JPH09159606A

JPH09159606A - 液体相関分光測定法

Info

Publication number: JPH09159606A
Application number: JP20265896A
Authority: JP
Inventors: Kenneth J Schlager; ジェイ．シュレイガーケネス
Original assignee: Sensys Medical Inc
Current assignee: Sensys Medical Inc
Priority date: 1995-07-31
Filing date: 1996-07-31
Publication date: 1997-06-20

Abstract

(57)【要約】【課題】水性複合媒体における分析物（例えば、血液
分析物）の濃度を低コストで正確に決定する装置および
方法を提供すること。【解決手段】近赤外線を受け取り分析物濃度と高い相
関性を有する波長を該近赤外線から選択的に通過させる
ために適合された正の相関フィルタ手段を備えた、複合
水性媒体中の該分析物濃度の測定に用いられる光転送セ
ル。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本願は、1995年７月31日提出
の米国特許出願第08/509,696号の一部継続出願に対応す
る。前記米国特許出願第08/509,696号は、前記一部係属
出願の米国特許法第120条に基づく優先権主張の基礎で
あり、この米国特許出願第08/509,696号の開示は、本明
細書全体において参考として援用される。

【０００２】本発明は、複合水性媒体中の目的の化学分
析物を定量化する分光測定装置およびその使用方法に関
する。本発明は、広範な化学分析、特に、血液分析物の
非侵襲的分光光度分析に適用される。本発明の重要な用
途の一つは、非侵襲的サンプリング技術を用いた血液中
のブドウ糖の正確な測定を包含する。

【０００３】

【従来の技術】現代の健康管理において病院外での患者
へのケアサービスが広く行われるに従い、特に血液分析
物の化学的監視が実行されなければならない用途にとっ
て、低コストで信頼性の高い器具がより重要になってい
る。そのような用途の一つが、糖尿病患者による血液の
ブドウ糖レベルを家で監視することである。

【０００４】糖尿病は米国において健康に関わる重大な
問題であり、米国において糖尿病によって苦しめられて
いる人は１３００万人を超えると見積もられている。Li
psett,L.(1993)による"Statistics: Prevalence, Incid
ence, Risk Factors and Complications of Diabetes"
American Diabetes Association Bulletin April 9,199
3を参照のこと。重症の糖尿病である、インスリン依存
性のＩ型糖尿病（膵臓がインスリンを全く分泌しない糖
尿病）の治療には、毎日１回以上のインスリン注射が必
要となる。インスリンは血液中のブドウ糖あるいは糖の
利用を制御し、抑制されないままであればケトーシス、
昏睡を引き起こし死に至らせ得る、高血糖症を防止す
る。

【０００５】糖尿病における高血糖症は、心臓病、アテ
ローム性動脈硬化、失明、発作、高血圧、腎不全など
の、いくつかの糖尿病の長期的影響と関連している。通
常、ヒト１人の血中ブドウ糖レベルは１デシリットルあ
たり６０ミリグラムと１００ミリグラムとの間である
が、糖尿病患者においては、血中ブドウ糖レベルは１デ
シリットルあたり４０から５００ミリグラムにも及び得
る。深刻な糖尿病の合併症を防止するために、このよう
な激しい血中ブドウ糖レベルの変動を防止するようにし
なければならない。従って、糖尿病患者が自分の血中ブ
ドウ糖レベルを監視し、それに応じて摂取カロリー、食
事およびインスリンを変動させ得るように、血中ブドウ
糖濃度を周期的に、ある例においては１日４回まで、監
視する必要がある。

【０００６】従来の血中ブドウ糖監視方法によれば、糖
尿病患者は試験毎に血液サンプルを（例えば、指先を針
で突くことによって）取り出し、グルコメータ（ブドウ
糖濃度を読み取る分光測定装置）あるいは比色較正法を
用いてブドウ糖レベルを読み取ることが必要である。こ
のような侵襲的な血液抽出によって、糖尿病患者にだら
だらと痛みを伴う負担をかけ、特に、必要な試験を繰り
返すことを考慮すると、感染の危険に糖尿病患者をさら
すことになる。これらを考慮すると、糖尿病患者による
監視プロセスが行われなくなり得る。

【０００７】Ｉ型糖尿病の合併症を回避する、あるいは
少なくとも最小限に押さえるための手段として血中ブド
ウ糖を定期的に監視することの重要性は十分に証明され
ている。さらに、II型（インスリン非依存の）糖尿病患
者は、その疾病の制御において血中ブドウ糖監視の利益
を受け得るが、公知の処置方法には不都合な点があり、
かつ、本質的に患者を傷つけなければならないので、多
くの糖尿病患者はそのような監視を望まない。

【０００８】従って、当該分野において、特に、糖尿病
患者による血中ブドウ糖の監視という観点において、血
液分析物濃度を非侵襲的に監視するための簡潔で正確な
方法および装置が必要とされていることが理解される。
ブドウ糖濃度および他の血液分析物濃度の非侵襲的な測
定を行うための様々なタイプの装置およびそれに関連す
る方法が、当該分野において記載されている。このよう
な装置は、１つ以上の特定の波長における吸光度の測定
に基づく従来の近赤外（近ＩＲ）分析方法を用いる。

【０００９】Yangらの米国特許第5,267,152号には、近
赤外線拡散反射レーザ分光学を用いて血中ブドウ糖濃度
を測定する非侵襲的な技術が記載されている。この装置
は、「水透過ウインドウ（water transmission windo
w）」（波長１３００から１９００ｎｍ）と呼ばれる、
ＩＲスペクトルの限られた一部のみを用いる。光学的に
制御された光は組織源に照射され、積分球によって集光
される。そして、集光された光は分析され、記憶された
参照較正曲線を用いて血中ブドウ糖濃度が計算される。

【００１０】Rosenthalらの米国特許第5,086,229号に
は、静脈血あるいは動脈血との相互作用、または血液を
含んだ身体の部分を透過させた後、近赤外エネルギーの
分析を用いる、血液中のブドウ糖の測定装置が記載され
ている。（選択されたバンド域の）少なくとも１つの近
赤外エネルギー源がサンプルを通過する経路に設けられ
ている透過的技術が記載されている。ブドウ糖濃度の測
定は、比およびギャップを一般的に用いて吸光度の質量
係数を得る、定量分析アルゴリズムを用いて実行され
る。

【００１１】Robinsonらの米国特許第4,975,581号に
は、公知の分析物濃度の赤外エネルギー吸収とサンプル
の赤外エネルギー吸収との比較（すなわち、いくつかの
波長における吸光度の差）に基づいて生体サンプルにお
ける分析物濃度を測定する方法および装置が記載されて
いる。この比較は部分最小二乗分析あるいは他の多変量
解析技術を用いて行われる。

【００１２】Schlangerの米国特許第4,882,492号には、
血液分析物濃度を非侵襲的に測定する方法および装置が
記載されている。変調された赤外線は組織サンプル（例
えば、耳たぶ）に導かれ、組織を通過するかあるいは皮
膚表面に当たり、そこで赤外線は目的の分析物（ブドウ
糖）によって分光学的に変調される。分光学的に変調さ
れた赤外線は分割され、分割された赤外線の一部は相関
セルを通過し、他の一部は対照セルを通過する。これら
のセルを通過する赤外線の強度は、サンプル中の分析物
濃度を決定するために比較される。

【００１３】さらに、複合サンプルにおける分析物濃度
を決定する際に用いられる同様の装置が記載されてい
る。

【００１４】Nygaardらによる米国特許第5,252,829号に
は、赤外減衰測定技術を用いて乳汁サンプル中の尿素濃
度を測定する方法および装置が記載されている。この方
法および装置においては、尿素、脂肪、乳糖およびたん
ぱく質が吸収する別個の周波数バンドにおけるＩＲ減衰
に対して、（実質的に既知で一定の成分濃度を有する）
乳汁サンプルが分析される。多変量解析技術が、部分最
小二乗アルゴリズム、主成分回帰、多線形回帰、あるい
は人工ニューラルネットワーク学習を用いて、既知の各
成分の分光学的寄与を決定するために実行される。較正
は、目的の分析物（尿素）の信号を妨害する成分の寄与
を考慮して行われる。従って、Nygaardらには、複数の
分析物の赤外減衰を測定し、バックグラウンドの分析物
による選択された分析物の測定への影響を補償する（例
えば、尿素信号に対するバックグラウンドの寄与を補償
する）技術が記載されている。

【００１５】Richardsonらによる米国特許第5,242,602
号には、複数の活性あるいは非活性の水処理成分を検出
するために、水系を分析する方法が記載されている。こ
れらの方法は、２００ｎｍから２５００ｎｍにわたる成
分の吸光度あるいは発光スペクトルの測定、および複数
の性能インジケータを定量化するために得られる分光学
的データセグメントの抽出にケモメトリクス（chemomet
orics）アルゴリズムを適用することを包含する。

【００１６】Rossらによる米国特許第4,306,152号に
は、濁っている液体サンプルまたは濁っていないが測定
困難な液体サンプル中の成分の測定精度へのバックグラ
ウンド吸収の影響（流体サンプルの全体のあるいは基準
レベルの光吸収）を最小化するように設計された光学液
体分析器が記載されている。この装置は、（目的とする
サンプル成分の）特徴的な光学吸収における光信号を測
定し、バックグラウンドの吸収を概算するために選択さ
れた波長における他の光信号を測定し、そしてそれらを
引き算して信号のバックグラウンド成分の寄与を減少さ
せる。

【００１７】専門家のあるいは家での試験用途におい
て、血液分析物濃度を低コストで正確に決定すること
は、上記の装置あるいは方法では不可能である。特に、
公知の装置は、目的とする分析物と同じスペクトル領域
において活性な他の分析物からの干渉を多数受けると、
血液分析物濃度を正確に決定できない。

【００１８】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の第１
の目的は、種々のマトリックスのバックグラウンドおよ
び実質的な成分の妨害を有する水性媒体中における正確
で信頼できる化学分析を可能にする光学的に活性な要素
を提供することによって、当該分野における上記の問題
点を解決することである。この光学的に活性な要素によ
って、医薬的、工業的および環境的な広範な用途につい
て低コストで最適な分析物測定を可能にする。

【００１９】

【課題を解決するための手段】分光分析装置は、医薬、
自然科学的研究、工業用途などの広範な分野において用
いられることが一般的に公知である。本発明のある局面
では、水性媒体中の目的の化学分析物を定量化するため
に用いられ得るスペクトロメータ装置において用いられ
る光転送セルが提供される。この点に関して、光転送セ
ルは、複雑な光学的バックグラウンドが存在する場合
（例えば、妨害する物質が重大な測定誤差を生じさせる
場合）、特にバックグラウンド物質の濃度が目的とする
分析物の濃度を大幅に超える場合の測定に使用すること
がとりわけ意図されている。対象となる光転送セルは、
様々な水性媒体において実行される広範な化学分析物分
析に適用されることが分かる。

【００２０】ある実施態様においては、正の相関フィル
タシステムを備えた光転送セルが提供される。対象とな
るフィルタシステムは、近赤外線を受け取り、該近赤外
線のうち特定の分析物と高い相関性を有するように選択
された波長を通過させるように適合される。従って、光
転送セルは、体組織内の血液分析物の測定などの複合水
性媒体における分析物濃度の測定に用いられ得る。関連
する別の実施態様においては、近赤外線を受け取り、特
定の分析物と高い相関性を有する複数の波長を選択的に
通過させ得る正の相関フィルタシステムが提供される。

【００２１】別の実施態様においては、複数のフィルタ
層によって構成された正の相関フィルタシステムが提供
される。各層は選択された光学的活性（吸光特性）を有
し、それによってシステムは特定の分析物濃度と高い相
関性を有するように選択された波長の集合を通過させ得
る。特に好ましい実施態様においては、上記の正の相関
フィルタシステムは、波長重み付け係数手段（waveleng
th weighting factormeans)を備えた少なくとも１つの
層を有している。このように、波長重み付け係数によっ
て、通過した波長と特定の媒体中の分析物濃度との相関
性が高くなる。

【００２２】従って、所定のサンプルにおいてバックグ
ラウンド成分によって生じる吸光妨害を克服するため
に、本発明は、目的とする分析物とは高い相関性を提供
するが他のバックグラウンド吸光物質とは非常に低い相
関性を提供するように設計された、多数の正の相関フィ
ルタシステムを提供する。すなわち、正の相関フィルタ
化は、「重み付けされた」波長を選択的に通過させる光
学的に活性なフィルタを介した光パターンの伝送に関す
る。この場合、通過した波長は、所定のサンプルにおけ
る目的とする分析物の濃度と密接に相関している。

【００２３】本発明の別の局面では、正の相関フィルタ
システムは、最小二乗分析、線形回転主成分分析（line
ar rotated principal component analysis（ＲＰ
Ｃ））、あるいは非線形遺伝アルゴリズム分析(nonline
ar genetic algorithm analysis)などの数学的最適化技
術を用いて総合して組み立てられる。従って、重み付け
係数は、選択された分析物の元の吸光スペクトルに上記
の最適化技術を適用することによって決定され得る。好
ましい実施態様においては、正の相関フィルタは複数の
層によって構成される。各層は重み付け係数によって与
えられた適切な吸光特性を有し、ここで波長の集合を選
択的に通過させるフィルタは目的となる分析物濃度との
正の相関性に従って重み付けされている。

【００２４】本発明のさらに別の局面においては、複合
水性媒体中の分析物濃度を正確に測定するための装置が
提供される。装置は、近赤外線源と、近赤外線を該近赤
外線源から識別される水性媒体まで反射して伝送する手
段と、該水性媒体から反射され分光学的に変調された近
赤外線を再び伝送する手段とを備えている。装置は、分
光学的に変調された近赤外線を受け取り、その経路内に
配置された光転送セルと連通したビーム経路に近赤外線
を導く手段をさらに備えている。転送セルは、本発明に
従って構成された正の相関フィルタを備えている。対象
となる正の相関フィルタは分光学的に変調されたビーム
のうち、選択された分析物濃度と高い相関性を有する波
長を選択的に通過させるように適合される。そして、通
過した波長は、情報を受け取り該情報を波長の強度を表
す信号に変換する手段（例えば、光検出器あるいは近赤
外ホトダイオードアレイ）と連通し、その信号は分析物
濃度を計算する手段に伝送される。

【００２５】本発明の実施に際して、上記の装置は、本
発明に記載されているような正の相関フィルタシステム
のいずれかを有し得る。特定の実施態様では、対象とな
る装置は体組織における血液分析物濃度を測定するため
に用いられ得る。測定される血液分析物は、カルシウ
ム、カリウム、ナトリウム、塩化物、重炭酸塩（Ｃ
Ｏ₂）、水素イオン濃度（ｐＨ）、ブドウ糖、尿素（血
液中尿素窒素すなわちＢＵＮ）、ヘマトクリットおよび
ヘモグロビンからなる群から選択され得る。近赤外線源
は、好ましくは約１１００ｎｍから２５００ｎｍまでの
範囲の波長を少なくとも有する光線を放射する。特に好
ましい実施態様においては、装置は血中ブドウ糖などの
血液分析物の非侵襲的分析において用いられ得る。

【００２６】本発明のさらに別の局面では、ほ乳類被験
体において血液分析物の濃度を測定する非侵襲的な方法
が提供される。この方法は、（ａ）血液分析物を含有す
る媒体に近赤外線を導く工程と、（ｂ）該媒体によって
該近赤外線を反射し、分光学的に変調されたビームを生
成する工程と、（ｃ）該変調されたビームをビーム経路
に配置された光転送セルを介して該経路に導く工程であ
って、該光転送セルは、該ビームを受け取り、該ビーム
のうち分析物濃度と高い相関性を有する波長を選択的に
通過させるように適合された正の相関フィルタ手段を備
えている、工程と、（ｄ）該通過した波長の強度を測定
し、該波長の該強度を表す信号を生成する工程と、
（ｅ）該信号を該分析物濃度の表示に変換する工程とを
包含する。

【００２７】ある場合においては、前腕領域の組織の経
皮的な反射による血液中のブドウ糖の測定を可能にす
る、血液分析物を測定する非侵襲的技術が提供される。
そのような測定によって、以前の指領域における透過的
測定を用いて可能であった表示よりも、より均一に血中
ブドウ糖を表示できるようになる。

【００２８】

【発明の実施の形態】本発明を詳細に説明する前に、本
発明は記載される装置あるいは方法の特定の構成要素に
限定されるのではなく、変更されてもよいことが理解さ
れなければならない。また、本明細書において用いられ
る専門用語は、特定の実施態様を記載する目的のみに用
いられ、限定することを意図するものではないことも理
解されなければならない。本明細書および添付の特許請
求の範囲において用いられるように、特に明確なことわ
りがないならば単数形「a」、「an」および「the」は、
複数の対象物も含むことに留意されたい。従って、例え
ば、「an analyte」が指示するものは分析物の複数の混
合物を包含し、「an optical transfer cell」が指示す
るものは２つ以上のそのような光学伝送セルを包含し、
「反射により光線を伝送する手段(a means for reflect
ively transmitting radiation)」は２つ以上のそのよ
うな手段を包含し、「a wavelength」は２つ以上の波長
を包含し、「a chemometrics algorithm」は２つ以上の
そのようなアルゴリズムを包含する。

【００２９】以下の本明細書および特許請求の範囲にお
いて、以下の意味を持つように定義される多くの用語に
ついて言及する。

【００３０】本発明において用いられるように、「対照
サンプル」は、既知の濃度の目的の分析物を含有する水
性組成物を指す。「標準」サンプルあるいは「較正」サ
ンプルは、分析物に対する測定システムの応答を明確に
するために用いられる対照サンプルである。較正対照は
それ自体、典型的には、分析器具が所定の制限範囲内で
作動しているかを示す様々な標準のいずれか１つであ
り、それによって所定の制限範囲からのずれを修正する
ための分析的測定システムの調整が行われ得る。

【００３１】以下では、「較正」は、正確で精密な予測
を行う手段を展開するという目的で、器具による応答を
目的とするマトリクスの濃度あるいは特性と関連づける
プロセスを指す。較正工程は、濃度と分光学的応答との
関係をモデル化する数学的変換によって測定を直接解釈
する。

【００３２】較正方法は、評価技術と分類技術とに分け
られる。「評価技術」は分析物濃度のレベルを予測する
プロセスに関連し、「分類技術」はサンプルがいくつか
の事前に定義されたグループのいずれに属するのかを決
定する。評価方法は、濃度の測定が望まれる用途におい
て特に有用である。評価を行うために器具を較正するた
めには、較正セット（例えば、対照セット）と称され
る、既知の濃度による例示的な測定セットを備える必要
がある。このセットはｍ個のサンプルから構成される。
各サンプルはｎ個の器具変数を有し、従ってｍ×ｎ行列
（Ｘ）に含まれ、かつ、濃度の情報を含むｍ×１ベクト
ル（ｙ）に含まれる。アプリオリな情報が測定と濃度と
が線形な関係にあることを示す場合、較正プロセスは

【００３３】

【数１】

【００３４】が事前に定められた規準によるその最適な
評価であるように、ｎ×１変換すなわちマッピング
（ｂ）を決定しようとする。評価技術は当該分野におい
て公知であり、重回帰、部分最小二乗回帰、主成分回帰
および回転主成分回帰を包含する。

【００３５】測定の分類は、パターン認知の主要な焦点
となる。各サンプルのクラスが既知である較正セットＸ
を仮定すると、分類方法は未知の測定の分類を可能にす
る較正モデルを開発するために用いられる。分類方法は
一般的に当該分野において公知であり、テンプレートお
よび類似度の測定を用いるテンプレートマッチング、測
定のローテーションによって与えられたクラスの中のサ
ンプルの分類を最適化する判別分析を含む。

【００３６】較正モデルの一般的な妥当性は、個々の測
定、すなわち較正手順において用いられない「試験セッ
ト」の濃度を評価することによって証明され得る。較正
で利用可能なサンプル数が制限されている場合、データ
セットはセグメント化され、データセットの一部は訓練
セットとして用いられ、残りのデータは試験セットに用
いられ得る。

【００３７】「ケモメトリクス（Chemometrics)」は、
化学分析用途における数学的技術、統計力学的技術およ
びパターン認識技術に関する。例えば、Brownら、(199
0) Anal. Chem. 62:84-101を参照。本発明においてケモ
メトリクスは、最新式信号処理技術および較正技術を用
いる非侵襲的医学診断計測器を開発し、それらを用いる
状況において実行される。信号処理は、分析信号におけ
る物理的に重要な情報のアクセス性を向上させるために
用いられる。信号処理技術の例としては、フーリエ変
換、１次および２次導関数、およびディジタルあるいは
適応フィルタリングが挙げられる。ケモメトリクスの状
況において、「較正」は、定性を行うためにデータ測定
を化学的濃度に関連づけるプロセスを指す。特に、ケモ
メトリクス方法を用いた統計的較正は、複雑なデータの
セットから特定の情報を抽出するために用いられ得る。
そのような較正方法は、線形回帰、多重線形回帰、部分
線形回帰、および主成分分析を包含する。他の用途にお
いては、較正は人工ニューラルネットワーク、遺伝アル
ゴリズムおよび回転主成分分析を用いて実行され得る。

【００３８】複合化学マトリクスの１つ以上の構成要素
について情報を検出する計測器は、１つ以上の化学構成
成分に固有の情報を明らかにするために分析アルゴリズ
ム（例えば、ケモメトリクスを用いて得られるようなア
ルゴリスム）に依存しなければならない。ケモメトリク
ス技術は、未知のサンプルを較正された標準およびデー
タベースと比較し、クラスター分析の最新の形態を得
て、統計的および数学的モデルにおいて情報として使用
され得る未知のサンプルからの特徴を抽出するために用
いられ得る。

【００３９】本発明の実施においては、ＵＶ−可視−Ｎ
ＩＲ分光から得た情報を用いた化学分析物濃度の定量的
決定はコンピュータアルゴリズムを用いて行われ得、そ
のコンピュータアルゴリズムのパラメータは「学習セッ
ト」と称される一連のケモメトリック較正を用いて決定
される。学習セットは、一般的に、アルゴリズムのパラ
メータを決定するために用いられる多数の既知の（例え
ば、対照）サンプルに基づいている。いずれか一つの学
習セットで必要とされるサンプル数は、サンプルマトリ
クスの複雑さ、および存在する分光学的妨害の数の関数
である。他に考慮されることは、アルゴリズムで用いら
れる従属変数の数を含む。一般に、１つの学習セットに
おけるサンプル数は、用いられる従属変数の数の少なく
とも１０倍でなければならない。既知および未知の妨害
が存在する場合、多数のサンプル較正により妨害の影響
を最小化しようとする。従って、学習セットによる解
は、実際の測定において生じる妨害および変動性を示す
ものとなる。

【００４０】主成分分析（ＰＣＡ）は、複合マトリクス
における化学分析物の分光測定にケモメトリクス技術を
適用した場合に行われ得るデータ整理方法の一つであ
る。ＰＣＡは、ある成分を他の成分から区別する情報を
保持しながら、多数の相互に関連づけられた変数の次元
を減じるために用いられる。この次元の削減は、相互に
関連づけられた変数（例えば、吸光スペクトル）の元の
セットを、元のセットにおける情報の大半を表す相互に
関連づけられていない主成分（ＰＣ）変数の実質的によ
り小さいセットへ固有ベクトル変換することを利用して
行われる。変数の新しいセットは、初めのいくつかの変
数が元のすべての変数に存在する変動の大半を保持する
ように順序づけられる。例えば、Jolliffe, L.T., Prin
cipal Component Analysis, Sprinter-Verlag, New Yor
k (1986)を参照されたい。より詳細には、各ＰＣは元の
測定変数すべての線形結合である。初めのＰＣは、観察
された変数の最大分散方向へのベクトルである。それに
続くＰＣは、測定データの最大変動を表し、かつ、前に
計算されたＰＣに直交するように選択される。従って、
ＰＣは、重要性の高いものから順に並べられている。

【００４１】「重み付け定数」という用語は、当該分野
において公知の他の技術の中で、部分最小二乗回帰およ
び／あるいは主成分回帰の波長係数、あるいは未知のサ
ンプルについて値（分析物濃度など）を計算するために
用いられ得る統計的較正から得られるいかなる定数も含
むことを意味する。「波長重み付け係数」は、分光デー
タから波長に特有の情報を抽出し得る光転送セルあるい
は光フィルタ手段の構成に用いられる重み付け定数の一
例である。波長に特有の情報は、分析（例えば、分析物
濃度測定）が行われるサンプルに関連する所望の値を決
定するために用いられ得る。波長重み付け係数は、個々
のフィルタ密度（例えば、ニュートラルなあるいは波長
特異的フィルタ密度）、フィルタ厚みなどとして例示さ
れ得、このようなパラメータは上記の統計的較正技術を
用いて決定される。

【００４２】「光転送セル」は、可視スペクトル領域、
紫外スペクトル領域あるいは赤外スペクトル領域におい
て照射された光線を部分的に吸光する、あらゆる光学的
に活性な要素を包含する。この場合、吸光は波長に対し
て選択的である。本発明の目的のためには、部分最小二
乗回帰分析あるいは主成分回帰分析から得られた吸光特
性を有する光フィルタ手段を一般的に有している。光フ
ィルタ手段は、照射源から１つ以上の波長を選択的に通
過させるために用いられ、該波長は選択された分析物濃
度と高い相関性を有している。「高い相関性」あるいは
「密接な相関性」という用語は、特定の波長における吸
光スペクトルと特定の分析物濃度との定量的関連を指
し、２つの変数は0.9以上の相関係数（ｒ）を有してい
る。

【００４３】「相関分光測定」は、未知量の目的の分析
物を含有するサンプルセルおよび測定されるべき分析物
を特定量含有する対照セルに光線を通過させる分光測定
法を指す。各セルを通過した光線の強度を検出すること
によって、光線の強度差を表す信号が生成され得、この
光線の強度差はサンプル中の分析物濃度に比例する。

【００４４】相関分光測定において用いられるサンプル
セルが、測定される分析物の最大予測濃度範囲に対応す
る選択されたバンド域にわたって光線を遮断するのに十
分な吸光スペクトルを有する光フィルタを備えている場
合に、「負の相関フィルタ」が定義される。従って、分
析物のレベルがサンプル中で変化しても、フィルタが分
析物に固有の吸光バンドにおける光線すべてを遮断する
ので負の相関フィルタを通過する光線は影響を受けない
ままである。

【００４５】相関分光測定において用いられるサンプル
セルが、他の吸光分析物ではなく目的となる分析物に対
応する特定の波長の光線を通過させるのに十分な吸光ス
ペクトルを有する光フィルタを備えている場合に、「正
の相関フィルタ」が定義される。従って、正の相関フィ
ルタによって、測定されるサンプル中の分析物濃度と高
度に関連づけられた最適転送関数が与えられる。理想的
な正の相関フィルタは、目的とする分析物と完全に相関
し（すなわち、相関係数ｒが＋1.0）、あるサンプル内
の妨害を生じる他の吸光分析物とは全く相関しない（す
なわち、ｒが0.0）。本発明において、正の相関フィル
タの総合的な組み立ては、上記のような適切な波長重み
付け係数を決定するためにケモメトリクス技術を用いて
行われる。

【００４６】「ニュートラル密度フィルタ」は、平坦な
吸光スペクトルを有する標準的光フィルタ手段を指す。
ニュートラル密度フィルタは、フィルタシステムにおい
て相関フィルタと共に用いられ、選択された波長におけ
る目的とする分析物の吸光度を減衰させる重み付け係数
が与えられ、システムが提供する相関性の正確さがさら
に向上する。ニュートラル密度フィルタは、目的の範囲
におけるすべての波長で同等に光線を減衰させるのに十
分な吸光スペクトルを有し得る。相関分光測定において
用いられる対照セルは、ニュートラル密度フィルタを備
え得る。

【００４７】本発明で用いられるように、用語「水性媒
体」は、水に関連する、水で形成されている、あるいは
水を含有するあらゆる基質を包含する。従って、水性媒
体は、水が主要成分である媒体、水が約50％の量で存在
する媒体、および水が溶媒であり約50％未満の量で存在
する溶液を含む。本発明において、水性媒体は、具体的
には、ほ乳類組織を包含するように定義される。

【００４８】「血液分析物」という用語は、近赤外領域
で吸光する血液構成成分を指し、血液分析物の測定は患
者の監視および健康管理の提供において有用である。

【００４９】本発明で用いられるように、「近赤外」あ
るいは「近ＩＲ」という用語は約６６０ｎｍから約３０
００ｎｍまで、より好ましくは約１０５０ｎｍから約２
８５０ｎｍまで、最も好ましくは約１１００ｎｍから約
２５００ｎｍまでの範囲のスペクトルにおける光線を含
む。

【００５０】「バックグラウンド吸光度」という用語
は、分析される水性サンプルの光学的吸収の全体的レベ
ルあるいは基本レベルに関連し、選択された構成成分の
吸光度は、１つ以上の特性波長において、この選択され
た構成成分の濃度を示す程度にバックグラウンドの吸光
度からはずれる。バックグラウンド吸光度のレベルが、
例えば多数の妨害する構成成分が存在する複合水性媒体
中のように、選択された構成成分の特性吸光度に関して
高い場合には、特性波長における目的の構成成分の吸光
度のわずかな変化の量を正確に測定するために、本発明
において記載されているケモメトリクス技術を適用する
ことが必要になる。これは、目的の構成成分全体の濃度
が水性媒体に関して低い用途（例えば、血液分析物構成
成分の測定）に特にあてはまる。

【００５１】一般的方法動物組織あるい血液サンプルの分光分析において存在す
るような複雑なスペクトルのバックグラウンドにおいて
は、妨害する物質が重大な測定誤差を生じさせ得る。従
って、本発明の第１の目的は、分析物の正確な評価を行
うために最適な波長の重み付けを与えるように光学的に
活性な要素（例えば、光転送セル、あるいは正の相関フ
ィルタシステム）を設計することである。最適な正の相
関フィルタの総合的な組み立ては、本発明に従い、２つ
の数学的技術、すなわち回転主成分（ＰＲＣ）分析およ
び最小二乗分析を用いることによって実現され得る。

【００５２】Ａ．回転主成分分析方法ＲＰＣ分析は元のスペクトルの固有ベクトル変換を用
い、１セットの直交非相関主成分（ＰＣ）変数を得る。
そして、これらのＰＣは目的の分析物とそれぞれ相関さ
せられる。次に、一連の直交回転によって、一つの回転
した主成分が特定の目的の分析物についてのすべての情
報を含み（最大のｒ）、他の主成分は情報を全く含まな
い（ｒ＝０）ようにこれらの主成分は変換される。この
回転ＰＣを元のスペクトルに関連づけるパラメータベク
トルは、最適な正の相関フィルタのための波長重み付け
係数を与える。

【００５３】１．固有ベクトル変換固有ベクトル分析（あるいは主成分分析）は、新しいデ
ータベクトル（Ｘ’）を形成するための元のデータベク
トル（Ｘ）の回転を行う。Ａはｍ×ｍ行列であり、かつ
ｍは元のベクトル（Ｘ）における要素の数であるとき、
新しいデータベクトル（Ｘ’）は以下のように表され得
る。

【００５４】

【数２】

【００５５】行列（Ａ）は、目的のデータ母集団からの
１セットの代表的なサンプルの分散行列あるいは相関行
列から得られる。分散行列は、サンプルデータセットか
ら計算される。そして、この分散行列は、対角化プロセ
スにより、行列の列が固有値として公知である１セット
の根によって順序化されている新しいＰＣ行列に変換さ
れる。この新しい行列（Ａ）の水平方向のベクトルが固
有ベクトルと称される。対象となる行列は、元の分光デ
ータベクトルを、独立した非相関変数の変換されたベク
トルに変換するために用いられ得る。この点に関して、
（血液などの）複合化学サンプルの近赤外分光分析にお
いて、独立の概念は、妨害する化学分析物の影響を除去
するために重要である。特定の分析物に関連する非相関
変数は、分析物濃度の正確な評価の手段となる。

【００５６】上記の変換によって、特定の分析物に固有
の非相関変数は与えられず、多数の異なる分析物と異な
る程度に相関する、減少レベルの分散の非相関変数が生
成される。

【００５７】２．最大分析物相関に対する主成分回転典型的には、上記ＰＣ分析から得られたＰＣのうちの２
つから４つは、元の変数の分散の85％から98％を示して
いる。これらの高い分散変数は、特定の分析物と強く相
関している必要はない。ほかの分析物あるいはマトリク
スの影響により、吸光度がより大きく変化し得る。依存
して変化し得る分析物の相関行列は、一連のＰＣ対を回
転させるための簡便な基礎を提供し、特定の分析物をよ
り完全に「説明する」１つの変更されたＰＣを生成す
る。従って、特定の分析物に関連する変更されたＰＣ
は、分析物濃度の正確な評価のためのパラメータを供給
する。

【００５８】ＰＣの各対は平面を定義する。平面を定義
する２つのＰＣは、２つのＰＣを元のＰＣ対の情報内容
すべてを有する１つのＰＣに変換するために回転され得
る。この変換を達成するための１つの方法は、以下の計
算手順を実施することである。

【００５９】まず、特定の分析物について最も高度に相
関された２つのＰＣが選択される。このＰＣ対は、１つ
のＰＣが元のＰＣ対の情報内容全てを含むまで回転させ
られる。回転角は包括的な一連の実験を用いて反復的に
決定され得るか、あるいは、反復を行わずに分析的に決
定され得る。従って、ＰＣ'₁に対して、Ｒ'₁ ²＋
Ｒ'₂ ²、およびＰＣ'₂に対して、Ｒ'₂＝０である。

【００６０】この手続きを継続し、次に高度に相関され
たＰＣ（ＰＣ₃）が選択され、ＰＣ'₁と共に以下のよう
になるまで回転させられる。

【００６１】ＰＣ'₃に対して、Ｒ'₃ ²＝Ｒ₃ ²＋Ｒ'₁ ²、
およびＰＣ'₁に対して、Ｒ'₁ ²＝０上記の一連の回転は、すべての分析物相関ベクトルが処
理されるまで繰り返される。一連の回転によって生成さ
れる回転された一つのＰＣは、ある目的の分析物に対す
る情報をすべて含み（最大のｒ）、他のＰＣは情報を全
く含まない（ｒ＝０）。さらに、対象となるＰＣは、サ
ンプル中の他の光学的に活性な分析物によって生成され
る吸光度の寄与とは無関係である。この回転されたＰＣ
を元のスペクトルに関連づけるパラメータベクトルによ
って、最適な正の相関フィルタ（光転送セル）のための
波長重み付け係数が与えられる。

【００６２】Ｂ．最小二乗分析方法最小二乗分析方法の用途においては、最適な転送関数が
直接得られる。

【００６３】ｘ_i、但しｉ＝１、ｎであるベクトルの集合が与えられると、ｘ_i ^Tｖがｃ
_i（ｘ_iに対する濃度値）に対してプロットされたときに
ｘ_i ^Tｖができるだけ直線に近くなるようにベクトル
（ｖ）が決定されなければならない。従って、ａおよび
ｂも、すべてのｉに対して、ａｘ_i ^Tｖ＋ｂ＝ｃ_iであ
るように決定されなければならない。

【００６４】実際には等式は成り立たないので、最小二
乗の意味において、すべてのｉに対して、｜１ａｘ_i ^Tｖ
＋ｂ− ｃ_i｜の最小値が受け入れられなければならな
い。従って、この問題は以下のように公式化される。行
列（Ａ）は、

【００６５】

【数３】

【００６６】のように形成され、ベクトルは、

【００６７】

【数４】

【００６８】のように形成される。

【００６９】目的関数が、

【００７０】

【数５】

【００７１】と書き換えられ、そして

【００７２】

【数６】

【００７３】とすると、上記の関数は

【００７４】

【数７】

【００７５】のように整理される。

【００７６】そして、

【００７７】

【数８】

【００７８】のように定義すると、問題は

【００７９】

【数９】

【００８０】となる。

【００８１】この関係式は公知であり、

【００８２】

【数１０】

【００８３】という解を有している。

【００８４】従って、ベクトル

【００８５】

【数１１】

【００８６】は、正の相関フィルタにおける光転送関数
を実行するための最適な重み付け関数である。

【００８７】多数のサンプルにわたって決定されたの
で、回転主成分方法および最小二乗分析方法は両方とも
実質的に同様の光転送関数を生成するように思われる。
しかし、サンプルセットがより限定されている場合に
は、最適な転送関数は本質的に直交しているので回転主
成分方法がより有効である。次いで、転送関数は、本発
明の正の相関フィルタについてパラメータを決定するた
めに用いられる。

【００８８】上記の正の相関フィルタは、本発明におい
ては、近赤外スペクトロメータ装置を用いた複合スペク
トル媒体から分析物の濃度情報を抽出するよう構成され
た様々な装置において用いられる。多数の近赤外スペク
トロメータ、フーリエ変換近赤外スペクトロメータ、お
よび従来設計の改変赤外スペクトロメータが本発明の実
施において用いられ得る。オペレーションの好ましいモ
ードは反射である。適切なスペクトロメータは、Persto
rp Analytical（Silver Spring, MD）から入手可能であ
るNIR-Systemsモデル5000分析器およびBrimrose（Balti
more,MD)から入手可能であるLuminar 2000分析器を含
む。サンプリング技術、測定技術、および信号処理技術
は従来のものであってもよく、これらの技術は当業者に
公知である。

【００８９】次に、図１を参照すると、複合水性媒体中
の分析物濃度の測定装置が、一般的に符号１０で示され
ている。測定装置は、約６００ｎｍから約２５００ｎｍ
の範囲内の近赤外（近ＩＲ）線のスペクトルを生成し得
る照射源１２を有している。多数の適切な照射源、例え
ば、干渉フィルタに向かって光を照射する白熱光源、
（関連づけられたチョッパホイールによって変調され
た）ハロゲン光源、レーザー光源、レーザーダイオード
アレイ、あるいは高速発光ダイオード（ＬＥＤ）アレイ
などが当該分野において公知である。

【００９０】光源１２から照射された光線は、サンプル
インターフェース光学手段１４に向かい、そこで光線は
反射され目的の血液分析物を含有する媒体１６に送られ
る。光線が媒体を識別すると、分光学的に変調された光
線が別のサンプルインターフェース光学手段１８を介し
て再び装置１０に送られる。装置１０は、光線が媒体に
導かれ、その変調された光線が当該分野において公知の
光学的に活性な手段２０（例えば、レンズ、あるいはビ
ーム偏向光学系などの集光手段）を用いて再び装置に送
られるように、媒体１６と密接にインターフェースする
ように設計されている。あるいは、サンプルインターフ
ェース光学手段１４および１８は、より遠い媒体のイン
ターフェースを可能にするために、装置と結合した光フ
ァイバ導波路を備え得る。単一の光ファイバの束が媒体
へおよび媒体から光線を送るために用いられる他の構成
が与えられる。この単一の光ファイバの束の端部に配置
されたオプトロード(optrode)は、近赤外線をサンプル
媒体１６に伝送し、サンプル媒体から光ファイバを介し
て装置１０に戻ってくる分光学的に変調された光を受け
取る。サファイアあるいは高級水晶は近赤外スペクトル
領域において非常に良好な伝送特性を有するので、上記
の光ファイバ導波路における光学要素として用いられ得
る。他の適切な光ファイバ導波路は、当該分野において
公知のフッ化物ベースのシステムを含む。

【００９１】上記の各構成において、サンプルインター
フェース光学手段１４からの光線は、近赤外線がサンプ
ルの構成成分と相互作用し、近赤外線の吸光、分散、拡
散および反射が行われる媒体１６に向かう。そして、こ
の分光学的に変調された光線は集光され、装置１０に導
かれる。

【００９２】そして、サンプルインタフェース光学手段
１８によって伝送された分光学的に変調された光線は、
光線を受け取りビーム経路に導く、集光レンズなどの手
段２２に向かう。ビーム経路は、回折格子システムある
いは選択フィルタリング手段などの、選択された波長を
通過させる手段２４と連通している。回折格子システム
を用いることによって、目的の分析物と関係がない波長
を除去することが可能になり、光線が個別の波長に分割
される。手段２４を通過した光線は、ビームスプリッタ
２６を通過することによって符号２８および３０でそれ
ぞれ示される２つのビームに分割される。適切なビーム
スプリッタ手段は、当該技術で公知であるようなミラー
構成を含む。

【００９３】ビームスプリッタ２６からの第１のビーム
２８は、ビーム経路中に配置された光転送セル３２に伝
達される。光転送セル３２は、ビーム２８から分光学的
に変調された近赤外線を受け取り、この近赤外線から選
択された分析物濃度と高い相関性を有している１つ以上
の波長を選択的に通過させるのに十分な吸光スペクトル
を有する正の相関フィルタシステムを備えている。正の
相関フィルタシステムは、目的の分析物を含有するサン
プルの元のスペクトルの部分最小二乗あるいは主成分回
帰を用いて決定される吸光特性を有する１つ以上の光学
的に活性なフィルタ手段を備えている。

【００９４】正の相関フィルタシステムは、少なくとも
１１００ｎｍから２５００ｎｍ範囲の光線を伝送し得る
適切な基質を用いて構成され得る。基質層は、当該分野
では慣用技術である金属および／あるいは酸化物の１つ
以上の層で一般的に被覆されている。そのような被膜
は、当該分野では公知であるエマルジョン法あるいは化
学蒸着（ＣＶＤ）法を用いて基質に付与され得る。好ま
しい実施態様においては、正の相関フィルタシステム
は、回転主成分分析法あるいは最小二乗分析法を用いて
決定された最適重み付け関数に比例する光学濃度のスペ
クトル線を有するフォトグラフマスクを備える。ある特
定のフィルタシステムは、波長重み付け係数手段を有す
るフィルタ密度および／あるいは厚さを有し、この重み
付け係数によって、通過した波長と選択されたサンプル
媒体中の分析物の濃度との正の相関性が高くなる。重み
付け係数手段はケモメトリクスを用いて決定される重み
付け定数の一実施態様であり、該定数によって、分光デ
ータから波長に固有の情報を抽出し得る光フィルタの構
成が可能になる。そして、波長に固有の情報は、分析物
濃度を容易に決定するために用いられ得る。

【００９５】従って、光転送セル３２によって、複雑な
スペクトルバックグラウンド（例えば、媒体中の妨害す
る構成成分が重大な測定誤差を生じさせ得るようなバッ
クグラウンド）を有する水性媒体などの様々な複合媒体
中の分析物濃度の測定が可能になる。特に、光転送セル
３２は、大量のバックグラウンド吸光が存在し、目的の
特定の構成成分の吸光が１つ以上の特性波長でバックグ
ラウンド吸光から構成成分の濃度を示す程度までずれる
用途において用いられる。目的の構成成分のレベルが媒
体に関して低い場合、そのような光転送セルに対する必
要性はより大きくなる。

【００９６】ある用途においては、光転送セル３２は、
血液分析物濃度の決定に用いられ得る。血液分析物は、
インビトロサンプル媒体（例えば、血液サンプル）、あ
るいはインビボ組織サンプルに存在し得る。特定の用途
においては、目的の血液分析物は、血液電解質（例え
ば、カルシウム、カリウム、ナトリウム、塩化物、重炭
酸塩（ＣＯ₂））、血液水素イオン濃度（ｐＨ）、ブド
ウ糖および尿素（ＢＵＮ）などの血液中に存在する有機
化合物、あるいはヘマトクリットあるいはヘモグロビン
などの血液構成成分である。上記の各デバイスにおい
て、光転送セル３２は、目的の特定の分析物の濃度を決
定するために総合的に組み立てられた正の相関フィルタ
システムを有している。当業者によって容易に理解され
るように、光転送セルは、装置１０に取り外し可能に搭
載され、それによって異なる分析物を定量化しようとす
るときに、様々な異なるセルが装置に取り付けおよび取
り外しされ得る。

【００９７】さらに図１を参照すると、光転送セル３２
によって通過させられた相関された波長は、光情報（相
関された波長）をその情報の強度を表す信号に変換する
検出手段３４によって受け取られる。ある装置において
は、検出手段３４は、約１１００から少なくとも２５０
０ｎｍの波長の範囲を１ｎｍ毎にスキャンし得る硫化鉛
（ＰｂＳ）光検出器を備えている。そのような検出手段
は、通過した光線（波長）をこれらの波長の強度を表す
信号に変換する。

【００９８】ビームスプリッタ２６からの第２のビーム
３０は別の検出手段３６と連通し、それによってスペク
トル情報はその強度を示す信号に変換される。分光学的
に変調された光線の第２のビーム３０は、該ビームの経
路に配置された対照光転送セル３８を通過し得る。対照
セル３８は、近赤外波長の選択された範囲にわたって均
一に光線を十分に減衰する吸光特性を有するニュートラ
ル密度フィルタ手段を有し得る。検出手段３４および３
６からの信号は、これらの信号を例えば、正の相関フィ
ルタから得られた相関された波長とニュートラル密度フ
ィルタから得られた減衰された波長との差を示すディジ
タル信号などのディジタル信号に変換する手段４０と連
通される。より具体的には、信号はディジタルへの変換
を行うアナログ／ディジタル変換器（Ａ／Ｄ）と連通し
ている。そして、ディジタル情報はマイクロプロセッサ
４２に容易に入力され、実際の分析物濃度が計算され
る。濃度は、ディジタル表示手段４４によって簡便に視
覚化され得る。

【００９９】光転送セル３２および３８からの光線を受
け取りビーム経路に導き得る、符号４６および４８でそ
れぞれ示される第１および第２の光線集光手段などの様
々な選択的構成成分が装置１０で用いられることが当業
者には明らかである。ある装置においては、そのような
集光手段は集光レンズなどを有し得る。あるいは、装置
１０は、例えば、分割ビーム２８および３０からの分光
学的情報を受け取り得る単一の検出手段を備え得る。

【０１００】次に、図２を参照すると、複合水性媒体中
の分析物濃度を測定するための別の装置が一般的に符号
６０で示される。この装置は、約６６０ｎｍから約２５
００ｎｍの範囲内の近赤外（近ＩＲ）線のスペクトルを
生成し得る照射線源６２を備えている。照射線源６２か
らの光線は、光線を受け取りビーム経路に導きおよび／
あるいは選択された波長を通過させる、集光レンズ、選
択フィルタリング手段などの光学的に活性な手段６４に
伝送される。ある場合においては、光学的に活性な手段
６４はモノクロメータを備え得、マイクロコンピュータ
から得られる制御信号は、ビーム経路に対するモノクロ
メータの位置を測定するために用いられる。

【０１０１】手段６４から出射した近赤外線はビームス
プリッタ６６を介して連通し、それによって光線はそれ
ぞれ符号６８および７０で示される２つのビームに分割
される。ビームスプリッタ６６からの第１のビーム６８
は、未知の濃度を有する目的の分析物を含有するサンプ
ル媒体７２に伝送される。図２において、サンプル媒体
７２は、目的の近赤外線領域において光線を伝送し得る
好適な基質で形成されているサンプルセルを備えてい
る。ある場合において、サンプルは血液血清サンプルを
含み得、血液分析物の濃度を決定することが望ましい。
あるいは、第１のビーム６８は、上記のような直接イン
ターフェース手段あるいは間接インターフェース手段
（例えば、光ファイバ導波路手段）を用いて組織表面な
どのサンプル表面に伝送され得る。このように、組織サ
ンプル中に存在する血液分析物の濃度は、組織サンプル
と相互作用した光線の吸光スペクトルの反射的近赤外測
定を用いて、非侵襲的に決定され得る。

【０１０２】（目的の分析物を含む）サンプルの構成成
分と相互作用した分光学的に変調された光線は集光さ
れ、ビーム経路に配置された光学転送セル７４に導かれ
る。光学転送セル７４は、光線を受け取り、かつ、目的
の分析物の濃度とは高い相関性を有するが、サンプル中
に存在する妨害する構成成分とは相関性を実質的に有さ
ない、１つ以上の波長を光線の中から選択的に通過させ
るのに十分な吸光スペクトルを有する正の相関フィルタ
システムを備えている。光学転送セル７４から出射した
光線は、分光学的に変調された光線をその光線の強度を
示す信号に変換する検出手段７６によって受け取られ
る。検出手段は、ＰｂＳ光検出器などの広域スペクトル
光検出器を備え得る。

【０１０３】さらに図２を参照すると、ビームスプリッ
タ６６からの第２のビーム７０は、ビーム経路に配置さ
れている光学的に活性なエレメント７８に伝送される。
ある構成においては、光学的に活性なエレメント７８
は、近ＩＲ波長の選択された範囲にわたって同等に光線
を減衰させるのに十分な吸光特性を有するニュートラル
密度フィルタ手段を備えている。別の構成においては、
光学的に活性なエレメント７８は、光学転送セルエレメ
ント７４の吸光スペクトルと同じ吸光スペクトルを有す
る正の相関フィルタシステムを有する光学転送セルであ
る。光学的に活性なエレメント７８から出射される光線
は、光線をその強度を表す信号に変換する検出手段８０
によって受け取られる。

【０１０４】正の相関フィルタシステムは、上記のよう
に構成され得る。従って、対象となるフィルタは、特定
の分析物濃度と高い相関性を有する１つ以上の波長を選
択的に通過させ得る吸光特性を与える光学的に活性な被
膜を有する１つの基質層を備え得る。好ましい実施態様
においては、正の相関フィルタシステムは複数のフィル
タ層を備え、各層は、所望の吸光特性を得るのに適切な
選択されたフィルタ密度および／あるいはフィルタ厚み
を有する。ある場合においては、システムの少なくとも
１つの層は、波長重み付け係数手段を有するフィルタ密
度および／あるいは厚みを有し、この重み付け係数によ
って、通過した波長と選択されたサンプル媒体中の分析
物の濃度との正の相関性が高くなる。

【０１０５】そして、検出手段７６および８０によって
生成された信号は、これらの信号を、光源６２から出射
された光線とサンプルから出射された対応する分光学的
に変調された光線との強度比を示すディジタル信号に変
換する手段８２と連通される。このように、光源６２か
ら出射された光線の強度変化は、システムから得られる
測定における誤差を生じさせる可能性のある原因をなく
するために、修正され得る。さらに、信号比はディジタ
ル変換され得、当該分野において公知の方法を用いた内
部マイクロプロセッサシステム８４あるいは関連システ
ムを用いて分析物濃度を決定するために分析され得る。

【０１０６】特に好ましい実施態様においては、マイク
ロプロセッサは、ケモメトリクスアルゴリズムを強度比
信号に適用することによって、分析物濃度を計算する。
適切なアルゴリスムは、目的の分析物の元の吸光スペク
トルの最小二乗分析あるいは回転主成分分析などの上記
のケモメトリクス技術を用いて決定され得る。

【０１０７】本発明の別の局面においては、血液分析物
の濃度を測定する非侵襲的方法が提供される。この方法
は、一般的に上記のような近赤外スペクトロメータ装置
を用いる。特に、近赤外線が目的の血液分析物を含有す
る媒体に導かれる方法が提供される。ある場合では、光
線は被験体の前腕などの組織の皮膚表面に照射される。
光線が表面付近の組織物質によって吸光され拡散光線と
して反射されるように、光線は組織に対して傾斜して照
射される。このように、血液および組織構成成分による
赤外吸光の結果として、光線は分光学的に変調される。
識別を行う近赤外線の一部が吸光され、分散され、拡散
され、組織源に含有される血液構成成分から反射され
る。この分光学的に変調された光線は、光学的に活性な
各血液構成成分に対して固有の情報を含んでいる。しか
し、組織の化学的および物理的マトリクスが複雑である
ために、分析物に固有の情報を抽出するために除去され
あるいは明らかにされなければならない大量のバックグ
ラウンドスペクトル情報も得られる。媒体を識別するた
めに用いられる近赤外線は、好ましくは約１１００ｎｍ
から２５００ｎｍの範囲の光線を包含する。

【０１０８】本発明の別の好ましい局面においては、非
侵襲的方法は上記の前腕の経皮的測定技術を用いて血液
中のブドウ糖レベルを決定するために提供される。血液
中のブドウ糖分子の振動運動は、拡散反射近赤外線を用
いて測定され得るが、この場合、振動運動は倍振動およ
び結合振動を含む回転運動および並進運動を包含する。
これらの振動のうちで、倍振動が最も重要である。

【０１０９】前腕領域で行われるそのような経皮的反射
測定によって、指領域における透過的近赤外線測定を用
いて行われる従来技術の方法よりも、より均一に血中ブ
ドウ糖を表示することが可能になる。指領域における近
赤外光透過は、動脈血、静脈血および毛細血管血の混合
血のみならず骨、軟骨、および他の皮下物質と相互作用
する。これに対して、腕領域の反射的測定はほとんど毛
細血管血液（および間隙流体）のみに限定される。毛細
血管、静脈および動脈の血中ブドウ糖濃度はわずかに異
なっていることが公知であるので、１つの血液状態を測
定することによって（例えば、前腕の経皮的測定におい
て）血液中のブドウ糖がより一貫して監視される。腕領
域の反射的測定は、センサの配置場所およびローテーシ
ョンが変化すると誤ったスペクトル測定が行われる指の
透過的測定よりも、センサの配置場所に影響されにく
い。さらに、人種差および個人差によって皮膚の色素沈
着が異なるので、透過的近赤外領域（例えば、８００ｎ
ｍから１０００ｎｍ）においては吸光度が異なるが、反
射的近赤外領域（例えば、１０００ｎｍを超える）にお
いては吸光度は異ならない。

【０１１０】上記の各方法においては、目的の分析物を
含有する媒体に導かれた近赤外線は媒体によって反射さ
れ、光線の分光学的に変調されたビームが得られる。こ
の分光学的に変調された光線は、ビーム経路に配置され
た光転送セルを介してビーム経路に導かれる。光転送セ
ルは、詳細に上記したような正の相関フィルタシステム
を有する。

【０１１１】従って、本発明は、分光学的に変調された
近赤外線を受け取りそこから１つ以上の波長を選択的に
通過させるように構成された正の相関フィルタシステム
を提供する。通過した波長は、分析物濃度と高い相関性
を有するように選択される。この方法は、通過した波長
の強度を測定し、波長の強度を表す信号を生成すること
をさらに包含する。そして、得られた信号は、当該分野
において公知の方法を用いて分析物濃度の表示に変換さ
れ得る。好ましい実施態様においては、分析物濃度は、
得られた信号にケモメトリクスアルゴリズムを適用する
ことによって決定される。

【０１１２】

【実施例】本発明を特定の好ましい実施態様に関連して
記載してきたが、上記の記載だけではなく以下の実施例
も本発明の範囲を例示するものであって本発明の範囲を
制限するものではないことが理解されなければならな
い。本発明の範囲内の他の局面、利点および改変は、本
発明が関連する分野の当業者に明らかである。

【０１１３】（実施例１）測定方法の正確さを評価し上
記のケモメトリクス技術のための訓練セットデータを開
発するために、血液分析物濃度の経皮的近赤外反射測定
を試験所における患者の血液サンプルの実際の試験と並
行して行った。より具体的には、１１００から１８００
ｎｍ範囲において反射的に動作する近赤外ホトダイオー
ドアレイ分析器を、２つの異なる患者集団（それぞれ、
Bethesda Naval Hospital(Maryland)およびFroedtert L
utheran Memorial Hospital (Milwaukee)）を試験する
ために用いた。試験装置には、シャッターおよび減衰器
手段を介して光ファイバ手段と結合されたハロゲン光源
を用いた。シャッター手段によって、関連づけられた光
検出器アレイが暗い場所で信号の読み取りを行うのに十
分な光遮断が可能になった。１１００ｎｍから１８００
ｎｍのスペクトル領域における近赤外線を、患者の（前
腕領域の）皮膚表面と結合した反射的光学プローブに伝
送した。表皮および真皮を通過し拡散後方散乱された光
線を、光線を受け取り光ファイバ手段によって集光し
た。光ファイバ手段は分光器に光線を伝送し、そこで光
線をインジウムガリウムヒ素光検出器アレイ（２５６×
１）によって検出し、アレイインターフェース電子装置
によってディジタルに変換した。そして、スペクトル信
号を、信号処理およびパターン認識のためにマイクロコ
ンピュータとインタフェースさせた。

【０１１４】血液電解質分析物の非侵襲的な経皮的分析
の結果を以下の表１に示す。血液電解質分析物は、カル
シウム（ＣＡ⁺）、カリウム（Ｋ⁺）、ナトリウム（ＮＡ
⁺）、塩化物（ＣＬ^-）および重炭酸塩（ＣＯ₂ ^-）、血中
ブドウ糖（ＧＬＵ）および血液尿素（ＢＵＮ）、ヘマト
クリット（ＨＣＴ）およびヘモグロビン（ＨＥＭ）であ
る。効果的な測定は、低い平均誤差値、１．０に近づく
勾配（ｂ）および高いＴ値（Ｔ）によって特徴づけられ
る。勾配は、予測値／実際値の最小二乗適合線のタンジ
ェントとして定義される。予測値は本発明の経皮的測定
装置を用いて得られ、実際値は試験所で行われた患者の
血液サンプルの物理的試験によって得られた。Ｔ値は、
予測値が実際の値の変化にどれほど追随しているかを示
す「追随値」である。Ｔ値は、（勾配）／（勾配の標準
誤差）として定義される。

【０１１５】

【表１】

【０１１６】（実施例２）実施例１において行われた血
液分析物濃度の経皮的近赤外反射測定を、カルフォルニ
ア州、サンジエゴのNaval Hospitalでさらに５００人の
患者を用いて繰り返した。得られたデータを、本発明の
ケモメトリクス方法を用いる一連の訓練セット／試験セ
ットを行うために用いた。血液電解質分析物の「リーブ
・ワン・アウト（leave-one-out)」主成分回帰分析の結
果を以下の表２に示す。血液電解分析物は、カルシウム
（ＣＡ⁺）、カリウム（Ｋ⁺）、ナトリウム（ＮＡ⁺）、
塩化物（ＣＬ^-）および重炭酸塩（ＣＯ₂ ^-）、血中ブド
ウ糖（ＧＬＵ）および血液尿素（ＢＵＮ）、ヘマトクリ
ット（ＨＣＴ）およびヘモグロビン（ＨＥＭ）である。
効果的な測定は、今回も、低い平均誤差値、１．０に近
づく勾配（ｂ）および高いＴ値（Ｔ）によって特徴づけ
られる。予測値は本発明の経皮的測定装置を用いて得ら
れ、実際値は試験所で行われた患者の血液サンプルの物
理的試験によって得られた。

【０１１７】

【表２】

【０１１８】

【発明の効果】本発明によれば、水性複合媒体における
分析物（例えば、血液分析物）の濃度を低コストで正確
に、かつ非侵襲的に決定する装置および方法が提供され
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明に従って構成された相関スペクトロメー
タの１つの実施態様を示す図である。

【図２】本発明に従って構成された相関スペクトロメー
タの他の実施態様を示す図である。

【符号の説明】

１０、６０装置１２、６２光源１４、１８サンプルインターフェース光学手段１６、７２サンプル媒体２４選択波長通過手段２６、６６ビームスプリッタ２８、６８第１のビーム３０、７０第２のビーム３２、７４光転送セル３４、３６、７６、８０検出手段３８対照セル４０、８２信号変換手段４２、８４マイクロプロセッサ４４ディジタル表示手段

フロントページの続き (71)出願人 595131400 7420 ＬｏｎｇｖｉｅｗＣｉｒｃｌｅ, Ｃｈａｎｈａｓｓｅｎ，ＭＮ 55317，Ｕ. Ｓ．Ａ.

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】近赤外線を受け取り分析物濃度と高い相
関性を有する波長を該近赤外線から選択的に通過させる
ために適合された正の相関フィルタ手段を備える、複合
水性媒体中の該分析物濃度の測定に用いられる光転送セ
ル。
【請求項２】前記媒体が体組織を含み、前記分析物が
血液分析物を含む、請求項１に記載の光転送セル。
【請求項３】前記血液分析物が、カルシウム、カリウ
ム、ナトリウム、塩化物、重炭酸塩（ＣＯ₂）、水素イ
オン濃度（ｐＨ）、ブドウ糖、尿素（ＢＵＮ）、ヘマト
クリットおよびヘモグロビンからなる群から選択され
る、請求項２に記載の光転送セル。
【請求項４】前記近赤外線が、約１１００ｎｍから２
５００ｎｍの範囲の波長を有する、請求項３に記載の光
転送セル。
【請求項５】前記正の相関フィルタ手段が、各々が前
記分析物濃度と高い相関性を有する、複数の波長を選択
的に通過させるために適合される、請求項１に記載の光
転送セル。
【請求項６】前記正の相関フィルタ手段がさらに複数
の層を有し、該層の各々が該フィルタ手段が波長の集合
を通過させるような選択された近赤外線吸光特性を有
し、該波長の各々が前記分析物濃度と高い相関性を有す
る、請求項１に記載の光転送セル。
【請求項７】少なくとも１つの層が波長重み付け係数
手段をさらに有し、該重み付け係数が前記通過した波長
と選択された媒体中の前記分析物濃度との正の相関性を
増大させる、請求項６に記載の光転送セル。
【請求項８】前記分析物の元の吸光スペクトルの回転
主成分分析を用いて、前記重み付け係数が決定される、
請求項７に記載の光転送セル。
【請求項９】前記分析物の元の吸光スペクトルの最小
二乗分析を用いて、前記重み付け係数が決定される、請
求項７に記載の光転送セル。
【請求項１０】複合水性媒体中の分析物濃度を測定す
る装置であって、以下を備える装置：近赤外線源、該近赤外線を水性媒体に反射的に伝送し、該水性媒体か
ら反射された分光学的に変調された近赤外線を再び伝送
する手段、該分光学的に変調された近赤外線を受け取り、ビーム経
路に導く手段、該ビーム経路に配置され、該近赤外線のビームを受け取
り、分析物濃度と高い相関性を有する波長を該ビームか
ら選択的に通過させるために適合された正の相関フィル
タ手段を備える光転送セル、該通過した波長を受け取り、該通過した波長を該波長の
強度を表す信号に変換する手段、および該信号から該分
析物濃度を計算する手段。
【請求項１１】前記分析物濃度を計算する手段が、ケ
モメトリクスアルゴリズムを前記信号へ適用することを
含む、請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】前記正の相関フィルタ手段がさらに複
数の層を有し、該層の各々が選択された吸光特性を有
し、それによって該正の相関フィルタ手段が前記分析物
濃度と高い相関性を有する波長の集合を通過させる、請
求項１０に記載の装置。
【請求項１３】前記フィルタ手段の少なくとも１つの
層が波長重み付け係数手段をさらに有し、該重み付け係
数が前記通過した波長と選択された媒体中の前記分析物
濃度との正の相関性を増大させる、請求項１２に記載の
装置。
【請求項１４】前記媒体が体組織を含み、前記分析物
が血液分析物を含む、請求項１３に記載の装置。
【請求項１５】前記血液分析物が、カルシウム、カリ
ウム、ナトリウム、塩化物、重炭酸塩（ＣＯ₂）、水素
イオン濃度（ｐＨ）、ブドウ糖、尿素（ＢＵＮ）、ヘマ
トクリットおよびヘモグロビンからなる群から選択され
る、請求項１４に記載の装置。
【請求項１６】前記近赤外線が、約１１００ｎｍから
２５００ｎｍの範囲の波長を有する、請求項１４に記載
の装置。
【請求項１７】以下の工程を包含する、血液分析物の
濃度を測定する非侵襲的な方法：（ａ）血液分析物を含有する媒体に近赤外線を導く工
程、（ｂ）該媒体によって該近赤外線を反射し、分光学的に
変調されたビームを生成する工程、（ｃ）ビーム経路に配置された光転送セルを介して該変
調されたビームを該経路に導く工程であって、該光転送
セルが、該ビームを受け取り、分析物濃度と高い相関性
を有する波長を該ビームから選択的に通過させるために
適合された正の相関フィルタ手段を備える、工程、（ｄ）該通過した波長の強度を測定し、該波長の該強度
を表す信号を生成する工程、および（ｅ）該信号を該分析物濃度の表示に変換する工程。
【請求項１８】前記媒体が水溶液を含む、請求項１７
に記載の方法。
【請求項１９】前記媒体が固体基質を含む、請求項１
７に記載の方法。
【請求項２０】以下の工程を包含する、血液分析物の
濃度を測定する非侵襲的な方法：（ａ）血液分析物を含有する基質表面に近赤外線を導く
工程、（ｂ）該表面で該近赤外線を反射し、分光学的に変調さ
れたビームを生成する工程、（ｃ）ビーム経路に配置された光転送セルを介して該変
調されたビームを該経路に導く工程であって、該光転送
セルが、該ビームを受け取り、分析物濃度と高い相関性
を有する波長を該ビームから選択的に通過させるために
適合された正の相関フィルタ手段を備える、工程、（ｄ）該通過した波長の強度を測定し、該波長の該強度
を表す信号を生成する工程、および（ｅ）該信号を該分析物濃度の表示に変換する工程。
【請求項２１】前記基質がヒト皮膚あるいは粘膜組織
を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】前記信号を前記分析物濃度の表示に変
換する工程が、ケモメトリクスアルゴリズムを該信号に
適用することを包含する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】前記血液分析物が、カルシウム、カリ
ウム、ナトリウム、塩化物、重炭酸塩（ＣＯ₂）、水素
イオン濃度（ｐＨ）、ブドウ糖、尿素（ＢＵＮ）、ヘマ
トクリットおよびヘモグロビンからなる群から選択され
る、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】前記近赤外線が、約１１００ｎｍから
２５００ｎｍの範囲の波長を有する、請求項１７に記載
の方法。