JPH09165328A

JPH09165328A - 小球体及びそれを含有する医薬用組成物

Info

Publication number: JPH09165328A
Application number: JP32756495A
Authority: JP
Inventors: Noboru Harada; 昇原田; Fumiyo Takabayashi; ふみ代高林; Koichi Iyanagi; 宏一井柳
Original assignee: Pola Chemical Industries Inc
Current assignee: Pola Orbis Holdings Inc
Priority date: 1995-12-15
Filing date: 1995-12-15
Publication date: 1997-06-24

Abstract

(57)【要約】【課題】有効な癌閉塞治療が可能な血管閉塞効果の高
い小球体を提供することを課題とする。【解決手段】水可溶性リン酸塩と有機高分子化合物と
水とを含む滴下液を、リン酸とともに水不溶性塩を形成
しうる金属の水可溶性塩と水とを含む硬化液中に滴下
し、析出する小球体を回収することにより、水不溶性金
属リン酸塩（ヒドロキシアパタイト又はリン酸三カルシ
ウム等）と有機高分子化合物（アルギン酸ナトリウム
等）とを含有する平均粒径０．０１〜１０ｍｍの小球体
を得る。血管閉塞剤として有効であり、これを配合して
医薬用組成物とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、癌の閉塞療法に有
益な、金属リン酸塩と有機高分子化合物とを含有する小
球体に関する。

【０００２】

【従来の技術】感染症が抗生物質の登場によって克服さ
れた現在、癌は人類が直面している未解決の重大な疾患
の一つである。癌を克服すべく、種々の化学物質が開発
されてきたが、癌細胞に対する毒性と正常細胞に対する
毒性の差が少なく、癌を治療できる濃度まで投与量を挙
げることが出来なかったり、副作用のため癌は治療でき
ても延命作用にはつながらなかったりするなど、化学療
法には多くの問題が残っている。

【０００３】この化学療法を補完する目的で放射線療法
が行われているが、放射線も、抗癌剤同様、副作用の強
さに問題があった。更に、放射線療法においては、肝
臓、膵臓、脾臓等の深部癌に対しては、術中照射より他
に対処の仕様がなかった。術中照射は患者に多大な負担
をかけるため、体力の衰えた患者には適応し難く、ま
た、同時に照射できる回数が制限されるため、その効果
は限られたものになることが少なくなかった。

【０００４】このような状況下、化学療法や放射線療法
の効果を上げるため、種々の工夫がなされてきた。例え
ば、抗癌細胞モノクロナール抗体等を抗癌剤に結合さ
せ、癌配向性を高めたミサイル療法や、リピオドール等
の沃素化油脂で癌の栄養血管を封鎖すると共に抗癌剤を
担癌臓器に封じ込める抗癌剤閉塞療法などである。しか
しながら、ミサイル療法には癌に到達したときの薬物の
リリースに問題があり、一方、閉塞療法には、充分に閉
塞し得る材料が無い、例えばリピオドールのように合成
化学物質であるため閉塞材料に生体適合性がない、完全
な閉塞が行えない等という問題があった。

【０００５】一方、ヒドロキシアパタイト等の水不溶性
金属リン酸塩について、その不定形粉末を抗癌剤等の担
体として癌治療に用いたり、温熱療法の熱支持体として
用いたり、癌栄養血管の閉塞剤として使用することは知
られていたが、血管内壁に傷をつけにくい小球状に加工
すること及びこのような小球体を閉塞剤として使用する
ことについては知られていなかった。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、このような
状況を踏まえてなされたものであり、有効な癌閉塞治療
が可能な血管閉塞効果の高い小球体を提供することを課
題とする。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らはかかる実状
に鑑みて、有効な癌治療、取り分け深部癌に対する閉塞
療法に有益な、閉塞効果が高く且つ生体適合性のある素
材を求めて鋭意研究を重ねた結果、ヒドロキシアパタイ
ト等の水不溶性金属リン酸塩と有機高分子化合物とを含
有する一定粒径の小球体が有効であることを見いだし、
発明を完成させた。

【０００８】すなわち、本発明は、水不溶性金属リン酸
塩と有機高分子化合物とを含有する平均粒径０．０１〜
１０ｍｍの小球体に関する。この小球体は、好ましく
は、水可溶性リン酸塩と有機高分子化合物と水とを含む
滴下液を、リン酸とともに水不溶性塩を形成しうる金属
の水可溶性塩と水とを含む硬化液中に滴下し、水不溶性
金属リン酸塩と有機高分子化合物とを含有する小球体を
析出させることにより得られるものである。

【０００９】本発明の小球体は、患部において癌の栄養
血管を良く閉塞し、癌への栄養の供給を阻害すると同時
に、この部分に投与された抗癌剤を他に漏出させること
なく止めておく作用を有するため、これを用いることに
よって効率よく癌治療を行うことができる。

【００１０】本発明の小球体は、その構成成分の一つで
あるヒドロキシアパタイト等の金属リン酸塩が生体成分
であるため、異物認識反応を受けないことが期待でき
る。更に、その形状が従来には知られていない球状であ
ることから、注射時に血管を傷つけないことが期待でき
る。

【００１１】以下に、本発明について詳細に述べる。

【００１２】（１）本発明の小球体本発明の小球体は、水不溶性金属リン酸塩と有機高分子
化合物とを含有し、球状の形状をとることを特徴とす
る。ここで球状とは、球ないしは球に対して２０％以内
の歪みを許容した滑らかな表面を有する形状を意味す
る。大きさは、平均粒径（球の平均直径）が０．０１〜
１０ｍｍ、好ましくは０．０５〜１ｍｍである。平均粒
径がこの範囲であれば、血管内への投与が可能で且つ癌
に容易に到達することができる。

【００１３】水不溶性金属リン酸塩としては、好ましく
はカルシウム、ストロンチウム、ジルコニウム、バリウ
ムからなる群から選ばれる金属のリン酸塩である。その
うち、生体に豊富なカルシウムのリン酸塩が好ましい。
さらに、このような金属リン酸塩として、ヒドロキシア
パタイト又はリン酸三カルシウムが好ましい。

【００１４】有機高分子化合物としては、上記リン酸の
水不溶性塩を形成する対金属イオンによって硬化可能な
高分子化合物であればよいが、好ましくは、親水性を有
する高分子化合物が用いられる。具体的には、アルギン
酸ナトリウム、キサンタンガム、ローカストビーンガ
ム、カルボキシデキストランナトリウム、カラギーナ
ン、ペクチンからなる群から選ばれるものが挙げられ、
これらは２種以上用いてもよい。このうち、アルギン酸
ナトリウムが最も好ましい。

【００１５】本発明の小球体には、本発明の効果を損な
わない範囲において、他に種々の任意成分が含有されて
いてもよい。このような他の任意成分としては、炭酸カ
ルシウムや硫酸カルシウム等の種々の無機塩、シリカ等
が挙げられる。

【００１６】本発明の小球体における各成分の好ましい
含有量は、リン酸が０．１〜５０重量％、金属が０．１
〜５０重量％、有機高分子化合物が０．１〜６０重量％
である。更に好ましくは、リン酸が０．５〜３０重量
％、金属が０．５〜３０重量％、有機高分子化合物が
０．５〜４０重量％である。

【００１７】本発明の小球体は親水性を有する有機高分
子化合物を含有しているので、水溶性の薬物を含浸させ
て作用させるのに優れている。従って、閉塞剤としてだ
けでなく、水溶性の抗癌剤のキャリアーとしても使うこ
とができる。

【００１８】（２）本発明の小球体の製造方法本発明の小球体は、次のような方法で製造することがで
きる。即ち、前記水可溶性リン酸塩と有機高分子化合物
と水とを含む滴下液を、リン酸とともに水不溶性塩を形
成しうる金属の水可溶性塩と水とを含む硬化液中に滴下
し、水不溶性金属リン酸塩と有機高分子化合物とを含有
する小球体を析出させることにより、目的とする小球体
が得られる。

【００１９】すなわち、滴下液を硬化液中に滴下するこ
とによって、有機高分子化合物の硬化と水不溶性金属リ
ン酸塩の生成が起こり、更に有機高分子化合物の表面張
力の作用により、水不溶性金属リン酸塩と有機高分子化
合物とを含有する本発明の小球体が析出する。滴下液を
硬化液に滴下する場合は、目的とする小球体の大きさに
もよるが、滴下粒子が微細粒となるように注射器等で滴
下するのが好ましい。

【００２０】滴下液中における有機高分子化合物の濃度
は、好ましくは０．１〜４重量％、より好ましくは０．
２〜２重量％である。滴下液中に含まれる水可溶性リン
酸塩としては、リン酸水素二アンモニウム、リン酸アン
モニウム、リン酸トリエチルアンモニウム等の有機アミ
ン塩等が例示でき、このうち、リン酸水素二アンモニウ
ム、リン酸アンモニウムが特に好ましい。滴下液中にお
ける水可溶性リン酸塩の濃度は、好ましくは２〜１０重
量％、より好ましくは３〜８重量％である。

【００２１】硬化液中に含まれる、リン酸とともに水不
溶性塩を形成しうる金属の水可溶性塩としては、硝酸カ
ルシウム、酢酸カルシウム等の水可溶性カルシウム塩
や、硝酸ストロンチウム、硝酸ジルコニウム、硝酸バリ
ウム等が例示でき、このうち、硝酸カルシウムが特に好
ましい。この水可溶性塩中の金属が、滴下液の滴下によ
り供給されるリン酸とともに、本発明の小球体を構成す
る水不溶性金属リン酸塩を形成する。硬化液中における
水可溶性塩の濃度は、好ましくは４〜１５重量％、より
好ましくは５〜１０重量％である。また、硬化液は予め
ｐＨ９〜１１程度に調整するのが好ましい。

【００２２】硬化液中に析出した小球体は、ろ過等によ
って回収される。このようにして得られた小球体を、更
に必要に応じて分級することにより、望む粒径分布を有
する小球体を得ることができる。尚、前述した本発明の
小球体に含有され得る炭酸カルシウム等の他の任意成分
は、例えば、滴下液又は硬化液中に予め含有させておく
等の方法により、小球体に含有させることができる。

【００２３】（３）本発明の血管閉塞剤及び医薬用組成
物本発明の小球体は、生体適合性のある素材からなり、且
つ血管内壁に傷をつけにくい小球状に加工されているた
め、癌栄養血管の閉塞剤などの血管閉塞剤の有効成分と
して用いることができる。

【００２４】本発明の組成物は、かかる小球体を含有す
ることを特徴とするものであって、医薬としての用途に
好適である。具体的な用途としては、癌、取り分け深部
癌の癌閉塞療法における閉塞剤として用いることができ
る。深部癌としては、膵癌、肝癌、胆嚢癌、脾臓癌が挙
げられる。

【００２５】本発明の医薬用組成物には、上記小球体以
外に、通常の医薬用組成物で用いられる製剤化のための
任意成分を含有することができる。任意成分としては、
賦形剤、増量剤、結合剤、被覆剤、糖衣剤、安定剤、崩
壊剤、着色剤、滑沢剤、ｐＨ調製剤、可溶化剤、分散
剤、増粘剤、等張剤等が例示できる。

【００２６】投与経路としては、経口投与、経直腸投与
等も考えられるが、注射による投与が最も好ましく、従
って本発明の医薬用組成物は、剤型が注射剤であるのが
好ましい。注射による投与としては、皮下投与、腹腔内
投与、動脈投与、静脈投与等が例示できる。このうち、
患部付近の動脈への動脈注射又は患部への直接投与が最
も好ましい。これはファイバースコープ等を用いて投与
することも可能である。

【００２７】本発明の医薬用組成物の好適な投与量は、
症状、性別、年齢、体型により異なるが、大凡、成人一
人一日当たり、１０ｍｇ〜１００００ｍｇを一回乃至数
回に分けて投与するのが好ましい。又、本発明の医薬用
組成物は生体物質ないしはその近似体であるので安全性
に優れている。本発明の医薬用組成物を投与することに
より、容易に癌の栄養血管を閉塞し得るとともに、同時
に投与した抗癌剤を長く貯留させることができる。

【００２８】また、本発明の医薬用組成物には、癌の治
療で用いられる各種の薬剤を含有させることができる。
このような薬剤としては、リピオドールのような放射線
造影剤ないしは血管閉塞剤、シスプラチン、ＳＭＡＮＣ
Ｓ、アドリアマイシン、アクチノマイシン、ネオカルチ
ノスタチン、フルオロウラシルとその誘導体等の抗癌
剤、エトポシド等のアポトーシス誘導剤、ステロイドホ
ルモン類、シクロフォスファミド等の免疫抑制剤、モル
ヒネ等の痛み止めの為の麻薬等が例示できる。

【００２９】

【発明の実施の形態】以下に例を挙げて発明の実施の形
態について説明するが、本発明がこれらの例のみに限定
を受けないことは言うまでもない。

【００３０】＜例１：小球体の製造例＞アルギン酸ナト
リウムを２重量％含む０．１Ｍリン酸水素二アンモニウ
ム水溶液を調製し、これを滴下液とした。一方、硬化液
としてトリエチルアミンを加えてｐＨを９に調整した硝
酸カルシウムの０．５Ｍ水溶液を用意し、これに前記滴
下液を注射器（注射針：３３Ｇ）を用いて滴下して、小
球体を析出させた。これをろ過して回収し、目的とする
小球体を得た（小球体１）。この小球体の形状は、直径
の平均が４００μｍの球状であることが電子顕微鏡写真
より明らかになった。

【００３１】＜例２：製剤例＞例１で得られた小球体１
を用いて、表１に示す処方に従って注射剤を調製した。
即ち、表１の処方成分を混合分散し、アンプルに詰めて
密封した後、滅菌して注射剤とした。

【００３２】

【表１】表１ ────────────────── 処方成分処方割合 ────────────────── 注射用蒸留水９８．１重量％塩化ナトリウム０．９重量％小球体１１重量％ ──────────────────

【００３３】＜例３：製剤例＞例１で得られた小球体１
を用いて、表２に示す処方に従って注射剤を作成した。
即ち、表２の処方成分を混合分散し、アンプルに詰めて
密封した後、滅菌して注射剤とした。

【００３４】

【表２】表２ ──────────────────── 処方成分処方割合 ──────────────────── 注射用蒸留水９７．１重量％塩化ナトリウム０．９重量％小球体１１重量％ネオカルチノスタチン１重量％ ────────────────────

【００３５】

【実施例】以下に本発明の実施例を説明する。

【００３６】

【実施例１】＜貯留性試験＞ラットを用いて投与した本発明の小球体
の貯留性を調べた。即ち、ウィスター系雄性ラット１群
５匹をペントバルビタールで麻酔した後、上腹部を正中
に切開した。次いで、本発明の閉塞剤である前記小球体
１を³²Ｐでラベルしたものを腹腔内に２１ｍｇ（２８ｄ
ｐｍ／体重（ｍｇ））埋め込んで閉腹した。これを一定
時間ごとに屠殺して各臓器を取り出しホモジネートし、
溶解剤を加えて溶解させ、各臓器の放射線強度を液体シ
ンチレーションカウンターで測定した。

【００３７】これを臓器重量で除し、単位重量当たりの
放射線強度を測定した。結果を表３に示す。これより、
本発明の閉塞剤である小球体は、投与箇所である腹腔に
良く貯留し、他に放射性物質が移行していないことがわ
かる。従って、本発明の小球体により栄養血管を効率よ
く閉塞し得ることがわかる。

【００３８】

【表３】

【００３９】

【発明の効果】本発明の小球体は、生体適合性のある素
材からなり、且つ血管内壁に傷をつけにくい小球状に加
工されているため、患部において癌の栄養血管を良く閉
塞し、癌への栄養の供給を阻害すると同時に、この部分
に投与された抗癌剤を他に漏出させることなく止めてお
く作用を有するものであり、血管閉塞剤として有効に利
用することができる。

【００４０】また、親水性を有する有機高分子化合物を
用いることにより、水溶性の薬物を含浸させて作用させ
るのに優れた小球体とすることができるため、閉塞剤と
してだけでなく、水溶性の抗癌剤のキャリアーとして使
うこともできる。

【００４１】よって、かかる小球体を含有する本発明の
医薬用組成物は、有効な癌治療、取り分け深部癌に対す
る閉塞療法に有益であり、膵癌や肝癌等の癌の効率よい
治療への貢献が期待できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所 // Ｃ０１Ｂ 25/32 Ｂ０１Ｊ 13/02 Ｇ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】水不溶性金属リン酸塩と有機高分子化合
物とを含有する平均粒径０．０１〜１０ｍｍの小球体。
【請求項２】水可溶性リン酸塩と有機高分子化合物と
水とを含む滴下液を、リン酸とともに水不溶性塩を形成
しうる金属の水可溶性塩と水とを含む硬化液中に滴下
し、水不溶性金属リン酸塩と有機高分子化合物とを含有
する小球体を析出させることにより得られる、請求項１
記載の小球体。
【請求項３】水不溶性金属リン酸塩がヒドロキシアパ
タイト又はリン酸三カルシウムである、請求項１又は２
記載の小球体。
【請求項４】有機高分子化合物がアルギン酸ナトリウ
ム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、カルボキ
シデキストランナトリウム、カラギーナン、ペクチンか
らなる群から選ばれる１種以上である請求項１〜３のい
ずれかに記載の小球体。
【請求項５】請求項１〜４のいずれかに記載の小球体
を有効成分とする血管閉塞剤。
【請求項６】請求項５記載の血管閉塞剤を含有する医
薬用組成物。
【請求項７】深部癌の癌閉塞療法に用いることを特徴
とする請求項６に記載の組成物。
【請求項８】深部癌が膵癌、肝癌、胆嚢癌、又は脾臓
癌である請求項７記載の組成物。
【請求項９】剤型が注射剤である請求項６〜８のいず
れかに記載の組成物。
【請求項１０】水可溶性リン酸塩と有機高分子化合物
と水とを含む滴下液を、リン酸とともに水不溶性塩を形
成しうる金属の水可溶性塩と水とを含む硬化液中に滴下
し、水不溶性金属リン酸塩と有機高分子化合物とを含有
する小球体を析出させる析出工程を含む、請求項１記載
の小球体の製造方法。