JPH09165329A

JPH09165329A - フィルムコーティング顆粒およびその製造方法

Info

Publication number: JPH09165329A
Application number: JP26717296A
Authority: JP
Inventors: Shunichi Gomi; 俊一五味; Yoshihito Yaginuma; 義仁柳沼
Original assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1995-10-12
Filing date: 1996-10-08
Publication date: 1997-06-24
Anticipated expiration: 2016-10-08
Also published as: JP3693270B2

Abstract

(57)【要約】【課題】薬物溶出速度が溶出時間に関わらずほぼ一定
であり、また、その速度は長期間保存によっても変わる
ことが無く、さらには、顆粒のブロッキングもない、徐
放性顆粒として極めて好適なフィルムコーティング顆粒
の提供。【解決手段】薬物と球形核粒子を含有する球形素顆粒
の外側に、エチルセルロースを主成分とする実質的に直
径１μｍ以下の球形固体粒子と可塑剤と薬物溶出速度調
整物質、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース
等、を含有するフィルムコーティング剤により、フィル
ム強度０．０８ｋｇｆ以上の薬物溶出速度調整フィルム
を形成させる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、薬物の溶出速度が
制御された顆粒およびその製造方法に関する。さらに詳
しくは、薬物溶出制御フィルムを施した球形の薬物含有
顆粒およびその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】医薬品製剤は副作用の低減や、服用回数
の低減を目的に、薬物（医薬品薬効成分）の溶出速度が
制御される。このような製剤は徐放性製剤、あるいは持
効性製剤、持続性製剤と呼ばれ、数時間から十数時間で
薬物の全量が製剤から溶出するように設計される。

【０００３】徐放性製剤を製造するために、エチルセル
ロースの水分散体をフィルムコーテイング剤として用い
た例としては、アニーリング剤（水溶性高分子）の配合
（特表昭５５−５００７０９号公報）、細孔形成剤の配
合（特開平３−２７５６１８号公報）、オイドラギット
の配合（特開昭５７−１０９７１６号公報）、固体粒子
（タルク、デンプン）の配合（特開平２−３６０８号公
報）などが知られている。

【０００４】しかしながら、従来の方法は、溶出量が増
すほど溶出速度が低下するという欠点を持ち、さらに、
経時安定性に劣るものであった。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、薬物の溶出
速度が溶出時間に関わらずほぼ一定で、また、その溶出
速度の経時安定性に優れたフィルムコーテイング顆粒、
及びその製造方法を提供することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、こうした
現状に鑑み、薬物溶出速度調整フィルムの薬物透過性、
および、機械的強度を同時に制御することを鋭意検討し
た結果、本発明に到達したものである。即ち、本発明は
以下の通りのものである。（１）薬物を含有する球形素顆粒と、その外側にエチル
セルロースと可塑剤と薬物溶出速度調整物質を含有する
薬物溶出速度調整フィルムを有するフィルムコーティン
グ顆粒において、薬物溶出速度調整フィルムを形成する
ためのフィルムコーティング剤がエチルセルロースを主
成分とする実質的に直径１μｍ以下の球形固体粒子と可
塑剤と薬物溶出速度調整物質を含有する水分散体であ
り、この分散体で形成したフィルム強度が０．０８ｋｇ
ｆ以上であること、を特徴とするフィルムコーティング
顆粒。（２）薬物を含有する球形素顆粒が、薬物と球形核粒子
からなり、その核粒子が結晶セルロースを３０重量％以
上含有する球形素顆粒であることを特徴とする上記
（１）記載のフィルムコーティング顆粒。（３）薬物溶出速度調整物質がヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビ
ニルピロリドンの中から選ばれる一種、もしくは二種以
上であり、薬物溶出速度調整フィルム中に１５重量％以
上３０重量％以下含まれることを特徴とする上記（１）
または（２）記載のフィルムコーティング顆粒。（４）薬物溶出速度調整フィルムの厚みが３０μｍ以上
であることを特徴とする上記（１）、（２）または
（３）記載のフィルムコーティング顆粒。（５）粒度分布が実質的に７５〜６００μｍの範囲の大
きさであることを特徴とする上記（１）、（２）、
（３）または（４）記載のフィルムコーティング顆粒。（６）薬物を含有する球形素顆粒と、その外側にエチル
セルロースと可塑剤と薬物溶出速度調整物質を含有する
薬物溶出速度調整フィルムを有するフィルムコーティン
グ顆粒を製造する方法において、薬物溶出速度調整フィ
ルムを形成するためのフィルムコーティング剤がエチル
セルロースを主成分とする実質的に直径１μｍ以下の球
形固体粒子と可塑剤と薬物溶出速度調整物質を含有する
水分散体であり、そして、転動流動型コーティング装置
を用いて球形素顆粒に薬物溶出速度調整フィルムを被覆
することを特徴とするフィルムコーティング顆粒の製造
方法。（７）薬物溶出速度調整フィルムの強度が０．０８ｋｇ
ｆ以上であることを特徴とする上記（６）記載のフィル
ムコーティング顆粒の製造方法。（８）薬物を含有する球形素顆粒が、薬物と球形核粒子
からなり、その核粒子が結晶セルロースを３０重量％以
上含有する球形素顆粒であることを特徴とする上記
（６）または（７）記載のフィルムコーティング顆粒の
製造方法。（９）薬物溶出速度調整物質がヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビ
ニルピロリドンの中から選ばれる一種、もしくは二種以
上であり、薬物溶出速度調整フィルム中に１５重量％以
上３０重量％以下含まれることを特徴とする上記
（６）、（７）または（８）記載のフィルムコーティン
グ顆粒の製造方法。（１０）フィルムコーティング剤を転動流動型コーティ
ング装置の転動作用の接線方向に噴霧することを特徴と
する上記（６）、（７）、（８）または（９）記載のフ
ィルムコーテイング顆粒の製造方法。

【０００７】以下、本発明について詳細に説明する。本
発明で使用される球形素顆粒は薬物を含有する。好まし
くは、球形素顆粒は球形核粒子と薬物を含有する。球形
核粒子は結晶セルロースを３０重量％以上含有するもの
が好ましい。結晶セルロースが３０重量％未満であると
機械的強度が低く、薬物を担持させる際、および、薬物
溶出速度調整フィルムを被覆する際に破壊が生じたり、
また、他の成分の性質にもよるが、通常吸水性が低くな
るので、フィルム被覆工程において粒子の合一が発生し
て、収率が低下する場合がある。結晶セルロースの含有
量は５０重量％がより好ましく、さらには１００重量％
（水分を除く）であることが最も好ましい。本発明で使
用される球形核粒子に含有される結晶セルロースの重合
度は６０〜３７５であり、さらには１１０〜２４０であ
ることが好ましい。

【０００８】本発明で使用される球形素顆粒及び球形核
粒子の「球形」とは、球形度が０．７以上であることを
意味する。球形素顆粒の球形度が０．７未満であると、
大きな凸部を有することになる。また、球形核粒子の球
形度が０．７未満であると、結果として、薬物を担持し
た素顆粒の球形度が低下する。大きな凸部には薬物溶出
速度調整フィルムがのり難く、多量のコーティングを施
さないと所望の薬物溶出性を得ることができない。その
ために無為に薬物溶出速度調整フィルムを使用し、ま
た、フィルムコーティング操作に時間をかけてしまうこ
とになる。表面が平滑な真球であることが理想である
が、実用的には球形度が０．７以上が好ましく、さらに
０．８以上であると、フィルムのコーティング量、およ
びコーティング時間を顕著に低減することができるので
好ましい。

【０００９】本発明で使用される球形核粒子は前述の性
質を備え、かつ、その吸水能は０．５〜１．５ｇ／ｇ、
タッピング見掛密度が０．６５ｇ／ｃｍ³以上、摩損度
が１％以下、粒度分布が７５〜６００μｍの範囲内であ
ることが好ましい。例としては旭化成工業（株）製造の
「セルフィア」ＣＰ−１０２、ＣＰ−２０３、ＣＰ−３
０５、フロイント産業（株）製造のノンパレル−１０５
などを挙げることができる。なお、各性質の測定方法、
等の詳細は後述する。

【００１０】本発明で使用される薬物とは、人および動
物の疾病の治療、予防、診断に使用されるものであっ
て、器具・機械ではないもののことであり、例として
は、下記のようなものが挙げられる。抗癲癇剤、例え
ば、フェニトイン、アセチルフェネトライド、トリメタ
ジオン、フェノバルビタール、プリミドン、ニトラゼパ
ム、バルプロ酸ナトリウム、スルチアム、等、解熱鎮痛
消炎剤、例えば、アセトアミノフェン、フェニルアセチ
ルグリシンメチルアミド、メフェナム酸、ジクロフェナ
クナトリウム、フロクタフェニン、アスピリン、アスピ
リンアルミニウム、エテンザミド、オキシフェンブタゾ
ン、スルピリン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、
アルクロフェナク、ナプロキセン、ケトプロフェン、塩
酸チノリジン、塩酸ベンジダミン、塩酸チアラミド、イ
ンドメタシン、ピロキシカム、サリチルアミド、等、鎮
暈剤、例えば、ジメンヒドリナート、塩酸メクリジン、
塩酸ジフェニドール、等、麻薬、例えば、塩酸アヘンア
ルカロイド、塩酸モルヒネ、リン酸コデイン、リン酸ジ
ヒドロコデイン、オキシメテバノール、等、精神神経用
剤、例えば、塩酸クロルプロマジン、マレイン酸レボメ
プロマジン、マレイン酸ペラジン、プロペリシアジン、
ペルフェナジン、クロルプロチキセン、ハロペリドー
ル、ジアゼパム、オキサゼパム、オキサゾラム、メキサ
ゾラム、アルプラゾラム、ゾテピン、等、骨格筋弛緩
剤、例えば、クロルゾキサゾン、カルバミン酸クロルフ
ェネシン、クロルメザノン、メシル酸プリジノール、塩
酸エペリゾン、等、自律神経用剤、例えば、塩化ベタネ
コール、臭化ネオスチグミン、臭化ピリドスチグミン、
等、鎮痙剤、例えば、硫酸アトロピン、臭化ブトロピウ
ム、臭化ブチルスポコラミン、臭化プロパンテリン、塩
酸パパベリン、等、抗パーキンソン剤、例えば、塩酸ビ
ペリデン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸アマンタジ
ン、レボドパ、等、眼科用剤、例えば、ジクロルフェナ
ミド、メタゾラミド、等、抗ヒスタミン剤、例えば、塩
酸ジフェンヒドラミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニ
ラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、プロメタ
ジン、メキタジン、フマル酸クレマスチン、等、強心
剤、例えば、アミノフィリン、カフェイン、ｄｌ−塩酸
イソイソプロテレノール、塩酸エチレフリン、塩酸ノル
フェネリン、ユビデカレノン、等、不整脈用剤、例え
ば、塩酸プロカインアミド、ピンドロール、酒石酸メト
プロロール、ジソビラミド、等、利尿剤、例えば、塩化
カリウム、シクロペンチアジド、ヒドロクロロチアジ
ド、トリアムテレン、アセタゾラミド、フロセミド、
等、血圧降下剤、例えば、臭化ヘキサメトニウム、塩酸
ヒドララジン、シロシンゴピン、レセルピン、塩酸プロ
プラノール、カプトプリル、メチルドパ、等、血管収縮
剤、例えば、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、等、血管
拡張剤、例えば、塩酸エタフェノン、塩酸ジルチアゼ
ム、塩酸カルボクロメン、四硝酸ペンタエリスリトー
ル、ジピリダモール、硝酸イソソルビド、ニフェジピ
ン、クエン酸ニカメタート、シクランデレート、シンナ
リジン、等、動脈硬化用剤、例えば、リノール酸エチ
ル、レシチン、クロフィブラート、等、循環器官用剤、
例えば、塩酸ニカルジピン、塩酸メクロフェノキサー
ト、チトクロームＣ、ピリジノールカルバメート、ピン
ボセチン、ホパンテン酸カルシウム、ペントキシフィリ
ン、イデベノン、等、呼吸促進剤、例えば、塩酸ジメフ
リン、等、鎮咳去痰剤、例えば、リン酸コデイン、リン
酸ジヒドロコデイン、臭化水素酸デキストロメトルファ
ン、ノスカピン、塩酸Ｌ−メチルシステイン、塩酸ブロ
ムヘキシン、テオフィリン、塩酸エフェドリン、アンレ
キサノクス、等、利胆剤、例えば、オサルミド、フェニ
ルプロパノール、ヒメクロモン、等、整腸剤、例えば、
塩化ベルベリン、塩酸ロペラミド、等、消化器官用剤、
例えば、メトクロプラミド、フェニペントール、ドンペ
リドン、等、ビタミン剤、例えば、酢酸レチノール、ジ
ヒドロタキステロール、エトレチナート、塩酸チアミ
ン、硝酸チアミン、フルスルチアミン、オクトチアミ
ン、シコチアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、
リン酸ピリドキサール、ニコチン酸、パンテチン、シア
ノコバラミン、ビオチン、アスコルビン酸、フィトナジ
オン、メナテトレノン、等、抗生物質、例えば、ベンジ
ルペニシリンベンザチン、アモキシシリン、アンピシリ
ン、シクラシリン、セファクロル、セファレキシン、エ
リスロマイシン、キタサマイシン、ジョサマイシン、ク
ロラムフェニコール、テトラサイクリン、グリセオフル
ビン、セフゾナムナトリウム、等、化学療法剤、例え
ば、スルファメトキサゾール、イソニアジド、エチオナ
ミド、チアゾスルホン、ニトロフラントイン、エノキサ
シン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、等が挙げら
れる。

【００１１】球形素顆粒の作成方法は、公知の方法が利
用でき、例えば、押し出し−マルメ法や核粒子に薬物を
担持させる方法（修飾造粒法）などが利用できる。球形
核粒子の外側および／もしくは内側に薬物が担持されて
いる球形素顆粒は、本発明の好ましい態様の一つであ
る。薬物が外殻を呈する如く、球形核粒子を被覆した状
態も本発明の好ましい態様の一つである。

【００１２】球形核粒子に薬物を担持させることを容易
にするために、あるいは、その薬物が後加工工程ではが
れぬように、あるいは、薬物の溶出速度を調製するため
に、あるいは、安定化させるために、例えば下記のよう
なものを併用して薬物を担持させても良い。結合剤、例
えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビ
ニルピロリドン、等、フィルムコーティング基剤、例え
ば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシ
ネート、カルボキシメチルエチルセルロース、エチルセ
ルロース、エチルセルロース水分散液、アミノアルキル
メタアクリレートコポリマーＥ、メタアクリル酸コポリ
マーＬ、メタアクリル酸コポリマーＳ、メタアクリル酸
コポリマーＬＤ、アミノアルキルメタアクリレートコポ
リマーＲＳ、等、界面活性剤、例えば、ショ糖脂肪酸エ
ステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリ
コール、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、
糖、等、賦形剤、例えば、トウモロコシデンプン、コメ
デンプン、粉糖、乳糖、結晶セルロース、等、崩壊剤、
例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カル
メロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、
部分アルファー化デンプン、等、無機物質、例えば、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、合
成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、等、その他、例え
ば、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、硬化
油、マクロゴール、等が挙げられる。

【００１３】薬物の被覆（担持）、および、薬物速度調
整フィルムの被覆のバッチバラツキ低減などの目的で、
球形核粒子の外側に、薬物と水溶性高分子（例えば、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、等）の２層構造
（核粒子の外側に水溶性高分子、その外側に薬物を被覆
する場合、および、核粒子の外側に薬物、その外側に水
溶性高分子を被覆する場合）および３層構造（核粒子の
外側に水溶性高分子、その外側に薬物、さらにその外側
に水溶性高分子を被覆する場合）を持たせることも、本
発明の球形素顆粒の好ましい態様の一つである。

【００１４】球形核粒子に薬物を担持させる方法は公知
の方法を使用することができる。その例としては、球
形核粒子を遠心流動型コーティング装置中で転動させな
がら、結合剤水溶液を連続的に噴霧し、同時に薬物粉末
（必要に応じて賦形剤を含有）を散布する方法、球形
核粒子を流動層コーティング装置（あるいは転動流動型
コーテイング装置）で流動させながら、結合剤水溶液中
に薬物を溶解あるいは懸濁させた液を噴霧する方法、
球形核粒子を高速攪拌造粒装置にて転動させながら、核
粒子が吸収できる量の薬物と結合液の水溶液を添加する
方法、薬物と結合液の水溶液中に球形核粒子を浸漬す
る方法などを挙げることができる。いずれの方法におい
ても必要に応じて、乾燥し、合一した粒子を除去するな
どの操作を行い、薬物溶出速度調整フィルムの被覆に供
する。

【００１５】薬物担持量は薬物の投与量によって決ま
る。あえて例を示せば、極微量で薬効が発現する薬物の
場合は球形核粒子に対して０．０１重量％程度、薬効の
発現に多量の薬物が必要な場合は３００重量％程度の担
持量である。本発明において汎用的な担持量は０．５〜
１００重量％である。本発明のフィルムコーティング顆
粒は、球形素顆粒の外側にエチルセルロースと可塑剤と
水溶性高分子を含有する薬物溶出速度調整フィルムを有
する。

【００１６】本発明で使用されるエチルセルロースと
は、ＴｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍ
ａｃｏｐｉａ２３（米国）のＧｕｉｄｅｔｏＧｅｎ
ｅｒａｌＣｈａｐｔｅｒｓ／ＧｅｎｅｒａｌＴｅｓ
ｔａｎｄＡｓｓａｙｓ／＜４３１＞Ｍｅｔｈｏｘｙ
Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎの方法（但し、０．１Ｎ
チオ硫酸ナトリウム液１ｍＬはエトキシル基０．７５１
０ｍｇに相当）によって測定されるエトキシル基（−Ｏ
Ｃ₂Ｈ₅）の含有率が４１．０〜５１．０重量％のもの
である。

【００１７】本発明で使用される可塑剤は、エチルセル
ロースのガラス転移温度および最低成膜温度を低下させ
る物質である。例としては、アセチル化モノグリセリ
ド、クエン酸トリエチル、トリアセチン、セバシン酸ジ
ブチル、セバシン酸ジメチル、中鎖脂肪酸トリグリセリ
ド、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチ
ル、クエン酸アセチルトリブチル、アジピン酸ジブチ
ル、オレイン酸、オレイノールなどを挙げることができ
る。可塑剤の選択は、薬物の溶解性と製剤設計（薬物溶
出速度、保存安定性の設定）に大きく依存する。一例を
挙げれば、薬物の溶解度が低い場合はフィルムコーティ
ングのバッチバラツキを低減できるのでアセチル化モノ
グリセリドの使用が好ましく、また、薬物の溶解度が高
い場合はフィルムコーティング量を少なくし得るクエン
酸トリエチルの使用が好ましい。配合量は、最低成膜温
度、フィルムの熱軟化による融着性（フィルムコーティ
ング操作に影響）、保存安定性などを考慮して決められ
るが、おおよそエチルセルロース１００重量部に対して
１０〜７０重量部、好ましくは２５〜５０重量部程度で
ある。

【００１８】本発明で使用される薬物溶出速度調整物質
としては、医薬品製剤に汎用されるものが使用され、そ
の例としては、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、デキストリン、プルラン、ポリビニルアルコールや
ポリビニルピロリドン等の有機脂肪族あるいは芳香族の
ジオール、ポリオールを含むオール類、尿素、ジメチル
スルホン、ニコチンアミド、アラビアゴム、アルギン酸
ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステ
ル、キサンタンガム、アミノアルキルメタアクリレート
コポリマー、メタアクリル酸コポリマー、アルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩、遷移金属塩、グルコースやラ
クトース等のサッカライド、ソルビトール、マンニトー
ル、トレハロースなどを挙げることができる。本発明で
はこれらの一種、もしくは二種以上を使用する。これら
の中で水溶性高分子は、フィルムコーティング顆粒が胃
液などの体液に接すると、薬物溶出速度調整フィルムか
ら徐々に溶出するので、フィルムに小孔が形成される。
つまりフィルムの拡散抵抗が時間（薬物の溶出）ととも
に低下してゆくのである。

【００１９】通常、本発明で使用するようなフィルム制
御型の徐放性顆粒の場合、フィルム内部の薬物水溶液濃
度が飽和状態を保っている間は、時間に比例して薬物が
フィルムの外部（体液）へ溶出する、つまり溶出速度が
一定であるが、水溶液濃度が低下するに従い溶出速度も
低下する、という欠点を有する。これは「薬物の血中濃
度を長時間一定に保つ」という徐放性製剤の目的に反す
るものであり、改善すべき点の一つとされていた。とこ
ろが本発明においては前述の通り、フィルムの拡散抵抗
が徐々に低下するので、フィルム内部の薬物水溶液濃度
が低下しても溶出速度を低下させることなく、薬物を時
間にほぼ比例させたまま全量溶出させることが可能とな
ったのである。

【００２０】また、徐放性製剤は薬物の溶出速度が限定
されていることが重要であり、製品間のバラツキはもち
ろん、経時的な変化も充分少ないものである必要があ
る。溶出速度のバラツキの限度は薬理効果の発現に同等
性が認められる範囲内と考えられるが、その目安として
は例えば「徐放性製剤（経口投与剤）の設計及び評価に
関するガイドライン」（日本公定書協会編、医薬品製造
指針１９９２年版、ｐ１０７−１１２（薬事時報社））
に示されている。水溶性高分子の配合は結局フィルムの
薬物溶出速度を上げることになるので、所望の徐放性
（薬物を全量溶出させる時間）を得るためにはフィルム
コーティング量を上げること、つまりは薬物溶出速度調
整フィルムを厚くすることになる。フィルムを厚くする
と機械的強度が増し、保存安定性を向上させることがで
きる。

【００２１】本発明のフィルムコーティング顆粒のフィ
ルム強度は０．０８ｋｇｆ以上である。フィルムの強度
が０．０８ｋｇｆ未満の場合、強度が不足し、経時変化
を起こしやすいだけでなく、フィルムが破れやすいた
め、溶出速度の制御ができなくなる。フィルム強度は、
溶出速度を勘案しつつ、水溶性高分子の配合量およびフ
ィルムの厚み（＝コーティング量）のバランスをとるこ
とによって、所望の値、つまり、０．０８ｋｇｆ以上に
することができる。

【００２２】さらに、可塑剤の種類、配合量などの影響
で、フィルムコーティング顆粒を長期間貯蔵すると、フ
ィルム表面が融着し、顆粒が軽くブロッキングするとい
う現象が生じることがある。これは美観を損なうなどの
理由から嫌われることが多いが、水溶性高分子の配合は
このブロッキングを防ぐ効果もあり、さらなるブロッキ
ング防止のためのフィルムコーティングなどを必要とし
なくなる。

【００２３】水溶性高分子の選択および配合量は、薬物
の溶出性（分子量、溶解度、浸透圧などに依存）、製剤
設計（薬物含有量、溶出速度、顆粒の大きさ、保存安定
性、など）およびフィルム強度によって決められるもの
であるが、好ましくはヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロ
リドンの中から選ばれる一種、もしくは二種以上が使用
される。その配合量は薬物溶出速度調整フィルム中の１
５重量％以上３０重量％以下、好ましくは、１８重量％
から２３重量％である。配合量が１５重量％以上である
と薬物の溶出速度を制御しやすく、また、フィルムの厚
みも充分厚くなるので、保存安定性が向上する。加え
て、フィルムコーティング顆粒のブロッキング防止効果
も顕著となる。配合量が３０重量％を越えると、薬物溶
出速度調整フィルム層の急激な崩壊をもたらし、溶出速
度の十分な制御ができなくなる場合がある。

【００２４】本発明では、薬物溶出速度調整フィルムを
形成するためのフィルムコーティング剤として、エチル
セルロースを主成分とする実質的に直径１μｍ以下の球
形固体粒子と可塑剤と薬物溶出速度調整物質を含有する
水分散体が使用される。エチルセルロースを主成分とす
る球形固体粒子の粒度分布は実質的に直径１μｍ以下で
ある。「実質的」という意味は、直径１μｍを越える球
形固体粒子（但し、最大で５μｍ程度）がフィルムコー
ティング剤としての成膜性や分散安定性を阻害しない程
度の量の存在を認めているという事であり、その量は
０．５体積％以下である。球形固体粒子は小さい方が好
ましいが、その分布としては直径０．６μｍ以下のもの
は９５体積％以上、０．５μｍ以下のものは７５体積％
以上、０．４μｍ以下のものは１体積％以上であること
が好ましい。球形固体粒子の「球形」とは球形度が０．
７以上のことを意味し、０．８以上であることがより好
ましい。

【００２５】エチルセルロース以外の副成分としては、
球形固体粒子に内包するか、あるいは複合体化した状態
を呈するもので、球形固体粒子の水分散体を製造するた
めに必要な助剤、あるいは球形固体粒子の水中での分散
安定性を維持するのに必要な助剤、あるいは細菌汚染を
防止するための助剤などのことである。例としては、界
面活性剤（例、ラウリル硫酸ナトリウム）、乳化助剤
（例、セチルアルコール）、消泡剤、静菌剤、殺菌剤な
どを挙げることができる。その配合量はエチルセルロー
スに対して３０重量％以下、好ましくは２０重量％以下
である。

【００２６】このようなエチルセルロースの水分散体
は、これ自身では最低成膜温度が高すぎて実用に供しな
い。そこで可塑剤を配合し、最低成膜温度を下げる必要
があるが、前述のようなエチルセルロースを主成分とす
る球形固体粒子の大きさが１μｍ以下であると、可塑剤
の使用量が少なくて良い。可塑剤の配合は、その配合量
が多い場合、成膜後に分離（ブリード）などを起こし、
薬物溶出速度が経時的に変化してしまうという欠点を有
する。本発明で使用のフィルムコーティング剤の場合、
可塑剤の使用量が少なくて良いため、経時変化を最小に
抑えることができる。

【００２７】薬物溶出速度調整フィルムを形成するため
のフィルムコーティング剤は、エチルセルロースの球形
固体粒子が水中に安定に分散し、可塑剤はほとんどがエ
チルセルロース粒子に吸収され、場合によっては一部が
水に溶解し、薬物溶出速度調整物質は水に溶解した状態
または分散した状態を呈したものを使用する。場合によ
っては、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、
メタアクリル酸コポリマーなどの水分散体、あるいは、
アンモニア水などの分散安定化剤、タルク、軽質無水ケ
イ酸、酸化チタン、トウモロコシデンプン、結晶セルロ
ースなどのフィルムコーティング用添加剤、など通常の
フィルムコーティングに使用される助剤を含んでいても
良い。

【００２８】エチルセルロースの球形固体粒子の水分散
体は種々の方法で製造され、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１１，
Ｎｏ．３，ｐ５６−６８（１９８７）に示されているよ
うなエマルジョン−溶媒蒸発法、あるいは転相法などで
製造される。例としてはＦＭＣ社（米国）製造の「Ａｑ
ｕａｃｏａｔ」ＥＣＤ−３０などを挙げることができ
る。また、予め可塑剤を混合されて供与されるＣｏｌｏ
ｒｃｏｎ社（米国）の「Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ」も本発明
に用いる水分散体の例として挙げることができる。

【００２９】薬物溶出速度調整フィルムの厚み（コーテ
ィング量）は薬物の溶出性と製剤設計とフィルム強度に
よって決められるものであり、前述の如き、水溶性高分
子の配合によって大きく影響を受けるものであるが、そ
の厚みは３０μｍ以上であることが好ましい。３０μｍ
以下ではフィルム強度が低く、経時変化しやすい。上限
は特にないが、あまり厚すぎるとフィルムコーティング
に長時間かかり、実用的でない。そのような制約からい
うと、上限はおおよそ１００μｍである。

【００３０】球形素顆粒をフィルムコーティング剤で被
覆して薬物溶出速度調整フィルムを形成させる方法とし
ては、流動層型コーティング装置（例、フロイント産業
（株）製「フローコーター」）、ワースターカラム付き
流動層型コーティング装置（例、グラット社製ＧＰＣＧ
シリーズ）、遠心流動型コーティング装置（例、フロイ
ント産業（株）製「ＣＦ−グラニュレーター」）、転動
流動型コーティング装置（例、（株）パウレック製「マ
ルチプレックス」、不二パウダル（株）製「ニューマル
メライザー」、フロイント産業（株）製「スパイラフロ
ー」、同「ローターコンテナー」付き「フローコータ
ー」）などを用いた汎用の方法を使用することができ
る。特に好ましくは、転動流動型コーティング装置を使
用した場合であり、さらに好ましくは装置の転動作用の
接線方向にフィルムコーティング剤を噴霧する方法であ
る。

【００３１】転動流動型コーティング装置とは、略円筒
型の空間と、底部には被コーティング粒子を転動させる
ための円盤と温風を供給するためスリットあるいは小孔
を有し、上部には温風を排出するための排風口（通常は
バグフィルター付き）を持つものであり、フィルムコー
ティング液を噴霧するためのスプレーノズルが上部から
下部に向かって、あるいは略円筒型空間下部の円盤の回
転の接線方向に取り付けられている。略円筒型空間の形
状、転動用の円盤の形状、温風を供給するためのスリッ
トあるいは小孔の形状および位置、スプレーノズルの形
状（噴霧能力、異物の付着防止）の違いによって、種々
の装置が提案されているが、本発明においてはいずれの
装置を用いてもよい。特に好ましい装置は前述の「マル
チプレックス」である。

【００３２】転動流動型コーティング装置が好ましい理
由は、緻密で、経時的に安定な薬物溶出速度調整フィル
ムを形成させ得る点にある。その機構はおそらく、温風
による流動作用に加え、円盤による転動作用が球形素顆
粒に与えられるため、球形素顆粒に付着したコーティン
グ剤が乾燥する前に良く展延され、その結果、より緻密
な薬物溶出速度調整フィルムが形成されるものと考えら
れる。特にフィルムコーティングを円盤の転動作用の接
線方向に噴霧する場合は、スプレーノズル先端から球形
素顆粒までの距離が短く、充分水分を持った状態で付着
するため、付着効率が高く、その後の展延効果も高くな
るので好ましい。「マルチプレックス」のスプレーノズ
ルには、その外側に噴霧と同一方向にエアーを流す機構
を備えているが、このエアーは非コーティング粒子等の
付着防止の他に、フィルムコーティング剤の付着防止、
噴霧された液滴を球形素顆粒に良く付着させる作用、お
よび、球形素顆粒をよく転動流動させる作用をもつので
特に好ましい。

【００３３】このようにして得られたフィルムコーティ
ング顆粒の粒度分布は、実質的に７５〜６００μｍの範
囲内であることが好ましい。さらに好ましくは７５〜５
００μｍの範囲内である。この範囲内の粒度分布である
と、服用が容易である、食品などに混合して服用するこ
とが可能である、第１２改正日本薬局方製剤総則で規定
の「散剤」あるいは「顆粒剤」との混合性が良いので調
剤しやすい、他の賦形剤と混合して打錠してもフィルム
の損傷が少ない、などの利点を有する。「実質的」とい
う意味は、前述の利点を損なわない程度に７５μｍ未
満、あるいは６００μｍを越える粒子を含んでいても良
いということであり、それは７５μｍ未満の粒子が１０
重量％以下、６００μｍを越える粒子が５重量％以下
（但し、最大で８５０μｍ程度）であることをいう。

【００３４】本発明のフィルムコーティング顆粒は、そ
のまま投薬されるか、あるいはカプセルに充填して使用
されるか、あるいは他の薬剤と混合して使用されるか、
あるいは他の賦形剤や薬物や薬物を含む顆粒やフィルム
コーティングを施した顆粒と混合後、打錠して錠剤と
し、使用される。前述の通り、食品や経管流動食などに
混合して投薬することも可能である。

【００３５】

【発明の実施の形態】以下、実施例により本発明を詳細
に説明する。なお、球形核粒子などの物性の測定方法
は、以下の通りである。（１）球形素顆粒、球形核粒子、エチルセルロースを主
成分とした球形固体粒子の球形度［−］粒子形状を光学顕微鏡、電子顕微鏡などを用いて撮影
し、その５０個の粒子の短径と長径の比（短径／長径）
の平均値をとった。（２）結晶セルロースの平均重合度［−］ＩＮＤＵＳＴＲＩＡＬＡＮＤＥＮＧＩＮＥＥＲＩＮ
ＧＣＨＥＭＩＳＴＲＹＶｏｌ．４２，Ｎｏ．３ｐ
５０２〜５０７（１９５０）に記載された銅安溶液粘度
法により測定。必要に応じて、試料を乳鉢で磨砕してか
ら測定に使用した。（３）球形核粒子の吸水能［ｇ／ｇ］球形核粒子１０ｇ（乾燥物換算）に蒸留水３０ｇを加
え、１時間室温で放置後、ろ取し、表面付着水をろ紙で
軽くふき取った後、重量を測定し、含水量を３０で除し
た。繰り返し数は５で、その平均値をとった。（４）球形核粒子のタッピング見掛密度［ｇ／ｃｍ³］球形核粒子３０ｇを１００ｃｍ³のガラス製メスシリン
ダーに疎充填し、ゴム板を敷いた机の様な衝撃の低い台
の上で、手でタッピングを行う。タッピングは数ｃｍの
高さから台に垂直に落とすようにして行い、粒子層の圧
密が止まるまで行う。タッピング終了後、粒子層の容積
を読みとり、３０で除する。繰り返し数は３で、その平
均値を取った。（５）球形核粒子の摩損度［％］萱垣式摩損度測定装置に球形核粒子１０ｇを仕込み、２
５ｒｐｍで１５分間回転させ、粉化による重量減少率を
測定、計算する。繰り返し数は３で、その平均値を取っ
た。（６）球形核粒子、球形素顆粒、フィルムコーティング
顆粒の粒度分布［重量％］ロータップ式篩振盪機（平工製作所製：シーブシェーカ
ーＡ型）によりＪＩＳ標準篩（Ｚ８８０１−１９８７）
を用いて試料３０ｇを３０分間篩分することにより粒度
分布を測定した。（７）薬物溶出速度調整フィルムの厚み［μｍ］球形素顆粒、フィルムコーティング顆粒の粒度分布［重
量％］から、５０％積算粒径を求め、両者の差から、フ
ィルムの厚みを計算により求めた。（８）エチルセルロースを主成分とした球形固体粒子の
粒度分布［体積％］試料の水分散体を適当な透過率を示す濃度に水で希釈
し、１分間超音波分散した後、攪拌しながら、相対屈折
率１．２、取り込み回数１０回、の条件で、レーザー回
折式粒度分布測定装置（（株）堀場製作所製、ＬＡ−９
１０型）にて測定し、体積基準の粒子径分布を求めた。（９）フィルム強度薬物溶出速度調整フィルムを形成するためのフィルムコ
ーティング剤をガラス板上に塗布し、８０℃で１時間、
加熱製膜処理を行い、３０〜１００μｍの厚みの異なる
フィルムを数種類作成した。得られたフィルムを幅１０
ｍｍ、長さ５０ｍｍ、クロスヘッド速度５０ｍｍ／分の
条件でＴＥＮＳＩＲＯＮ（ＴＯＹＯＢＡＬＤＷＩＮ
ＣＯ，．ＬＴＤ、ＵＴＭ−４−１００型）にて破断点強
度を測定した。１０点以上のフィルムの測定から得られ
た破断点強度と供したフィルムの厚みの関係を最小自乗
法で１次回帰し、求めた薬物調整フィルムの厚みに相当
する破断点強度を計算で求め、フィルム強度とした。

【００３６】

【実施例１】転動流動コーティング装置（（株）パウレ
ック製、「マルチプレックス」ＭＰ−２５型）に球形核
粒子（旭化成工業（株）製、「セルフィア」ＣＰ−３０
５）を仕込み、リボフラビン１０部、ヒドロキシプロピ
ルセルロース（日本曹達（株）製、Ｌタイプ）２部、水
８８部の薬物被覆液を噴霧し、リボフラビンが２重量％
含有する、球形度０．９の球形素顆粒を得た。使用した
球形核粒子の物性を表１に、得られた球形素顆粒の粒度
分布を表２に記す。

【００３７】次に、エチルセルロース水分散液（「Ａｑ
ｕａｃｏａｔ」ＥＣＤ−３０、固形分濃度：３０％、Ｆ
ＭＣ社製造、旭化成工業（株）販売）３２部、クエン酸
トリエチル２．４部、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース（信越化学工業（株）製、ＴＣ−５Ｅ）１０％水溶
液３０部、水３５．６部の割合からなるフィルムコーテ
ィング液を調製し、上記素顆粒１．５ｋｇに対し、マル
チプレックスを用いて、回転板回転数：３８０ｒｐｍ、
タンジェンシャルボトムスプレーを使用し、スプレーエ
アー圧：１．６ｋｇｆ／ｃｍ²、スプレーエアー流量：
４０Ｌ／ｍｉｎ、給気温度：７５℃、排気温度：３６
℃、風量：７５ｍ³／ｈｒ、コーティング液供給速度：
２１ｇ／ｍｉｎの条件で、素顆粒に対して、コーティン
グ液の固形分として、３０．０、４０．０、５０．３、
６１．４重量％の量でコーティングした。得られたコー
ティング顆粒は、棚段で５０℃、３０分間乾燥した後、
さらに８０℃、６０分間キュアリング（加熱成膜処理）
した。

【００３８】使用した「Ａｑｕａｃｏａｔ」中の固体粒
子は球形であり、その粒度分布を表３に示す。薬物の溶
出率［％］は日本分光工業（株）製、自動溶出試験機Ｄ
Ｔ−６００を用い、パドル法（１００ｒｐｍ）にて測定
した。試験液は第１２改正日本薬局方一般試験法崩壊試
験法の試験液第１液を用いた。測定は３回行い、その平
均値をとった。

【００３９】コーティング量とリボフラビンの溶出量の
結果を図１に示す。図に示されるように溶出速度の変化
が殆どなく主薬が溶出した。また、コーティング量が５
０．３％のもの（粒度分布を表４に示す。フィルム厚み
３９μｍ）を、試薬用ガラス瓶に入れて６０℃の状態で
２ヶ月保存した後の溶出の変化を図２に示す。図に示さ
れる通り、保存の前後で溶出量にほとんど変化は見られ
なかった。また、保存後の試薬用ガラス瓶中の粒子は軽
くブロッキングしていたが、瓶を振ると簡単に解れた。

【００４０】また、フィルム強度を求める回帰式は、
０．００２０２×Ａ＋０．０１２８＝Ｂ（Ａ：フィルム
厚み、Ｂ：フィルム強度）であり、コーティング量が５
０．３％のもののフィルム強度は、０．０９１６ｋｇｆ
であった。

【００４１】

【比較例１】フィルムコーティング液の組成を、エチル
セルロース水分散液３８部、クエン酸トリエチル２．９
部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０％水溶液
７部、水５２．１部とした以外は、実施例１と同様にし
てフィルムコーティング顆粒を調製した。得られたコー
ティング顆粒の粒度分布を表５に、コーティング量とリ
ボフラビンの溶出量の結果を図３に示す。図に示される
通り、溶出率が５０％以上になると、極度に溶出速度が
低下している。

【００４２】また、コーティング量が５．０％のもの
（粒度分布を表５に示す。フィルム厚み５μｍ）を、試
薬用ガラス瓶に入れて６０℃の状態で２週間保存した後
の溶出の変化を図４に示す。図に示される通り、保存後
は溶出が速まった。また、保存後の試薬用ガラス瓶中の
粒子がブロッキングして、なかなか粒子が解れなかっ
た。

【００４３】また、フィルム強度を求める回帰式は、
０．００９１３×Ａ＋０．００８７７＝Ｂ（Ａ：フィル
ム厚み、Ｂ：フィルム強度）であり、コーティング量が
５．０％のもののフィルム強度は、０．０５４４ｋｇｆ
であった。

【００４４】

【表１】

【００４５】

【表２】

【００４６】

【表３】

【００４７】

【表４】

【００４８】

【表５】

【００４９】

【発明の効果】本発明のフィルムコーティング顆粒は、
薬物溶出速度が溶出時間に関わらずほぼ一定であり、ま
た、その速度は長期間保存によっても変わることが無
く、さらには、顆粒のブロッキングもないので、徐放性
顆粒として極めて好適である。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１のコーティング量３０．０％〜６１．
４％までのコーティング顆粒の溶出試験における主薬の
溶出図である。

【図２】実施例１のコーティング量５０．３％のコーテ
ィング顆粒の保存前後の溶出試験における主薬の溶出図
である。

【図３】比較例１のコーティング量５．０％〜１０．０
％までのコーティング顆粒の溶出試験における主薬の溶
出図である。

【図４】比較例１のコーティング量５．０％のコーティ
ング顆粒の保存前後の溶出試験における主薬の溶出図で
ある。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】薬物を含有する球形素顆粒と、その外側
にエチルセルロースと可塑剤と薬物溶出速度調整物質を
含有する薬物溶出速度調整フィルムを有するフィルムコ
ーティング顆粒において、薬物溶出速度調整フィルムを
形成するためのフィルムコーティング剤がエチルセルロ
ースを主成分とする実質的に直径１μｍ以下の球形固体
粒子と可塑剤と薬物溶出速度調整物質を含有する水分散
体であり、この分散体で形成したフィルム強度が０．０
８ｋｇｆ以上であること、を特徴とするフィルムコーテ
ィング顆粒。
【請求項２】薬物を含有する球形素顆粒が、薬物と球
形核粒子からなり、その核粒子が結晶セルロースを３０
重量％以上含有する球形素顆粒であることを特徴とする
請求項１記載のフィルムコーティング顆粒。
【請求項３】薬物溶出速度調整物質がヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルピロリドンの中から選ばれる一種、もし
くは二種以上であり、薬物溶出速度調整フィルム中に１
５重量％以上３０重量％以下含まれることを特徴とする
請求項１または２記載のフィルムコーティング顆粒。
【請求項４】薬物溶出速度調整フィルムの厚みが３０
μｍ以上であることを特徴とする請求項１、２または３
記載のフィルムコーティング顆粒。
【請求項５】粒度分布が実質的に７５〜６００μｍの
範囲の大きさであることを特徴とする請求項１、２、３
又は４記載のフィルムコーティング顆粒。
【請求項６】薬物を含有する球形素顆粒と、その外側
にエチルセルロースと可塑剤と薬物溶出速度調整物質を
含有する薬物溶出速度調整フィルムを有するフィルムコ
ーティング顆粒を製造する方法において、薬物溶出速度
調整フィルムを形成するためのフィルムコーティング剤
がエチルセルロースを主成分とする実質的に直径１μｍ
以下の球形固体粒子と可塑剤と薬物溶出速度調整物質を
含有する水分散体であり、そして、転動流動型コーティ
ング装置を用いて球形素顆粒に薬物溶出速度調整フィル
ムを被覆することを特徴とするフィルムコーティング顆
粒の製造方法。
【請求項７】薬物溶出速度調整フィルムの強度が０．
０８ｋｇｆ以上であることを特徴とする請求項６記載の
フィルムコーティング顆粒の製造方法。
【請求項８】薬物を含有する球形素顆粒が、薬物と球
形核粒子からなり、その核粒子が結晶セルロースを３０
重量％以上含有する球形素顆粒であることを特徴とする
請求項６または７記載のフィルムコーティング顆粒の製
造方法。
【請求項９】薬物溶出速度調整物質がヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルピロリドンの中から選ばれる一種、もし
くは二種以上であり、薬物溶出速度調整フィルム中に１
５重量％以上３０重量％以下含まれることを特徴とする
請求項６、７、または８記載のフィルムコーティング顆
粒の製造方法。
【請求項１０】フィルムコーティング剤を転動流動型
コーティング装置の転動作用の接線方向に噴霧すること
を特徴とする請求項６、７、８または９記載のフィルム
コーテイング顆粒の製造方法。