることを特
徴とする、第７項記載の結晶塩酸塩の製造方法。
機物質中に懸濁させそして、第１項から第７項までのい
ずれかに記載の変態Ｖに、定量的に転移させることを特
徴とする、第７項記載の結晶塩酸塩の製造方法。
【００３７】９． 第１項から第７項までのいずれかに
記載の結晶塩酸塩を含有する医薬。
記載の結晶塩酸塩を含有する医薬。
【００３８】１０．医薬製造のための、第１項から第６
項までのいずれかに記載の結晶塩酸塩の使用。
項までのいずれかに記載の結晶塩酸塩の使用。
【図１】本発明のＤＢＣＨの結晶形態及び従来のＤＢＣ
Ｈの結晶形態のＤＳＣサーモグラフ。
Ｈの結晶形態のＤＳＣサーモグラフ。
【図２】本発明のＤＢＣＨの結晶形態及び従来のＤＢＣ
Ｈの結晶形態のＸ回折パターン（２θ）。
Ｈの結晶形態のＸ回折パターン（２θ）。
【図３】本発明のＤＢＣＨの結晶形態及び従来のＤＢＣ
Ｈの結晶形態のＩＲスペクトラム。
Ｈの結晶形態のＩＲスペクトラム。
【図４】本発明のＤＢＣＨの結晶形態及び従来のＤＢＣ
Ｈの結晶形態の13Ｃ−固相ＮＭＲスペクトラム。
Ｈの結晶形態の13Ｃ−固相ＮＭＲスペクトラム。
【図５】本発明のＤＢＣＨの結晶形態及び従来のＤＢＣ
Ｈの結晶形態のＦＩＲスペクトラム。
Ｈの結晶形態のＦＩＲスペクトラム。
【図６】本発明のＤＢＣＨの結晶形態及び従来のＤＢＣ
Ｈの結晶形態のラマンスペクトラム。
Ｈの結晶形態のラマンスペクトラム。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ミヒヤエル・コンラート ドイツ42327ブツペルタール・ニーダーラ デンベルク23 (72)発明者 デイートリヒ・ザイデル ドイツ42111ブツペルタール・シユテルン タラーベーク39
Claims (5)
- 【請求項１】 (R)-(-)-2-{N-[4-(1,1-ジオキシド-3-オ
キソ-2,3-ジヒドロ-ベンズイソチアゾール-2-イル)-ブ
チル]-アミノメチル}-クロマン塩酸塩の結晶形態（ＤＢ
ＣＨの変態Ｖ）。 - 【請求項２】 ２４ J/gの転移熱を伴って、約６０℃に
おいて転移する、請求項１記載の結晶塩酸塩。 - 【請求項３】 ＤＢＣＨの変態IIを水又は不活性有機物
質中に懸濁させ、請求項１又は請求項２記載の変態Ｖに
定量的に転移させることを特徴とする、請求項１又は請
求項２記載の結晶塩酸塩の製造方法。 - 【請求項４】 請求項１又は請求項２記載の結晶塩酸塩
を含有する医薬。 - 【請求項５】 医薬製造のための請求項１又は請求項２
記載の結晶塩酸塩の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19543478A DE19543478A1 (de) | 1995-11-22 | 1995-11-22 | Kristallines Hydrochlorid von {(R)-(-)-2- N-[4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-buytl]-aminomethyl}-chroman |
| DE19543478.1 | 1995-11-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09143180A true JPH09143180A (ja) | 1997-06-03 |
Family
ID=7778081
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8322212A Withdrawn JPH09143180A (ja) | 1995-11-22 | 1996-11-18 | （ｒ）−（−）−２−｛ｎ−［４−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイソチアゾール−２−イル）−ブチル］−アミノメチル｝−クロマンの結晶塩酸塩 |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5830908A (ja) |
| EP (1) | EP0775704B1 (ja) |
| JP (1) | JPH09143180A (ja) |
| KR (1) | KR970027079A (ja) |
| CN (1) | CN1086703C (ja) |
| AR (1) | AR004961A1 (ja) |
| AT (1) | ATE201872T1 (ja) |
| AU (1) | AU712922B2 (ja) |
| BR (1) | BR9605646A (ja) |
| CA (1) | CA2190700A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ289730B6 (ja) |
| DE (2) | DE19543478A1 (ja) |
| DK (1) | DK0775704T3 (ja) |
| EE (1) | EE9600183A (ja) |
| ES (1) | ES2159342T3 (ja) |
| GR (1) | GR3036505T3 (ja) |
| HU (1) | HUP9603237A3 (ja) |
| IL (1) | IL119647A (ja) |
| MX (1) | MX9605741A (ja) |
| MY (1) | MY132473A (ja) |
| NO (1) | NO307340B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ299780A (ja) |
| PL (1) | PL317090A1 (ja) |
| PT (1) | PT775704E (ja) |
| RU (1) | RU2181723C2 (ja) |
| SG (1) | SG44989A1 (ja) |
| SI (1) | SI0775704T1 (ja) |
| SK (1) | SK150096A3 (ja) |
| TR (1) | TR199600930A2 (ja) |
| TW (1) | TW449595B (ja) |
| UA (1) | UA45338C2 (ja) |
| ZA (1) | ZA969753B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009502870A (ja) * | 2005-07-30 | 2009-01-29 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | １−［（３−シアノピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−アミノピペリジン−１−イル）キサンチンの塩酸塩及び水和物、その合成及びその薬剤としての使用 |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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