JPH09157170A

JPH09157170A - 肝実質細胞増殖因子産生増加剤

Info

Publication number: JPH09157170A
Application number: JP31893695A
Authority: JP
Inventors: Ryuichi Morishita; 竜一森下; Toshio Ogiwara; 俊男荻原
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-12-07
Filing date: 1995-12-07
Publication date: 1997-06-17
Anticipated expiration: 2015-12-07
Also published as: JP3944257B2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】新規な肝実質細胞増殖因子産生増加剤を提供
する。【解決手段】一般式(１)で示されるカルボスチリル誘
導体またはその塩、ことに６−[４−(１−シクロヘキシ
ル−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)ブトキシ]
−３,４−ジヒドロカルボスチリルまたはその塩を有効
成分とする肝実質細胞増殖因子産生増加剤。［式中Ａは低級アルキレン基、Ｒはシクロアルキル基、
カルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１重結合ま
たは２重結合を示す］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は肝実質細胞増殖因子
（hepatocyte growth factor：ＨＧＦ）産生増加剤、さ
らに詳しくは、一般式(１）

【化２】［式中、Ａは低級アルキレン基、Ｒはシクロアルキル
基、カルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１重結
合または２重結合を示す]で示されるカルボスチリル誘
導体またはその塩、好ましくは、６−[４−(１−シクロ
ヘキシル−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)ブト
キシ]−３,４−ジヒドロカルボスチリルまたはその塩を
有効成分とする肝実質細胞増殖因子産生増加剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】肝細
胞は、肝障害が起こると増殖できる最終分化細胞であ
り、既に、１９５０年代には、肝細胞の増殖を促進し、
肝再生を駆動する液性因子の存在が示唆されていた。肝
実質細胞増殖因子（ＨＧＦ）は、１９８４年中村らによ
って７０％部分肝切除ラット血清中に見出された因子で
ある（Ｂiochem. Ｂiophys. Ｒes. Ｃommun. １２２：
１４５０−１４５９，１９８４参照）。ヒトのＨＧＦに
ついては、合田らにより、劇症肝炎患者の血清から分離
精製されている（Ｅ．Ｇohda et al., Ｅxp. Ｃell Ｒe
s., １６６，栄３９−１５６，１９８６；Ｈ．Ｎakayam
a et al., Ｂiomed. Ｒes., ６，２３１−２３７，１９
８５；特願昭６１−１６６４９５号等参照）。かかるＨ
ＧＦは、肝細胞の増殖を著明に促進する活性を有し、血
中におけるその活性は、劇症肝炎の病態、特に昏睡度の
変動に密接に関連して変動し、回復期には低下すること
が知られている。その後、ＨＧＦの研究において、ＨＧ
Ｆが前記の肝細胞の増殖作用以外に多様な生物活性を有
することが知られている。多様な生物活性としては、
１）腎尿細管細胞、ヒト表皮ケラチノサイト、ヒト表皮
メラノサイト、マウスケラチノサイト（ＰＡＭ２１
２），血管内皮細胞およびミンク肺上皮細胞（ＭｖｌＬ
ｕ）等の細胞の増殖を促進；２）マウスメラノーマ（Ｂ
６／Ｆ１）、ヒト偏平上皮癌（ＫＢ）、ヒト肝癌（Ｈｅ
ｐＧ２）およびラット肝癌（ＦａＯ細胞）等の癌細胞の
増殖を抑制；３）ヒト表皮ケラチノサイト、イヌ腎上皮
細胞（ＭＤＣＫ）、ヒト肝癌（ＨｅｐＧ２）、マウスケ
ラチノサイト（ＰＡＭ２１２）、ヒト肺上皮細胞（Ｌｕ
９９）およびヒト表皮癌（Ａ４３１）等の種々の細胞の
運動性を促進；４）イヌ腎上皮細胞（ＭＤＣＫ）におい
て管腔形成等が知られている（中村、日本臨床、５０巻
８号、２２６−２３３、１９９２；中村、日本臨床、５
１巻２号、１８３−１９１、１９９３等参照）。ＨＧＦ
は、一次構造が明らかにされており、遺伝子組換え技術
等の技術で製造されているが、製造、精製工程は、極め
て厖大かつ複雑であり、ＨＧＦの入手は容易でない。一
方、生体内でのＨＧＦの産生を促進できれば、ＨＧＦの
前記生物活性に基づいて種々の疾病の治療に有効である
が、これまで、そのようなＨＧＦの産生を増加させる薬
剤は殆ど知られていない。しかして、ＨＧＦの産生を増
加させる薬剤の開発が望まれている。なお、本発明で用
いる前記一般式（１）で示されるカルボスチリル誘導体
またはその塩は、特公昭６３−２０２３５号に開示され
ており、その詳細な製造法のほか、これらの化合物が抗
血栓剤、脳循環改善剤、消炎剤、抗潰瘍剤、降圧剤、抗
喘息剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤などとして有用な
ことが記載されている。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ＨＧＦの
産生を増加させる薬物を見い出すべく、種々研究を重ね
るうちに、前記一般式(１)で示されるカルボスチリル誘
導体、なかんずく、６−[４−(１−シクロヘキシル−
１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)ブトキシ]−３,
４−ジヒドロカルボスチリルまたはその塩がＨＧＦの産
生を増加する作用を有し、ＨＧＦ産生増加剤として有用
であることを見い出し、本発明を完成するに至った。本
発明のカルボスチリル誘導体（１）を有効成分とするＨ
ＧＦ産生増加剤は、ＨＧＦを増加させることにより、Ｈ
ＧＦ生物活性が関連する種々の疾患、例えば、急性肝
炎、慢性肝炎、肝硬変および劇症肝炎等の各種肝疾患の
治療薬、肝切除等の肝手術後の肝再生促進薬、腎不全等
の腎疾患治療薬、抗癌剤、創傷治療薬およびＤＣＡ（de
rectional coronary atherectomy）等施行後の血管内皮
細胞増殖促進剤などとして有用である。

【０００４】

【発明の実施の形態】前記一般式(１)における低級アル
キレン基としては、メチレン、エチレン、トリメチレ
ン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレ
ン、２−メチル−トリメチレンなどの炭素数１〜６のア
ルキレン基が挙げられ、とくにテトラメチレンが好まし
い。シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、シクロオクチルなどの炭素数３〜８のシクロア
ルキル基が挙げられ、とくにシクロヘキシルが好まし
い。

【０００５】本発明のＨＧＦ産生増加剤は、前記一般式
(１)で示されるカルボスチリル誘導体またはその塩を一
般的な医薬製剤の形態に調製される。そのような製剤は
通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊
剤、表面活性剤、滑沢剤などの希釈剤あるいは賦形剤を
用いて調製される。この医薬製剤としては各種の形態が
治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠
剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、坐剤、各種経口用液剤（溶液剤、乳剤、懸濁剤）
等の経口剤、坐剤、注射剤(液剤、懸濁剤等)等の非経口
剤などが挙げられる。

【０００６】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ
酸などの賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シ
ロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カル
ボキシメチルセルロース、セラミック、メチルセルロー
ス、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどの結合
剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、
ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリ
ド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリン、
カオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第四級アン
モニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進
剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸などの
吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホン酸末、ポリ
エチレングリコールなどの滑沢剤などが例示できる。さ
らに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば
糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーティ
ング剤あるいは二重錠、多層錠とすることができる。

【０００７】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例え
ば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物
油、カオリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラ
ミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例示できる。坐
剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知の
ものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、
カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル
類、ゼラチン、半合成グリセライドなどを挙げることが
できる。

【０００８】坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレ
ングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコ
ールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライドなど
を挙げることができる。

【０００９】注射剤としては、液剤、乳剤および懸濁剤
の形で用いられ、それらは殺菌され、かつ血液と等張で
あるのが好ましい。これら液剤、乳剤および懸濁剤の形
態に成形するのに際しては、希釈剤としてこの分野にお
いて慣用されているものをすべて使用でき、例えば水、
エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化
イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリ
ルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル類などを挙げることができる。なお、この場合等
張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖ある
いはグリセリンを該治療剤中に含有せしめてもよく、ま
た通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを、更に必
要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤など
や他の医薬品を該治療剤中に含有せしめてもよい。

【００１０】本発明のＨＧＦ産生増加剤中に含有される
べきカルボスチリル誘導体(Ｉ)またはその塩の量はとく
に限定されず広範囲に選択されるが、通常全組成物中１
〜７０重量％、好ましくは５〜５０重量％である。

【００１１】本発明のＨＧＦ産生増加剤の投与方法には
とくに制限はなく、各種製剤形態、患者の年令、性別そ
の他の条件、疾患の程度などに応じた方法で投与され
る。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤お
よびカプセル剤の場合には経口投与される。また注射剤
の場合には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸などの通
常の補液と混合して静脈内投与され、さらには必要に応
じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され
る。坐剤の場合には直腸内投与される。

【００１２】本発明のＨＧＦ産生増加剤の投与量は用
法、患者の年令、性別その他の条件、疾患の程度などに
より適宜選択されるが、通常カルボスチリル誘導体(Ｉ)
またはその塩の量が１日当り体重１kg当り０．６〜５０
mgとするのがよい。また、投与単位形態中に有効成分を
１０〜１０００mg含有せしめるのがよい。とくに、有効
成分のカルボスチリル誘導体（Ｉ）が６−[４−(１−シ
クロヘキシル−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)
ブトキシ]−３,４−ジヒドロカルボスチリルまたはその
塩であるときは、大人（５０ｋｇ）で１００〜４００ｍ
ｇ／日の用量で１〜数回に分けて投与するのがよく、ま
た投与単位形態中に有効成分を５０〜１００ｍｇ含有せ
しめるのがよい。

【００１３】

【実施例】つぎに製剤例および薬理実験例を挙げて本発
明のＨＧＦ産生増加剤をさらに具体的に説明する。

【００１４】製剤例１６−[４−(１−シクロヘキシル−１,２,３,４− テトラゾール−５−イル)ブトキシ]−３,４− ジヒドロカルボスチリル１５０g アビセル(商品名,旭化成(株)製) ４０g コーンスターチ３０g ステアリン酸マグネシウム２g ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０g ポリエチレングリコール−６０００３g ヒマシ油４０g メタノール４０g 本発明の活性化合物、アビセル、コーンスターチおよび
ステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０mm
のキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ポリエチレングリコール−６００
０、ヒマシ油およびメタノールからなるフイルムコーテ
ィング剤で被覆を行いフイルムコーティング錠を製造す
る。

【００１５】製剤例２６−[４−(１−シクロヘキシル−１,２,３,４− テトラゾール−５−イル)ブトキシ]−３,４− ジヒドロカルボスチリル１５０g クエン酸１．０g ラクトース３３．５g リン酸二カルシウム７０．０g プルロニックＦ−６８３０．０g ラウリル硫酸ナトリウム１５．０g ポリビニルピロリドン１５．０g ポリエチレングリコール (カルボワックス１５００) ４．５g ポリエチレングリコール (カルボワックス６０００) ４５．０g コーンスターチ３０．０g 乾燥ラウリル硫酸ナトリウム３．０g 乾燥ステアリン酸マグネシウム３．０g エタノール適量本発明の活性化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸二
カルシウム、プルロニックＦ−６８およびラウリル硫酸
ナトリウムを混合する。上記混合物をＮo．６０スクリ
ーンでふるい、ポリビニルピロリドン、カルボワックス
１５００および６０００を含むアルコール性溶液で湿式
粒状化する。必要に応じてアルコールを添加して粉末を
ペースト状塊にする。コーンスターチを添加し、均一な
粒子が形成されるまで混合を続ける。Ｎo．１０スクリ
ーンを通過させ、トレイに入れ１００℃のオープンで１
２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子をＮo．１６スクリー
ンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムおよび乾燥ス
テアリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠機で所望の
形状に圧縮する。上記の芯部をワニスで処理し、タルク
を散布し湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層
を被覆する。内服用のために十分な回数のワニス被覆を
行う。錠剤を完全に丸くかつ滑らかにするためにさらに
下塗層および平滑被覆が適用される。所望の色合が得ら
れるまで着色被覆を行う。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均
一な光沢の錠剤にする。

【００１６】製剤例３６−[４−(１−シクロヘキシル−１,２,３,４− テトラゾール−５−イル)ブトキシ]−３,４− ジヒドロカルボスチリル５g ポリエチレングリコール (分子量:４０００) ０．３ｇ塩化ナトリウム０．９ｇポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート０．４g メタ重亜硫酸ナトリウム０．１g メチル−パラベン０．１８g プロピル−パラベン０．０２g 注射用蒸留水１０．０ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩化ナ
トリウムを撹拌しながら８０℃で上記の約半量の蒸留水
に溶解する。得られた溶液を４０℃まで冷却し、本発明
の活性化合物、つぎにポリエチレングリコールおよびポ
リオキシエチレンソルビタンモノオレエートをその溶液
中に溶解した。次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最
終の容量に調製し、適当なフィルターペーパーを用いて
滅菌濾過することにより滅菌して、注射剤を調製する。

【００１７】薬理試験シロスタゾール[６−[４−(１−シクロヘキシル−１,
２,３,４−テトラゾール−５−イル)ブトキシ]−３,４
−ジヒドロカルボスチリルの一般名]のＨＧＦ産生増加
作用：方法：市販のヒトの大動脈内皮細胞（ＥＣ）およびヒト
の大動脈平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）（倉敷紡績（株）社
製）を用い、これにシロスタゾール（１０^-6モル／ｍｌ
または１０^-7モル／ｍｌ）を添加し、無血清培地（deti
med serum free medium：ＤＳＦ）で４８時間培養した
のち、培養上清中のＨＧＦの産生量（ＨＧＦ濃度：ｎｇ
／ｍｌ）を、ＨＧＦ測定用キット（特殊免疫研究所製）
を用いて酵素抗体法（ＥＬＩＳＡ法）〔Ｅngvall, Ｅ．
Ｍeth., Ｅnzymol., ７０４１９−４３９（１９８
０）〕によって測定した。結果：その結果を表１（ＥＣ使用）および表２（ＶＳＭ
Ｃ使用）に示す。

【００１８】

【表１】薬物ＨＧＦ濃度（ng/ml）シロスタゾール（10^-6モル/ml）０.１６０対照（薬物非添加）０.０８２

【００１９】

【表２】薬物ＨＧＦ濃度（ng/ml）シロスタゾール（10^-7モル/ml）０.８７シロスタゾール（10^-6モル/ml）０.９４対照（薬物非添加）０.８１

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＤＵＡ６１Ｋ 31/47 ＡＤＵＣ０７Ｄ 401/12 ２５７Ｃ０７Ｄ 401/12 ２５７ //(Ｃ０７Ｄ 401/12 215:22 257:04）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】 [式中Ａは低級アルキレン基、Ｒはシクロアルキル基、
カルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１重結合ま
たは２重結合を示す]で示されるカルボスチリル誘導体
またはその塩を有効成分とする肝実質細胞増殖因子産生
増加剤。
【請求項２】有効成分が６−[４−(１−シクロヘキシ
ル−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)ブトキシ]
−３,４−ジヒドロカルボスチリルまたはその塩である
請求項１に記載の薬剤。