JPH09151186A - 縮合トリアゾール化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ドパミンＤ₄ 受容体に対して選択的かつ強い
遮断作用を有し、陽性症状および陰性症状に対して有効
であり、かつ錐体外路系副作用の少ない抗精神病薬を提
供する。 【解決手段】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ¹ ，Ｒ² は水素、ハロゲン等を示す。Ｗはメ
チレン、硫黄原子、酸素原子等を示す。Ｘはメチレン、
エチレンまたはビニレンを示す。Ｙは存在しないかアル
キレンを示す。Ｚは１位にアリールアルキル等の置換基
を有する４−ピペリジルなどを示す。）により表される
縮合トリアゾール化合物、その光学異性体またはその医
薬許容しうる塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はドパミンＤ₄ （以
下、Ｄ₄ という。以降に述べるドパミン受容体サブタイ
プについてもこの略法に準ずる。）受容体に親和性を有
する新規な縮合トリアゾール化合物に関し、このＤ₄ 受
容体遮断薬は中枢用剤、特に抗精神病薬として医療の分
野で用いられる。

【０００２】

【従来の技術】Ｄ₄ 受容体に親和性を有する中枢用剤に
ついて、たとえば以下のような特許出願が公開されてい
る。国際特許出願公開ＷＯ９４／１０１６２号、ＷＯ９
４／２１６３０号、ＷＯ９４／２１６２６号には、Ｄ₄
受容体に親和性を有する三環系ヘテロ芳香族化合物類が
開示され、国際特許出願公開ＷＯ９４／２１６２７号、
ＷＯ９４／２１６２８号、ＷＯ９４／２４１０５号に
は、Ｄ₄ 受容体に親和性を有するインドール誘導体など
が開示され、国際特許出願公開ＷＯ９４／２０４５９
号、ＷＯ９４／２０４９７号には、Ｄ₄ 受容体に親和性
を有するピロピリジン誘導体などが開示され、国際特許
出願公開ＷＯ９４／２１６１５号、ＷＯ９４／２２８３
９号には、Ｄ₄ 受容体に親和性を有するベンズイミダゾ
ール誘導体などが開示されている。また、国際特許出願
公開ＷＯ９４／１０１４５号、ＷＯ９４／２０４７１号
には、それぞれＤ₄ 受容体に親和性を有するピラゾール
誘導体およびキノロン誘導体などが開示されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】精神分裂病を適応疾患
とする抗精神病薬は、そのほとんどが脳内神経伝達物質
の一つであるドパミンの受容体遮断という共通の薬理作
用を有し、特に強力なＤ ₂ 受容体遮断作用を示してい
る。これらの薬物（定型抗精神病薬）は、精神分裂病の
急性期に特徴的な幻覚、妄想などを中心とした陽性症状
に対しては有効性を示すが、感情鈍麻や無為、自閉など
の陰性症状にはほとんど効果を示さないことが指摘され
ている。また、急性的な投与および長期連用したときに
発現する錐体外路症状（遅発性ジスキネジア、急性ジス
トニア、アカシジアなど）や内分泌異常（高プロラクチ
ン血症など）等の副作用は重大な問題となっている。

【０００４】ドパミン受容体は、従来薬理学的手法によ
りリガンド結合の性質、アデニル酸シクラーゼへの連関
形態から２つの受容体サブタイプに分類されることが認
められていた［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）第２２７
巻、９３頁（１９７９）］。すなわち、促進性Ｇタンパ
ク質を介してアデニル酸シクラーゼを賦活してサイクリ
ックＡＭＰを産生するＤ₁ 受容体型と、抑制性Ｇタンパ
ク質を介してアデニル酸シクラーゼを抑制し、サイクリ
ックＡＭＰの産生を抑制するＤ₂ 受容体型である。しか
し、近年の分子生物学の革命的な発展に伴って、ドパミ
ン受容体は５つの異なる遺伝子がクローニングされ、Ｄ
₁ ファミリーに属するＤ₁ ，Ｄ₅ 受容体と、Ｄ₂ ファミ
リーに属するＤ₂ ，Ｄ₃ ，Ｄ₄ 受容体に分類されること
が明らかになった［トレンズ・イン・ファーマコロジカ
ル・サイエンシズ（Ｔｒｅｎｄｓｉｎ Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ Ｓｃｉ．）第１５巻、２６４頁（１９９４）］。

【０００５】定型抗精神病薬であるハロペリドールはＤ
₄ 受容体よりＤ₂ 受容体に高い親和性を示すが、錐体外
路系副作用が少なく陰性症状にも有効なクロザピンはＤ
₂ 受容体よりＤ₄ 受容体に１０倍高い親和性を示すこと
が報告されている［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）第３５
０巻、６１０頁（１９９１）、トレンズ・イン・ファー
マコロジカル・サイエンシズ（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ．）第１５巻、２６４頁（１
９９４）］。しかも、クロザピンの有効治療血漿中濃度
はＤ₄ 受容体への親和性定数と相関することも報告され
ている［トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエ
ンシズ（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓ
ｃｉ．）第１５巻、２６４頁（１９９４）］。また、精
神分裂病患者の死後脳を用いた結合試験の結果、Ｄ₄ 受
容体が正常人に比べ６倍も増加していたとの報告もある
［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）第３６５巻、４４１頁
（１９９３）］。したがって、Ｄ₄ 受容体が精神分裂病
の病因、あるいは治療薬の作用部位に関わっている可能
性が高いと考えられる。さらに、ドパミン受容体の脳内
分布にもサブタイプ間で差が認められ、Ｄ₂ 受容体は線
条体に最も多いのに対して、Ｄ₄ 受容体は情動機能を司
る大脳皮質前頭葉に最も多く存在することが明らかにな
っている。

【０００６】これらのことから、選択的なＤ₄ 受容体ア
ンタゴニストは錐体外路系副作用が少なく陽性および陰
性症状にも有効な抗精神病薬として期待できる。本発明
はＤ ₄ 受容体に対して選択的で強い遮断作用を示し、従
来の化合物に比べて陰性症状および陽性症状に対しても
有効であり、副作用の少ない化合物を提供することを目
的とする。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者等は鋭意検討を
行った結果、下記の一般式（１）により表される新規縮
合トリアゾール化合物、光学異性体またはその医薬上許
容しうる塩がＤ₂ 受容体よりもＤ₄ 受容体に対し選択的
かつ強い遮断作用を有することを見出した。従って、本
発明化合物が急性期に特徴的な幻覚、妄想などを中心と
した陽性症状のみならず、感情鈍麻や無為、自閉などの
陰性症状に対しても効果を発揮する一方、Ｄ₂ 受容体拮
抗作用を有する従来の抗精神病薬を投与した場合に見ら
れる錐体外路症状や内分泌異常といった副作用が軽減さ
れた有用な抗精神病薬になり得ることを見出して本発明
の完成に至った。

【０００８】すなわち、本発明は、一般式（１）

【０００９】

【化７】

【００１０】〔式中、Ｒ¹ ，Ｒ² は同一または異なって
水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミ
ノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルコキシ
カルボニル、アシル、アルキルアミノ、アミノアルキ
ル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシ、アシルオキ
シ、ヒドロキシアルキル、アシルオキシアルキル、アル
コキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、
アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルまた
はアルキルスルホニルを示す。

【００１１】Ｗはメチレン、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ₂ 、
酸素原子またはＮ−Ｒ³ （式中、Ｒ ³ は水素、アルキ
ル、フェナシル、または置換基を有してもよいアリール
アルキルもしくはヘテロアリールアルキルを示す。）を
示す。Ｘはメチレン、エチレンまたはビニレンを示す。
Ｙは存在しないか、または炭素数１から８個を有する直
鎖または分枝鎖状アルキレン鎖を示す。

【００１２】Ｚは−ＮＨ₂ 、−ＮＨＲ⁴ （式中、Ｒ⁴ は
アルキル、シクロアルキル、置換基を有してもよいアリ
ールアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくは縮合ヘ
テロアリールアルキル、または置換基を有してもよいア
リール、ヘテロアリールもしくは縮合ヘテロアリールを
示す。）、−Ｎ（Ｒ⁴ ）（Ｒ⁵ ）（式中、Ｒ⁴ は前記と
同義である。Ｒ⁵ はアルキル、シクロアルキル、置換基
を有してもよいアリールアルキル、ヘテロアリールアル
キルもしくは縮合ヘテロアリールアルキル、または置換
基を有してもよいアリール、ヘテロアリールもしくは縮
合ヘテロアリールを示す。）、または式（ａ）の環状ア
ミン，式（ｂ）の環状アミンもしくは式（ｃ）の環状ア
ミン

【００１３】

【化８】

【００１４】（式中、式（ａ）中の環状アミンは環中に
さらに酸素原子を有していてもよく、ピロリジン、ピペ
リジンまたはモルホリンを示す。式（ｂ）中の環状アミ
ンはピペラジンまたはホモピペラジンを示す。式（ｃ）
中の環状アミンは環中にさらに酸素原子を有していても
よく、ピロリジン、ピペリジン、３，６−ジヒドロ−２
Ｈ−ピリジンまたはモルホリンを示す。実線と点線で表
される結合は単結合または二重結合を示す。Ａは存在し
ないか、または炭素数１から８個を有する直鎖または分
枝鎖状アルキレン鎖を示す。Ｂは存在しないか、または
硫黄原子、酸素原子、カルボニルもしくはヒドロキシメ
チルを示す。Ｒ⁶ は水素、ヒドロキシ、アルキルまたは
アルコキシを示す。Ｒ⁷ は水素、置換基を有してもよい
アリール、ヘテロアリールもしくは縮合ヘテロアリー
ル、シクロアルキル、または置換基を有してもよいアリ
ールアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくは縮合ヘ
テロアリールアルキルを示す。）により表される基を示
す。〕により表される縮合トリアゾール化合物、その光
学異性体またはその医薬上許容しうる塩に関する。

【００１５】また、本発明は一般式（１）の縮合トリア
ゾール化合物、その光学異性体またはその医薬上許容し
うる塩と製薬上許容しうる担体からなる医薬組成物、な
らびに一般式（１）の縮合トリアゾール化合物、その光
学異性体またはその医薬上許容しうる塩からなる医薬も
提供する。なお、一般式（１）はＸの定義に応じて下記
３態様の化合物を包含する。式中、各記号は前記と同義
である。

【００１６】

【化９】

【００１７】

【発明の実施の形態】上記一般式（１）に関し、Ｒ¹ ，
Ｒ² におけるハロゲンとは塩素、臭素、フッ素などを意
味する。アシルアミノとはアセチルアミノ、ベンゾイル
アミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロプロ
ピルカルボニルアミノなどを示す。アルキルカルバモイ
ルとはメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロ
ピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ジメチルカル
バモイル、ジエチルカルバモイルなど、窒素原子に炭素
数１〜４個のアルキルが１〜２個置換したカルバモイル
を示す。アルコキシカルボニルとはメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第３級ブ
トキシカルボニルなどを示す。アシルとはホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペン
タノイル、ヘキサノイル、オクタノイルなどのアルカノ
イル、ベンゾイル、ナフトイルなどのアロイルおよびニ
コチノイル、テノイル、フロイルなどのヘテロアリール
カルボニルを示す。アルキルアミノとはメチルアミノ、
ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロ
ピルアミノ、ジプロピルアミノなどを示す。アミノアル
キルとはアミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノ
プロピル、４−アミノブチルなどを示す。アルキルアミ
ノアルキルとはメチルアミノメチル、ジメチルアミノメ
チル、２−（メチルアミノ）エチル、２−（ジメチルア
ミノ）エチルなどを示す。アシルオキシとはアセチルオ
キシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、ベンゾイ
ルオキシなどを示す。ヒドロキシアルキルとはヒドロキ
シメチル、１−または２−ヒドロキシエチル、１−，２
−または３−ヒドロキシプロピルなどを示す。アシルオ
キシアルキルとはアセトキシメチル、２−アセトキシエ
チル、３−アセトキシプロピル、プロピオニルオキシメ
チルなどを示す。アルコキシアルキルとはメトキシメチ
ル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキ
シメチル、ブトキシメチル、２−メトキシエチル、２−
エトキシエチル、３−メトキシプロピルなどを示す。ア
ルキルとはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、デシル、ヘキサデシル、オク
タデシルなどを示し、炭素数１〜４個のアルキルが好ま
しい。アルケニルとはビニル、１−プロペニル、イソプ
ロペニルなどを示す。アルキニルとはエチニルなどを示
す。アルコキシとはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブト
キシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキ
シ、オクチルオキシなどを示し、炭素数１〜４個のアル
コキシが好ましい。アルキルチオとはメチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ
などを示す。アルキルスルフィニルとはメチルスルフィ
ニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イ
ソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなどを示
す。アルキルスルホニルとはメチルスルホニル、エチル
スルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホ
ニル、ブチルスルホニルなどを示す。

【００１８】Ｒ³ におけるアルキルとしてはＲ¹ ，Ｒ²
におけるアルキルと同様なものを挙げることができる。
アリールアルキルとはベンジル、１−フェニルエチル、
２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェ
ニルブチル、ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、３
−ナフチルプロピル、４−ナフチルブチル、ジフェニル
メチルなどを示す。ヘテロアリールアルキルとはピリジ
ルメチル、ピリジルエチル、フリルメチル、フリルエチ
ル、チエニルメチル、チエニルエチルなどを示す。これ
らの置換基とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハ
ロゲン、トリフルオロメチルなどのハロアルキル、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、第３級ブチルなどのアルキル、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシなどのアルコキシ
を示す。

【００１９】Ｙにおける炭素数１から８個を有する直鎖
または分枝鎖状アルキレン鎖とは、メチレン、エチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、
ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、メ
チルメチレン、ジメチルメチレン、１−メチルエチレ
ン、２−メチルエチレン、１，１−ジメチルエチレン、
２，２−ジメチルエチレン、エチルメチレン、ジエチル
メチレン、１−エチルエチレン、２−エチルエチレン、
１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、３
−メチルトリメチレンなどが挙げられ、メチレンまたは
エチレンが好ましい。

【００２０】Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ におけるアルキルとはメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、デシル、ヘキサデシル、オクタデシルなどを示
す。シクロアルキルとはシクロプロピル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルなどを示す。アリールアルキルとは
ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、
３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、１−ナフ
チルメチル、２−ナフチルメチル、３−ナフチルプロピ
ル、４−ナフチルブチル、ジフェニルメチルなどを示
す。ヘテロアリールアルキルとはピリジルメチル、２−
ピリジルエチル、フリルメチル、２−フリルエチル、チ
エニルメチル、２−チエニルエチルなどを示す。アリー
ルとはフェニル、ナフチル、２−インダニルなどを示
す。ヘテロアリールとはピリジル、フリル、チエニル、
ピリミジルなどを示す。縮合ヘテロアリールとは、１，
４−ベンゾジオキサン−２−イル、６−アセチル−３−
エチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３
−ｃ］ピリジン−２−イル、１，２−ベンゾイソキサゾ
ール−３−イル、１，２−ベンゾイソチアゾール−３−
イル、インドール−３−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−３
−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルなどを示
す。縮合ヘテロアリールアルキルとは、インドール−３
−イルメチル、２−（インドール−３−イル）エチル、
３−（インドール−３−イル）プロピル、ベンゾ［ｂ］
フラン−３−イルメチル、２−（ベンゾ［ｂ］フラン−
３−イル）エチル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル
メチル、２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エ
チルなどを示す。これらの置換基とは、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素のハロゲン、トリフルオロメチルなどのハ
ロアルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどのアルキ
ル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチル
オキシなどのアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミ
ノ、メチルアミノ、ジメチルアミノなどを示す。

【００２１】Ｚにおける式（ａ）の環状アミンとしては
次のものが挙げられる。

【００２２】

【化１０】

【００２３】式（ｂ）の環状アミンとしては次のものが
挙げられる。

【００２４】

【化１１】

【００２５】式（ｃ）の環状アミンとしては次のものが
挙げられる。

【００２６】

【化１２】

【００２７】Ａにおける炭素数１から８個を有する直鎖
または分枝鎖状アルキレン鎖とは、メチレン、エチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、
ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、メ
チルメチレン、ジメチルメチレン、１−メチルエチレ
ン、２−メチルエチレン、１，１−ジメチルエチレン、
２，２−ジメチルエチレン、エチルメチレン、ジエチル
メチレン、１−エチルエチレン、２−エチルエチレン、
１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、３
−メチルトリメチレンなどが挙げられ、メチレンまたは
エチレンが好ましい。Ｒ⁶ におけるアルキルとはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、第３級ブチルなどの炭素数１〜４のアルキルを示
す。アルコキシとはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブト
キシなどの炭素数１〜４のアルコキシを示す。Ｒ⁷ にお
ける置換基を有してもよいアリール、ヘテロアリールも
しくは縮合ヘテロアリール、シクロアルキル、置換基を
有してもよいアリールアルキル、ヘテロアリールアルキ
ルもしくは縮合ヘテロアリールアルキルとはＲ⁴ ，Ｒ⁵
の場合と同様なものを挙げることができる。これらは置
換基を有していても良く、置換基としては、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素のハロゲン、トリフルオロメチルなど
のハロアルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどのアルキ
ル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチル
オキシなどのアルコキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミ
ノなどが挙げられる。

【００２８】また、一般式（１）においてＲ¹ は水素、
ハロゲン、ニトロ、アミノ、アシル（アセチル、プロピ
オニルなど）、アルキルアミノ（メチルアミノ、エチル
アミノなど）、アルキル（メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチルなど）またはアルコキシ（メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ
など）を示し、Ｒ² は水素、ハロゲンまたはアルコキシ
（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシなど）を示す場合が好ましい。Ｒ¹ 、Ｒ² は特
に好ましくは、ともに水素を示す。Ｗはメチレン、硫黄
原子または酸素原子が好ましく特に酸素原子がよい。−
Ｙ−Ｚとしては、Ｙは存在しないか、または炭素１から
４個を有する直鎖アルキレン鎖を示し、Ｚは式（ａ），
（ｂ）または（ｃ）により表される環状アミンが好まし
く、また式（ａ）の環状アミンのうち式（２）、または
式（ｂ）の環状アミンのうち式（８）、式（ｃ）の環状
アミンのうち式（１０）

【００２９】

【化１３】

【００３０】（式中、実線と点線で表される結合は単結
合または二重結合を示す。Ａは存在しないか、または炭
素鎖１〜４個を有する直鎖アルキレン鎖を示す。Ｂは存
在しないか、またはカルボニルを示す。Ｒ⁶ は水素を示
す。Ｒ⁷ は置換基を有してもよいアリール、ヘテロアリ
ールまたは縮合ヘテロアリールを示す。）により表され
る基が特に好ましい。ここで、Ｒ⁷ におけるアリールと
してはフェニル、ナフチルを示すか、あるいはハロゲ
ン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ニトロ、
アミノ、メチルアミノなどの置換基１〜２個を有するフ
ェニルを示し、ヘテロアリールとしてはチエニルなどを
示す。縮合ヘテロアリールとしてはハロゲン、メチル、
トリフルオロメチル、メトキシなどの置換基を１〜３個
有する１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル、ベン
ゾ［ｂ］フラン−３−イル、１，４−ベンゾジオキサン
−２−イル、６−アセチル−２−エチル−４，５，６，
７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−
イルなどを示す。

【００３１】一般式（１）の好ましい化合物としては、
３−（１−（２−（４−クロロフェニル）エチル）ピペ
リジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，
２，４−トリアゾロ〔３，４−ａ〕〔２〕ベンゾアゼピ
ン、３−（１−（２−（４−クロロフェニル）エチル）
ピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，２，
４−トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾオキサ
ゼピン、３−（２−（４−（４−クロロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）エチル）−５，６−ジヒドロ−１，
２，４−トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾオ
キサゼピン、３−（２−（４−（３−クロロフェニル）
ピペラジン−１−イル）エチル）−５，６−ジヒドロ−
１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベン
ゾオキサゼピン、３−（３−（４−（４−クロロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−５，６−ジヒ
ドロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，
４〕ベンゾオキサゼピン、３−（１−（２−（４−クロ
ロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１，
２，４−トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾオ
キサゼピン、３−（１−（２−（４−クロロフェニル）
エチル）ピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−
１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベン
ゾチアゼピン、３−（１−（２−（４−クロロフェニ
ル）エチル）ピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒド
ロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕イソキノリ
ン、３−（１−（２−（４−クロロフェニル）エチル）
ピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，２，
４−トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾチアゼ
ピン ７，７−ジオキシド、および５，６−ジヒドロ−
３−（２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）エチ
ル）−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，
４〕ベンゾオキサゼピンから選ばれる化合物またはその
医薬上許容しうる塩が挙げられる。

【００３２】一般式（１）の化合物の医薬上許容しうる
塩としては無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、
硝酸など）または有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク
酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファース
ルホン酸、アスコルビン酸など）との酸付加塩が挙げら
れる。

【００３３】一般式（１）の化合物およびその医薬上許
容しうる塩は水和物あるいは溶媒和物の形で存在するこ
ともあるので、これらの水和物、溶媒和物もまた本発明
に包含される。また一般式（１）の化合物が不斉原子を
有する場合には少なくとも２種類の光学異性体が存在す
る。これらの光学異性体およびそのラセミ体は本発明に
包含される。

【００３４】一般式（１）の化合物および一般式（１）
に含まれる本発明化合物は次の方法（１）〜（９）によ
って合成することができる。 方法（１） 一般式（１３）

【００３５】

【化１４】

【００３６】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物を適当な溶媒（ベンゼン、トルエ
ン、キシレンまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、
塩素化剤（五塩化リン、三塩化リン、オキシ塩化リンな
ど）と室温または溶媒の還流温度で１〜２４時間反応さ
せることにより、一般式（１４）

【００３７】

【化１５】

【００３８】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より示される化合物が得られる。この化合物を適当な溶
媒（メタノール、エタノール、ブタノール、エチレング
リコール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメ
チル−２−イミダゾリジノンまたはこれらの任意の混合
溶媒など）中、一般式（１５） Ｈ₂ ＮＨＮＯＣ−Ｙ−Ｚ （１５） （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物の存在下、室温から２００℃で１〜２４時間反応
させることにより、一般式（１）の化合物が得られる。 方法（２） 一般式（１３）の化合物を適当な溶媒（ベンゼン、トル
エン、キシレンまたはこれらの任意の混合溶媒など）
中、チオン化剤、たとえば五硫化リン、Ｌａｗｅｓｓｏ
ｎ試薬〔２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，
３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスル
フィド〕などと、室温または溶媒の還流温度で１〜２４
時間反応させることにより一般式（１６）

【００３９】

【化１６】

【００４０】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物が得られる。この化合物を適当な溶
媒（メタノール、エタノール、ブタノール、エチレング
リコール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメ
チル−２−イミダゾリジノンまたはこれらの任意の混合
溶媒など）中、一般式（１５）により表される化合物の
存在下、室温から２００℃で１〜２４時間反応させるこ
とにより、一般式（１）の化合物が得られる。 方法（３） 一般式（１６）の化合物を反応を阻害しない適当な溶媒
（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、水またはこれらの混合溶媒など）中、塩化ベンジ
ル、塩化ｐ−ニトロベンジル、ヨウ化メチルなどと、水
酸化カリウム、カリウム第３級ブトキシドなどの塩基の
存在下、室温または溶媒の還流温度で１〜２４時間反応
させることにより、一般式（１７）

【００４１】

【化１７】

【００４２】（式中、Ｒ⁸ はメチル、ベンジル、ｐ−ニ
トロベンジルなどを示し、他の各記号は前記と同義であ
る。）により表される化合物が得られる。この化合物を
適当な溶媒（メタノール、エタノール、ブタノール、エ
チレングリコール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１，
３−ジメチル−２−イミダゾリジノンまたはこれらの任
意の混合溶媒など）中、一般式（１５）で表される化合
物と室温または溶媒の還流温度で１〜２４時間反応させ
ることにより、一般式（１）の化合物が得られる。 方法（４） 一般式（１８）

【００４３】

【化１８】

【００４４】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物またはその酸付加塩、たとえば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩などを、反応を
阻害しない適当な溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、
ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの任意
の混合溶媒など）中、一般式（１９） Ｇ¹ −Ｒ⁴ （１９） （式中、Ｇ¹ は塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニル
オキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロ
メタンスルホニルオキシなどを示し、Ｒ⁴ は前記と同義
である。）により表される化合物と、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存
在下、氷冷下または室温で１〜２４時間反応させること
により、一般式（２０）

【００４５】

【化１９】

【００４６】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物が得られる。 方法（５） 一般式（２０）の化合物またはその酸付加塩、たとえば
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩などを、反
応を阻害しない適当な溶媒（塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロロエタン、ジエチルエーテルまたはこれら任
意の混合溶媒など）中、一般式（２１） Ｇ² −Ｒ⁵ （２１） （式中、Ｇ² は塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニル
オキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロ
メタンスルホニルオキシなどを示し、Ｒ⁵ は前記と同義
である。）により表される化合物と、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存
在下、氷冷下または室温で１〜２４時間反応させる事に
より、一般式（２２）

【００４７】

【化２０】

【００４８】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物が得られる。 方法６ 一般式（２３）

【００４９】

【化２１】

【００５０】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物または一般式（２４）

【００５１】

【化２２】

【００５２】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物またはその酸付加塩、たとえば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩などを、反応を
阻害しない適当な溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、
ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの任意
の混合溶媒など）中、一般式（２５） Ｇ³ −Ａ−Ｂ−Ｒ⁷ （２５） （式中、Ｇ³ は塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニル
オキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロ
メタンスルホニルオキシなどを示し、他の各記号は前記
と同義である。）により表される化合物と、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンあ
るいはジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下、氷
冷下または室温で１〜２４時間反応させることにより、
一般式（２６）

【００５３】

【化２３】

【００５４】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物、または一般式（２７）

【００５５】

【化２４】

【００５６】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物が得られる。 方法（７） 一般式（２３）または一般式（２４）の化合物またはそ
の酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
シュウ酸塩を反応を阻害しない適当な溶媒（テトラヒド
ロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまた
はこれらの任意の混合溶媒など）中、一般式（２８） ＨＯＯＣ（ＣＨ₂ ）m Ｒ¹¹ （２８） （式中、Ｒ¹¹は置換基を有してもよいアリールまたはヘ
テロアリールを示し、ｍは１〜７の数字を示す。）によ
り表される化合物とトリエチルアミンなどの第３級アミ
ンの存在下、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド、シアノホスホン酸ジエステルなどの縮
合剤と氷冷下または室温で１〜２４時間反応させること
により、一般式（２９）

【００５７】

【化２５】

【００５８】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物、または一般式（３０）

【００５９】

【化２６】

【００６０】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物が得られる。なお、一般式（２８）
の化合物の反応性誘導体（酸クロリド、アシルイミダゾ
ールなど）を用いた場合、反応は、反応を阻害しない適
当な溶媒（テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、ベンゼンまたはこれら任意の混合溶媒など）
中、トリエチルアミンなどの第３級アミンあるはピリジ
ンなどの存在下、氷冷下または室温で１〜２４時間反応
させることにより、反応が進行する。

【００６１】このようにして得られた一般式（２９）ま
たは一般式（３０）の化合物を反応を阻害しない適当な
溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエ
ンまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、水素化アル
ミニウムリチウム、ボランなどの還元剤を用いて−７８
℃から室温で１〜２４時間還元反応を行うことにより、
一般式（３１）

【００６２】

【化２７】

【００６３】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物、または一般式（３２）

【００６４】

【化２８】

【００６５】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物が得られる。 方法８ 一般式（３３）

【００６６】

【化２９】

【００６７】（式中、各記号は前記と同義である。）で
表される化合物を常法に従い、適当な酸たとえば塩酸、
臭化水素、トリフルオロ酢酸などを作用させることによ
り脱保護を行うと、一般式（３４）

【００６８】

【化３０】

【００６９】（式中、各記号は前記と同義である。）で
示される化合物が得られる。これを反応を阻害しない適
当な溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタ
ンなど）中、トリエチルアミンなどの塩基存在下、ｐ−
トルエンスルホニルクロリドあるいはメタンスルホニル
クロリドなどを作用させ脱離基を導入した後、反応を阻
害しない溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロ
エタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたは
これらの任意の混合溶媒など）中、炭酸カリウム、ピリ
ジン、トリエチルアミンなどの適当な脱水素剤の存在
下、一般式（３５）、（３６）または（３７）

【００７０】

【化３１】

【００７１】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物あるいはその酸付加塩、たとえば塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩などと室温か
ら溶媒の還流で１〜２４時間反応させることにより、一
般式（２２）、（２７）の化合物または一般式（３８）

【００７２】

【化３２】

【００７３】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物がそれぞれ得られる。 方法（９） 上記方法いずれかによって製造されるＷが硫黄原子であ
る一般式（３９）

【００７４】

【化３３】

【００７５】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物あるいはその酸付加体、たとえば塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩などに塩化メ
チレン中、氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸を作用させる
ことにより、あるいは蟻酸または酢酸中、過酸化水素水
などを作用させることにより、一般式（４０−ａ）また
は一般式（４０−ｂ）

【００７６】

【化３４】

【００７７】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より示される化合物が得られる。上記方法において用い
られた出発化合物は、次の方法によって合成することが
できる。方法（１０） 一般式（１４）、（１６）または（１７）の化合物を、
反応を阻害しない適当な溶媒（メタノール、エタノー
ル、ブタノール、エチレングリコール、Ｎ−メチル−２
−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノ
ンまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、一般式（４
１） Ｈ₂ ＮＨＮＯＣ−Ｙ−ＮＨＲ⁹ （４１） （式中、Ｒ⁹ は第３級ブトキシカルボニル基あるはベン
ジルオキシカルボニル基などの反応に影響されない保護
基を示す。他の記号は前記と同義である。）により表さ
れる化合物の存在下、室温から２００℃で１〜２４時間
反応させることによって、一般式（４２）

【００７８】

【化３５】

【００７９】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物が得られる。 方法（１１） 一般式（１４）、（１６）または（１７）の化合物を、
反応を阻害しない適当な溶媒（メタノール、エタノー
ル、ブタノール、エチレングリコール、Ｎ−メチル−２
−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノ
ンまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、一般式（４
３）または（４４）

【００８０】

【化３６】

【００８１】（式中、Ｒ⁹ は第３級ブトキシカルボニル
基あるいはベンジルオキシカルボニル基などの反応に影
響しない保護基を示す。他の各記号は前記と同義であ
る。）により表される化合物の存在下、室温から２００
℃で１〜２４時間反応させることによって、一般式（４
５）

【００８２】

【化３７】

【００８３】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物、または一般式（４６）

【００８４】

【化３８】

【００８５】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物が得られる。一般式（２３）または
一般式（２４）の化合物は、上記一般式（４５）または
一般式（４６）の化合物を常法に従い、適当な酸たとえ
ば塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸などを作用させ
て脱保護をおこなうことによって得られる。 方法（１２） 一般式（１４）、（１６）あるいは（１７）の化合物
を、反応を阻害しない適当な溶媒（メタノール、エタノ
ール、ブタノール、エチレングリコール、Ｎ−メチル−
２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジ
ノンまたはこれらの任意の混合溶媒など）中、一般式
（４７） Ｈ₂ ＮＨＮＯＣ−Ｙ−ＯＲ¹⁰ （４７） （式中、Ｒ¹⁰はメトキシメチル基、テトラヒドロピラニ
ル基、トリエチルシリル基などの反応に影響しない保護
基を示す。他の記号は前記と同義である。）により表さ
れる化合物の存在下、室温から２００℃で１〜２４時間
反応させる事のより、一般式（３３）の化合物が得られ
る。

【００８６】一般式（１）の化合物の医薬上許容しうる
塩としては無機酸または有機酸との酸付加塩が挙げら
れ、一般式（Ｉ）の化合物を常法により無機酸（塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）、有機酸（酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、カンファースルホン酸、アスコルビン酸な
ど）と処理することにより塩とすることができる。

【００８７】このようにして得られる本発明化合物は再
結晶法、カラムクロマト法などの常法により単離精製す
ることができる。得られる生成物がラセミ体であるとき
は、たとえば光学活性な酸との塩の分別再結晶により、
もしくは光学活性な担体を充填したカラムを通すことに
より、所望の光学活性体に分割することができる。個々
のジアステレオマーは分別結晶化、クロマトグラフィー
などの手段によって分離することができる。これらは光
学活性な原料化合物などを用いることによっても得られ
る。また、立体異性体は再結晶法、カラムクロマト法な
どにより単離することができる。

【００８８】本発明の化合物、光学異性体またはその医
薬上許容しうる塩は、Ｄ₄ 受容体に対し選択的かつ強い
遮断作用を有するＤ₄ 受容体アンタゴニストであるた
め、陽性症状のみならず陰性症状に対しても効果を示す
有用な抗精神病薬である。またＤ₂ 受容体拮抗作用を有
する従来の抗精神病薬を投与した場合に見られる錐体外
路症状や内分泌異常といった副作用が軽減された抗精神
病薬として期待される。

【００８９】本発明の縮合トリアゾール化合物、その光
学異性体またはその医薬上許容しうる塩を医薬として用
いる場合、本発明化合物を製薬上許容しうる担体（賦形
剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈
剤、溶解補助剤など）と混合して得られる医薬組成物あ
るいは製剤（錠剤、ピル剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤、シロップ剤、エマルジョン剤、エリキシル剤、懸濁
剤、溶液剤、注射剤、点滴剤あるいは坐剤など）の形態
で経口的または非経口的に投与することができる。

【００９０】医薬組成物は通常の方法にしたがって製剤
化することができる。本明細書において、非経口とは、
皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射あるい
は点滴法などを含むものである。注射用調剤、たとえば
無菌注射用水性懸濁物あるいは油性懸濁物は、適当な分
散化剤または湿化剤および懸濁化剤を用いて当該分野で
知られた方法で調製することができる。その無菌注射用
調剤は、また、たとえば水溶液などの非毒性の非経口投
与することのできる希釈剤あるいは溶剤中の無菌の注射
のできる溶液または懸濁液であってもよい。使用するこ
とのできるベーヒクルあるいは溶剤として許されるもの
としては、水、リンゲル液、等張食塩液などがあげられ
る。さらに、通常溶剤または懸濁化溶媒として無菌の不
揮発性油も用いることができる。このためには、いかな
る不揮発性油も脂肪酸も使用でき、天然あるいは合成あ
るいは半合成の脂肪性油または脂肪酸、そして天然ある
いは合成あるいは半合成のモノあるいはジあるいはトリ
グリセリド類も含められる。直腸投与用の坐剤は、その
薬物と適当な非刺激性の補形剤、たとえば、ココアバタ
ーやポリエチレングリコール類といった常温では固体で
あるが、腸管の温度では液体で、直腸内で融解し、薬物
を放出するものなどと混合して製造することができる。
経口投与用の固形投与剤型としては、粉剤、顆粒剤、錠
剤、ピル剤、カプセル剤などの上記したものがあげられ
る。そのような剤型において、活性成分化合物は少なく
とも一つの添加物、たとえばショ糖、乳糖、セルロース
糖、マニトール、マルチトール、デキストラン、デンプ
ン類、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、
ペクチン類、トラガントガム類、アラビアゴム類、ゼラ
チン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、合成ま
たは半合成のポリマー類またはグリセリド類と混合する
ことができる。そのような剤型物は、また、通常の如
く、さらなる添加物を含むことができ、たとえば不活性
希釈剤、マグネシウムステアレートなどの滑沢剤、パラ
ベン類、ソルビン類などの保存剤、アスコルビン酸、α
−トコフェロール、システインなどの抗酸化剤、崩壊
剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味付与剤、フレーバー
付与剤、パーフューム剤などがあげられる。錠剤および
ピル剤はさらにエンテリックコーティングされて製造さ
れることもできる。経口投与用の液剤は、医薬として許
容されるエマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤、
懸濁剤、溶液剤などがあげられ、それらは当該分野で普
通用いられる不活性希釈剤、たとえば水を含んでいても
よい。

【００９１】投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、
性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組
み合わせ、患者のその時に治療を行っている病状の程度
に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決めら
れる。本発明化合物、その光学異性体またはその医薬上
許容しうる塩は、低毒性で安全に使用することができ、
その１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種
類、投与経路などによって異なるが、たとえば非経口的
には皮下、静脈内、筋肉内または直腸内に、約０．０１
〜５０ｍｇ／人／日、好ましくは０．０１〜２０ｍｇ／
人／日投与され、また経口的には約０．０１〜１５０ｍ
ｇ／人／日、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／人／日投
与されることが望ましい。

【００９２】

【実施例】以下、本発明を原料合成例、実施例、製剤処
方例および実験例により詳細に説明するが、本発明はこ
れらにより何ら限定されるものではない。 原料合成例１ ベンツェ（Ｗ．Ｌ．Ｂｅｎｃｚｅ）らの方法［ジャーナ
ル・オブ・メディシナルケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．）第１４巻、４０頁（１９７１）］に従い合成
を行った。

【００９３】α−テトラロン２０ｇおよびアジ化ナトリ
ウム１０ｇを含む３００ｍｌ酢酸溶液に、５０℃〜５５
℃にて濃硫酸３０ｍｌを２〜３時間かけて滴下した。反
応終了後、炭酸ナトリウム水溶液にて処理し、反応液を
酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧
下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチルのみ）にて分離精製することによ
り２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾア
ゼピン−１−オン１．１２ｇを得た。

【００９４】¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ）δ＝２．１２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．６，７．３Ｈ
ｚ），２．７８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，７．３Ｈ
ｚ），３．１８−３．２８（２Ｈ，ｍ），７．１３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．３Ｈｚ），７．２７−７．
４０（２Ｈ，ｍ），７．８９−７．９３（１Ｈ，ｍ）
９．３６（１Ｈ，ｍ） また、本化合物はα−テトラロンとヒドロキシルアミン
とを作用させ、得られるオキシム体に対しベックマン転
位反応を行うことによっても得られる。 原料合成例２ クロマノン１３５ｇおよびアジ化ナトリウム７７ｇを加
えた１０００ｍｌ酢酸溶液に、５０℃〜５５℃にて濃硫
酸２２０ｍｌを２〜３時間かけて滴下した。反応終了
後、炭酸ナトリウム水溶液にて処理し、反応液を酢酸エ
チルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去
し、得られた固体をトルエンから再結晶を行うことによ
り、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサゼ
ピン−５−オン１２３ｇを得た。

【００９５】¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ） δ＝３．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，９．５
Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．５Ｈ
ｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．９Ｈ
ｚ），７，１３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，７．９，
８．６Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，
７．９，８．６Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．０，７．９Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｂｒ） 原料合成例３ 原料合成例２で得られた２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，
４−ベンゾオキサゼピン−５−オン５ｇのＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド溶液５０ｍｌにＮ−クロロサクシンイ
ミド４．５ｇを加えた後、８０℃で３〜４時間加熱撹拌
を行った。反応終了後、反応液を水洗し、有機層を酢酸
エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得ら
れた固体をトルエンから再結晶を行うことにより、７−
クロロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキ
サゼピン−５−オン５．０ｇを得た。融点１０５〜１０
６℃ 原料合成例４ 原料合成例２で得られた２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，
４−ベンゾオキサゼピン−５−オン５ｇのＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド溶液５０ｍｌにＮ−ブロモサクシンイ
ミド６．０ｇを加え、８０℃で３〜４時間加熱撹拌し
た。反応終了後、反応液を水洗し、有機層を酢酸エチル
にて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた固体をトル
エンから再結晶を行うことにより、８−ブロモ−２，３
−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−
オン５．２ｇを得た。融点１０１〜１０３℃ 原料合成例５ 酢酸１０ｍｌと硫酸１０ｍｌの混合溶液に氷冷下、原料
合成例２で得られた２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−
ベンゾオキサゼピン−５−オン３ｇを加えた後、発煙硝
酸０．８３ｍｌを滴下し、３０分間撹拌した後、室温に
てさらに１時間撹拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液にて反応液を処理し、有機層を酢酸エチルに
て抽出し、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた固体
をトルエンから再結晶を行うことにより、２，３−ジヒ
ドロ−７−ニトロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサゼピン
−５−オン４．８ｇを得た。融点２１０〜２１２℃ 原料合成例６ ホフマン（Ｈ．Ｈｏｆｍａｎｎ）らの方法［リービッヒ
・アナーレン・ダー・ケミー（Ｌｉｅｂｉｇｓ．Ａｎ
ｎ．Ｃｈｅｍ．）９１６頁（１９９０）］に従い合成を
行った。

【００９６】２−（２，２−ジエトキシエトキシ）ベン
ズアミド３．０ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸０．２
ｇを含む１００ｍｌのトルエン溶液を溶媒還流温度で１
２時間加熱撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリ
ウムにて反応液を処理し、酢酸エチルにて有機層を抽出
し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ）にて
分離精製することにより、１，４−ベンゾオキサゼピン
−５（４Ｈ）−オン１．２ｇを得た。融点１２４〜１２
６℃ 原料合成例７ チオクロマノン２０ｇおよびアジ化ナトリウム８．６ｇ
を含む１６０ｍｌの酢酸溶液に、５０℃〜５５℃にて濃
硫酸３５ｍｌを２〜３時間かけて滴下した。反応終了
後、炭酸ナトリウム水溶液にて処理し、反応液を酢酸エ
チルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて分離精
製を行うことにより、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４
−ベンゾチアゼピン−５−オン５．４ｇを得た。融点１
８７〜１８８℃。 原料合成例８ イドン（Ｂ．Ｉｄｄｏｎ）らの方法［ジャーナル・オブ
・ケミカルソサエチィー・パーキントランスアクション
ズＩ（Ｊ．Ｃ．Ｓ．ＰｅｒｋｉｎＩ）１８０頁（１９７
８）］に従い合成した。

【００９７】（２−フェニルエチル）アミン２４ｇおよ
びトリエチルアミン２０ｇを含む１５０ｍｌクロロホル
ム溶液に、氷冷下撹拌しながらクロル蟻酸エチルのクロ
ロホルム溶液１００ｍｌを滴下した。滴下終了後、室温
にてさらに２時間撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え不溶物
を濾過し、濾液を蒸留することによりエチル Ｎ−（２
−フェニルエチル）カルバメート２７．５ｇを得た。沸
点１１４℃（０．６ｍｍＨｇ） 次に、エチル Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバメー
ト２７．５ｇを１２０℃のポリリン酸に添加し、さらに
１時間加熱撹拌の後、反応液を水で処理した。クロロホ
ルムにて有機層を抽出し、飽和炭酸水素ナトリウムにて
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去し、得られた残渣を蒸留することにより３，４−
ジヒドロイソキノリン−１−オン１１．２ｇを得た。沸
点１５０℃（０．４ｍｍＨｇ） 原料合成例９ 原料合成例２で得られた２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，
４−ベンゾオキサゼピン−５−オン１０ｇのジクロロエ
タン溶液１００ｍｌに氷冷下、無水酢酸１７．３ｇおよ
び塩化アルミニウム１３３ｇを加えた後、室温において
１時間、さらに溶媒環流温度で１時間加熱撹拌した。反
応終了後、反応液を氷冷水にあけ、濃塩酸にて酸性にし
た後、クロロホルムにて有機層を抽出し、水洗後無水硫
酸マグネシウムにて乾燥した。次に減圧下溶媒を留去し
得られた固体をイソプロピルアルコールにて再結晶する
ことにより１−アセチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン９．８ｇが得ら
れた。

【００９８】上記化合物５．５ｇのトリフルオロ酢酸１
００ｍｌ溶液にトリエチルシラン２１．３ｍｌを加え、
室温において１時間撹拌した。反応終了後、反応液を炭
酸カリウム水溶液にて処理し、有機層を酢酸エチルにて
抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。
次に、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝２０：１）にて分離精製することにより２，３−ジヒ
ドロ−７−エチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサゼピン
−５−オン４．５ｇを得た。

【００９９】¹Ｈ−ＮＭＲ；δ＝１．２２（ｔ，３
Ｈ）、２．６５（ｑ，２Ｈ）、３．４１−３．５０
（ｍ，２Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，
１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１
Ｈ）、７．９８−８．１３（ｂｒ，１Ｈ） 原料合成例１０ クロロプロピオン酸１９０ｇ、炭酸水素ナトリウム１４
５ｇの水溶液６００ｍｌにハイドロキノンモノメチルエ
ーテル２１０ｇ、水酸化カリウム１２０ｇの水溶液６０
０ｍｌを加え、８５〜９５℃で３日間撹拌した。反応終
了後、１０％塩酸にてｐＨ５に調整し、エチルエーテル
にて有機層を抽出し、更に水層をエチルエーテルにて抽
出した。次に、エーテル層を１０％炭酸水素ナトリウム
水にて洗浄した。洗浄液を再び１０％塩酸にてｐＨ５に
戻すと白色結晶が得られた。これをクロロホルムにて抽
出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒
を留去し、得られた固体をベンゼンにて再結晶すること
により３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸５
６．７ｇを得た。融点１０６〜１０７℃ 次に、無水酢酸２００ｍｌに対し、上記の３−（４−メ
トキシフェニル）プロピオン酸５６．７ｇ、リン酸１ｍ
ｌを加え、１３８〜１４０℃で７時間加熱環流した。反
応終了後、反応液を炭酸カリウム水溶液にて処理し、ク
ロロホルムにて抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣を減圧
下蒸留することにより６−メトキシクロマノン４１ｇを
得た。沸点６５〜７５／０．１４ｍｍＨｇ 上記の６−メトキシクロマノン３０ｇ、アジ化ナトリウ
ム１４．２ｇを氷酢酸２００ｍｌに溶解させ５０〜５５
℃を維持しながら濃硫酸４０ｍｌを１〜２時間かけて滴
下した。反応終了後、反応液を炭酸カリウム水溶液にて
処理し、クロロホルムにて有機層を抽出し、水洗後、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し
得られた固体をトルエンにて再結晶することにより２，
３−ジヒドロ−７−メトキシ−４Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサゼピン−５−オン１９ｇを得た。融点８５〜８６℃ 原料合成例１１ ６，７−ジメトキシクロマノン、アジ化ナトリウムおよ
び濃硫酸を用いて原料合成例２と同様な反応および処理
を行うことにより、２，３−ジヒドロ−７，８−ジメト
キシ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オンが
得られる。 原料合成例１２ ７−メチルクロマノン、アジ化ナトリウムおよび濃硫酸
を用いて原料合成例２と同様な反応および処理を行うこ
とにより、２，３−ジヒドロ−７−メチル−４Ｈ−１，
４−ベンゾオキサゼピン−５−オンが得られる。 原料合成例１３ ７−メトキシチオクロマノン、アジ化ナトリウムおよび
濃硫酸を用いて原料合成例２と同様な反応および処理を
行うことにより、２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−４
Ｈ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−オンが得られる。 原料合成例１４ 原料合成例１で得られた２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−１−オンとＮ−クロロサ
クシンイミドを用いて原料合成例３と同様な反応および
処理を行うことにより、７−クロロ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−１−オンが
得られる。 原料合成例１５ 原料合成例７で得られた２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，
４−ベンゾチアゼピン−５−オンとＮ−クロロサクシン
イミドを用いて原料合成例３と同様な反応および処理を
行うことにより、７−クロロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ
−１，４−ベンゾチアゼピン−５−オンが得られる。 原料合成例１６ 原料合成例８で得られた３，４−ジヒドロイソキノリン
−１−オンとＮ−クロロサクシンイミドを用いて原料合
成例３と同様な反応および処理を行うことにより、７−
クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オンが得
られる。 原料合成例１７ 原料合成例１で得られる２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−１−オンとＮ−ブロモサ
クシンイミドを用いて原料合成例４と同様な反応および
処理を行うことにより、８−ブロモ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−１−オンが
得られる。 原料合成例１８ 原料合成例７で得られる２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，
４−ベンゾチアゼピン−５−オンとＮ−ブロモサクシン
イミドを用いて原料合成例４と同様な反応および処理を
行うことにより、７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ
−１，４−ベンゾチアゼピン−５−オンが得られる。 原料合成例１９ ２−（２，２−ジエトキシエチルスルファニル）ベンズ
アミドを用いて、原料合成例６と同様な反応および処理
を行うことにより、１，４−ベンゾチアゼピン−５（４
Ｈ）−オンが得られる。 原料合成例２０ コラル（Ｃ．Ｃｏｒｒａｌ）らの方法［ジャーナル・オ
ブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．）第９９巻、９９頁（１
９７７）］に従って、１−ベンジル−２，３−ジヒドロ
−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オンが得られ
る。

【０１００】ベンゼン１０ｍｌ中０．０７５モル量の塩
化アルミニウムに、０．１モル量のＮ−ベンジルアント
ラニル酸メチルおよび０．０７５モル量のアジリジンを
添加して９０℃で４５分間加熱攪拌し、次いで反応液を
氷冷水に加えることによって、１−ベンジル−２，３−
ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン
の結晶が得られる。 原料合成例２１ 塩化アルミニウム、Ｎ−メチルアントラニル酸メチルお
よびアジリジンを用いて原料合成例２０と同様な反応お
よび処理を行うことにより、２，３−ジヒドロ−１−メ
チル−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オンが得
られる。 原料合成例２２ 原料合成例１で得られた２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−１−オン０．９７ｇおよ
びＬａｗｅｓｓｏｎ試薬１．３３ｇを加えた３０ｍｌト
ルエン溶液を３〜４時間加熱還流した。反応終了後、反
応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にて処理し有機層を酢
酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得ら
れた固体をトルエンから再結晶を行うことにより、２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン
−１−チオン１．１ｇを得た。

【０１０１】¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ）δ＝３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．
３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，６．６Ｈｚ），７．３
９（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５４（１Ｈ，ｍ），
７．６７−７．７１（１Ｈ，ｍ）８．１４（１Ｈ，ｂ
ｒ） 原料合成例２３ 原料合成例２で得られた２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，
４−ベンゾオキサゼピン−５−オン４４ｇおよびＬａｗ
ｅｓｓｏｎ試薬５５ｇを加えた３００ｍｌトルエン溶液
を３〜４時間加熱還流した。反応終了後、反応液を炭酸
水素ナトリウム水溶液にて処理し有機層を酢酸エチルに
て抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた固体を
トルエンから再結晶を行うことにより、２，３−ジヒド
ロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−チオン４
８ｇを得た。

【０１０２】¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ）δ＝３．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１１．２
Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１１．２
Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．９Ｈ
ｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，７．２，
８．４Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，
７．９，８．４Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．０，７．２Ｈｚ），９．８３（１Ｈ，ｂｒ） 原料合成例２４ 原料合成例３で得られた７−クロロ−２，３−ジヒドロ
−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン５ｇお
よびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬５．３ｇを加えた５０ｍｌト
ルエン溶液を３〜４時間加熱還流した。反応終了後、反
応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にて処理し、有機層を
酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し得ら
れた固体をトルエンから再結晶することにより、７−ク
ロロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ゼピン−５−チオン４．２ｇを得た。融点１２７〜１２
８℃ 原料合成例２５ 原料合成例４で得られた７−ブロモ−２，３−ジヒドロ
−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン５．２
ｇおよびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬４．５ｇを加えた５０ｍ
ｌトルエン溶液を３〜４時間加熱還流した。反応終了
後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にて処理し、有
機層を酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し
得られた固体をトルエンから再結晶することにより、７
−ブロモ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサゼピン−５−チオン４．８ｇを得た。融点１３９〜
１４１℃ 原料合成例２６ 原料合成例５で得られた２，３−ジヒドロ−７−ニトロ
−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン２．０
ｇおよびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬１．０ｇを加えた３０ｍ
ｌトルエン溶液を３〜４時間加熱還流した。反応終了
後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にて処理し、有
機層を酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し
得られた固体をトルエンから再結晶することにより、
２，３−ジヒドロ−７−ニトロ−４Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサゼピン−５−チオン１．８ｇを得た。融点２３１
〜２３２℃ 原料合成例２７ 原料合成例６で得られた１，４−ベンゾオキサゼピン−
５（４Ｈ）−オン５ｇおよびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬６．
５ｇを加えた６０ｍｌトルエン溶液を３〜４時間加熱還
流した。反応終了後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶
液にて処理し、有機層を酢酸エチルにて抽出し、飽和食
塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下溶媒を留去し得られた固体をトルエンから再結晶す
ることにより、１，４−ベンゾオキサゼピン−５（４
Ｈ）−チオン３．４ｇを得た。融点１１０〜１１２℃ 原料合成例２８ 原料合成例７で得られた２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，
４−ベンゾチアゼピン−５−オン５．４ｇおよびＬａｗ
ｅｓｓｏｎ試薬６．７ｇを加えた１２０ｍｌトルエン溶
液を３〜４時間加熱還流した。反応終了後、反応液を炭
酸水素ナトリウム水溶液にて処理し、有機層を酢酸エチ
ルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた固体を
トルエンから再結晶することにより、２，３−ジヒドロ
−４Ｈ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−チオン３．８
ｇを得た。融点１４２〜１４５℃ 原料合成例２９ 原料合成例８で得られた３，４−ジヒドロイソキノリン
−１−オン１１．２ｇおよびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬１７
ｇを加えた２００ｍｌトルエン溶液を３〜４時間加熱還
流した。反応終了後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶
液にて処理し、有機層を酢酸エチルにて抽出し、飽和食
塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下溶媒を留去し得られた固体をトルエンから再結晶す
ることにより、３，４−ジヒドロイソキノリン−１−チ
オン１０．２ｇを得た。融点９５〜９８℃ 原料合成例３０ 原料合成例９で得られた２，３−ジヒドロ−７−エチル
−４Ｈ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−オン４．５
ｇ、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬４．８ｇのトルエン溶液５０
ｍｌを溶媒環流温度で６時間加熱撹拌した。反応終了
後、反応液を炭酸カリウム水溶液にて処理し、有機層を
酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥した。次に、減圧下溶媒を留去
し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて分離精製
することにより２，３−ジヒドロ−７−エチル−４Ｈ−
１，４−ベンゾチアゼピン−５−チオン４．５ｇを得
た。融点８１〜８２℃ 原料合成例３１ 原料合成例１０で得られた２，３−ジヒドロ−７−メト
キシ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−オン３．
９ｇ、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬４．１ｇのトルエン溶液５
０ｍｌを溶媒環流温度で６時間加熱撹拌した。反応終了
後、反応液を炭酸カリウム水溶液にて処理し、有機層を
酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥した。次に、減圧下溶媒を留去
し得られた残渣にトルエンを加え結晶化させた後、トル
エンにて再結晶することにより２，３−ジヒドロ−７−
メトキシ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−チオ
ン４．５ｇを得た。融点１１１〜１１２℃ 原料合成例３２ 原料合成例１１で得られる２，３−ジヒドロ−７，８−
ジメトキシ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−オ
ン、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬を用いて原料合成例２２と同
様な反応操作を行うことにより２，３−ジヒドロ−７，
８−ジメトキシ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアゼピン−５
−チオンが得られる。 原料合成例３３ 原料合成例１２で得られた２，３−ジヒドロ−７−メチ
ル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オンおよ
びＬａｗｅｓｓｏｎ試薬を用いて原料合成例２２と同様
な反応および処理を行うことにより、２，３−ジヒドロ
−７−メチル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５
−チオンが得られる。 原料合成例３４ 原料合成例１３で得られる２，３−ジヒドロ−７−メト
キシ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−オンおよ
びＬａｗｅｓｓｏｎ試薬を用いて原料合成例２２と同様
な反応および処理を行うことにより、２，３−ジヒドロ
−７−メトキシ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアゼピン−５
−チオンが得られる。 原料合成例３５ 原料合成例１４で得られる７−クロロ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−１−オン
およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬を用いて原料合成例２２と
同様な反応および処理を行うことにより、７−クロロ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼ
ピン−１−チオンが得られる。 原料合成例３６ 原料合成例１５で得られる７−クロロ−２，３−ジヒド
ロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−オンおよび
Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬を用いて原料合成例２２と同様な
反応および処理を行うことにより、７−クロロ−２，３
−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−チ
オンが得られる。 原料合成例３７ 原料合成例１６で得られる、７−クロロ−３，４−ジヒ
ドロイソキノリン−１−オンおよびＬａｗｅｓｓｏｎ試
薬を用いて原料合成例２２と同様な反応および処理を行
うことにより、７−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノ
リン−１−チオンが得られる。 原料合成例３８ 原料合成例１７で得られる７−ブロモ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−１−オン
およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬を用いて原料合成例２２と
同様な反応および処理を行うことにより、７−ブロモ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼ
ピン−１−チオンが得られる。 原料合成例３９ 原料合成例１８で得られる７−ブロモ−２，３−ジヒド
ロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−オンおよび
Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬を用いて原料合成例２２と同様な
反応および処理を行うことにより、７−ブロモ−２，３
−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−チ
オンが得られる。 原料合成例４０ 原料合成例１９で得られる１，４−ベンゾチアゼピン−
５−オンおよびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬を用いて原料合成
例２２と同様な反応および処理を行うことにより、１，
４−ベンゾチアゼピン−５−チオンが得られる。 原料合成例４１ 原料合成例２０で得られる１−ベンジル−２，３−ジヒ
ドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オンおよ
びＬａｗｅｓｓｏｎ試薬を用いて原料合成例２８と同様
な反応および処理を行うことにより、１−ベンジル−
２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
５−チオンが得られる。 原料合成例４２ 原料合成例２１で得られる２，３−ジヒドロ−１−メチ
ル−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オンおよび
Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬を用いて原料合成例２２と同様な
反応および処理を行うことにより、２，３−ジヒドロ−
１−メチル−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−チ
オンが得られる。 原料合成例４３ 原料合成例２２で得られた２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−１−チオン１．１ｇを
水２０ｍｌとテトラヒドロフラン２０ｍｌから成る混合
溶媒に溶解させた後、水酸化カリウム０．７ｇおよびヨ
ウ化メチル１ｇを加え、室温下１時間撹拌した。反応終
了後、反応液を水で処理し、有機層を酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣にｎ−ヘキサンを加
えることることにより結晶として４，５−ジヒドロ−１
−メチルチオ−３Ｈ−２−ベンゾアゼピン０．６ｇを得
た。融点６４℃〜６５℃ 原料合成例４４ 原料合成例２３で得られた２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，４−ベンゾオキサゼピン−５−チオン４８．０ｇを
水２００ｍｌとテトラヒドロフラン２００ｍｌから成る
混合溶媒に溶解させた後、水酸化カリウム３０ｇおよび
ヨウ化メチル１６２ｇを加え、室温下１時間撹拌した。
反応終了後、反応液を水で処理し、有機層を酢酸エチル
で抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムの
み）にて分離精製することのより、２，３−ジヒドロ−
５−メチルチオ−１，４−ベンゾオキサゼピン４１．０
ｇを得た。

【０１０３】¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ）δ＝２．５８（３Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈ
ｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．９Ｈ
ｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，７．３，
７．９Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，
７．３，７．９Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，２．
０，７．９Ｈｚ） 原料合成例４５ 原料合成例２４で得られた７−クロロ−２，３−ジヒド
ロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−チオン
４．０ｇを水４０ｍｌとテトラヒドロフラン４０ｍｌか
ら成る混合溶媒に溶解させた後、水酸化カリウム２．１
ｇおよびヨウ化メチル２．３ｇを加え、室温下１時間撹
拌した。反応終了後、反応液を水で処理し、有機層を酢
酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルムのみ）にて分離精製することのより、７−クロロ−
２，３−ジヒドロ−５−メチルチオ−１，４−ベンゾオ
キサゼピン４４．２ｇを得た。 原料合成例４６ 原料合成例２５で得られた７−ブロモ−２，３−ジヒド
ロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−チオン
４．８ｇを水５０ｍｌとテトラヒドロフラン５０ｍｌか
ら成る混合溶媒に溶解させた後、水酸化カリウム２．１
ｇおよびヨウ化メチル３ｇを加え、室温下１時間撹拌し
た。反応終了後、反応液を水で処理し、有機層を酢酸エ
チルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム
のみ）にて分離精製することのより、７−ブロモ−２，
３−ジヒドロ−５−メチルチオ−１，４−ベンゾオキサ
ゼピン５．２ｇを得た。 原料合成例４７ 原料合成例２６で得られた２，３−ジヒドロ−７−ニト
ロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−チオン
１．８ｇを水２０ｍｌとテトラヒドロフラン２０ｍｌか
ら成る混合溶媒に溶解させた後、水酸化カリウム０．９
ｇおよびヨウ化メチル０．５５ｍｌを加え、室温下１時
間撹拌した。反応終了後、反応液を水で処理し、有機層
を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルムのみ）にて分離精製することにより、２，３−
ジヒドロ−７−ニトロ−５−メチルチオ−１，４−ベン
ゾオキサゼピン１．３ｇを得た。 原料合成例４８ 原料合成例２７で得られた１，４−ベンゾオキサゼピン
−５（４Ｈ）−チオン３．２ｇを水３０ｍｌとテトラヒ
ドロフラン３０ｍｌから成る混合溶媒に溶解させた後、
水酸化カリウム２．０ｇおよびヨウ化メチル１．２６ｍ
ｌを加え、室温下１時間撹拌した。反応終了後、反応液
を水で処理し、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩
水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルムのみ）にて分離精製する
ことにより、５−メチルチオ−１，４−ベンゾオキサゼ
ピン２．８ｇを得た。 原料合成例４９ 原料合成例２８で得られた２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
１，４−ベンゾチアゼピン−５−チオン３．８ｇを水３
０ｍｌとテトラヒドロフラン３０ｍｌから成る混合溶媒
に溶解させた後、水酸化カリウム２．１ｇおよびヨウ化
メチル３．４ｇを加え、室温下１時間撹拌した。反応終
了後、反応液を水で処理し、有機層を酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ）にて
分離精製することにより、２，３−ジヒドロ−５−メチ
ルチオ−１，４−ベンゾチアゼピン２．１ｇを得た。

【０１０４】¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ）δ＝２．４９（３Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝５．３，６．９Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝４．０，６．９Ｈｚ），７．３３−７．３９
（３Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，７．３，９．２
Ｈｚ） 原料合成例５０ 原料合成例２９で得られた３，４−ジヒドロイソキノリ
ン−１−チオン１０．２ｇを水３０ｍｌとテトラヒドロ
フラン３０ｍｌから成る混合溶媒に溶解させた後、水酸
化カリウム７ｇおよびヨウ化メチル１４ｇを加え、室温
下１時間撹拌した。反応終了後、反応液を水で処理し、
有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルムのみ）にて分離精製することにより、
３，４−ジヒドロ−１−メチルチオ−イソキノリン９．
０ｇを得た。

【０１０５】¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
₃ ）δ＝２．４４（３Ｈ，ｓ），２．７３（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２
７−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，
１．３，８．４Ｈｚ） 原料合成例５１ 原料合成例３０で得られた２，３−ジヒドロ−７−エチ
ル−４Ｈ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−チオン３．
５ｇを水３０ｍｌとテトラヒドロフラン３０ｍｌから成
る混合溶媒に溶解させた後、水酸化カリウム１．９ｇお
よびヨウ化メチル２．３ｇを加え、室温下１時間撹拌し
た。反応終了後、反応液を水で処理し、有機層を酢酸エ
チルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム
のみ）にて分離精製することにより、２，３−ジヒドロ
−５−メチルチオ−１，４−ベンゾオキサゼピン３．５
ｇを得た。 原料合成例５２ 原料合成例３１で得られた２，３−ジヒドロ−７−メト
キシ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−チオン
３．７ｇを水３０ｍｌとテトラヒドロフラン３０ｍｌか
ら成る混合溶媒に溶解させた後、水酸化カリウム１．９
ｇおよびヨウ化メチル２．３ｇを加え、室温下１時間撹
拌した。反応終了後、反応液を水で処理し、有機層を酢
酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルムのみ）にて分離精製することにより、２，３−ジヒ
ドロ−７−メトキシ−５−メチルチオ−１，４−ベンゾ
オキサゼピン１．７２ｇを得た。融点４６〜４８℃ 原料合成例５３ 原料合成例３２で得られる２，３−ジヒドロ−７，８−
ジメトキシ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−
チオンおよびヨウ化メチル、水酸化カリウムを用いて原
料合成例２２と同様な反応および処理を行うことによ
り、２，３−ジヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−メチ
ルチオ−１，４−ベンゾオキサゼピンが得られる。 原料合成例５４ 原料合成例３３で得られる２，３−ジヒドロ−７−メチ
ル−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−チオンお
よびヨウ化メチル、水酸化カリウムを用いて原料合成例
２２と同様な反応および処理を行うことにより、２，３
−ジヒドロ−７−メチル−５−メチルチオ−１，４−ベ
ンゾオキサゼピンが得られる。 原料合成例５５ 原料合成例３４で得られる２，３−ジヒドロ−７−メト
キシ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−チオンお
よびヨウ化メチル、水酸化カリウムを用いて原料合成例
２２と同様な反応および処理を行うことにより、２，３
−ジヒドロ−７−メトキシ−５−メチルチオ−１，４−
ベンゾチアゼピンが得られる。 原料合成例５６ 原料合成例３５で得られる７−クロロ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−１−チオ
ン、およびヨウ化メチル、水酸化カリウムを用いて原料
合成例２２と同様な反応および処理を行うことにより、
８−クロロ−４，５−ジヒドロ−１−メチルチオ−３Ｈ
−２−ベンゾアゼピンが得られる。 原料合成例５７ 原料合成例３６で得られる７−クロロ−２，３−ジヒド
ロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−チオンおよ
びヨウ化メチル、水酸化カリウムを用いて原料合成例２
２と同様な反応および処理を行うことにより７−クロロ
−２，３−ジヒドロ−５−メチルチオ−１，４−ベンゾ
チアゼピンが得られる。 原料合成例５８ 原料合成例３７で得られる７−クロロ−３，４−ジヒド
ロイソキノリン−１−チオンおよびヨウ化メチル、水酸
化カリウムを用いて原料合成例２２と同様な反応および
処理を行うことにより、７−クロロ−３，４−ジヒドロ
−１−メチルチオイソキノリンが得られる。 原料合成例５９ 原料合成例３８で得られる８−ブロモ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−１−チオ
ンおよびヨウ化メチル、水酸化カリウムを用いて原料合
成例２２と同様な反応および処理を行うことにより、８
−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１−メチルチオ−３Ｈ−
２−ベンゾアゼピンが得られる。 原料合成例６０ 原料合成例３９で得られる７−ブロモ−２，３−ジヒド
ロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−チオンおよ
びヨウ化メチル、水酸化カリウムを用いて原料合成例２
２と同様な反応および処理を行うことにより、７−ブロ
モ−２，３−ジヒドロ−５−メチルチオ−１，４−ベン
ゾチアゼピンが得られる。 原料合成例６１ 原料合成例４０で得られる４Ｈ−１，４−ベンゾチアゼ
ピン−５−チオンおよびヨウ化メチル、水酸化カリウム
を用いて原料合成例２２と同様な反応および処理を行う
ことにより、５−メチルチオ−１，４−ベンゾチアゼピ
ンが得られる。 原料合成例６２ 原料合成例４１で得られる１−ベンジル−２，３−ジヒ
ドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−チオンお
よびヨウ化メチル、水酸化カリウムを用いて原料合成例
４３と同様な反応および処理を行うことにより、１−ベ
ンジル−２，３−ジヒドロ−５−メチルチオ−１，４−
ベンゾジアゼピンが得られる。 原料合成例６３ 原料合成例４２で得られる２，３−ジヒドロ−１−メチ
ル−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−チオンおよ
びヨウ化メチル、水酸化カリウムを用いて原料合成例４
３と同様な反応および処理を行うことにより、２，３−
ジヒドロ−１−メチル−５−メチルチオ−１，４−ベン
ゾジアゼピンが得られる。

【０１０６】以上の原料合成例に挙げた化合物の構造式
を下記〔化３９〕〜〔化４３〕に示す。

【０１０７】

【化３９】

【０１０８】

【化４０】

【０１０９】

【化４１】

【０１１０】

【化４２】

【０１１１】

【化４３】

【０１１２】実施例１ 原料合成例４４で得られた２，３−ジヒドロ−５−メチ
ルチオ−１，４−ベンゾオキサゼピン１０ｇと１−（第
３級ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボヒド
ラジド１６．４ｇを加えたブタノール溶液２００ｍｌを
還流温度で３〜４時間加熱撹拌を行った。反応終了後、
減圧下溶媒を留去し、これに水、および酢酸エチルを加
え、有機層を分離抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝３０：１）にて分離精製
を行うことにより、３−（１−（第３級ブトキシカルボ
ニル）ピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−
１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベン
ゾオキサゼピン８．１ｇが得られた。融点１８１〜１８
３℃。

【０１１３】上記化合物８．１ｇを氷冷下トリフルオロ
酢酸８０ｍｌに加えた。反応終了後、反応液を炭酸カリ
ウム水溶液にて処理し、酢酸エチルで有機層を抽出し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣に飽和塩化水素−イソプロピルアルコ
ール１０ｍｌを加えることにより固体が得られた。これ
をメタノールから再結晶を行うことにより、５，６−ジ
ヒドロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピ
ン・２塩酸塩１水和物５．２ｇを得た。融点２９３〜２
９５℃ 実施例２ 原料合成例３１で得られる２，３−ジヒドロ−７−メト
キシ−５−メチルチオ−１，４−ベンゾオキサゼピンお
よび１−（第３級ブトキシカルボニル）ピペリジン−４
−カルボヒドラジドを用いて実施例１と同様な反応およ
び処理を行うことにより、５，６−ジヒドロ−１０−メ
トキシ−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピ
ンが得られる。 実施例３ 原料合成例４８で得られる５−メチルチオ−１，４−ベ
ンゾオキサゼピンおよび１−（第３級ブトキシカルボニ
ル）ピペリジン−４−カルボヒドラジドを用いて実施例
１と同様な反応および処理を行うことにより、３−（ピ
ペリジン−４−イル）−トリアゾロ［４，３−ｄ］
［１，４］ベンゾオキサゼピンが得られる。 実施例４ 原料合成例４９で得られる２，３−ジヒドロ−５−メチ
ルチオ−１，４−ベンゾチアゼピンおよび１−（第３級
ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボヒドラジ
ドを用いて実施例１と同様な反応および処理を行うこと
により、３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベンゾチアゼピン
が得られる。 実施例５ 原料合成例５５で得られる２，３−ジヒドロ−１０−メ
トキシ−５−メチルチオ−１，４−ベンゾチアゼピンお
よび１−（第３級ブトキシカルボニル）ピペリジン−４
−カルボヒドラジドを用いて実施例１と同様な反応およ
び処理を行うことにより、５，６−ジヒドロ−１０−メ
トキシ−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベンゾチアゼピン
が得られる。 実施例６ 原料合成例６１で得られる５−メチルチオ−１，４−ベ
ンゾチアゼピンおよび１−（第３級ブトキシカルボニ
ル）ピペリジン−４−カルボヒドラジドを用いて実施例
１と同様な反応および処理を行うことにより、３−（ピ
ペリジン−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，
３−ｄ］［１，４］ベンゾチアゼピンが得られる。 実施例７ 原料合成例５０で得られる１−メチルチオ−３，４−ジ
ヒドロイソキノリンおよび１−（第３級ブトキシカルボ
ニル）ピペリジン−４−カルボヒドラジドを用いて実施
例１と同様な反応および処理を行うことにより、５，６
−ジヒドロ−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，
４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕イソキノリンが得られ
る。 実施例８ 原料合成例６２で得られる１−ベンジル−２，３−ジヒ
ドロ−５−メチルチオ−１，４−ベンゾジアゼピンおよ
び１−（第３級ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−
カルボヒドラジドを用いて実施例１と同様な反応および
処理を行うことにより、７−ベンジル−３−（ピペリジ
ン−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンが得られる。 実施例９ 原料合成例４３で得られる４，５−ジヒドロ−１−メチ
ルチオ−３Ｈ−２−ベンゾアゼピンおよび１−（第３級
ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボヒドラジ
ドを用いて実施例１と同様な反応および処理を行うこと
により、３−（ピペリジン−４−イル）−６，７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］
［２］ベンゾアゼピンが得られる。 実施例１０ 原料合成例５７で得られる７−クロロ−２，３−ジヒド
ロ−５−メチルチオ−１，４−ベンゾチアゼピンおよび
１−（第３級ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カ
ルボヒドラジドを用いて実施例１と同様な反応および処
理を行うことにより、１０−クロロ−５，６−ジヒドロ
−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−トリア
ゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベンゾチアゼピンが得ら
れる。 実施例１１ 原料合成例４３で得られた４，５−ジヒドロ−１−メチ
ルチオ−３Ｈ−２−ベンゾアゼピン０．６ｇおよび１−
（２−（４−クロロフェニル）エチル）ピペリジン−４
−カルボヒドラジド１．０ｇを１，３−ジメチル−２−
イミダゾリジノン１００ｍｌに加え、２８０℃で３〜４
時間撹拌した。反応液を水にて処理し、有機層を酢酸エ
チルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール＝３０：１）にて分離精製することにより、
３−（１−（２−（４−クロロフェニル）エチル）ピペ
リジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−１，
２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］［２］ベンゾアゼピ
ン・１／２水和物０．３２ｇを得た。２０４℃分解。 実施例１２ 原料合成例４４で得られた２，３−ジヒドロ−５−メチ
ルチオ−１，４−ベンゾオキサゼピン２．４ｇおよび１
−（２−（４−クロロフェニル）エチル）ピペリジン−
４−カルボヒドラジド３．８ｇを１，３−ジメチル−２
−イミダゾリジノン１００ｍｌに加え、２８０℃で２〜
３時間撹拌した。反応液を水にて処理し、有機層を酢酸
エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール＝３０：１）にて分離精製することにより、
３−（１−（２−（４−クロロフェニル）エチル）ピペ
リジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピ
ン１．８ｇを得た。融点１９８℃。 実施例１３ 原料合成例４７で得られた２，３−ジヒドロ−５−メチ
ルチオ−７−ニトロ−１，４−ベンゾオキサゼピン１．
３ｇおよび１−（２−（４−クロロフェニル）エチル）
ピペリジン−４−カルボヒドラジド３１．６ｇをｎ−ブ
タノール６０ｍｌに加え、１２０〜１３０℃で２日間撹
拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に水および
酢酸エチルを加え、有機層を分離抽出し、飽和食塩水に
て洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶
媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）にて分離
精製することにより、３−（１−（２−（４−クロロフ
ェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−５，６−ジ
ヒドロ−１０−ニトロ−１，２，４−トリアゾロ［４，
３−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン１．１ｇを得
た。融点１６９〜１７０℃ 実施例１４ 原料合成例４４で得られた２，３−ジヒドロ−５−メチ
ルチオ−１，４−ベンゾオキサゼピン１．２ｇおよび１
−（２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル）
ピペリジン−４−カルボヒドラジド２．５ｇを１，３−
ジメチル−２−イミダゾリジノン１５０ｍｌに加え、２
８０℃で２〜３時間撹拌した。反応液を水にて処理し、
有機層を酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝３０：１）にて分離精製
することにより、５，６−ジヒドロ−３−（１−（２−
（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル）ピペリジ
ン−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン１．０ｇを得た。融
点２１５〜２１７℃ 実施例１５ 原料合成例４５で得られた７−クロロ−２，３−ジヒド
ロ−５−メチルチオ−１，４−ベンゾオキサゼピン２．
０ｇおよび１−（２−（４−クロロフェニル）エチル）
ピペリジン−４−カルボヒドラジド２．４ｇをｎ−ブタ
ノール５０ｍｌに加え、１２０〜１３０℃で２日間撹拌
した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に水および酢
酸エチルを加え、有機層を分離抽出し、飽和食塩水にて
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて分離精
製することにより、１０−クロロ−３−（１−（２−
（４−クロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イ
ル）−５，６−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン０．７ｇ
を得た。融点１８２〜１８４℃。 実施例１６ 原料合成例４６で得られた７−ブロモ−２，３−ジヒド
ロ−５−メチルチオ−１，４−ベンゾオキサゼピン２．
０ｇおよび１−（２−（４−クロロフェニル）エチル）
ピペリジン−４−カルボヒドラジド２．０ｇをｎ−ブタ
ノール５０ｍｌに加え、還流温度で２日間還流した。減
圧下溶媒を留去し、水および酢酸エチルを加え、有機層
を分離抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝２０：１）にて分離精製することにより、１０
−ブロモ−３−（１−（２−（４−クロロフェニル）エ
チル）ピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−
１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベン
ゾオキサゼピン０．８ｇを得た。融点１９０〜１９２℃ 実施例１７ 原料合成例４４で得られた２，３−ジヒドロ−５−メチ
ルチオ−１，４−ベンゾオキサゼピン０．５８ｇおよび
２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルカルボ
ヒドラジド０．６２ｇをｎ−ブタノール１０ｍｌに加
え、１２０〜１３０℃で２４時間撹拌した。減圧下溶媒
を留去し、得られた残渣に水および酢酸エチルを加え、
有機層を分離抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られ
た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝２０：１）にて分離精製後、溶出液に
シュウ酸７３ｍｇを含むイソプロピルアルコール溶液を
加えると固体が得られた。これをメタノールから再結晶
することにより、３−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノ）エチル）−５，６−ジヒドロ−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピ
ン・３／２シュウ酸塩０．１７ｇを得た。融点１８３℃ 実施例１８ 原料合成例４４で得られた２，３−ジヒドロ−５−メチ
ルチオ−１，４−ベンゾオキサゼピン０．５８ｇおよび
２−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）エチルカルボヒドラジド０．８５ｇをｎ−ブタノー
ル１０ｍｌに加え、１２０〜１３０℃で２４時間撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に水および酢酸
エチルを加え、有機層を分離抽出し、飽和食塩水にて洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去すると固体が得られ、これをイソプロピルアルコー
ルから再結晶することにより、３−（２−（４−（４−
クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−
５，６−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン０．３８ｇを得た。
融点２３０℃ 実施例１９ 原料合成例４４で得られた２，３−ジヒドロ−５−メチ
ルチオ−１，４−ベンゾオキサゼピン０．５８ｇおよび
２−（Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチルカルボヒドラジド０．６７ｇをｎ−ブタノー
ル１０ｍｌに加え、１２０〜１３０℃で２４時間撹拌し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に水および酢酸
エチルを加え、有機層を分離抽出し、飽和食塩水にて洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（クロロホルムのみ）にて分離精製後、溶出液にシュウ
酸０．１０ｇを含むイソプロピルアルコール溶液を加え
ると固体が得られた。これをエタノールから再結晶する
ことにより、５，６−ジヒドロ−３−（２−（Ｎ−（２
−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル）−
１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベン
ゾオキサゼピン・１シュウ酸塩０．１３ｇを得た。融点
１８３℃ 実施例２０ 原料合成例４４で得られた２，３−ジヒドロ−５−メチ
ルチオ−１，４−ベンゾオキサゼピン０．５８ｇおよび
３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）プロピルカル
ボヒドラジド０．６７ｇをｎ−エチレングリコール１０
ｍｌに加え、１８０℃で２４時間撹拌した。反応液を水
にて処理し、有機層をクロロホルムにて抽出し、飽和食
塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（クロロホルムのみ）にて分離精製後、溶出
液にシュウ酸０．２１ｇを含むイソプロピルアルコール
溶液を加えると固体が得られた。これをエタノールから
再結晶することにより、３−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）プロピル）−５，６−ジヒドロ−１，
２，４−トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベンゾオ
キサゼピン・２シュウ酸塩０．１０ｇを得た。融点１９
４℃ 実施例２１ 原料合成例４４で得られた２，３−ジヒドロ−５−メチ
ルチオ−１，４−ベンゾオキサゼピン２．３ｇおよび２
−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）エチルカルボヒドラジド４．４ｇを１，３−ジメチ
ル−２−イミダゾリジノン６０ｍｌに加え、２８０℃で
２〜３時間撹拌した。反応液を水にて処理し、有機層を
酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝２０：１）にて分離精製することによ
り、３−（２−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）エチル）−５，６−ジヒドロ−１，２，
４−トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベンゾオキサ
ゼピン０．１３ｇを得た。融点１６７〜１６８℃ 実施例２２ 原料合成例４４で得られた２，３−ジヒドロ−５−メチ
ルチオ−１，４−ベンゾオキサゼピン０．５８ｇおよび
３−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）プロピルカルボヒドラジド０．８９ｇをｎ−ブタノ
ール１０ｍｌに加え、１２０〜１３０℃で２４時間撹拌
した。反応液を水にて処理し、有機層をクロロホルムに
て抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去すると固体が得られ、
これをイソプロピルアルコールから再結晶することによ
り、３−（３−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）プロピル）−５，６−ジヒドロ−１，
２，４−トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベンゾオ
キサゼピン０．３５ｇを得た。融点１８３℃ 実施例２３ 原料合成例４４で得られた２，３−ジヒドロ−５−メチ
ルチオ−１，４−ベンゾオキサゼピン０．５８ｇおよび
４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イルメチ
ルカルボヒドラジド０．８１ｇをｎ−ブタノール１５ｍ
ｌに加え、１２０〜１３０℃で２４時間撹拌した。減圧
下溶媒を留去し、得られた残渣に水および酢酸エチルを
加え、有機層を分離抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝２０：１）にて分離精製する
ことにより、３−（４−（４−クロロフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）メチル−５，６−ジヒドロ−１，２，
４−トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベンゾオキサ
ゼピン０．２４ｇを得た。融点２００℃ 実施例２４ 原料合成例４８で得られた５−メチルチオ−１，４−ベ
ンゾオキサゼピン２．８ｇおよび１−（２−（４−クロ
ロフェニル）エチル）ピペリジン−４−カルボヒドラジ
ド３．０ｇをｎ−ブタノール５０ｍｌに加え、還流温度
で２日間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、水および酢酸
エチルを加えた後、有機層を分離抽出した。有機層を飽
和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３
０：１）にて分離精製することにより、３−（１−（２
−（４−クロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イ
ル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，
４］ベンゾオキサゼピン０．４２ｇを得た。融点２０７
〜２０９℃ 実施例２５ 原料合成例４９で得られた２，３−ジヒドロ−５−メチ
ルチオ−１，４−ベンゾチアゼピン１．９ｇおよび１−
（２−（４−クロロフェニル）エチル）ピペリジン−４
−カルボヒドラジド３．０ｇを１，３−ジメチル−２−
イミダゾリジノン８０ｍｌに加え、２８０℃で２〜３時
間撹拌した。反応液を水にて処理し、有機層を酢酸エチ
ルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝２０：１）にて分離精製することにより、３−
（１−（２−（４−クロロフェニル）エチル）ピペリジ
ン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，２，４−トリ
アゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベンゾチアゼピン０．
３６ｇを得た。融点２０４〜２０６℃。 実施例２６ 原料合成例４５で得られた７−クロロ−２，３−ジヒド
ロ−５−メチルチオ−１，４−ベンゾオキサゼピン２．
０ｇおよび１−（２−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）エチル）ピペリジン−４−カルボヒドラジド２．４
ｇをｎ−ブタノール５０ｍｌに加え、１２０〜１３０℃
で２日間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣
に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離抽出し、飽
和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：
１）にて分離精製することにより、１０−クロロ−５，
６−ジヒドロ−３−（１−（２−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１，
２，４−トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベンゾオ
キサゼピン０．５４ｇを得た。融点２１５〜２１７℃。 実施例２７ 原料合成例５０で得られた３，４−ジヒドロ−１−メチ
ルチオイソキノリン１．３ｇおよび１−（２−（４−ク
ロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−カルボヒドラ
ジド２．２ｇを１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノ
ン８０ｍｌに加え、２８０℃で２〜３時間撹拌した。反
応液を水にて処理し、有機層を酢酸エチルにて抽出し、
飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去後、得られた固体をトルエンから
再結晶することにより、３−（１−（２−（４−クロロ
フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−５，６−
ジヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］イソ
キノリン・３／２水和物０．６ｇを得た。融点１９４〜
１９５℃。 実施例２８ 原料合成例４４で得られた２，３−ジヒドロ−５−メチ
ルチオ−１，４−ベンゾオキサゼピン０．６４ｇおよび
１−（２−（４−ブロモフェニル）エチル）ピペリジン
−４−カルボヒドラジド０．９８ｇをｎ−ブタノール２
０ｍｌに加え、還流温度で２日間加熱撹拌した。減圧下
溶媒を留去し得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製する
ことにより３−（１−（２−（４−ブロモフェニル）エ
チル）ピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−
１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベン
ゾオキサゼピン０．４５ｇを得た。融点１９４〜１９６
℃ 実施例２９ 原料合成例４４で得られた２，３−ジヒドロ−５−メチ
ルチオ−１，４−ベンゾオキサゼピン３０ｇおよびエト
キシカルボニルメチルカルボヒドラジド２２．７ｇをト
ルエン溶液３００ｍｌに加え、還流温度で２日間加熱撹
拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝１０：１）にて分離精製することによ
り（５，６−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，
３−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−３−イル）酢
酸エチルエステル１８ｇを得た。

【０１１４】¹Ｈ−ＮＭＲ：１．２５−１．７２（ｍ，
２Ｈ），１．８８−２．００（ｍ，２Ｈ），２．６４−
２．８１（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｄｔ，１Ｈ），４．
０５（ｓ，２Ｈ），４．３８−５．５４（ｍ，５Ｈ），
４．６６−４．７３（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．３７
（ｍ，８Ｈ），８．６６（ｄｄ，１Ｈ） 上記化合物１０ｇを１．５規定水酸化ナトリウム水溶液
５０ｍｌに加え、８５℃で１〜２時間加熱撹拌した。反
応終了後、反応液に塩酸を加えｐＨ２に調整し、水層を
濾過することにより（５，６−ジヒドロ−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピ
ン−３−イル）酢酸７．３ｇを得た。融点２１５〜２１
７℃ 次に、得られた（５，６−ジヒドロ−１，２，４−トリ
アゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−
３−イル）酢酸１．０ｇ、４−フェニルピペリジン０．
５９ｇおよびトリエチルアミン１．１５ｍｌをジメチル
ホルムアミド１０ｍｌに加え、氷冷下シアノホスホン酸
ジエチル０．１５ｍｌを加え、さらに室温で１時間撹拌
した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し得られた固体を
アセトニトリルにて再結晶することにより５，６−ジヒ
ドロ−３−（２−オキソ−２−（４−フェニルピペリジ
ン−１−イル）エチル) −１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｄ］［１, ４］ベンゾオキサゼピン０．５ｇ
を得た。融点２１５〜２１６℃ 実施例３０ 実施例１で得られた５，６−ジヒドロ−３−（ピペリジ
ン−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピンおよび２−（３−ク
ロロプロピル）−２−（４−フルオロフェニル）−
［１，３］ジオキソラン０．７１ｇおよび炭酸カリウム
２．０ｇをジメチルホルムアミド３０ｍｌに加え、７０
℃で２〜３時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液を水
にて処理し、有機層を酢酸エチルにて抽出し、減圧下溶
媒を留去し、得られた残渣に２規定塩化水素−エタノー
ル溶液２０ｍｌを加えて３時間加熱撹拌した。反応終了
後、炭酸カリウム水溶液にて反応液を処理し、有機層を
クロロホルムにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥した。次に、減圧下溶媒を留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて分離
精製することにより３−（１−（４−（４−フルオロフ
ェニル）−４−オキソブチル）ピペリジン−４−イル）
−５，６−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３
−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン０．３５ｇを得
た。融点１６１〜１６２℃ 実施例３１ 実施例１で得られた５，６−ジヒドロ−３−（ピペリジ
ン−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン０．７５ｇ、トリエ
チルアミン０．９２ｇおよび（ナフタレン−１−イル）
酢酸０．４１を含むジメチルホルムアミド溶液３０ｍｌ
に対し、氷冷下シアノホスホン酸ジエチル０．４ｍｌを
加え、さらに室温において１時間撹拌した。反応終了
後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をテトラヒドロ
フラン３０ｍｌに加え、氷冷下水素化リチウムアルミニ
ウム０．２５ｇを加えた後、５０℃で３０分間撹拌し
た。反応終了後、反応液を飽和硫酸ナトリウム水溶液に
て処理し、析出する固体を濾過し、熱イソプロピルアル
コールにて洗浄後、濾液と洗浄液を合わせて減圧濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて分離精
製することにより５，６−ジヒドロ−３−（１−（２−
（１−ナフチル）エチル）ピペリジン−４−イル）−
１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベン
ゾオキサゼピン０．２６ｇを得た。融点１５９〜１６１
℃ 実施例３２ 実施例１で得られた５，６−ジヒドロ−３−（ピペリジ
ン−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン０．７５ｇ、トリエ
チルアミン０．９２ｇおよび（ナフタレン−２−イル）
酢酸０．４１をジメチルホルムアミド３０ｍｌに加えた
ものに、氷冷下シアノホスホン酸ジエチル０．４ｍｌを
加え、さらに室温において１時間撹拌した。反応終了
後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にテトラヒドロ
フラン３０ｍｌを加え、氷冷下水素化リチウムアルミニ
ウム０．２５ｇを加えた後、５０℃で３０分撹拌した。
反応終了後、反応液を飽和硫酸ナトリウム水溶液にて処
理し、析出する固体を濾過し、熱イソプロピルアルコー
ルにて洗浄後、濾液と洗浄液とを合わせて減圧濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて分離精
製することにより５，６−ジヒドロ−３−（１−（２−
（２−ナフチル）エチル）ピペリジン−４−イル）−
１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベン
ゾオキサゼピン０．０５ｇを得た。融点２２６〜２２８
℃ 実施例３３ 原料合成例５１で得られた２，３−ジヒドロ−７−エチ
ル−５−メチルチオ−１，２，４−トリアゾロ［４，３
−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン０．８ｇ及び２−
（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）
エチルカルボヒドラジド１．１ｇをｎ−ブタノール３０
ｍｌに加え、還流温度で２日間加熱撹拌した。反応終了
後、得られた残渣に１規定塩化水素−イソプロピルアル
コール溶液を加え結晶化させ、イソプロピルアルコール
−トルエン（５：１）溶液にて再結晶することにより３
−（２−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１
−イル）エチル）−５，６−ジヒドロ−１０−エチル−
１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベン
ゾオキサゼピン・２塩酸塩１水和物０．７３ｇを得た。
融点１８９〜１９０℃ 実施例３４ 原料合成例５１で得られた２，３−ジヒドロ−７−エチ
ル−５−メチルチオ−１，２，４−トリアゾロ［４，３
−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン０．８ｇおよび１
−（２−（４−ブロモフェニル）エチル）ピペリジン−
４−カルボヒドラジド１．１ｇをｎ−ブタノール３０ｍ
ｌに加え、還流温度で２日間加熱撹拌した。反応終了
後、減圧下溶媒を留去し得られた固体をエタノール−ト
ルエン（３：１）溶液にて再結晶することにより３−
（１−（４−ブロモフェニル）エチル）ピペリジン−４
−イル）−５，６−ジヒドロ−１０−エチル−１，２，
４−トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベンゾオキサ
ゼピン・１／５水和物０．５１ｇを得た。融点１７０〜
１７１℃ 実施例３５ 原料合成例５１で得られた２，３−ジヒドロ−７−エチ
ル−５−メチルチオ−１，２，４−トリアゾロ［４，３
−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン０．８ｇおよび３
−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）プロピルカルボヒドラジド１．１．ｇをｎ−ブタノ
ールに加え、還流温度で２日間加熱撹拌した。反応終了
後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて分離精製し、これに１規定塩
酸−エタノール溶液を加え結晶化した後、エタノールに
て再結晶することにより３−（３−（４−（４−クロロ
フェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−５，６
−ジヒドロ−１０−エチル−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン・２塩酸
塩１水和物０．７３ｇを得た。融点２６３〜２６５℃ 実施例３６ β−プロピオラクトン２０ｇ、ヒドラジン・１水和物１
００ｍｌをエタノール２００ｍｌに加え、６時間加熱撹
拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、得られた残
渣にトルエンを加え結晶化させることにより２−ヒドロ
キシエチルカルボヒドラジド２７ｇを得た。上記化合物
１０．４ｇと原料合成例４４で得られた２，３−ジヒド
ロ−５−メチルチオ−１，４−ベンゾオキサゼピン１
９．３ｇをイソプロピルアルコール３００ｍｌに加え、
還流温度で２４時間加熱撹拌した。反応終了後、減圧下
溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）に
て精製することにより２−（５，６−ジヒドロ−１，
２，４−トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベンゾオ
キサゼピン−３−イル）エタノール１１．３ｇを得た。
融点１３７〜１３８℃ さらに上記化合物７．８ｇとトリエチルアミン９．４ｍ
ｌをジクロロメタン２００ｍｌに加え、これに対し氷冷
下メシルクロライド５．２ｍｌを加えた。滴下終了後、
さらに室温において４時間撹拌した。反応終了後、反応
液を炭酸水素ナトリウム水溶液にて処理し、有機層をク
ロロホルムにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥した。次に、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）にて精製す
ることによりメタンスルホン酸・２−（５，６−ジヒド
ロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］
ベンゾオキサゼピン−３−イル）エチルエステル６．５
ｇを得た。融点１４１〜１４２℃ 上記のメタンスルホン酸・２−（５，６−ジヒドロ−
１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベン
ゾオキサゼピン−３−イル）エチルエステル０．７ｇ、
２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン・２塩酸塩
１．０ｇ、炭酸カリウム２ｇおよびヨウ化カリウム１ｇ
をジメチルホルムアミド２０ｍｌに加え、７０℃で２〜
３時間加熱撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し
得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホル
ムにて有機層を抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥した。次に、減圧下溶媒を留去し、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマログラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝２０：１）にて分離精製することによ
り５，６−ジヒドロ−３−（２−（４−（２−ピリミジ
ニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピ
ン０．１４ｇを得た。融点２３８〜２３９℃ 実施例３７ 実施例３６で得られたメタンスルホン酸・２−（５，６
−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｄ］
［１，４］ベンゾオキサゼピン−３−イル）エチルエス
テル０．７ｇ、４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピペラジン・１シュウ化水素酸塩１．０ｇ、炭酸カ
リウム２ｇおよびヨウ化カリウム１ｇをジメチルホルム
アミド２０ｍｌに加え、７０℃で２〜３時間加熱撹拌し
た。反応終了後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣に炭
酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムにて有機層を抽
出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。次
に、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマログラフィー（クロロホルム：メタノール＝
２０：１）にて分離精製することにより５，６−ジヒド
ロ−３−（２−（４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１，２，４−ト
リアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン
０．１４ｇを得た。融点１６７〜１６８℃ 実施例３８ 実施例３６で得られたメタンスルホン酸・２−（５，６
−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｄ］
［１，４］ベンゾオキサゼピン−３−イル）エチルエス
テル０．７ｇ、４−ベンズヒドリルピペラジン０．５
ｇ、炭酸カリウム１ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌ
に加え、７０℃で２〜３時間加熱撹拌した。反応終了
後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣に炭酸カリウム水
溶液を加え、クロロホルムにて有機層を抽出し、水洗
後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。次に、減圧下
溶媒を留去し、イソプロピルエーテルを加え結晶化させ
た後、イソプロピルアルコールにて再結晶することによ
り３−（２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イ
ル）エチル）−５，６−ジヒドロ−１，２，４−トリア
ゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン０．
１３ｇを得た。融点１８８〜１８９℃ 実施例３９ 実施例３６で得られたメタンスルホン酸・２−（５，６
−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｄ］
［１，４］ベンゾオキサゼピン−３−イル）エチルエス
テル０．７ｇ、６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−
イル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール・１塩酸塩０．５ｇ
および炭酸カリウム１ｇをジメチルホルムアミド２０ｍ
ｌに加え、７０℃で２〜３時間加熱撹拌した。反応終了
後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣に炭酸カリウム水
溶液を加え、クロロホルムにて有機層を抽出し、水洗
後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を
留去し、得られた残渣にイソプロピルエーテルを加え結
晶化させた後、イソプロピルアルコールにて再結晶する
ことにより３−（２−（４−（６−フルオロ−ベンゾ
［ｄ］イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イ
ル）エチル）−５，６−ジヒドロ−１，２，４−トリア
ゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン０．
１２ｇを得た。融点２１２〜２１４℃ 実施例４０ 実施３６で得られたメタンスルホン酸・２−（５，６−
ジヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｄ］
［１，４］ベンゾオキサゼピン−３−イル）エチルエス
テル０．７ｇ、４−（４−メトキシフェニル）ピペラジ
ン・コハク酸塩０．６ｇおよび炭酸カリウム１ｇをジメ
チルホルムアミド２０ｍｌに加え、７０℃で２〜３時間
加熱撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し得られ
た残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムにて
有機層を抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にイソプロ
ピルエーテルを加え結晶化させた後、イソプロピルアル
コール−メタノール溶液にて再結晶することにより５，
６−ジヒドロ−３−（２−（４−（４−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１，２，４−ト
リアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン
０．３ｇを得た。融点２１８〜２１９℃ 実施例４１ 実施例３６で得られたメタンスルホン酸・２−（５，６
−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｄ］
［１，４］ベンゾオキサゼピン−３−イル）エチルエス
テル０．７ｇ、４−フェニルピペラジン０．３ｇ、炭酸
カリウム１ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに加え、
７０℃で２〜３時間加熱撹拌した。反応終了後、溶媒を
減圧下留去し得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加
え、クロロホルムにて有機層を抽出し、水洗後、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣にイソプロピルエーテルを加え結晶化させた
後、イソプロピルアルコールにて再結晶することにより
５，６−ジヒドロ−３−（２−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）エチル）−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン０．２ｇ
を得た。融点１９７〜１９９℃ 実施例４２ 実施例３６で得られたメタンスルホン酸・２−（５，６
−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｄ］
［１，４］ベンゾオキサゼピン−３−イル）エチルエス
テル０．７ｇ、４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ン０．４ｇ、炭酸カリウム１ｇをジメチルホルムアミド
２０ｍｌに加え、７０℃で２〜３時間加熱撹拌した。反
応終了後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣に炭酸カリ
ウム水溶液を加え、クロロホルムにて有機層を抽出し、
水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。次に、減
圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：
１）にて分離精製することにより５，６−ジヒドロ−３
−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−
１−イル）エチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３
−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン０．２ｇを得た。
融点１２０〜１２１℃ 実施例４３ 実施例３６で得られたメタンスルホン酸・２−（５，６
−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｄ］
［１，４］ベンゾオキサゼピン−３−イル）エチルエス
テル０.７ｇ、４−ベンジルピペラジン０．５ｇ、炭酸
カリウム１ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに加え、
７０℃で２〜３時間加熱撹拌した。反応終了後、溶媒を
減圧下留去し得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加
え、クロロホルムにて有機層を抽出し、水洗後、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥した。次に、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣にイソプロピルエーテルを加え結晶化
させた後、イソプロピルアルコール−メタノール溶液に
て再結晶することにより５，６−ジヒドロ−３−（２−
（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル）−１，
２，４−トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベンゾオ
キサゼピン０．４ｇを得た。融点１４９〜１５０℃ 実施例４４ 実施例３６で得られたメタンスルホン酸・２−（５，６
−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｄ］
［１，４］ベンゾオキサゼピン−３−イル）エチルエス
テル０．７ｇ、１−フェニル−１，３，８−トリアザス
ピロ［４，５］デカン−４−オン０．５ｇ、炭酸カリウ
ム１ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに加え、７０℃
で２〜３時間加熱撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下
留去し得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加え、クロ
ロホルムにて有機層を抽出し、水洗後、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥した。次に、減圧下溶媒を留去し、得ら
れた残渣にイソプロピルエーテルを加え結晶化させた
後、イソプロピルアルコール−メタノール溶液にて再結
晶することにより５，６−ジヒドロ−３−（２−（４−
オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ
［４，５］デカン−８−イル）エチル）−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピ
ン・１／２水和物０．４８ｇを得た。融点１４９〜１５
０℃ 実施例４５ 実施例３６で得られたメタンスルホン酸・２−（５，６
−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｄ］
［１，４］ベンゾオキサゼピン−３−イル）エチルエス
テル０．６ｇ、４−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ン０．４ｇ、炭酸カリウム１．０ｇを含むジメチルホル
ムアミド溶液２０ｍｌを７０℃で２〜３時間加熱撹拌し
た。反応終了後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣に炭
酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムにて有機層を抽
出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。次
に、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にイソプロピル
エーテルを加え結晶化させた後、イソプロピルアルコー
ル−トルエン溶液にて再結晶することにより３−（２−
（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）エチル）−５，６−ジヒドロ−１，２，４−トリア
ゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン０．
４ｇを得た。融点１４９〜１５０℃ 実施例４６ 実施例３６で得られたメタンスルホン酸・２−（５，６
−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｄ］
［１，４］ベンゾオキサゼピン−３−イル）エチルエス
テル０.７ｇ、１−（ピペリジン−４−イル）−１，３
−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン０．４ｇ、炭
酸カリウム１ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに加
え、７０℃で２〜３時間加熱撹拌した。反応終了後、溶
媒を減圧下留去し得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を
加え、クロロホルムにて有機層を抽出し、水洗後、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥した。次に、減圧下溶媒を留
去し、得られた残渣に１規定塩化水素−イソプロピルア
ルコール０．７ｍｌを加え結晶化させた後、メタノール
にて再結晶することにより３−（２−（４−（２−オキ
ソ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）
ピペリジン−１−イル）エチル）−５，６−ジヒドロ−
１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベン
ゾオキサゼピン・２塩酸塩０．１７ｇを得た。融点２６
０〜２６２℃ 実施例４７ 実施例３６で得られたメタンスルホン酸・２−（５，６
−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｄ］
［１，４］ベンゾオキサゼピン−３−イル）エチルエス
テル０．７ｇ、４−フェニルピペリジン０．３ｇ、炭酸
カリウム１ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに加え、
７０℃で２〜３時間加熱撹拌した。反応終了後、溶媒を
減圧下留去し得られた残渣に炭酸カリウム水溶液を加
え、クロロホルムにて有機層を抽出し、水洗後、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥した。次に、減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣にイソプロピルエーテルを加えて結晶
化させ、イソプロピルアルコールにて再結晶することに
より５，６−ジヒドロ−３−（２−（４−フェニルペリ
ジン−１−イル）エチル）−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン０．３ｇ
を得た。融点１９３〜１９５℃ 実施例４８ 実施例３６で得られたメタンスルホン酸・２−（５，６
−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｄ］
［１，４］ベンゾオキサゼピン−３−イル）エチルエス
テル０．７ｇ、４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペ
ラジン０．４５ｇ、炭酸カリウム１ｇをジメチルホルム
アミド２０ｍｌに加え、７０℃で２〜３時間加熱撹拌し
た。反応終了後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣に炭
酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムにて有機層を抽
出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。次
に、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にイソプロピル
エーテルを加えて結晶化させ、トルエンにて再結晶する
ことにより３−（２−（４−（２，３−ジクロロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）エチル）−５，６−ジヒド
ロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］
ベンゾオキサゼピン０．０７ｇを得た。融点２３４〜２
３５℃ 実施例４９ 原料合成例５１で得られた２，３−ジヒドロ−７−エチ
ル−５−メチルチオ−１，２，４−トリアゾロ［４，３
−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン０．８ｇ、１−
（２−（４−クロロフェニル）エチル）ピペリジン−４
−カルボヒドラジド１．１ｇをｎ−ブタノール５０ｍｌ
に加え、還流温度で２日間加熱撹拌した。反応終了後、
減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２
０：１）にて分離精製することにより３−（１−（２−
（４−クロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イ
ル）−５，６−ジヒドロ−１０−エチル−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピ
ン０．３４ｇを得た。融点１７７〜１７８℃ 実施例５０ 原料合成例５２で得られた２，３−ジヒドロ−７−メト
キシ−５−メチルチオ−１，２，４−トリアゾロ［４，
３−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン０．８ｇ、１−
（２−（４−クロロフェニル）エチル）ピペリジン−４
−カルボヒドラジド１．１ｇを１，３−ジメチル−２−
イミダゾリジノン３０ｍｌに加え、２２０〜２３０℃で
６時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液を水にて処理
し、酢酸エチルにて有機層を抽出し、水洗後、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝２０：１）にて分離精製するこ
とにより３−（１−（２−（４−クロロフェニル）エチ
ル）ピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１０
−メトキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｄ］
［１，４］ベンゾオキサゼピン０．２ｇを得た。融点１
６８℃ 実施例５１ 原料合成例５６で得られる８−クロロ−４，５−ジヒド
ロ−１−メチルチオ−３Ｈ−２−ベンゾアゼピンおよび
１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−カルボヒ
ドラジドを用いて実施例１１と同様な反応および処理を
行うことにより、１０−クロロ−３−（１−（２−フェ
ニルエチル）ピペリジン−４−イル）−６，７−ジヒド
ロ−５Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］
［２］ベンゾアゼピンが得られる。 実施例５２ 原料合成例５９で得られる８−ブロモ−４，５−ジヒド
ロ−１−メチルチオ−３Ｈ−２−ベンゾアゼピンおよび
１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−カルボヒ
ドラジドを用いて実施例１１と同様な反応および処理を
行うことにより、１０−ブロモ−６，７−ジヒドロ−３
−（１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イ
ル）−５Ｈ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］
［２］ベンゾアゼピンが得られる。 実施例５３ 原料合成例４４で得られた２，３−ジヒドロ−５−メチ
ルチオ−１，４−ベンゾオキサゼピンおよび１−（２−
（４−ニトロフェニル）エチル）ピペリジン−４−カル
ボヒドラジドを用いて実施例１１と同様な反応および処
理を行うことにより、５，６−ジヒドロ−３−（１−
（２−（４−ニトロフェニル）エチル）ピペリジン−４
−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｄ］
［１，４］ベンゾオキサゼピンが得られる。 実施例５４ 原料合成例４４で得られた２，３−ジヒドロ−５−メチ
ルチオ−１，４−ベンゾオキサゼピンおよび１−（２−
（４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−カ
ルボヒドラジドを用いて実施例１１と同様な反応および
処理を行うことにより、３−（１−（２−（４−フルオ
ロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−５，６
−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｄ］
［１，４］ベンゾオキサゼピンが得られる。 実施例５５ 原料合成例４４で得られた２，３−ジヒドロ−５−メチ
ルチオ−１，４−ベンゾオキサゼピンおよび（４−ベン
ジルホモピペラジン−１−イル）メチルカルボヒドラジ
ドを用いて実施例１１と同様な反応および処理を行うこ
とにより、３−（４−ベンジルホモピペラジン−１−イ
ル）メチル−５，６−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾ
ロ［４，３−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピンが得ら
れる。 実施例５６ 原料合成例５３で得られる２，３−ジヒドロ−７，８−
ジメトキシ−５−メチルチオ−１，４−ベンゾオキサゼ
ピンおよび１−（２−（４−クロロフェニル）エチル）
ピペリジン−４−カルボヒドラジドを用いて原料合成例
１１と同様な反応および処理を行うことにより、３−
（１−（２−（４−クロロフェニル）エチル）ピペリジ
ン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−９，１０−ジメト
キシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，
４］ベンゾオキサゼピンが得られる。 実施例５７ 原料合成例４４で得られた２，３−ジヒドロ−５−メチ
ルチオ−１，４−ベンゾオキサゼピンおよび１−（２−
（４−メチルアミノフェニル）エチル）ピペリジン−４
−カルボヒドラジドを用いて実施例１１と同様な反応お
よび処理を行うことにより、５，６−ジヒドロ−３−
（１−（２−（４−メチルアミノフェニル）エチル）ピ
ペリジン−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，
３−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピンが得られる。 実施例５８ 原料合成例５４で得られる２，３−ジヒドロ−５−メチ
ル−５−メチルチオ−１，４−ベンゾオキサゼピンおよ
び１−（２−（４−クロロフェニル）エチル）ピペリジ
ン−４−カルボヒドラジドを用いて原料合成例１１と同
様な反応および処理を行うことにより、３−（１−（２
−（４−クロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イ
ル）−５，６−ジヒドロ−１０−メチル−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピ
ンが得られる。 実施例５９ 原料合成例５５で得られる２，３−ジヒドロ−７−メト
キシ−５−メチルチオ−１，４−ベンゾチアゼピンおよ
び１−（２−（４−クロロフェニル）エチル）ピペリジ
ン−４−カルボヒドラジドを用いて原料合成例１５と同
様な反応および処理を行うことにより、３−（１−（２
−（４−クロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イ
ル）−５，６−ジヒドロ−１０−メトキシ−１，２，４
−トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベンゾチアゼピ
ンが得られる。 実施例６０ 原料合成例６０で得られる７−ブロモ−２，３−ジヒド
ロ−５−メチルチオ−１，４−ベンゾチアゼピンおよび
１−（２−（４−ブロモフェニル）エチル）ピペリジン
−４−カルボヒドラジドを用いて原料合成例１１と同様
な反応および処理を行うことにより、１０−ブロモ−３
−（１−（２−（４−ブロモフェニル）エチル）ピペリ
ジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，２，４−ト
リアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベンゾチアゼピンが
得られる。 実施例６１ 原料合成例６１で得られる５−メチルチオ−１，４−ベ
ンゾチアゼピンおよび１−（２−（４−クロロフェニ
ル）エチル）ピペリジン−４−カルボヒドラジドを用い
て原料合成例１１と同様な反応および処理を行うことに
より、３−（１−（２−（４−クロロフェニル）エチ
ル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｄ］［１，４］ベンゾチアゼピンが得られ
る。 実施例６２ 原料合成例６２で得られる１−ベンジル−２，３−ジヒ
ドロ−５−メチルチオ−１，４−ベンゾジアゼピンおよ
び１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−カルボ
ヒドラジドを用いて原料合成例１１と同様な反応および
処理を行うことにより、７−ベンジル−５，６−ジヒド
ロ−３−（１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４
−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｄ］
［１，４］ベンゾジアゼピンが得られる。 実施例６３ 原料合成例６３で得られる２，３−ジヒドロ−１−メチ
ル−５−メチルチオ−−１，４−ベンゾジアゼピンおよ
び１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−カルボ
ヒドラジドを用いて原料合成例１１と同様な反応および
処理を行うことにより、５，６−ジヒドロ−７−メチル
−３−（１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−
イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，
４］ベンゾジアゼピンが得られる。 実施例６４ 原料合成例５８で得られる７−クロロ−３，４−ジヒド
ロ−１−メチルチオイソキノリンおよび２−（４−（３
−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチルカル
ボヒドラジドを用いて実施例１１と同様な反応および処
理を行うことにより、９−クロロ−３−（２−（４−
（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチ
ル）−５，６−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ａ］イソキノリンが得られる。 実施例６５ 実施例１で得られた５，６−ジヒドロ−３−（ピペリジ
ン−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、１，４−ベンゾジ
オキサン−２−イル）メチル ｐ−トルエンスルホネー
トを用い通常用いられるアルキル化法によって、３−
（１−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メチル
ピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，２，
４−トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ベンゾオキサ
ゼピンが得られる。 実施例６６ 実施例１で得られた５，６−ジヒドロ−３−（ピペリジ
ン−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピンおよび６−アセチル
−３−（２−クロロエチル）−２−エチル−４，５，
６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジンを
用い通常用いられるアルキル化法によって、３−（１−
（２−（６−アセチル−２−エチル−４，５，６，７−
テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イ
ル）エチル）ピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒド
ロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］
ベンゾオキサゼピンが得られる。 実施例６７ 実施例２５で得られた３−（１−（２−（４−クロロフ
ェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−５，６−ジ
ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，
４］ベンゾチアゼピンを酢酸溶液に溶解し、氷冷下、過
酸化水素水を作用させることにより、３−（１−（２−
（４−クロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イ
ル）−５，６−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｄ］［１，４］ベンゾチアゼピン ７−オキ
シドが得られる。 実施例６８ 実施例２５で得られた３−（１−（２−（４−クロロフ
ェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−５，６−ジ
ヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，
４］ベンゾチアゼピンを蟻酸溶液に溶解し、室温におい
て過酸化水素水を作用させることにより、３−（１−
（２−（４−クロロフェニル）エチル）ピペリジン−４
−イル）−５，６−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｄ］［１，４］ベンゾチアゼピン ７，７−
ジオキシドが得られる。

【０１１５】以上の実施例に挙げた化合物の構造式を下
記〔化４４〕〜〔化５０〕に示す。

【０１１６】

【化４４】

【０１１７】

【化４５】

【０１１８】

【化４６】

【０１１９】

【化４７】

【０１２０】

【化４８】

【０１２１】

【化４９】

【０１２２】

【化５０】

【０１２３】また、上記実施例化合物に加え、下記〔表
１〕〜〔表４８〕に示す化合物も本発明に含まれる。

【０１２４】

【表１】

【０１２５】

【表２】

【０１２６】

【表３】

【０１２７】

【表４】

【０１２８】

【表５】

【０１２９】

【表６】

【０１３０】

【表７】

【０１３１】

【表８】

【０１３２】

【表９】

【０１３３】

【表１０】

【０１３４】

【表１１】

【０１３５】

【表１２】

【０１３６】

【表１３】

【０１３７】

【表１４】

【０１３８】

【表１５】

【０１３９】

【表１６】

【０１４０】

【表１７】

【０１４１】

【表１８】

【０１４２】

【表１９】

【０１４３】

【表２０】

【０１４４】

【表２１】

【０１４５】

【表２２】

【０１４６】

【表２３】

【０１４７】

【表２４】

【０１４８】

【表２５】

【０１４９】

【表２６】

【０１５０】

【表２７】

【０１５１】

【表２８】

【０１５２】

【表２９】

【０１５３】

【表３０】

【０１５４】

【表３１】

【０１５５】

【表３２】

【０１５６】

【表３３】

【０１５７】

【表３４】

【０１５８】

【表３５】

【０１５９】

【表３６】

【０１６０】

【表３７】

【０１６１】

【表３８】

【０１６２】

【表３９】

【０１６３】

【表４０】

【０１６４】

【表４１】

【０１６５】

【表４２】

【０１６６】

【表４３】

【０１６７】

【表４４】

【０１６８】

【表４５】

【０１６９】

【表４６】

【０１７０】

【表４７】

【０１７１】

【表４８】

【０１７２】製剤処方例１ 実施例１１の化合物０．５部、乳糖２５部、結晶セルロ
ース３５部およびコーンスターチ３部とをよく混和した
のち、コーンスターチ２部で製した結合剤とよく練合し
た。この練合物を１６メッシュで篩過し、オーブン中５
０℃で乾燥後、２４メッシュで篩過した。ここに得た練
合粉体とコーンスターチ８部、結晶セルロース１１部お
よびタルク９部とをよく混合したのち、圧搾打錠して１
錠当たり有効成分０．５ｍｇ含有の錠剤を得る。 製剤処方例２ 実施例１１の化合物１．０ｍｇと塩化ナトリウム９．０
ｍｇを注射用水にて溶解し、濾過して発熱物質を除去
し、濾液を無菌下にアンプルに移し、殺菌後、溶融密封
することにより有効成分１．０ｍｇ含有注射剤を得る。

【０１７３】一般式（１）の化合物の優れた薬理活性は
以下に示す一連の試験によって証明される。 実験例１：Ｄ₂ 受容体に対する親和性； ³Ｈ−スピペロ
ン結合 粗シナプス膜調製および結合実験はクリーズ（Ｉ．Ｃｒ
ｅｅｓｅ）らの方法［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ
・ファーマコロジー、第４６巻、３７７頁（１９７
７）］に準じて行った。凍結保存したラット線条体から
粗シナプス膜を調製し、膜標本と ³Ｈ−スピペロンを被
験化合物存在下で３７℃で２０分反応させた。反応終了
後、ただちにワットマンＧＦ／Ｂフィルター（商品名）
で吸引濾過し、フィルター上の放射能活性を液体シンチ
レーションカウンターで測定した。非特異的結合量は１
００μＭ（±）−スルピリド存在下で求めた。試験化合
物の５０％抑制濃度（ＩＣ₅₀）を非線形回帰より算出
し、阻害定数（Ｋｉ値）を求めた。 実験例２：Ｄ₄ 受容体発現細胞の作製 （１）Ｄ₄ 受容体cDNAのＰＣＲ（polymerase chain rea
ction)法による増幅 鋳型としてはヒト下垂体cDNA〔クローンテック（Clonte
ch）社〕を使用した。また２つの断片に分けて増幅する
ため、プライマーは、 D4S1；5'-GCCATGGGGAACCGCAGCACCGCGGACGCGGA-3' D4A1；5'-GCACGGCCACGGCCACGAACCTGTCCACGCT-3' および、 D4S2；5'-GTCATGCTGTGCACCGCCTCCATCTTCAAC-3' D4A2；5'-ATCTCCTTGGTCCCTGAGGCCTGGCCATCA-3' を用いた。

【０１７４】ＰＣＲ法による増幅は、ＰＣＲ反応装置
〔GeneAmp PCR System 9600 （パーキン・エルマー・シ
ータス(PERKIN ELMER CETUS)社〕を用いて、98℃ 2分で
前処理し、熱変性（98℃、２分）、アニーリングおよび
伸長反応（77℃、 5分）を50サイクル行い、更に77℃ 1
0 分で後処理することにより行った。酵素は耐熱性のPf
u DNA ポリメラーゼ〔ストラタジーン（STRATAGENE）
社〕を用いた。PCR 反応終了後、アガロースゲル電気泳
動でプライマーD4S1、D4A1により増幅された約４００b.
p.とプライマーD4S2、D4A2により増幅された約９００b.
p.の目的のＤＮＡバンドを確認し、QIA quick Gel Extr
action Kits 〔キアゲン(QIAGENE) 社〕を用い、ゲルか
らDNA を抽出した。ここで得られた約４００b.p.のＤＮ
ＡをＤ４Ｓと、約９００b.p.のＤＮＡをＤ４Ｌと称す
る。また、Ｄ４Ｌのバンドは若干ブロードであり数種の
サブタイプの存在が示唆された。 （２）クローニングベクターへの挿入 ゲルより抽出したDNA 断片 (D4S または D4L) はSureCl
one Ligation Kit〔ファルマシア（Pharmacia)社〕を用
いてリガーゼ反応を行うことによりクローニングベクタ
ー pUC18 に組み込んだ。得られたベクターでコンピテ
ント大腸菌JM109 （東洋紡）を形質転換した。出現した
アンピシリン耐性コロニーからプラスミドを抽出し、種
々の制限酵素による消化を行い、Ｄ₄ 受容体ＤＮＡ (D4
S またはD4L) の挿入を確認した。次に、D4S または D4
L含有の pUC18クローン (D4S/pUC18 または D4L/pUC18)
をD4S と D4LのＤ₄ 受容体ＤＮＡの重複した領域を切
断する制限酵素BstXI とベクター部分を切断する制限酵
素XbaIで消化し、アガロースゲル電気泳動を行った。目
的のＤＮＡ〔 D4S(BstXI-XbaI)または D4L(XbaI-BstX
I)〕のバンドを確認し抽出を行った。得られた D4S(Bst
XI-XbaI)と D4L(XbaI-BstXI)をリガーゼにより結合した
後、このベクターにて大腸菌JM109 を形質転換した。出
現したアンピシリン耐性コロニーからプラスミドを抽出
し、種々の制限酵素による消化を行い全アミノ酸をコー
ドするＤ₄ 受容体ＤＮＡの挿入を確認した。また、この
時点で分子量の異なる２種類のＤ₄ 受容体ＤＮＡを有す
るベクターが確認された。 （３）Ｄ₄ 受容体ＤＮＡの全塩基配列の決定 ベクターをアルカリ変性したものを鋳型とし、AutoRead
Sequence Kit 〔ファルマシア(Pharmacia) 社〕を用い
てジデオキシ法による反応を行った。電気泳動および塩
基配列の解析はA.L.F.DNA Sequencer II〔ファルマシア
(Pharmacia) 社〕を用いて行った。その結果、分子量の
異なる２種類のＤ₄ 受容体ＤＮＡは第三細胞内領域の繰
り返しが２回のもの（D4.2) と５回（D4.5) のものであ
ることが確認された。D4.2とD4.5のＤＮＡの塩基配列を
図１〜図７に示す。また図中、HSD4DOP はネイチャー
（Nature) 、第 350巻、160-164 頁(1991 年) に記載の
Ｄ₄受容体ＤＮＡの塩基配列を示し、枠で囲んだ部分は
各ＤＮＡの相同部分を示し、下線部は用いた４種のプラ
イマー部分を示す。ここで得られたベクターを D4.2/pU
C18 および D4.5/pUC18 と称する。 （４）発現用ベクターの作製 D4.2またはD4.5含有のpUC18 クローン(D4.2/pUC18 また
は D4.5/pUC18)を制限酵素HindIII とKpnIで消化し、そ
れぞれの消化断片をアガロースゲル電気泳動に付し目的
のＤＮＡバンドを分離し抽出した。発現用ベクターpCEP
4 〔インビトロゲン（Invitrogen）社〕も同酵素で消化
し、分離抽出したD4.2またはD4.5をpCEP4 ベクターに組
み込み、このベクターにて大腸菌JM109 を形質転換し
た。アンピシリン耐性コロニーからプラスミドを抽出
し、種々の制限酵素による消化を行い、D4.2またはD4.5
の挿入および挿入方向を確認した。得られたベクターを
D4.2/pCEP4およびD4.5/pCEP4と称する。 （５）Ｄ₄ 受容体安定発現細胞の作製 得られたベクター(D4.2/pCEP4 またはD4.5/pCEP4) をリ
ポポリアミン試薬であるトランスフェクタム(TRANSFECT
AM) 〔ＩＢＦバイオテクニック（IBF Biotechnic）社〕
と混合し、ヒト胎児腎由来形質転換細胞293 （大日本製
薬）またはサル腎由来細胞CV-1（大日本製薬）の培地中
に添加した。ハイグロマイシンＢ(HYGROMYCIN B)〔カル
ビオケム（CALBIOCHEM）社〕添加培地で培養することに
より導入細胞を選択した。 （６）ＲＴ−ＰＣＲ法による形質転換細胞の確認 得られた形質転換細胞から RNA Microisolation Spin C
artridge System 〔ギブコ（GIBCO BRL)社、商品名Glas
sMax^TM〕を用いて各RNA を抽出した。oligo-dTをプライ
マーとし、M-MLV 逆転写酵素（reverse transcriptase
）を用いcDNAを作製した。得られた各cDNAを鋳型と
し、Ｄ₄ 受容体ＤＮＡの第三細胞内領域を含む部分をＰ
ＣＲ法により増幅した。アガロースゲル電気泳動を行っ
た結果、それぞれ発現したＲＮＡがD4.2およびD4.5であ
ることを確認した。ここで得られたD4.2/pCEP4を含む形
質転換細胞をD4.2/pCEP4−２９３細胞およびD4.2/pCEP4
−ＣＶ細胞と、また、D4.5/pCEP4を含む形質転換細胞を
D4.5/pCEP4−２９３細胞およびD4.5/pCEP4−ＣＶ細胞と
称する。 （７）薬物結合試験 得られた形質転換細胞のＤ₄ 受容体産生および性質を確
認するため、各形質転換細胞の粗膜画分（P2画分）を調
製し、〔 ³Ｈ〕スピペロン（第一化学薬品）と各種薬物
（塩酸モサプラミン、ハロペリドール、ブロムペリドー
ル、クロザピン、リスペリドン、クロルプロマジン、ラ
クロプリド）を加え、27℃、２時間反応させた。反応終
了後、ワットマンGF/Cグラスフィルター（商品名）を通
し、フィルター上に残存した放射活性を液体シンチレー
ションカウンター〔ベックマン（BECKMAN)社〕で測定し
た。非特異的結合量は、１０μＭのハロペリドール存在
下で求めた。各種薬物の５０％抑制濃度（ＩＣ₅₀）を非
線形回帰により算出し、Ｄ ₄ 受容体の〔 ³Ｈ〕スピペロ
ン結合に対する各種薬物の阻害定数（Ｋｉ値）を求め
た。第１表に形質転換細胞としてD4.2/pCEP4−２９３細
胞を用いた場合の結果を示す。

【０１７５】 第 １ 表 ──────────────────────────────────── 薬物 Ｋｉ（ｎＭ） （平均値±標準偏差） ──────────────────────────────────── 塩酸モサプラミン ３．３±１．２ ハロペリドール ４．０±０．６５ ブロムペリドール ４．１±０．２５ クロザピン ２６ ±０．６８ リスペリドン １１ ±１．３ クロルプロマジン ３４ ±８．３ ラクロプリド ３２００ ±４４０ ──────────────────────────────────── 上記の結果から、得られたD4.2/pCEP4−２９３細胞、D
4.2/pCEP4−ＣＶ細胞、D4.5/pCEP4−２９３細胞およびD
4.5/pCEP4−ＣＶ細胞は、いずれも均一なＤ₄ 受容体を
発現し、継代培養により再現性よく大量にＤ₄ 受容体を
調製することができた。したがって、本発明の化合物の
薬理活性（Ｄ₄ 受容体に対する親和性）測定において上
記細胞株を使用した。 実験例３：Ｄ₄ 受容体に対する親和性； ³Ｈ−スピペロ
ン結合 上記実験例２の D4.2/pCEP4 −２９３細胞から得たＤ₄
受容体発現細胞膜標本と ³Ｈ−スピペロンを被験化合物
存在下で２７℃、２時間インキュベートした。反応終了
後、ただちにワットマンＧＦ／Ｂフィルター（商品名）
で吸引濾過し、フィルター上の放射能活性を液体シンチ
レーションカウンターで測定した。非特異的結合量は１
０μＭハロペリドール存在下で求めた。試験化合物の５
０％抑制濃度（ＩＣ₅₀）を非線形回帰より算出し、阻害
定数（Ｋｉ値）を求めた。

【０１７６】実験例１および実験例３の結果を第２表に
示す。 第 ２ 表 ──────────────────────────────────── 試験化合物の 受容体結合力 Ｋｉ（ｎＭ） 実施例番号 ──────────────────── Ｄ₂ Ｄ₄ ──────────────────────────────────── １２ ２７００ ３．１ １８ ＞ １０００＊ ０．９ ２４ ＞ １０００＊ ５．６ ２７ ＞ １０００＊ ２．０ ──────────────────────────────────── ＊：ＩＣ₅₀値 以上の実験から本発明化合物はＤ₂ 受容体よりもＤ₄ 受
容体により強い親和性を有することが確認された。 実験例４： [³⁵Ｓ] ＧＴＰγＳ結合試験 ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー（J. Neuroch
em.) Vol.63, No.1: 62-65(1994)に記載の C. Chabert
らの方法に従い、被験物質のＤ₄ 受容体アゴニスト・ア
ンタゴニストの判別を行った。

【０１７７】D4.2/pCEP4−２９３細胞を、１ｍＭ ＥＤ
ＴＡ，３ｍＭ塩化マグネシウム，１００ｍＭ塩化ナトリ
ウム，０．１ｍＭ ＰＭＳＦ，２μｇ／ｍｌ aprotini
n，１０μｇ／ｍｌ leupeptine を含む２５ｍＭ ＨＥ
ＰＥＳ−ＮａＯＨ緩衝液（pH8.0)中で、グラス−テフロ
ンホモジナイザーを用いて破砕し、遠心分離により膜画
分を回収した。これを１ｍＭ ＥＤＴＡ，３ｍＭ塩化マ
グネシウム，１００ｍＭ塩化ナトリウム，０．５ｍＭ d
ithiothreitol, ０．０１％ Lubrol PXを含む２５ｍＭ
ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ緩衝液（pH8.0)で懸濁し、ＧＤ
Ｐを終濃度１０μＭになるように加え、０℃で１０分間
反応させた。次に被験物質を加え３７℃で１０分間反応
させた。反応終了後、アゴニストであるドパミンを終濃
度１０^-8〜１０^-4Ｍになるように加え、さらに [³⁵Ｓ]
ＧＴＰγＳ（200,000 dpm/assay)を加えて３７℃で３０
分間反応させた。その後、反応懸濁液をワットマンＧＦ
／Ｂフィルターで濾過し、そのフィルターを２５ｍＭ塩
化マグネシウム，１００ｍＭ塩化ナトリウムを含む２０
ｍＭトリス塩酸緩衝液（pH8.0)で洗浄し、バイアルに入
れ、ＡＣＳ−II（アマシャム）シンチレーターを加え、
放射線量を測定した。

【０１７８】その結果、ドパミンは濃度に依存して [³⁵
Ｓ] ＧＴＰγＳの膜への結合を増加させ、ハロペリドー
ル、クロザピンおよび被験物質（実施例１２の化合物）
はこの増加作用に濃度依存的に拮抗した。また、被験物
質単独では [³⁵Ｓ] ＧＴＰγＳの膜への結合を増加させ
なかった。以上のことより、被験物質はハロペリドール
やクロザピンと同様に、Ｄ₄ 受容体に対しアンタゴニス
トであることが示唆された。

【０１７９】

【発明の効果】本発明の化合物、光学異性体またはその
医薬上許容しうる塩は、Ｄ₄ 受容体に対し選択的かつ強
い遮断作用を有するＤ₄ 受容体アンタゴニストであるた
め、精神分裂病の急性期に特徴的な幻覚、妄想などを中
心とした陽性症状のみならず、感情鈍麻や無為、自閉な
どの陰性症状に対しても効果を示す有用な抗精神病薬で
ある。また、Ｄ₂ 受容体拮抗作用を有する従来の抗精神
病薬を投与した場合に見られる錐体外路症状や内分泌異
常といった副作用が軽減された抗精神病薬として期待さ
れる。従って、本発明化合物は精神分裂病などの疾患の
治療薬として用いることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】D4.2とD4.5のＤＮＡの塩基配列の一部を示す図
である。

【図２】D4.2とD4.5のＤＮＡの塩基配列の一部を示す図
であって、図１に続く部分を示す。

【図３】D4.2とD4.5のＤＮＡの塩基配列の一部を示す図
であって、図２に続く部分を示す。

【図４】D4.2とD4.5のＤＮＡの塩基配列の一部を示す図
であって、図３に続く部分を示す。

【図５】D4.2とD4.5のＤＮＡの塩基配列の一部を示す図
であって、図４に続く部分を示す。

【図６】D4.2とD4.5のＤＮＡの塩基配列の一部を示す図
であって、図５に続く部分を示す。

【図７】D4.2とD4.5のＤＮＡの塩基配列の一部を示す図
であって、図６に続く部分を示す。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 Ａ６１Ｋ 31/535 31/55 ＡＡＮ 31/55 ＡＡＮ Ｃ０７Ｄ 498/04 １１６ Ｃ０７Ｄ 498/04 １１６ 513/04 ３９１ 513/04 ３９１ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 牛尾 博之 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉 富製薬株式会社創薬第二研究所内 (72)発明者 二村 隆史 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉 富製薬株式会社創薬第二研究所内 (72)発明者 大橋 良孝 埼玉県入間市小谷田３丁目７番25号 吉富 製薬株式会社創薬第一研究所内 (72)発明者 矢野 和宏 埼玉県入間市小谷田３丁目７番25号 吉富 製薬株式会社創薬第一研究所内

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ¹ ，Ｒ² は同一または異なって水素、ハロゲ
   ン、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、カルバモ
   イル、アルキルカルバモイル、アルコキシカルボニル、
   アシル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルア
   ミノアルキル、ヒドロキシ、アシルオキシ、ヒドロキシ
   アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシアルキ
   ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
   アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルス
   ルホニルを示す。Ｗはメチレン、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ
   ₂ 、酸素原子またはＮ−Ｒ³ （式中、Ｒ ³ は水素、アル
   キル、フェナシル、または置換基を有してもよいアリー
   ルアルキルもしくはヘテロアリールアルキルを示す。）
   を示す。Ｘはメチレン、エチレンまたはビニレンを示
   す。Ｙは存在しないか、または炭素数１から８個を有す
   る直鎖または分枝鎖状アルキレン鎖を示す。Ｚは−ＮＨ
   ₂ 、−ＮＨＲ⁴ （式中、Ｒ⁴ はアルキル、シクロアルキ
   ル、置換基を有してもよいアリールアルキル、ヘテロア
   リールアルキルもしくは縮合ヘテロアリールアルキル、
   または置換基を有してもよいアリール、ヘテロアリール
   もしくは縮合ヘテロアリールを示す。）、−Ｎ（Ｒ⁴ ）
   （Ｒ⁵ ）（式中、Ｒ⁴ は前記と同義である。Ｒ⁵ はアル
   キル、シクロアルキル、置換基を有してもよいアリール
   アルキル、ヘテロアリールアルキルもしくは縮合ヘテロ
   アリールアルキル、または置換基を有してもよいアリー
   ル、ヘテロアリールもしくは縮合ヘテロアリールを示
   す。）、または式（ａ）の環状アミン，式（ｂ）の環状
   アミンもしくは式（ｃ）の環状アミン 【化２】 （式中、式（ａ）中の環状アミンは環中にさらに酸素原
   子を有していてもよく、ピロリジン、ピペリジンまたは
   モルホリンを示す。式（ｂ）中の環状アミンはピペラジ
   ンまたはホモピペラジンを示す。式（ｃ）中の環状アミ
   ンは環中にさらに酸素原子を有していてもよく、ピロリ
   ジン、ピペリジン、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン
   またはモルホリンを示す。実線と点線で表される結合は
   単結合または二重結合を示す。Ａは存在しないか、また
   は炭素数１から８個を有する直鎖または分枝鎖状アルキ
   レン鎖を示す。Ｂは存在しないか、または硫黄原子、酸
   素原子、カルボニルもしくはヒドロキシメチルを示す。
   Ｒ⁶ は水素、ヒドロキシ、アルキルまたはアルコキシを
   示す。Ｒ⁷ は水素、置換基を有してもよいアリール、ヘ
   テロアリールもしくは縮合ヘテロアリール、シクロアル
   キル、または置換基を有してもよいアリールアルキル、
   ヘテロアリールアルキルもしくは縮合ヘテロアリールア
   ルキルを示す。）により表される基を示す。〕により表
   される縮合トリアゾール化合物、その光学異性体または
   その医薬上許容しうる塩。
2. 【請求項２】 一般式（１）において、Ｚの式（ａ）の
   環状アミンが下記式（２）、（３）、（４）、（５）、
   （６）または（７）である請求項１記載の縮合トリアゾ
   ール化合物、その光学異性体またはその医薬上許容しう
   る塩。 【化３】
3. 【請求項３】 一般式（１）において、Ｚの式（ｂ）の
   環状アミンが下記式（８）または（９）である請求項１
   記載の縮合トリアゾール化合物、その光学異性体または
   その医薬上許容しうる塩。 【化４】
4. 【請求項４】 一般式（１）において、Ｚの式（ｃ）の
   環状アミンが下記式（１０）、（１１）または（１２）
   である請求項１記載の縮合トリアゾール化合物、その光
   学異性体またはその医薬上許容しうる塩。 【化５】
5. 【請求項５】 一般式（１）において、 Ｒ¹ は水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アシル、アル
   キルアミノ、アルキルまたはアルコキシを示す；Ｒ² は
   水素、ハロゲンまたはアルコキシを示す；Ｗはメチレ
   ン、硫黄原子または酸素原子を示す；Ｘはメチレン、エ
   チレンまたはビニレンを示す；Ｙは存在しないか、また
   は炭素鎖１から３個を有する直鎖状アルキレン鎖を示
   す；Ｚは式（ａ），（ｂ）または（ｃ）により表される
   環状アミン（ここで、式（ａ）中の環状アミンは環中に
   さらに酸素原子を有していてもよく、ピロリジン、ピペ
   リジンまたはモルホリンを示す。式（ｂ）中の環状アミ
   ンはピペラジンまたはホモピペラジンを示す。式（ｃ）
   中の環状アミンは環中にさらに酸素原子を有していても
   よく、ピロリジン、ピペリジン、３，６−ジヒドロ−２
   Ｈ−ピリジンまたはモルホリンを示す。実線と点線で表
   される結合は単結合または二重結合を示す。Ａは存在し
   ないか、または炭素数１から８個を有する直鎖または分
   枝鎖状アルキレン鎖を示す。Ｂは存在しないか、または
   硫黄原子、酸素原子、カルボニルもしくはヒドロキシメ
   チルを示す。Ｒ⁶ は水素、ヒドロキシ、アルキルまたは
   アルコキシを示す。Ｒ⁷ は水素、置換基を有してもよい
   アリール、ヘテロアリールもしくは縮合ヘテロアリー
   ル、シクロアルキル、または置換基を有してもよいアリ
   ールアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくは縮合ヘ
   テロアリールアルキルを示す。）を示す；である請求項
   １記載の縮合トリアゾール化合物、その光学異性体また
   はその医薬上許容しうる塩。
6. 【請求項６】 一般式（１）において、 Ｒ¹ ，Ｒ² は水素を示す；Ｗはメチレン、硫黄原子また
   は酸素原子を示す；Ｘはメチレン、エチレンまたはビニ
   レンを示す；Ｙは存在しないか、または炭素鎖１から３
   個を有する直鎖状アルキレン鎖を示す；Ｚは式（２）ま
   たは式（８） 【化６】 （式中、Ａは存在しないか、または炭素数１〜４個を有
   する直鎖アルキレン鎖を示す。Ｂは存在しないか、また
   はカルボニルを示す。Ｒ⁶ は水素を示す。Ｒ⁷ は置換基
   を有してもよいアリールまたはヘテロアリールを示
   す。）により表される基を示す；である請求項１記載の
   縮合トリアゾール化合物、その光学異性体またはその医
   薬上許容しうる塩。
7. 【請求項７】３−（１−（２−（４−クロロフェニル）
   エチル）ピペリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−
   ５Ｈ−１，２，４−トリアゾロ〔３，４−ａ〕〔２〕ベ
   ンゾアゼピン、 ３−（１−（２−（４−クロロフェニル）エチル）ピペ
   リジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，２，４−
   トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾオキサゼピ
   ン、 ３−（２−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−
   １−イル）エチル）−５，６−ジヒドロ−１，２，４−
   トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾオキサゼピ
   ン、 ３−（２−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−
   １−イル）エチル）−５，６−ジヒドロ−１，２，４−
   トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾオキサゼピ
   ン、 ３−（３−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−
   １−イル）プロピル）−５，６−ジヒドロ−１，２，４
   −トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾオキサゼ
   ピン、 ３−（１−（２−（４−クロロフェニル）エチル）ピペ
   リジン−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ〔４，３
   −ｄ〕〔１，４〕ベンゾオキサゼピン、 ３−（１−（２−（４−クロロフェニル）エチル）ピペ
   リジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，２，４−
   トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾチアゼピ
   ン、 ３−（１−（２−（４−クロロフェニル）エチル）ピペ
   リジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，２，４−
   トリアゾロ〔４，３−ａ〕イソキノリン、 ３−（１−（２−（４−クロロフェニル）エチル）ピペ
   リジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−１，２，４−
   トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾチアゼピン
   ７，７−ジオキシドおよび５，６−ジヒドロ−３−
   （２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）エチル）
   −１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベ
   ンゾオキサゼピンから選ばれる請求項１記載の縮合トリ
   アゾール化合物またはその医薬上許容しうる塩。
8. 【請求項８】 請求項１記載の縮合トリアゾール化合
   物、その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩と製
   薬上許容しうる担体からなる医薬組成物。
9. 【請求項９】 請求項１記載の縮合トリアゾール化合
   物、その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩から
   なる医薬。