JPH09169668A - 治療剤 - Google Patents

治療剤

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JPH09169668A
JPH09169668A JP7348539A JP34853995A JPH09169668A JP H09169668 A JPH09169668 A JP H09169668A JP 7348539 A JP7348539 A JP 7348539A JP 34853995 A JP34853995 A JP 34853995A JP H09169668 A JPH09169668 A JP H09169668A
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JP
Japan
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tumor
therapeutic agent
yttrium
lipiodol
indium
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JP7348539A
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English (en)
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Kiyonori Hatsushiba
清徳 初芝
Jiyunko Sumiki
純子 角木
Toshiro Yamaguchi
敏朗 山口
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Fujifilm RI Pharma Co Ltd
Original Assignee
Fujifilm RI Pharma Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 肝癌等の治療において、優れた腫瘍集積性と
腫瘍細胞殺傷能力を有し、生体に投与しても何ら問題が
無く、簡便に調合し得る腫瘍治療剤を提供する。 【解決手段】 次の成分、（ａ）放射性金属元素、
（ｂ）ナフチリジン誘導体、ピリドピリミジン誘導体お
よびクペロンの同族体から選ばれる金属キレート試薬、
（ｃ）腫瘍集積性油性溶媒を含有する治療剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は治療剤に関し、更に
詳細には肝癌等の腫瘍部位に有効成分である放射性金属
元素を集積させることが可能な腫瘍等の治療剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】現在、肝癌のターゲッティング療法の一
つとして、腫瘍選択性の高い腫瘍集積性油性溶媒である
リピオドールを用い、このリピオドールが含む安定ヨー
ドを同位体交換反応により放射性ヨード１３１(131I)に
置き換え、肝動脈に注入し放射性ヨード１３１の放射線
照射により肝癌を治療する方法が知られている（小林尚
志等：「Radioactivity Lipiodol の Transcatheter Ar
terial Embolization による肝癌の治療の可能性につい
て」、日本医学放射線学会雑誌、第４４巻、第１号、９
６−９８、昭和５９年１月）。
【０００３】一方、他の肝癌のターゲッティング療法の
一つに、放射性イットリウム９０と結合したセリンを吸
着させた微少球(Yttriumserin sphere)を肝臓動脈より
投与し、腫瘍周辺に集積したイットリウム９０の放射線
照射によって腫瘍細胞を殺傷する方法がある（Grady E.
D. 等、Internal Radiation Therapy of Hepatic cance
r、Dis. col & Rect、Vol.22、371-375、1979）。
【０００４】また、リピオドールを用いたターゲッティ
ング治療法の一つとして、リピオドールを基剤として用
い、これに、油性高分子制癌剤スマンクス（一般名ジノ
スタチンスチマラー）を溶解せしめて、肝動脈に注入し
肝癌を治療する方法も知られている（特開昭６４−６１
４２４号公報および今野俊光等、「原発性肝癌の新治療
法：油性リンパ管造影剤リピオドールと親油性高分子制
癌剤スマンクスの肝動脈内投与とその臨床成績」、癌と
化学療法、第９巻、第１１号、昭和５７年１１月）。
【０００５】そして、リピオドールと放射性イットリウ
ム９０を用いる方法として、リピオドールにキレート剤
であるＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラキス（２−ベンズイミダ
ゾリメチル）−１,２−ベンゼンジアミン（N,N,N',N'-t
etrakis(2-benzymidazolymethyl)-1,2-benzenediamin
e；以下「ＥＤＴＢ」という）を化学結合させた後に、
放射性イットリウム９０を標識し、肝動脈に注入し肝癌
を治療する方法も知られている（M.N.Chen 等, A Colum
n Method for Lipiodol Labeling with Yttrium-90, Th
e Journal of Nuclear Medicine, Vol.35, No.5, pp.24
1, 1994) 。
【０００６】上記した方法のうち、放射性ヨード１３１
を用いるリピオドールのターゲッティング療法において
は、放射性ヨード１３１から発せられる高エネルギーの
γ線により、他の正常臓器や組織への全身性の被曝の問
題があり、また、放射性ヨード１３１の発するβ-線の
飛程が短いために、腫瘍径の大きなものに対しては十分
な放射線照射ができないという欠点があった。さらに、
リピオドール中の安定ヨードを放射性ヨードに同位体交
換する操作が極めて煩雑であるという問題点がある。
【０００７】また、放射性イットリウム９０と結合した
セリンを吸着した微少球を用いる方法は、投与物自体に
腫瘍への集積性が無く、腫瘍のみならず肝全体の照射と
なり、腹水、放射性肝臓炎等の重篤な副作用を伴うとい
う欠点がある。さらに、油性高分子制癌剤を用いる方法
では、この制癌剤の選択的毒性が低く、これをカバーす
るために腫瘍に対して十分量の制癌剤を投与すると、非
腫瘍部ならびに全身性の副作用が問題となり、抗腫瘍効
果に限界があるという欠点がある。またさらに、転移性
の肝癌に対しては栄養血管支配が門脈系と栄養血管系の
二系統に渡るために投与量の増加を行う事が余儀なくさ
れるという欠点がある。
【０００８】同様にリピオドールと放射性イットリウム
９０を用いる方法では、リピオドールとＥＤＴＢとの反
応が煩雑であること、また、放射性イットリウム９０を
標識する場合に逆相カラムを用いる等の手技が必要であ
ること、術者の被曝などの問題がある。しかも、腫瘍治
療用キットとしての供給も困難である。
【０００９】上記以外にも、一般的に腫瘍の外部照射に
よる放射線治療を行う場合、照射領域全体の照射となる
ため、腫瘍細胞へ十分量の照射をえば、放射線が通過す
る正常臓器や組織への被曝が問題となる。また、腫瘍細
胞自体の放射線感受性が低いため種々の増感剤の併用が
試みられているが、増感剤による副作用も問題である。
さらに、腫瘍の低酸素細胞に対しては、放射線療法の効
果が低いといった問題がある。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】従って、肝癌等の治療
において、優れた腫瘍集積性と腫瘍細胞殺傷能力を有
し、生体に投与しても何ら問題が無く、簡便に調合し得
る腫瘍治療剤の開発が強く望まれていた。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明者等は上記実情に
鑑み、鋭意研究を行った結果、一般に水溶液として供給
され、油性溶媒中に懸濁させることが困難であると考え
られていた放射性金属元素も、これと特異的に反応する
ある種の金属キレート試薬を用いて錯体を形成せしめた
後、これを腫瘍集積性油性溶媒と組み合わせることによ
り上記問題を解決しうる事を見出し本発明を完成した。
【００１２】すなわち、本発明は、次の成分（ａ）〜
（ｃ）、（ａ）放射性金属元素、（ｂ）ナフチリジン誘
導体、ピリドピリミジン誘導体およびクペロンの同族体
から選ばれる金属キレート試薬、（ｃ）腫瘍集積性油性
溶媒を含有する治療剤を提供するものである。
【００１３】また、本発明は、上記成分（ａ）および
（ｂ）よりなる錯体と、上記成分（ｃ）とを含有する腫
瘍治療用キットを提供するものである。
【００１４】
【発明の実施の形態】本発明において、（ａ）成分とし
て用いる放射性金属元素としては、例えばイットリウム
９０(90Y)、レニウム１８６(186Re)、レニウム１８８(
188Re)、スズ１１７ｍ(117mSn)、銅６７(67Cu)、テクネ
シウム９９ｍ(99mTc)、インジウム１１１(111In)、イン
ジウム１１３ｍ(113mIn)、ガリウム６８(68Ga)、ガリウ
ム６７(67Ga)、鉄５９(59Fe)、コバルト５７(57Co)、コ
バルト５８(58Co)、コバルト６０(60Co)、水銀１９７(
197Hg)、水銀２０３(203Hg)などを挙げることができ
る。
【００１５】これらの（ａ）成分の中でも、γ線を放出
せずにβ線のみを放出し、放射線低感受性細胞や低酸素
細胞に対しても効果がある高い線エネルギー付与［ＬＥ
Ｔ：放射線がある一定の物質を通過するとき飛程の単位
長さ（１μｍ）当たりに与えるエネルギー（ｋｅＶ）の
大きさ］を有する放射性金属元素が望ましく、最大飛程
（最大エネルギーを持つβ線を阻止するのに十分な吸収
版の厚さ）もある程度長い方が好ましく、物理的半減期
があまり長くないものが好ましい。
【００１６】特にイットリウム９０は、β-線のみを放
出し、その最大エネルギーが２.２８ＭｅＶで、組織中
の最大飛程が１１.９ｍｍであり、組織中の１１.９ｍｍ
の飛程の初めの４〜５ｍｍにおいて全エネルギーの約８
０％を付与し、物理的半減期が６４.１時間であること
から最も好ましい。
【００１７】本発明で、（ｂ）成分として用いられる金
属キレート試薬のうち、ナフチリジン誘導体とは、ピリ
ドピリジンまたはこれから導かれる骨格を有する化合物
をいい、、具体的にはナリジクス酸等が挙げられる。ま
た、ピリドピリミジン誘導体とは、ピリドピリミジンま
たはこれから導かれる骨格を有する化合物をいい、具体
的にはピロミド酸、ピペミド酸等を挙げることができ
る。更に、クペロンの同族体とは、クペロンから導かれ
る化合物をいい、具体的にはＮ−ベンゾイル−Ｎ−フェ
ニルヒドロキシルアミン（ＢＰＡ）、Ｎ−ベンゾイル−
Ｎ−（２−メチルフェニル）ヒドロキシルアミン（ＢＴ
Ａ）、Ｎ−シナモイル−Ｎ−フェニルヒドロキシルアミ
ン（ＣＰＡ）等が挙げられる。
【００１８】これらの（ｂ）成分は、（ａ）成分である
放射性金属元素と錯体を形成させるために用いられるの
で、錯体形成後、水に対して難溶または不溶性を示し、
加熱操作や超音波照射等の手技により腫瘍集積性油性溶
媒中に容易に懸濁可溶化せしめることができるものが好
ましい。従って、上記金属キレート試薬の中でも、特に
ナリジクス酸及びＮ−ベンゾイル−Ｎ−フェニルヒドロ
キシルアミンが好ましい。
【００１９】本発明で、（ｃ）成分として用いる腫瘍集
積性油性溶媒とは、腫瘍に対して特異的にかつ停滞性を
持って集積する性質を有する油性溶媒であり、脂肪酸エ
ステル類、例えばヨード化ケシ油脂肪酸エステル等が好
ましく用いられる。とりわけリピオドールとして知られ
る、ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルが好ましい。
【００２０】この（ｃ）成分の薬理学的特性、なかんず
く腫瘍への選択的集積性と停滞性の理由は、固形腫瘍の
血管やリンパ管の構築や機能が、正常の臓器や組織の脈
管構築とは大きく異なっていることに基づくと考えられ
ている。すなわち、新生血管等の腫瘍血管の多くは粗雑
で過密であるために、血中の高分子や油がこの血管外腔
へ高率に漏出し、かつ蓄積しやすく、しかも漏出した高
分子や油を回収し運び去る為のシステムであるリンパ系
・網内系機能が血管に見合った程度に機能していない為
と考えられている（前田浩、肝癌治療薬−スマンクス／
リピオドール、毎日ライフ、第２５巻、第６号、４４−
４９、１９９４）。
【００２１】本発明の治療剤の調製は、事前に常法によ
り（ａ）成分と（ｂ）成分の錯体を形成せしめ、凍結乾
燥あるいは常温で化学的に不活性なガスを吹き付け、溶
媒を留去する等の方法で粉末とした後、この錯体粉末中
に（ｃ）成分を添加し、加熱や超音波照射等の手技によ
り懸濁可溶化せしめる方法が挙げられる。この場合、別
個に（ａ）成分と（ｂ）成分から調製した懸濁用錯体粉
末と、（ｃ）成分とからなる腫瘍治療用キットとするこ
とも可能である。
【００２２】本発明治療剤の調製に際しては、（ａ）成
分である放射性金属元素と、（ｂ）成分である金属キレ
ート試薬との錯体形成を確実ならしめる為、使用する
（ａ）成分に対して過剰の（ｂ）成分を用いることが好
ましい。例えば、（ａ）成分としてイットリウム９０、
（ｂ）成分としてナリジクス酸またはＮ−ベンゾイル−
Ｎ−フェニルヒドロキシルアミンを用いる場合には、３
７〜１４８ＭＢｑのイットリウム９０に対し、それぞれ
９０〜３６０μｇ程度または０.６〜２.４ｍｇ程度を配
合することが望ましい。
【００２３】また、本発明治療剤中に懸濁させる錯体の
量は、治療剤１ｍｌに対し、例えば金属キレート試薬と
してナリジクス酸を用いて形成した錯体の場合は４５〜
３００μｇ程度、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−フェニルヒドロ
キシルアミンを用いて形成した錯体の場合は０.６〜２.
５ｍｇ程度を配合することが好ましい。
【００２４】本発明の治療剤においては、更に必要に応
じてエチルアルコール、ベンジルアルコール等の任意成
分を配合することもできる。
【００２５】叙上の如くして得られる本発明の治療剤
は、例えば肝癌、肺癌、腎臓癌、乳癌、食道癌、胃癌、
胆嚢癌、前立腺癌、膀胱癌、卵巣癌、子宮癌、大腸癌、
膵臓癌等の治療に用いられ、特に肝癌の治療に適してい
る。
【００２６】この治療剤の投与は、一般に腫瘍の支配動
脈内に動脈注射する事により行われる。例えば、肝癌の
場合は肝動脈に、肺癌の場合には気管支動脈に、腎臓癌
の場合には腎動脈に注射すればよい。より具体的には、
例えば肝癌の場合には、カテーテルを用い、大腿動脈か
ら逆行性にカテーテルを挿入し、腹部大動脈、腹空動
脈、総肝動脈を経由して肝動脈へ導きそこで治療剤を投
与すればよい。
【００２７】投与量及び投与回数は、使用する放射性金
属元素によっても異なるが、例えばイットリウム９０を
用いた場合、対象となる腫瘍の大きさが１〜５００ｇで
あればイットリウム９０として０.９〜９２５ＭＢｑを
３〜４週間の間隔で投与すればよい。
【００２８】
【作用】本発明においては、特定の金属キレート試薬を
用いることにより、放射性金属元素を腫瘍集積性油性溶
媒中に安定かつ均一に懸濁可溶化せしめる事が可能であ
る。そして、投与された本発明治療剤は、腫瘍新生血管
内に特異的に集積・停滞するため、放射性金属元素から
発せられる放射線による、細胞近傍からの腫瘍細胞に対
する内照射が可能であり、より高い殺細胞効果を発揮す
るものである。従って、選択的かつ効率的な放射線治療
が可能になると共に、適用範囲も広がるのである。
【００２９】
【発明の効果】本発明の治療剤は、以下の如く種々の優
れた効果を有するので、放射線内照射による選択的腫瘍
治療剤として極めて有用である。 １） 腫瘍集積性油性溶媒により腫瘍選択性が著しく高
まり、放射線内照射による選択的腫瘍治療に極めて有効
である。 ２） 高い線エネルギー付与を持つ放射性金属元素を腫
瘍周辺に特異的に集積させることにより、放射線低感受
性細胞や低酸素細胞に対しても十分な放射線を照射する
ことができ、腫瘍治療に極めて有効である。 ３） 放射性金属元素と錯体を形成し、水に対して難溶
または不溶性を示す金属キレート試薬を用いることによ
り、放射性金属元素を腫瘍集積性油性溶媒中に安定で均
一に懸濁化せしめることができ、極めて広範囲の治療に
適応できる。 ４） 例えばイットリウム９０のようにβ-線のみを放出
し、最大飛程がある程度長く、線エネルギー付与もある
程度大きく、物理的半減期はあまり長くない放射性金属
元素を用いることにより、腫瘍組織深部まで放射線照射
が可能となり、腫瘍に対して極めて有効な殺細胞効果を
発揮することができる。 ５） 本発明の治療剤は、腫瘍選択性が極めて高く、ま
た通常局所投与されるので、β線のみを放出する核種を
用いれば腫瘍周辺の正常組織や他の正常臓器への被曝が
軽減され、放射線による炎症等の重篤な副作用が極めて
少ない。 ６） 例えば本発明の金属キレート試薬の一つであるナ
リジクス酸は、現在治療薬として利用されているもので
あるため、安全に生体内投与を行うことができる。 ７） 本発明治療剤に用いられる金属キレート試薬、放
射性金属元素及び腫瘍集積性油性溶媒はいずれも容易に
入手可能であり、また調製も極めて簡便に行うことがで
きる。
【００３０】
【実施例】次に、実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれら実施例に何ら制約されるもの
ではない。
【００３１】実 施 例 １ ナリジクス酸と放射性インジウム１１１からなる懸濁用
錯体粉末の調製：ナリジクス酸（シグマ・ケミカル社
製；SIGMA CHEMICAL COMPANY,ST.LOUIS,USA）２.７ｍｇ
を５ｍｌ容量のガラス瓶に分けとり、エチルアルコール
（キシダ化学社製）３ｍｌを用いて溶解させた。この溶
液１００μｌをシリコンコート加工を施した５ｍｌ容量
の試験管に分取し、これに放射性インジウム１１１の希
塩酸溶液（ノルディオン・インターナショナル社製；NOR
DION INTERNATIONAL INC.,ONTARIO,CANADA）３７ＭＢｑ
／１０μｌを添加し、数秒間撹拌することによりナリジ
クス酸と放射性インジウム１１１の錯体溶液を得た。こ
の試験管にゴム製キャップで蓋をし、注射針を通して窒
素ガスを持続的に吹き付けエチルアルコールと塩酸溶液
を留去し、ナリジクス酸と放射性インジウム１１１の錯
体粉末を得た。
【００３２】実 施 例 ２ Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−フェニルヒドロキシルアミンと放
射性インジウム１１１からなる懸濁用錯体粉末の調製：
Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−フェニルヒドロキシルアミン（同
仁化学社製、以下「ＢＰＡ」と略記する）９ｍｇを５ｍ
ｌ容量のガラス瓶に分けとり、エチルアルコール（キシ
ダ化学社製）３ｍｌを用いて溶解させた。この溶液２０
０μｌを２ｍｌ容量のガラス瓶に分取し、これに放射性
インジウム１１１の希塩酸溶液（ノルディオン・インタ
ーナショナル社製）３７ＭＢｑ／１０μｌを添加し、数
秒間撹拌することによりＢＰＡと放射性インジウム１１
１の錯体溶液を得た。このガラス瓶にゴム製キャップで
蓋をし、注射針を通して窒素ガスを持続的に吹き付けエ
チルアルコールと塩酸溶液を留去し、ＢＰＡと放射性イ
ンジウム１１１の錯体粉末を得た。
【００３３】実 施 例 ３ ナリジクス酸とイットリウムからなる懸濁用錯体粉末の
調製：ナリジクス酸（シグマ・ケミカル社製）１.５ｍｇ
を５ｍｌ容量のガラス瓶に分けとり、エチルアルコール
（キシダ化学社製）３ｍｌを用いて溶解させた。イット
リウムとして塩化イットリウム（キシダ化学社製）６
０.６７ｍｇを１０ｍｌ容量のガラス瓶に分けとり、０.
１Ｍに調製した塩酸溶液１００μｌで溶解し、さらにこ
の溶液を０.１Ｍ塩酸溶液で１０００倍に希釈し、２μ
ｍｏｌ／ｍｌのイットリウム希塩酸溶液とした。なお、
イットリウムとしては、放射性イットリウムに代え、キ
レート結合能が同一な安定同位体イットリウムを用い
た。
【００３４】このイットリウム溶液１０μｌをシリコン
コート加工を施した５ｍｌ容量の試験管に分取し、これ
にナリジクス酸／エチルアルコール溶液３００μｌを添
加し、数秒間撹拌することによりナリジクス酸とイット
リウムとの錯体溶液を得た。この試験管にゴム製キャッ
プで蓋をし、注射針を通して窒素ガスを持続的に吹き付
けエチルアルコールと塩酸溶液を留去し、ナリジクス酸
とイットリウムとの錯体粉末を得た。
【００３５】実 施 例 ４ ＢＰＡとイットリウムからなる懸濁用錯体粉末の調製：
ＢＰＡ（同仁化学社製）９ｍｇを５ｍｌ容量のガラス瓶
に分けとり、エチルアルコール（キシダ化学社製）３ｍ
ｌを用いて溶解させた。この溶液１００μｌを２ｍｌ容
量のガラス瓶に分取し、これに実施例３で調製したイッ
トリウム溶液１０μｌを添加し、数秒間撹拌する事によ
りＢＰＡとイットリウムとの錯体溶液を得た。
【００３６】このガラス瓶にゴム製キャップで蓋をし、
注射針を通して窒素ガスを持続的に吹き付けエチルアル
コールと塩酸溶液を留去し、ＢＰＡとイットリウムとの
錯体粉末を得た。
【００３７】実 施 例 ５ 腫瘍治療剤（リピオドール；放射性インジウム１１１；
ナリジクス酸）の調製（I）：実施例１で調製した懸濁
用錯体粉末に、リンパ系・子宮・卵管造影剤リピオドー
ルウルトラフルイド（ラボラトワール・ゲルベ社製、フ
ランス、以下、単に「リピオドール」と略記する）１ｍ
ｌを添加した。超音波洗浄器を用いて超音波照射を２分
間行い、錯体粉末をリピオドール中に均一に懸濁させ本
発明腫瘍治療剤を調製した。
【００３８】実 施 例 ６ 腫瘍治療剤（リピオドール；放射性インジウム１１１；
ＢＰＡ）の調製（II）：実施例２で調製した懸濁用錯体
粉末に、リピオドール１ｍｌを添加した。加熱器を用い
て約７０℃で約２０分間加熱し、錯体粉末をリピオドー
ル中に均一に懸濁させ本発明腫瘍治療剤を調製した。
【００３９】実 施 例 ７ リピオドールとイットリウムとの懸濁液（ナリジクス
酸）の調製（I）：実施例３で調製した懸濁用錯体粉末
に、リピオドール１ｍｌを添加した。超音波洗浄器を用
いて超音波照射を２分間行い、錯体粉末をリピオドール
中に均一に懸濁させリピオドールとイットリウムとの懸
濁液を調製した。
【００４０】実 施 例 ８ リピオドールとイットリウムとの懸濁液（ＢＰＡ）の調
製（II）：実施例４で調製した懸濁用錯体粉末に、リピ
オドール１ｍｌを添加した。加熱器を用いて約７０℃で
約２０分間加熱し、錯体粉末をリピオドール中に均一に
懸濁させリピオドールとイットリウムとの懸濁液を調製
した。
【００４１】実 施 例 ９ 馬血清に対するリピオドールの放射性インジウム１１１
（ナリジクス酸）の保持率の検討（I）：実施例５で調
製した腫瘍治療剤２００μｌを、ミニ遠心管に分取し
た。これに対して馬血清（ギブコ・ラボラトリース社
製；Gibco Laboratories）３００μｌを添加し、低速回
転撹拌器を用いて１.５、６および２４時間撹拌した。
各時間毎に遠心器（クボタ社製）を用いて６０００ｒｐ
ｍで遠心を行い、リピオドールと血清を分離した。血清
部分より１００μｌを測定用プラスチックチューブに分
取し、馬血清１００μｌ当たりのｃｐｍ（１分当たりの
カウント数）と残りのミニ遠心チューブのｃｐｍを、ガ
ンマカウンター（パッカード社製、卓上型ミナキシガン
マカウンター、オートガンマ５５３０、ウインドウ幅１
５４−２７０ｋｅＶ）で測定した。
【００４２】以下の式に従い、リピオドール中の放射性
インジウム１１１の保持率（％）を下式から計算した。 Ａ：馬血清１００μｌのｃｐｍ Ｂ：ミニ遠心チューブのｃｐｍ
【００４３】放射性インジウム１１１のリピオドール中
の保持率を表１に示すが、これから放射性インジウム１
１１は、リピオドール中に安定に存在することが明かに
なった。
【００４４】
【００４５】実 施 例 １０ 馬血清に対するリピオドールの放射性インジウム１１１
（ＢＰＡ）の保持率の検討（II）：実施例６で調製した
腫瘍治療剤の馬血清に対するリピオドールの放射性イン
ジウム１１１の保持率を、実施例９と同様にして求め
た。その結果を表２に示す。この結果に示されるよう
に、放射性インジウム１１１はリピオドール中に安定に
存在していた。
【００４６】
【００４７】実 施 例 １１ 馬血清に対するリピオドールのイットリウム（ナリジク
ス酸）の保持率の検討（I）： （１） 実施例３で調製した、ナリジクス酸／エチルア
ルコール溶液を注射用生理食塩液（光製薬社製）を用い
て２０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００
及び１５０倍に希釈した。この希釈溶液を分光光度計
（日本分光社製）を用いて、「日本薬局方」ナリジクス
酸の項記載の吸収波長２５８ｎｍで測定した。この測定
値を用いてナリジクス酸の検量線を作製した。
【００４８】（２） 実施例７で調製した、リピオドー
ルとイットリウムとの懸濁液１００μｌを、ミニ遠心管
に分取した。これに対して馬血清（ギブコ・ラボラトリ
ース社製）５００μｌを添加し、低速回転撹拌器を用い
て２、２４および４８時間撹拌した。各時間毎に遠心器
（クボタ社製）を用いて６０００ｒｐｍで遠心を行い、
リピオドールと馬血清を分離した。血清部分より３００
μｌを測定用プラスチックチューブに分取し、これを生
理食塩液で２倍に希釈した。この溶液の吸光度を、馬血
清を２倍に希釈したものを対照溶液として、分光光度計
（日本分光社製）で測定した。この測定値を上記（１）
で作製した検量線に代入し、馬血清中に漏洩したナリジ
クス酸濃度を求め、以下の式に代入し実際の馬血清に対
するリピオドールのイットリウムの保持率を求めた。
【００４９】 Ｃ：検量線より求めた血清中のナリジクス酸全量 Ｄ：初めに添加したリピオドール中に含まれるナリジク
ス酸量
【００５０】イットリウムのリピオドール中の保持率を
表３に示した。イットリウムはリピオドール中に安定に
存在した。
【００５１】
【００５２】実 施 例 １２ 馬血清に対するリピオドールのイットリウム（ＢＰＡ）
の保持率の検討（II）： （１） 実施例２で調製した、ＢＰＡ／エチルアルコー
ル溶液を注射用生理食塩液（光製薬社製）を用いて３
０、６０、９０、１２０、１５０、２００、３００、４
００および５００倍に希釈した。この希釈溶液を分光光
度計（日本分光社製）を用いて、事前に測定したＢＰＡ
の吸収極大ピーク２５６ｎｍで測定した。この測定値を
用いてＢＰＡの検量線を作製した。
【００５３】（２） 実施例８で調製した、リピオドー
ルとイットリウムとの懸濁液１００μｌを、ミニ遠心管
に分取した。これに対して馬血清（ギブコ・ラボラトリ
ース社製）５００μｌを添加し、低速回転撹拌器を用い
て２、２４および４８時間撹拌した。各時間毎に遠心器
（クボタ社製）を用いて６０００ｒｐｍで遠心を行い、
リピオドールと馬血清を分離した。血清部分より３００
μｌを測定用プラスチックチューブに分取し、これを生
理食塩液で２倍に希釈した。この溶液の吸光度を、馬血
清を２倍に希釈したものを対照溶液として、分光光度計
（日本分光社製）で測定した。この測定値を上記（１）
で作製した検量線に代入し、馬血清中に漏洩したＢＰＡ
濃度を求め、以下の式に代入し実際の馬血清に対するリ
ピオドールのイットリウムの保持率を求めた。
【００５４】 Ｅ：検量線より求めた血清中に含まれるＢＰＡ全量 Ｆ：初めに添加したリピオドール中に含まれるＢＰＡ量
【００５５】イットリウムのリピオドール中の保持率を
表４に示すが、これからイットリウムはリピオドール中
に安定に存在することが明かとなった。
【００５６】
【００５７】実 施 例 １３ ＶＸ２腫瘍移植肝転移癌モデル家兎の作製：右大腿部Ｖ
Ｘ２腫瘍移植家兎（日本白色種、約２ｋｇ）右大腿部よ
り腫瘍細胞を摘出し、直径約２ｍｍとなるように刻ん
だ。正常家兎（日本白色種、約２ｋｇ）を耳介静脈より
ペントバルビタールナトリウム（ピットマン・ムーワ社
製、ソムノペンチル、３０ｍｇ／ｋｇ）を投与すること
により麻酔し、開腹した。肝臓の内側左葉に、直径２ｍ
ｍの腫瘍塊１つを移植し、開腹部位を縫合した。移植後
７日間飼育したものを、ＶＸ２腫瘍移植肝転移癌モデル
家兎とした。
【００５８】実 施 例 １４ ＶＸ２腫瘍移植肝転移癌モデル家兎による本発明腫瘍治
療剤の集積実験（I）： （１）イメージング実験 実施例１３で作製したＶＸ２腫瘍移植肝臓転移癌モデル
家兎に、耳介静脈よりペントバルビタールナトリウム
（ピットマン・ムーワ社製、ソムノペンチル、３０ｍｇ
／ｋｇ）を投与することにより麻酔し、開腹した。腫瘍
の直径が約１ｃｍになっていることを確認し、固有肝動
脈より、実施例５で調製した腫瘍治療剤１００μｌを肝
動脈注射用シリンジを用いて投与した。開腹部位を縫合
後、ガンマカメラ（アロカ社製、オメガ５００、中エネ
ルギー用コリメーター）にて前面像を撮像した。撮像は
腫瘍治療剤を動脈注射後１日、２日及び３日まで続けて
行った。その結果、投与直後から腫瘍部位への放射性イ
ンジウム１１１の高い集積が確認された。
【００５９】（２）集積実験 上記（１）で用いたＶＸ２腫瘍移植肝臓転移癌モデル家
兎を３日目の撮影終了後、心臓採血により約１５０ｍｌ
の血液を抜き、脱血を行った。その後開腹し、肝臓全体
を摘出した。肝臓は腫瘍部、正常肝臓部に分け、各々の
放射能をガンマカウンター（パッカード社製、卓上型ミ
ナキシーガンマカウンター、オートガンマ５５３０、ウ
インドウ幅１５４−２７０ｋｅＶ）にて測定した。各部
位への集積率をｃｐｍ／ｇとして表５に示した。リピオ
ドールと放射性インジウム１１１の腫瘍部位への高い集
積が確認された。
【００６０】
【００６１】実 施 例 １５ ＶＸ２腫瘍移植肝転移癌モデル家兎による本発明腫瘍治
療剤の集積実験（II）： （１）イメージング実験 実施例１３で作製したＶＸ２腫瘍移植肝臓転移癌モデル
家兎に、耳介静脈よりペントバルビタールナトリウム
（ピットマン・ムーワ社製、ソムノペンチル、３０ｍｇ
／ｋｇ）を投与することにより麻酔し、開腹した。腫瘍
の直径が約１ｃｍになっていることを確認し、固有肝動
脈より、実施例６で調製した腫瘍治療剤１００μｌを肝
動脈注射用シリンジを用いて投与した。開腹部位を縫合
後、ガンマカメラ（アロカ社製、オメガ５００、中エネ
ルギー用コリメーター）にて前面像を撮像した。撮像は
腫瘍治療剤を動脈注射後１日、２日、３日及び４日まで
続けて行った。その結果、投与直後から腫瘍部位への放
射性インジウム１１１の高い集積が確認された。
【００６２】（２）集積実験 上記（１）で用いたＶＸ２腫瘍移植肝臓転移癌モデル家
兎を４日目の撮影終了後、心臓採血により約１５０ｍｌ
の血液を抜き、脱血を行った。その後開腹し、肝臓全体
を摘出した。肝臓は腫瘍部、正常肝臓部に分け、各々の
放射能をガンマカウンター（パッカード社製、卓上型ミ
ナキシーガンマカウンター、オートガンマ５５３０、ウ
インドウ幅１５４−２７０ｋｅＶ）にて測定した。各部
位への集積率をｃｐｍ／ｇとして表６に示した。リピオ
ドールと放射性インジウム１１１の腫瘍部位への高い集
積が確認された。
【００６３】 以 上

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の成分（ａ）〜（ｃ）、 （ａ）放射性金属元素、 （ｂ）ナフチリジン誘導体、ピリドピリミジン誘導体お
    よびクペロンの同族体から選ばれる金属キレート試薬、 （ｃ）腫瘍集積性油性溶媒を含有する治療剤。
  2. 【請求項２】 成分（ａ）が、イットリウム９０
    (90Y)、レニウム１８６(186Re)、レニウム１８８(188R
    e)、スズ１１７ｍ(117mSn)、銅６７(67Cu)、テクネシウ
    ム９９ｍ(99mTc)、インジウム１１１(111In)、インジウ
    ム１１３ｍ(113mIn)、ガリウム６８(68Ga)、ガリウム６
    ７(67Ga)、鉄５９(59Fe)、コバルト５７(57Co)、コバル
    ト５８(58Co)、コバルト６０(60Co)、水銀１９７(197H
    g)および水銀２０３(203Hg)からなる群より選ばれるも
    のである請求項第１項記載の治療剤。
  3. 【請求項３】 成分（ｂ）が、ナリジクス酸、ピロミド
    酸、ピペミド酸、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−フェニルヒドロ
    キシルアミン（ＢＰＡ）、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−（２−
    メチルフェニル）ヒドロキシルアミン（ＢＴＡ）および
    Ｎ−シナモイル−Ｎ−フェニルヒドロキシルアミン（Ｃ
    ＰＡ）からなる群より選ばれるものである請求項第１項
    記載の治療剤。
  4. 【請求項４】 成分（ｃ）が、脂肪酸エステルである請
    求項第１項記載の治療剤。
  5. 【請求項５】 脂肪酸エステルが、ヨード化ケシ油脂肪
    酸エステルである請求項第４項記載の治療剤。
  6. 【請求項６】 ヨード化ケシ油脂肪酸エステルがリピオ
    ドールである請求項第５項記載の治療剤。
  7. 【請求項７】 腫瘍治療剤である請求項第１項ないし第
    ６項記載の治療剤。
  8. 【請求項８】 次の成分（ａ）および（ｂ）、 （ａ）放射性金属元素、 （ｂ）ナフチリジン誘導体、ピリドピリミジン誘導体お
    よびクペロンの同族体から選ばれる金属キレート試薬、
    よりなる錯体と、次の成分（ｃ）、 （ｃ）腫瘍集積性油性溶媒とを含有する腫瘍治療用キッ
    ト。
  9. 【請求項９】 錯体が粉末状である請求項第８項記載の
    腫瘍治療用キット。
  10. 【請求項１０】 成分（ａ）がイットリウム９０
    (90Y)、レニウム１８６(186Re)、レニウム１８８(188R
    e)、スズ１１７ｍ(117mSn)、銅６７(67Cu)、テクネシウ
    ム９９ｍ(99mTc)、インジウム１１１(111In)、インジウ
    ム１１３ｍ(113mIn)、ガリウム６８(68Ga)、ガリウム６
    ７(67Ga)、鉄５９(59Fe)、コバルト５７(57Co)、コバル
    ト５８(58Co)、コバルト６０(60Co)、水銀１９７(197H
    g)および水銀２０３(203Hg)からなる群より選ばれるも
    のであり、成分（ｂ）がナリジクス酸、ピロミド酸、ピ
    ペミド酸、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−フェニルヒドロキシル
    アミン（ＢＰＡ）、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−（２−メチル
    フェニル）ヒドロキシルアミン（ＢＴＡ）およびＮ−シ
    ナモイル−Ｎ−フェニルヒドロキシルアミン（ＣＰＡ）
    からなる群より選ばれるものであり、成分（ｃ）がリピ
    オドールである請求項第８項または第９項記載の腫瘍治
    療用キット。
  11. 【請求項１１】 イットリウム９０(90Y)、レニウム１
    ８６(186Re)、レニウム１８８(188Re)、スズ１１７ｍ(
    117mSn)、銅６７(67Cu)、テクネシウム９９ｍ(99 mTc)、
    インジウム１１１(111In)、インジウム１１３ｍ(113mI
    n)、ガリウム６８(68Ga)、ガリウム６７(67Ga)、鉄５９
    (59Fe)、コバルト５７(57Co)、コバルト５８(58Co)、コ
    バルト６０(60Co)、水銀１９７(197Hg)および水銀２０
    ３(203Hg)からなる群より選ばれる放射性金属元素と、
    ナフチリジン誘導体、ピリドピリミジン誘導体およびク
    ペロンの同族体からなる群より選ばれる金属キレート試
    薬とからなる腫瘍治療用錯体粉末。
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