JPH09165336A - 癌疾患治療におけるイソオキサゾールおよびクロトンアミド誘導体の使用 - Google Patents

癌疾患治療におけるイソオキサゾールおよびクロトンアミド誘導体の使用

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JPH09165336A JP8281918A JP28191896A JPH09165336A JP H09165336 A JPH09165336 A JP H09165336A JP 8281918 A JP8281918 A JP 8281918A JP 28191896 A JP28191896 A JP 28191896A JP H09165336 A JPH09165336 A JP H09165336A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 癌疾患治療用のイソオキサゾールおよびクロ
トンアミド誘導体の使用。 【解決手段】 癌疾患治療用医薬製造に適当な式Ｉまた
はII 【化１】 〔上記式中、Ｒ1は（Ｃ3〜Ｃ5）−シクロアルキル、
（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニルまたは（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキ
ニルであり、Ｒ2はＣＦ3、Ｏ−ＣＦ3、ＳＣＦ3、ＯＨ、
ＮＯ2、ハロゲン、ベンジル、フェニル、ＣＮまたはＯ
−フェニルであり、Ｒ3は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ハ
ロゲンまたは水素原子であり、そしてＸは−ＣＨ基また
は窒素原子である〕で表される化合物の提供。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】化学療法は今日、進んだホルモン受容体ネ
ガティブの悪性腫瘍の治療に利用され得る。その療法は
有効性が限られている上に、その治療形態は重篤の副作
用を起こすことが多いという特徴を有する。化学療法薬
の活性原理（増殖抑制）がその作用および副作用の原因
としてみなされなければならない。しかし、腫瘍細胞の
みならず通常細胞もまた分裂しているので、患者の体中
の分裂しつつある通常細胞は実際の標的細胞である腫瘍
細胞とまさに同じように分裂が抑制される。胃腸管およ
び骨髄の毛嚢の迅速に分裂しつつある細胞はこの抗増殖
療法の望ましくない副作用によって特に悪い影響を受け
る。
【０００２】化学療法薬の抗増殖作用は例えば、細胞の
核酸代謝に介入する該療法薬により成就される。特に有
効な抗増殖物質はジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ
（ＤＨＯＤＨ）阻害剤である。ＤＨＯＤＨはピリミジン
ヌクレオチドのデノボ合成における独特な酵素である
（Peters et al., 1990, Biochemical Pharmacology 3
9：No. １, 135-144）。この酵素はミトコンドリア内膜
の外側に凝縮している。活性化合物ＤＵＰ−７８５（ブ
レキナル；Brequinar）による酵素阻害はプリンヌクレ
オチドではなくピリミジンリボ−およびデオキシリボヌ
クレオチドの凅渇を生起させる（Schwartsmann et al.,
1988, Biochem. Pharmacol. 37：3257-3266）。ｄＴＴ
ＰおよびｄＣＴＰの凅渇はＵＴＰおよびＣＴＰのそれに
比例し、ウリジンの添加により防止され得る。ブレキナ
ルによるインビトロ細胞系における成長阻害は、デオキ
シチミジンまたはデオキシシチジンではなくウリジンま
たはシチジンの添加により中止され得る。これによりＵ
ＭＰ合成の阻害がインビトロ細胞系における増殖抑制作
用に非常に重要であると結論され得る（Perers et al.,
1987, Invest. New Drugs, ５：235-244）。
【０００３】臨床検査に関して、ブレキナルが血漿中の
ウリジン値を有意に低下させることの証明は可能であっ
た（Peters et al., 1988, Proc. Am Ass. Cancer Res.
29：350（Abstract 1392)）。（この所見は種々の細胞
系のインビトロ観察と一致している）。さらに、インビ
ボのウリジンレベルに及ぼす作用度は骨髄および胃腸管
の毒性（副作用）に相関した。これらの臨床観察から、
抗腫瘍原理は例えばブレキナルの場合のような増殖の一
般的な抑制に基づくのではなくて腫瘍特異的代謝経路の
阻害によるような癌治療剤の早急な開発必要性のあるこ
とが指摘される。
【０００４】今や本発明によれば式ＩおよびIIの化合物
はヒトＤＨＯＤＨを非常に弱く阻害するだけであるが、
極めて特異的な腫瘍細胞系を分裂中非常に効率的に遮断
するということが見出された。ＭＴＴ試験中にウリジン
の漸増量を添加すると、ロボ（ＬｏＶｏ）細胞系におけ
る本発明物質のＩＣ50値はほんの僅かだけ変化するにす
ぎないが、これとは全く対照的に同一細胞系に関するブ
レキナルのＩＣ50値は大いに増加する（実施例７）。
【０００５】これらの実験的な所見から、本発明物質の
抗増殖作用はブレキナルの場合のようなＤＨＯＤＨの阻
害以外の作用素因によるのであろうということが示唆さ
れる。蛍光顕微鏡技術を用いることにより、ＰＤＧＦ受
容体およびＶＥＧＦ受容体を強く過剰に発現する細胞系
の分裂は本発明物質の極めて低い濃度（より低いＩＣ 50
値）により有効に防止されることが証明され得た（実施
例６）。結果としてのこの観察は、本発明物質が例えば
ＰＤＧＦ受容体のような特異的受容体のチロシンキナー
ゼを遮断することができ、すなわち腫瘍細胞中の異常信
号伝達に有利に作用し得るということを指摘している。
【０００６】従って本発明は癌疾患治療用医薬の製造に
おける式ＩまたはII
【化２】
【０００７】〔上記式中、Ｒ1は ａ） （Ｃ3〜Ｃ5）−シクロアルキル、 ｂ） （Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニルまたは ｃ） （Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニルであり、Ｒ2は ａ） −ＣＦ3、 ｂ） −Ｏ−ＣＦ3、 ｃ） −Ｓ−ＣＦ3、 ｄ） −ＯＨ、 ｅ） −ＮＯ2、 ｆ） ハロゲン、 ｇ） ベンジル、 ｈ） フェニル、 ｉ） −ＣＮ、 ｋ） −Ｏ−フェニルまたは ｌ） １）（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、２）ハロゲン、
３）−Ｏ−ＣＦ3または４）−Ｏ−ＣＨ3によりモノまた
はポリ置換された−Ｏ−フェニルであり、Ｒ3は ａ） （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、 ｂ） ハロゲンまたは ｃ） 水素原子であり、そしてＸは ａ） −ＣＨ基または ｂ） 窒素原子である〕で表される化合物および／また
は式ＩまたはIIの化合物の任意の立体異性体および／ま
たは式IIの化合物の生理学的に許容し得る塩の使用に関
する。
【０００８】この癌疾患治療用医薬製造において式中、
Ｒ1がシクロプロピル、（Ｃ2〜Ｃ3）−アルケニルまた
は（Ｃ3〜Ｃ5）−アルキニルであり、Ｒ2が−Ｏ−Ｃ
Ｆ3、−Ｓ−ＣＦ3、−Ｏ−フェニル、−フェニル、−Ｃ
Ｆ3、−ＣＮ、または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたはハ
ロゲンによりモノまたはポリ置換された−Ｏ−フェニル
であり、Ｒ3が水素原子またはメチルであり、そしてＸ
が−ＣＨ基である式ＩまたはIIの化合物および／または
式ＩまたはIIの化合物の任意の立体異性体および／また
は式IIの化合物のナトリウムまたはリジニウム塩の使用
が好ましい。さらにこの癌疾患治療用医薬製造において
式中、Ｒ1がシクロプロピル、Ｃ3−アルケニルまたはＣ
4−アルキニルであり、Ｒ2が−Ｓ−ＣＦ3、ＣＮ、２−
メチル−４−クロロフェニルまたはＣＦ3であり、Ｒ3が
水素原子であり、そしてＸが−ＣＨ基である式Ｉまたは
IIの化合物の使用が特に好ましい。
【０００９】とりわけ、Ｎ−（４−トリフルオロメチル
フェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシヘキサ−２,
５−ジエンカルボキサミド、２−シアノ−３−シクロプ
ロピル−３−ヒドロキシアクリル酸（４−トリフルオロ
メチルフェニル）アミド、２−シアノ−３−シクロプロ
ピル−３−ヒドロキシアクリル酸（４−チオトリフルオ
ロメチルフェニル）アミド、２−シアノ−３−シクロプ
ロピル−３−ヒドロキシアクリル酸（２−メチル−４−
クロロフェニル）アミド、Ｎ−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシヘプト−２
−エン−６−イン−カルボキサミドリジン塩もしくはナ
トリウム塩または２−シアノ−３−シクロプロピル−３
−ヒドロキシアクリル酸（４−シアノフェニル）アミド
リジン塩もしくはナトリウム塩の使用が好ましい。
【００１０】式ＩまたはIIの化合物はＥＰ１３３７６；
ＥＰ４８４２２３；ＥＰ５３８７８３；ＥＰ５５１２３
０またはＵＳ４０６１７６７に記載されているような知
られた方法により製造される。前記のアルキル、アルケ
ニルまたはアルキニルはその炭素原子が直鎖または分枝
鎖状であることが可能な基を意味するものと解される。
アルケニルまたはアルキニル基はさらにまた２個以上の
二重結合または２個以上の三重結合を含有することがで
きる。環状アルキル基は例えば３〜５員単環式系例えば
シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルで
ある。化学反応用の出発物質は知られているか、または
文献で知られた方法により容易に製造され得る。癌疾患
の例としては白血病特にＴ−またはＳ−細胞型の慢性白
血病、ホジキンもしくは非ホジキン性のリンパ腫、癌、
肺癌、卵巣癌、リンパ腺癌、肉腫、カポジ肉腫、髄膜
腫、胃腸癌、脳腫瘍、乳癌、胃癌、膵臓癌、前立腺癌ま
たは皮膚癌を挙げることができる。
【００１１】本発明はまた式ＩまたはIIの化合物および
／または式IIの化合物の生理学的に許容し得る塩を薬学
的に適当なかつ生理学的に許容し得る賦形剤および適切
ならばさらに適当な活性化合物、添加剤または補助剤を
使用して適当な投与形態にすることからなる癌疾患治療
用医薬の製造方法にも関する。本発明による医薬は経口
的に、局所的に、直腸に、静脈内にまたは非経口的に投
与され得る。適当な固体または液体の医薬投与形態は例
えば顆粒、粉剤、コーティング錠剤、錠剤、（マイク
ロ）カプセル剤、坐薬、シロップ剤、ジュース、懸濁
液、乳液、滴剤または注射用溶液およびまた活性化合物
の遅延放出性を有する製剤であり、その製剤中には慣用
の補助剤例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、コーティング
剤、膨潤剤、滑沢剤もしくは潤滑剤、香味剤、甘味剤ま
たは溶解剤が使用される。頻繁に使用される補助剤とし
ては例えば炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトー
ス、マンニトールおよび他の糖、タルク、ラクトプロテ
ィン、ゼラチン、デンプン、セルロースおよびその誘導
体、動物油および植物油、ポリエチレングリコールおよ
び溶媒例えば滅菌水および１価−または多価アルコール
例えばグリセロールがある。
【００１２】製剤は活性成分としての各単位が式Ｉまた
はIIの化合物および／または式IIの化合物の生理学的に
許容し得る塩の一定の投与量を含有する投与量単位で調
製し、投与するのが好ましい。固体投与量単位例えば錠
剤、カプセル剤または坐剤の場合には、この投与量は約
３００mgまで、好ましくは１０〜２００mgであることが
できる。患者（７０kg）の治療において、式ＩまたはII
の化合物および／または式IIの化合物の対応する塩を初
期段階では１日当たり多くて１２００mgの静脈内注入お
よび後期のリハビリテーション段階では１日当たり３回
の３００mgの経口投与が必要とされる。
【００１３】しかし、ある種の状況下ではより多くのま
たはより少ない投与量が適切である場合もある。その投
与量は両方とも、１つの個別の投与量単位あるいはより
少ないいくつかの投与量単位の形態での単一投与により
および一定の間隔での細分化された投与量の多数回投与
により投与され得る。最後に、式ＩまたはIIの化合物お
よび／またはそれらの対応する塩はまた、前述の製剤投
与形態への調製中に他の適当な活性化合物例えば抗尿酸
症剤、血小板凝集阻害剤、鎮痛剤およびステロイドまた
は非ステロイド抗炎症剤と一緒に組み合わせることがで
きる。
【００１４】
【実施例】
実施例１ Ｎ−（４−トリフルオロメチル）−２−シアノ−３−ヒ
ドロキシヘプト−２−エン−６−インカルボキサミドナ
トリウム塩（化合物１） Ｎ−（４−トリフルオロメチル）−２−シアノ−３−ヒ
ドロキシヘプト−２−エン−６−インカルボキサミド５
０ｇ（０.１５モル）を５Ｎ水酸化ナトリウム溶液５０m
lおよび酢酸エチル５００mlの二相系中に溶解し、有機
相を完全に分離し、少量の水で２回洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し次いで濃縮する。油状残留物をtert−ブチ
ルメチルエーテル５００mlを使用して取り入れ、室温で
４時間撹拌して結晶化を完了させ、濾過し次いで減圧下
で乾燥する。溶媒残留物を完全に除去するために、結晶
性生成物をトルエン５００ml中で１０分間還流下におい
て懸濁し、撹拌しながら冷却し、再び吸引濾去し次いで
減圧下で乾燥する。 収量：４１.１ｇ（７７％）、融点 ＞２４４℃（分
解）。 元素分析値〔Ｃ15Ｈ10Ｆ3Ｎ2Ｏ2Ｎａ（３３０.２４ｇ／
モル）として〕： 計算値：C 54.0 H 3.5 N 8.4 Na 6.88（1.1％水とし
ての計算値） 実測値：C 54.4 H 3.4 N 8.4 Na 6.65 水：1.1％
【００１５】実施例２ ２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシアク
リル酸（４−シアノフェニル）アミドナトリウム塩（化
合物２） ２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシアク
リル酸（４−シアノフェニル）アミド１５ｇ（０.０５
９モル）を水１２０mlおよびアセトン１００ml中に懸濁
し、１ＮのＮａＯＨ ６０mlを添加して溶液にした。痕
跡量の未溶解物質の濾過後に、溶液を回転蒸発器中で減
圧濃縮して約２００mlにし、生成物を一夜０℃で結晶化
させ、吸引濾去し次いで減圧下で乾燥する。 収量：１３ｇ、融点 ＞２８０℃。 元素分析値〔Ｃ14Ｈ10Ｎ3Ｏ2Ｎａ（２７５.２４）とし
て〕： 計算値：C 60.7 H 3.7 N 15.2 （0.7％水としての計
算値） 実測値：C 60.8 H 3.6 N 15.3 水：0.7％
【００１６】実施例３ Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ
−３−ヒドロキシヘプト−２−エン−６−インカルボキ
サミドリジン塩 Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ
−３−ヒドロキシヘプト−２−エン−６−インカルボキ
サミド３０ｇ（０.０９７モル）をＬ−リジン水和物１
７.３ｇ（０.０９７モル）と共に水１リットルおよびエ
タノール２５ml中に溶解し、濾過し次いで凍結乾燥す
る。付着する残留量のエタノールを凍結乾燥の繰り返し
により除去する。 収量：４４.４ｇ（主として無定形の生成物）、融点１
３５〜１３８℃。1 H-NMR（DMSO-d6）：1.23-1.77(m, 6H), 2.3-2.45(m, 2
H), 2.50-2.65(m, 2H),2.7-2.85(m, 3H), 3.25(tb, 1
H), 5.7-7.4(sb, 6H), 7.55および7.73(AA′BB′,各場
合2H), 12.35(s, 1H)。
【００１７】実施例４ ２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシアク
リル酸（４−シアノフェニル）アミドリジン塩 ２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシアク
リル酸（４−シアノフェニル）アミド１５ｇ（０.０５
４モル）をＬ−リジン水和物９.６ｇ（０.０５４モル）
と共に水９００mlおよびエタノール１０ml中に溶解し、
濾過し次いで凍結乾燥する。付着する残留量のエタノー
ルを減圧下で乾燥することにより除去する。 収量：２１.８ｇ（主として無定形の生成物）、融点＞
１００℃（分解）。1 H-NMR（DMSO-d6）：0.6-0.82(m, 4H), 1.27-1.75(m, 6
H), 2.17(mc, 1H), 2.77(tb, 2H), 3.28(tb, 1H), 4.8-
7.5(sb, 6H), 7.63および7.7(AA′BB′, 各場合2H), 1
2.6(s, 1H)。
【００１８】実施例５ ヒトＤＨＯＤＨ（脾臓）酵素活性をWilliamson氏等（Th
e Journal of Biological Chemistry, 270, (1995), pa
ges 22467-22472）の手法により測定する。各場合にお
いてＩＣ50価はnMで示されている。
【表１】
【００１９】実施例６ 腫瘍細胞の増殖阻止（ＭＴＴ試験） ウエル当たり１×１０4個の細胞を９６−ウエルミクロ
タイタープレート中に接種する。２４時間後に供試物質
を種々の濃度で加える。各グループは４ウエルよりな
り、対照は培地でインキュベートするだけである。６５
時間後にＭＴＴ（３−（４,５−ジメチル−２−チアゾ
リル）−２,５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムブ
ロミド；２.５mg／ml、ＰＢＳ中）５０μｌを加え、次
いで７時間後に上澄み液を除去する。生きている細胞に
より形成される色を１００μｌジメチルスルホキシド／
ウエルの添加により溶解する。マルティスキャン（Mult
iscan）光度計３４０ＣＣ（Flow社製）を用いて４９２n
mで各ウエルについて吸光度を測定する。使用する細胞
系はアメリカンタイプカルチャーコレクションより得る
ことができ、以下のとおりである。ＨＵＶ−ＥＣ−Ｃは
ＡＴＣＣ ＣＲＬ１７３０であり；Ａ−１７２はＡＴＣ
Ｃ ＣＲＬ１６２０であり；Ｌ１２１０はＡＴＣＣ ＣＣ
Ｌ２１９であり；ＬｏＶｏはＡＴＣＣ ＣＣＬ２２９で
あり；Ｃ６はＡＴＣＣ ＣＣＬ１０７およびラット神経
膠芽腫細胞系である。
【００２０】平均値は１グループの４ウエルから得ら
れ、ＩＣ50値はソフトウエア３.０（Erithacus Softwar
e社製）を用いて投与量−応答曲線から計算する。結果
は表２に示されているとおりである。
【表２】
【００２１】実施例７ 手法は実施例６と同様であるが、ウリジンがさらに各バ
ッチに加えられている。結果は表３に示されるとおりで
ある。
【表３】 表４の化合物は実施例１〜４のようにして製造される。
各化合物は実施例６に記載のようにして試験する。
【００２２】
【表４】
【００２３】
【表５】
【００２４】
【表６】
【００２５】
【表７】
【００２６】
【表８】
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 413/12 ２１３ Ｃ０７Ｄ 413/12 ２１３

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 癌疾患治療用医薬の製造における式Ｉま
    たはII 【化１】 〔上記式中、 Ｒ1は ａ） （Ｃ3〜Ｃ5）−シクロアルキル、 ｂ） （Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニルまたは ｃ） （Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニルであり、 Ｒ2は ａ） −ＣＦ3、 ｂ） −Ｏ−ＣＦ3、 ｃ） −Ｓ−ＣＦ3、 ｄ） −ＯＨ、 ｅ） −ＮＯ2、 ｆ） ハロゲン、 ｇ） ベンジル、 ｈ） フェニル、 ｉ） −ＣＮ、 ｋ） −Ｏ−フェニルまたは ｌ） １）（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、２）ハロゲン、
    ３）−Ｏ−ＣＦ3または４）−Ｏ−ＣＨ3によりモノまた
    はポリ置換された−Ｏ−フェニルであり、 Ｒ3は ａ） （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、 ｂ） ハロゲンまたは ｃ） 水素原子であり、そしてＸは ａ） −ＣＨ基または ｂ） 窒素原子である〕で表される化合物および／また
    は式ＩまたはIIの化合物の任意の立体異性体および／ま
    たは式IIの化合物の生理学的に許容し得る塩の使用。
  2. 【請求項２】 式中、 Ｒ1が ａ） シクロプロピル、 ｂ） （Ｃ2〜Ｃ3）−アルケニルまたは ｃ） （Ｃ3〜Ｃ5）−アルキニルであり、 Ｒ2が ａ） −ＣＦ3、 ｂ） −Ｏ−ＣＦ3、 ｃ） −Ｓ−ＣＦ3、 ｄ） −Ｏ−フェニル、 ｅ） −フェニル、 ｆ） −ＣＮまたは ｇ） （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたはハロゲンによりモ
    ノまたはポリ置換された−Ｏ−フェニルであり、 Ｒ3が水素原子またはメチルであり、そしてＸが−ＣＨ
    基である、請求項１記載の式ＩまたはIIの化合物および
    ／または式ＩまたはIIの化合物の任意の立体異性体およ
    び／または式IIの化合物のナトリウムまたはリジニウム
    塩の癌疾患治療用医薬製造における使用。
  3. 【請求項３】 式中、Ｒ1がシクロプロピル、Ｃ3−アル
    ケニルまたはＣ4−アルキニルであり、Ｒ2が−Ｓ−ＣＦ
    3、ＣＮ、２−メチル−４−クロロフェニルまたはＣＦ3
    であり、Ｒ3が水素原子であり、そしてＸが−ＣＨ基で
    ある、請求項１記載の式ＩまたはIIの化合物および／ま
    たは式ＩまたはIIの化合物の任意の立体異性体および／
    または式IIの化合物のナトリウムまたはリジニウム塩の
    癌疾患治療用医薬製造における使用。
  4. 【請求項４】 Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニ
    ル）−２−シアノ−３−ヒドロキシヘキサ−２,５−ジ
    エンカルボキサミド、２−シアノ−３−シクロプロピル
    −３−ヒドロキシアクリル酸（４−トリフルオロメチル
    フェニル）アミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−
    ３−ヒドロキシアクリル酸（４−チオトリフルオロメチ
    ルフェニル）アミド、２−シアノ−３−シクロプロピル
    −３−ヒドロキシアクリル酸（２−メチル−４−クロロ
    フェニル）アミド、Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェ
    ニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシヘプト−２−エン
    −６−イン−カルボキサミドリジン塩もしくはナトリウ
    ム塩または２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒド
    ロキシアクリル酸（４−シアノフェニル）アミドリジン
    塩もしくはナトリウム塩を用いる請求項１〜３のいずれ
    か１項に記載の式IIの化合物の使用。
  5. 【請求項５】 白血病、Ｔ−またはＳ−細胞型の慢性白
    血病、ホジキンもしくは非ホジキン性のリンパ腫、癌、
    肺癌、卵巣癌、リンパ腺癌、肉腫、カポジ肉腫、髄膜
    腫、胃腸癌、脳腫瘍、乳癌、胃癌、膵臓癌、前立腺癌ま
    たは皮膚癌の治療用医薬の製造における請求項１〜４の
    いずれか１項に記載の式ＩまたはIIの化合物の使用。
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