JPH09169759A - 安定な結晶性テトラヒドロ葉酸塩 - Google Patents
安定な結晶性テトラヒドロ葉酸塩Info
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- JPH09169759A JPH09169759A JP8294160A JP29416096A JPH09169759A JP H09169759 A JPH09169759 A JP H09169759A JP 8294160 A JP8294160 A JP 8294160A JP 29416096 A JP29416096 A JP 29416096A JP H09169759 A JPH09169759 A JP H09169759A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 安定な結晶性テトラヒドロ葉酸塩
【解決手段】 本発明は、（６Ｒ，Ｓ)-，（６Ｓ)-及び
（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸の安定な結晶性塩、この塩の
製造方法及びこの塩を含有する薬剤及び製剤を製造する
ための成分としてこれを使用する方法に関する。
（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸の安定な結晶性塩、この塩の
製造方法及びこの塩を含有する薬剤及び製剤を製造する
ための成分としてこれを使用する方法に関する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、結晶性Ｎ- 〔４-
〔〔（２- アミノ -１，４，５，６，７，８- ヘキサヒ
ドロ -４- オキソ-(６Ｓ)-， -（６Ｒ)-及び -（６Ｒ，
Ｓ)-プテリジニル）メチルアミノ〕ベンゾイル〕 -Ｌ-
グルタミン酸塩（以下テトラヒドロ葉酸塩と呼称す
る。）、その使用方法並びにその製造方法に関する。
〔〔（２- アミノ -１，４，５，６，７，８- ヘキサヒ
ドロ -４- オキソ-(６Ｓ)-， -（６Ｒ)-及び -（６Ｒ，
Ｓ)-プテリジニル）メチルアミノ〕ベンゾイル〕 -Ｌ-
グルタミン酸塩（以下テトラヒドロ葉酸塩と呼称す
る。）、その使用方法並びにその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】テトラヒドロ葉酸- 誘導体は２個の不斉
中心を含有する。その際葉酸、すなわちＮ-(プテロイ
ル)-Ｌ- グルタミン酸からこの誘導体を合成することに
基づきグルタミン酸残基中に含有される光学的に活性な
Ｃ- 原子はＬ- 型で存在し、一方常法でプテロイル- 残
基の５，６- 位にある二重結合の水素化することによっ
て生じる光学的に活性なＣ- 原子は６位にラセミ性（６
Ｒ，Ｓ)-型で存在する。したがってテトラヒドロ葉酸の
合成誘導体は、２個のジアステレオマーの１：１混合物
から成る。
中心を含有する。その際葉酸、すなわちＮ-(プテロイ
ル)-Ｌ- グルタミン酸からこの誘導体を合成することに
基づきグルタミン酸残基中に含有される光学的に活性な
Ｃ- 原子はＬ- 型で存在し、一方常法でプテロイル- 残
基の５，６- 位にある二重結合の水素化することによっ
て生じる光学的に活性なＣ- 原子は６位にラセミ性（６
Ｒ，Ｓ)-型で存在する。したがってテトラヒドロ葉酸の
合成誘導体は、２個のジアステレオマーの１：１混合物
から成る。
【０００３】薬剤としてテトラヒドロ葉酸塩を主に５-
ホルミル -５，６，７，８- テトラヒドロ葉酸（ロイコ
ボリン）の又は５- メチル -５，６，７，８- テトラヒ
ドロ葉酸のカルシウム塩として巨大赤芽球性葉酸欠乏-
貧血の治療に、解毒薬として癌治療（“抗葉酸救済”）
に於けるフッ素- 拮抗剤、特にアミノプテリン及びメト
トレキサートの相容性の強化のために、フッ素化された
ピリミジンの治療効果の及び自己免疫疾患、たとえば乾
癬及びリュウマチ性関節炎の治療の強化のために、特定
の駆虫剤、トリメトプリム- スルファメトキサゾールの
相容性の強化のために並びに化学療法に於けるジデアザ
ストラヒドロホラートの毒性の減少のために使用する。
生物体中で個々のテトラヒドロ葉酸- 誘導体を互いに変
化させることができる（ホラートサイクル）。その際テ
トラヒドロ葉酸が中心的な役割を果たす。同様にテトラ
ヒドロ葉酸は多様なテトラヒドロ葉酸- 誘導体の製造用
基本物質として使用される。
ホルミル -５，６，７，８- テトラヒドロ葉酸（ロイコ
ボリン）の又は５- メチル -５，６，７，８- テトラヒ
ドロ葉酸のカルシウム塩として巨大赤芽球性葉酸欠乏-
貧血の治療に、解毒薬として癌治療（“抗葉酸救済”）
に於けるフッ素- 拮抗剤、特にアミノプテリン及びメト
トレキサートの相容性の強化のために、フッ素化された
ピリミジンの治療効果の及び自己免疫疾患、たとえば乾
癬及びリュウマチ性関節炎の治療の強化のために、特定
の駆虫剤、トリメトプリム- スルファメトキサゾールの
相容性の強化のために並びに化学療法に於けるジデアザ
ストラヒドロホラートの毒性の減少のために使用する。
生物体中で個々のテトラヒドロ葉酸- 誘導体を互いに変
化させることができる（ホラートサイクル）。その際テ
トラヒドロ葉酸が中心的な役割を果たす。同様にテトラ
ヒドロ葉酸は多様なテトラヒドロ葉酸- 誘導体の製造用
基本物質として使用される。
【０００４】テトラヒドロ葉酸塩を薬剤として又は多様
なテトラヒドロ葉酸- 誘導体の製造のための基本物質と
して直接使用することは、従来薬学的有効物質として容
認できる純度を有するテトラヒドロ葉酸塩の製造で困難
につきあたり、そしてテトラヒドロ葉酸の著しい不安定
性が障害となる。この際特に高い酸化敏感性が注目され
る〔Ａ．Ｌ．フィッフーフ(Fitzhugh)、Pteridines ４
（４），１８７−１９１（１９９３）参照〕。その際医
薬領域でもっともしばしば適用される、テトラヒドロホ
ラートの非経口投与に於て前提条件として投与される溶
液が少なくともほぼ中性ｐＨ- 値を有しなければならな
いことが分る。したがってテトラヒドロホラートの塩
が、これを使用する場合好ましい使用形態に相当する。
テトラヒドロ葉酸の不安定性を克服するために、種々の
方法、たとえば可能な限り完全な酸素の除去又は酸化防
止剤、たとえばアスコルビン酸の添加が行われる。しか
し完全な酸素除去は医薬適用で極めて多くの費用を用い
てさえもほとんど実現できず、酸化防止剤の添加は薬学
的使用に於てもいつもできるとは限らない。したがって
従来まだ高純度で、優れた安定性を有するテトラヒドロ
葉酸塩の製造に適し、同時にテトラヒドロ葉酸塩の薬学
的使用を可能にする、工業的に実施できる方法を見い出
すことができなかった。
なテトラヒドロ葉酸- 誘導体の製造のための基本物質と
して直接使用することは、従来薬学的有効物質として容
認できる純度を有するテトラヒドロ葉酸塩の製造で困難
につきあたり、そしてテトラヒドロ葉酸の著しい不安定
性が障害となる。この際特に高い酸化敏感性が注目され
る〔Ａ．Ｌ．フィッフーフ(Fitzhugh)、Pteridines ４
（４），１８７−１９１（１９９３）参照〕。その際医
薬領域でもっともしばしば適用される、テトラヒドロホ
ラートの非経口投与に於て前提条件として投与される溶
液が少なくともほぼ中性ｐＨ- 値を有しなければならな
いことが分る。したがってテトラヒドロホラートの塩
が、これを使用する場合好ましい使用形態に相当する。
テトラヒドロ葉酸の不安定性を克服するために、種々の
方法、たとえば可能な限り完全な酸素の除去又は酸化防
止剤、たとえばアスコルビン酸の添加が行われる。しか
し完全な酸素除去は医薬適用で極めて多くの費用を用い
てさえもほとんど実現できず、酸化防止剤の添加は薬学
的使用に於てもいつもできるとは限らない。したがって
従来まだ高純度で、優れた安定性を有するテトラヒドロ
葉酸塩の製造に適し、同時にテトラヒドロ葉酸塩の薬学
的使用を可能にする、工業的に実施できる方法を見い出
すことができなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】今や、驚くべきことに
本発明者は、高い純度で、優れた安定性を有する（６
Ｓ)-，（６Ｒ)-又は（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸塩が
次の様にして得られることを見い出した。すなわち光学
的に純粋な（６Ｓ)-又は光学的に純粋な（６Ｒ)-，濃厚
な（６Ｓ)-又は濃厚な（６Ｒ)-又は（６Ｒ，Ｓ)-テトラ
ヒドロ葉酸の対応する塩を結晶化する。得られた結晶性
（６Ｓ)-，（６Ｒ)-及び（又は）（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒ
ドロ葉酸塩は、良好な形で室温で実質上無制限に安定で
ある。これらは薬剤形を製造するための成分として又は
出発化合物として又は高い純度を有する他のテトラヒド
ロ葉酸- 誘導体の工業的製造のための出発化合物として
適する。
本発明者は、高い純度で、優れた安定性を有する（６
Ｓ)-，（６Ｒ)-又は（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸塩が
次の様にして得られることを見い出した。すなわち光学
的に純粋な（６Ｓ)-又は光学的に純粋な（６Ｒ)-，濃厚
な（６Ｓ)-又は濃厚な（６Ｒ)-又は（６Ｒ，Ｓ)-テトラ
ヒドロ葉酸の対応する塩を結晶化する。得られた結晶性
（６Ｓ)-，（６Ｒ)-及び（又は）（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒ
ドロ葉酸塩は、良好な形で室温で実質上無制限に安定で
ある。これらは薬剤形を製造するための成分として又は
出発化合物として又は高い純度を有する他のテトラヒド
ロ葉酸- 誘導体の工業的製造のための出発化合物として
適する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】したがって本発明の対象
は（６Ｒ，Ｓ)-，（６Ｓ)-及び（６Ｒ)-テトラヒドロ葉
酸の結晶性塩である。結晶化のためにテトラヒドロ葉酸
の塩として、アルカリ土類金属塩、特にマグネシウム-
又はカルシウム塩を使用するのが好ましい。本発明のも
う１つの対象は、（６Ｒ，Ｓ)-，（６Ｓ)-及び（６Ｒ)-
テトラヒドロ葉酸の結晶性塩を製造する方法に於て、テ
トラヒドロ葉酸の対応する塩を結晶化することを特徴と
する、上記方法である。その際テトラヒドロ葉酸の塩の
結晶化は、極性媒体からｐＨ- 値７〜１０で行われるの
が好ましい。
は（６Ｒ，Ｓ)-，（６Ｓ)-及び（６Ｒ)-テトラヒドロ葉
酸の結晶性塩である。結晶化のためにテトラヒドロ葉酸
の塩として、アルカリ土類金属塩、特にマグネシウム-
又はカルシウム塩を使用するのが好ましい。本発明のも
う１つの対象は、（６Ｒ，Ｓ)-，（６Ｓ)-及び（６Ｒ)-
テトラヒドロ葉酸の結晶性塩を製造する方法に於て、テ
トラヒドロ葉酸の対応する塩を結晶化することを特徴と
する、上記方法である。その際テトラヒドロ葉酸の塩の
結晶化は、極性媒体からｐＨ- 値７〜１０で行われるの
が好ましい。
【０００７】極性媒体として、特に水又は水及び水と混
和しうる有機溶剤、たとえば水溶性アルコール、たとえ
ばメタノール、エタノール、ｎ- プロパノール、イソ-
プロパノール、エチレングリコール、低級脂肪族水溶性
カルボン酸、たとえばギ酸、酢酸、乳酸又は水溶性アミ
ド、たとえばホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、１- メチルピロリドン、２- メチ
ルピロリドン、２- ピペリジノンから成る混合物が適す
る。使用される溶剤の種類及び混合割合に関して特別の
制限はない。というのは結晶性テトラヒドロ葉酸塩が一
般に対応する非晶質形に比してより低い溶解度を有する
からである。
和しうる有機溶剤、たとえば水溶性アルコール、たとえ
ばメタノール、エタノール、ｎ- プロパノール、イソ-
プロパノール、エチレングリコール、低級脂肪族水溶性
カルボン酸、たとえばギ酸、酢酸、乳酸又は水溶性アミ
ド、たとえばホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、１- メチルピロリドン、２- メチ
ルピロリドン、２- ピペリジノンから成る混合物が適す
る。使用される溶剤の種類及び混合割合に関して特別の
制限はない。というのは結晶性テトラヒドロ葉酸塩が一
般に対応する非晶質形に比してより低い溶解度を有する
からである。
【０００８】結晶化を高められた温度で、特に５０℃〜
９０℃で又は希釈された溶液から特に１％〜１０％で実
施するのが好ましい。（６Ｓ)-，（６Ｒ)-及び（６Ｒ，
Ｓ)-テトラヒドロ葉酸の結晶化は、自然発生で又は対応
する結晶性テトラヒドロ葉酸塩を結晶種として入れて行
われる。結晶化の出発化合物として非晶質の又は結晶性
の純粋な（６Ｓ)-又は（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸が適す
るが、ラセミ性（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸及び濃厚
な（６Ｓ)-又は（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸及び非晶質の
（６Ｓ)-又は（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸を使用すること
ができる。その際、単離された固体、たとえば（６Ｒ，
Ｓ)-テトラヒドロ葉酸、（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸- 硫
酸及びスルホン酸- 付加塩──これらはヨーロッパ特許
第４９５，２０４号明細書に従って製造される──及び
その場で接触水素化又は水素化ホウ素- 還元によって葉
酸から製造されるテトラヒドロ葉酸が出発化合物として
適する。
９０℃で又は希釈された溶液から特に１％〜１０％で実
施するのが好ましい。（６Ｓ)-，（６Ｒ)-及び（６Ｒ，
Ｓ)-テトラヒドロ葉酸の結晶化は、自然発生で又は対応
する結晶性テトラヒドロ葉酸塩を結晶種として入れて行
われる。結晶化の出発化合物として非晶質の又は結晶性
の純粋な（６Ｓ)-又は（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸が適す
るが、ラセミ性（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸及び濃厚
な（６Ｓ)-又は（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸及び非晶質の
（６Ｓ)-又は（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸を使用すること
ができる。その際、単離された固体、たとえば（６Ｒ，
Ｓ)-テトラヒドロ葉酸、（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸- 硫
酸及びスルホン酸- 付加塩──これらはヨーロッパ特許
第４９５，２０４号明細書に従って製造される──及び
その場で接触水素化又は水素化ホウ素- 還元によって葉
酸から製造されるテトラヒドロ葉酸が出発化合物として
適する。
【０００９】結晶化のための出発化合物として、非晶質
の又は一部結晶性の光学的純粋なテトラヒドロ葉酸また
はその塩の使用によって、本法によって従来決して得ら
れなかった純度（＞９８％）及び従来同様に決して得ら
れなかった安定性の結晶性テトラヒドロ葉酸塩が得られ
る。本発明は、結晶性（６Ｓ)-及び（又は）（６Ｒ，
Ｓ)-テトラヒドロ葉酸塩を薬剤の製造のための成分とし
て又は他のテトラヒドロ葉酸- 誘導体の製造のための成
分として使用することに関する。というのは結晶性（６
Ｓ)-，（６Ｒ)-及び（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸塩が
固形でその優れた安定性に基づき、時間的に実質上制限
されない、一定の極めて良好な品質を所持するからであ
る。同様に、本発明は結晶性（６Ｓ)-，（６Ｒ)-及び
（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸塩を含有する製剤にも関
する。製剤の製造は、公知方法、たとえば凍結乾燥によ
って行われる。２０℃で水中で結晶性テトラヒドロ葉酸
塩の溶解性は、１ｍｇ／ｍｌ以下である。その使用は、
テトラヒドロホラート、たとえば５- ネルミル -５，
６，７，８- テトラヒドロ葉酸の領域から公知物質の使
用と同様に行われる。
の又は一部結晶性の光学的純粋なテトラヒドロ葉酸また
はその塩の使用によって、本法によって従来決して得ら
れなかった純度（＞９８％）及び従来同様に決して得ら
れなかった安定性の結晶性テトラヒドロ葉酸塩が得られ
る。本発明は、結晶性（６Ｓ)-及び（又は）（６Ｒ，
Ｓ)-テトラヒドロ葉酸塩を薬剤の製造のための成分とし
て又は他のテトラヒドロ葉酸- 誘導体の製造のための成
分として使用することに関する。というのは結晶性（６
Ｓ)-，（６Ｒ)-及び（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸塩が
固形でその優れた安定性に基づき、時間的に実質上制限
されない、一定の極めて良好な品質を所持するからであ
る。同様に、本発明は結晶性（６Ｓ)-，（６Ｒ)-及び
（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸塩を含有する製剤にも関
する。製剤の製造は、公知方法、たとえば凍結乾燥によ
って行われる。２０℃で水中で結晶性テトラヒドロ葉酸
塩の溶解性は、１ｍｇ／ｍｌ以下である。その使用は、
テトラヒドロホラート、たとえば５- ネルミル -５，
６，７，８- テトラヒドロ葉酸の領域から公知物質の使
用と同様に行われる。
【００１０】更に、本発明は、（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒド
ロ葉酸マグネシウム塩を２つのジアステレオマー（６
Ｓ)-及び（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸マグネシウム塩に分
別結晶によって分離する方法に関する。この方法は、極
めて簡単かつ生産性が高い。粗ラセミ性（６Ｒ，Ｓ)-テ
トラヒドロ葉酸マグネシウム塩の最初の結晶化ですでに
９５％以上の（６Ｒ)-割合を有する結晶性（６Ｒ)-テト
ラヒドロ葉酸マグネシウム塩が５０％以上の対掌体収率
で得られる。同様な条件下で別の結晶化によってより高
い異性体純度を有する結晶性（６Ｓ)-及び（６Ｒ)-テト
ラヒドロ葉酸マグネシウム塩を得ることができる。
ロ葉酸マグネシウム塩を２つのジアステレオマー（６
Ｓ)-及び（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸マグネシウム塩に分
別結晶によって分離する方法に関する。この方法は、極
めて簡単かつ生産性が高い。粗ラセミ性（６Ｒ，Ｓ)-テ
トラヒドロ葉酸マグネシウム塩の最初の結晶化ですでに
９５％以上の（６Ｒ)-割合を有する結晶性（６Ｒ)-テト
ラヒドロ葉酸マグネシウム塩が５０％以上の対掌体収率
で得られる。同様な条件下で別の結晶化によってより高
い異性体純度を有する結晶性（６Ｓ)-及び（６Ｒ)-テト
ラヒドロ葉酸マグネシウム塩を得ることができる。
【００１１】
負荷期間 (月) 0 1/2 1 2 6 9 (6S)- テトラヒドロ 25℃,60%,N2 100% 98.5% 97.2% 96.8% 97.7% 97.7% 葉酸の結晶性Ca- 塩 4℃, 大気 100% 95.5% 92.4% 89.2% 82.3% 76.0% (6R)- テトラヒドロ 25℃,60%,N2 100% 97.8% 96.1% 98.0% 97.1% 96.8% 葉酸の結晶性Ca- 塩 4℃, 大気 100% 85.9% 79.0% 73.0% 69.3% 69.2% (6R,S)- テトラヒド 25℃,60%,N2 100% 99.3% 98.0% 99.0% 97.8% 98.7% ロ葉酸の結晶性Ca- 塩 4℃; 大気 100% 96.5% 94.2% 89.0% 86.6% 86.2% 結晶性テトラヒドロ葉酸- 塩は、比較的長い負荷期間
後、まだ極めて淡い色である。これに反して非晶質の試
料は速やかに極めて強く着色する。（６Ｒ，Ｓ)-テトラ
ヒドロ葉酸の非晶質カルシウム塩は４℃で大気下で１ケ
月の負荷期間後、（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸の結晶
性カルシウム塩に比して約８％より高い着色濃度を示
す。 〔例２〕（粉末Ｘ線図） 結晶性テトラヒドロ葉酸塩の構造性質（結晶度）を調べ
るために、これらの物質による粉末Ｘ線図（回析スペク
トル）を採用する。
後、まだ極めて淡い色である。これに反して非晶質の試
料は速やかに極めて強く着色する。（６Ｒ，Ｓ)-テトラ
ヒドロ葉酸の非晶質カルシウム塩は４℃で大気下で１ケ
月の負荷期間後、（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸の結晶
性カルシウム塩に比して約８％より高い着色濃度を示
す。 〔例２〕（粉末Ｘ線図） 結晶性テトラヒドロ葉酸塩の構造性質（結晶度）を調べ
るために、これらの物質による粉末Ｘ線図（回析スペク
トル）を採用する。
【００１２】結晶性（６Ｓ)-，（６Ｒ)-及び（６Ｒ，
Ｓ)-テトラヒドロ葉酸塩は鮮明なバンド及び低い基底を
有する十分に分割されたスペクトルを生じる。このスペ
クトルは、高い結晶性部分を有する。 〔例３〕〔ＴＥ１４２３〕 （６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸８．２ｇを、窒素下にチ
オグリセリン１ｇを含有する水１００ｍｌ中に懸濁し、
３０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ３．３に調整し、こ
れに水４ｇ中に塩化カルシウム３．８ｇを含有する溶液
を加える。生じる溶液はｐＨ- 値９．３を示す。室温で
２０時間攪拌後、ｐＨ- 値１０．０を有する、生じる懸
濁液を吸引濾過し、残留物を少量の水で十分に洗滌す
る。
Ｓ)-テトラヒドロ葉酸塩は鮮明なバンド及び低い基底を
有する十分に分割されたスペクトルを生じる。このスペ
クトルは、高い結晶性部分を有する。 〔例３〕〔ＴＥ１４２３〕 （６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸８．２ｇを、窒素下にチ
オグリセリン１ｇを含有する水１００ｍｌ中に懸濁し、
３０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ３．３に調整し、こ
れに水４ｇ中に塩化カルシウム３．８ｇを含有する溶液
を加える。生じる溶液はｐＨ- 値９．３を示す。室温で
２０時間攪拌後、ｐＨ- 値１０．０を有する、生じる懸
濁液を吸引濾過し、残留物を少量の水で十分に洗滌す
る。
【００１３】乾燥後、（６Ｓ)-割合５１．１％及び含有
率９６％面積の（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸の淡い赤
色結晶性カルシウム塩７．７ｇが得られる。得られた生
成物の溶解度は、水１ｍｇ／ｍｌよりも少ない（２５
℃）。 〔例４〕〔ＴＥ１４１８〕 （６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸２８．６ｇを窒素下水１
１４ｍｌ中に懸濁し、３０％水酸化ナトリウム溶液でｐ
Ｈ７．５に調整し、水５００ｍｌ中に塩化カルシウム４
８．５ｇを含有する溶液を加える。生じるゴム状混合物
を９０℃に加熱する。約１時間攪拌後、明るい黄色懸濁
液が得られ、これを熱い状態で吸引濾過し、少量の水で
十分に洗滌する。
率９６％面積の（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸の淡い赤
色結晶性カルシウム塩７．７ｇが得られる。得られた生
成物の溶解度は、水１ｍｇ／ｍｌよりも少ない（２５
℃）。 〔例４〕〔ＴＥ１４１８〕 （６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸２８．６ｇを窒素下水１
１４ｍｌ中に懸濁し、３０％水酸化ナトリウム溶液でｐ
Ｈ７．５に調整し、水５００ｍｌ中に塩化カルシウム４
８．５ｇを含有する溶液を加える。生じるゴム状混合物
を９０℃に加熱する。約１時間攪拌後、明るい黄色懸濁
液が得られ、これを熱い状態で吸引濾過し、少量の水で
十分に洗滌する。
【００１４】乾燥後、（６Ｓ)-割合５０．９％及び含有
率９４％面積を有する（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸の
ベージュ色の結晶性カルシウム塩１７．３ｇが得られ
る。 〔例５〕〔Ａｍ５９３〕 （６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸４．０ｇを、窒素下にチ
オグリセリン０．４ｇを含有する水４０ｍｌ中に懸濁
し、３０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８．５に調整
し、５０℃で酢酸カルシウム２．０ｇを含有する溶液を
加える。生じる溶液から徐々に晶出するベージュ色生成
物を吸引濾過し、水洗する。
率９４％面積を有する（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸の
ベージュ色の結晶性カルシウム塩１７．３ｇが得られ
る。 〔例５〕〔Ａｍ５９３〕 （６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸４．０ｇを、窒素下にチ
オグリセリン０．４ｇを含有する水４０ｍｌ中に懸濁
し、３０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８．５に調整
し、５０℃で酢酸カルシウム２．０ｇを含有する溶液を
加える。生じる溶液から徐々に晶出するベージュ色生成
物を吸引濾過し、水洗する。
【００１５】乾燥後、（６Ｓ)-割合５０．５％及び９
４．６％含有率（塩として、乾燥物質に対して）を有す
る（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸の結晶性カルシウム塩
３．６４ｇが得られる。カルシウム割合は１．１２当量
である。 〔例６〕〔Ａｍ５９２〕 （６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸１２．０ｇを、窒素下にチオ
グリセリン０．６ｇを含有する水６０ｍｌ中に懸濁し、
５０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７．５に調整し、水
２０ｍｌ中に塩化カルシウム２２．５ｇを含有する溶液
を加える。８５℃で２時間攪拌後、晶出した生成物を吸
引濾過し、水洗する。
４．６％含有率（塩として、乾燥物質に対して）を有す
る（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸の結晶性カルシウム塩
３．６４ｇが得られる。カルシウム割合は１．１２当量
である。 〔例６〕〔Ａｍ５９２〕 （６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸１２．０ｇを、窒素下にチオ
グリセリン０．６ｇを含有する水６０ｍｌ中に懸濁し、
５０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７．５に調整し、水
２０ｍｌ中に塩化カルシウム２２．５ｇを含有する溶液
を加える。８５℃で２時間攪拌後、晶出した生成物を吸
引濾過し、水洗する。
【００１６】乾燥後、（６Ｓ)-割合９９．９％及び含有
率９６．８％面積を有する（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸の
結晶性カルシウム塩１２．９ｇが得られる。５０℃及び
ｐＨ- 値６で水中で得られた生成物の溶解度は、０．１
２％である。 〔例７〕〔Ａｍ６０２〕 （６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸１２．０ｇの使用及び例６に
記載されたのと同様な処理によって、（６Ｒ)-割合９
９．０％及び含有率９３％面積を有する（６Ｒ)-テトラ
ヒドロ葉酸の結晶性カルシウム塩１３．８ｇが得られ
る。５０℃及びｐＨ- 値６で水中で得られた生成物の溶
解度は０．０７％である。 〔例８〕〔Ａｍ４８２〕 （６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸４０．０ｇを窒素下水１６０
ｍｌ中に懸濁し、０−５℃で２５％アンモニアでｐＨ
９．８に調整する。生じる溶液に、水３４ｍｌ中の塩化
マグネシウム３４ｇを加える。ｐＨ- 値を７．０に保
ち、エタノール２００ｍｌを添加した後、晶出したベー
ジュ色の生成物を吸引濾過し、エタノール／水で洗滌す
る。
率９６．８％面積を有する（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸の
結晶性カルシウム塩１２．９ｇが得られる。５０℃及び
ｐＨ- 値６で水中で得られた生成物の溶解度は、０．１
２％である。 〔例７〕〔Ａｍ６０２〕 （６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸１２．０ｇの使用及び例６に
記載されたのと同様な処理によって、（６Ｒ)-割合９
９．０％及び含有率９３％面積を有する（６Ｒ)-テトラ
ヒドロ葉酸の結晶性カルシウム塩１３．８ｇが得られ
る。５０℃及びｐＨ- 値６で水中で得られた生成物の溶
解度は０．０７％である。 〔例８〕〔Ａｍ４８２〕 （６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸４０．０ｇを窒素下水１６０
ｍｌ中に懸濁し、０−５℃で２５％アンモニアでｐＨ
９．８に調整する。生じる溶液に、水３４ｍｌ中の塩化
マグネシウム３４ｇを加える。ｐＨ- 値を７．０に保
ち、エタノール２００ｍｌを添加した後、晶出したベー
ジュ色の生成物を吸引濾過し、エタノール／水で洗滌す
る。
【００１７】乾燥後、（６Ｓ)-割合９９．４％及び含有
率９１．７％面積を有する（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸の
結晶性マグネシウム- 塩３７．０ｇが得られる。 〔例９〕〔Ａｍ５８３〕 （６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸４０．０ｇを、窒素下にチオ
グリセリン４ｇを含有する水４００ｍｌ中に懸濁し、水
酸化マグネシウム６．０ｇを加える。２５％アンモニア
によって５０℃でｐＨ- 値を９．０に調整する。２０℃
に冷却後、ゲル状混合物が得られ、これを３５℃に加熱
して希釈な懸濁液に変える。懸濁液を３５℃で吸引濾過
し、水洗する。
率９１．７％面積を有する（６Ｓ)-テトラヒドロ葉酸の
結晶性マグネシウム- 塩３７．０ｇが得られる。 〔例９〕〔Ａｍ５８３〕 （６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸４０．０ｇを、窒素下にチオ
グリセリン４ｇを含有する水４００ｍｌ中に懸濁し、水
酸化マグネシウム６．０ｇを加える。２５％アンモニア
によって５０℃でｐＨ- 値を９．０に調整する。２０℃
に冷却後、ゲル状混合物が得られ、これを３５℃に加熱
して希釈な懸濁液に変える。懸濁液を３５℃で吸引濾過
し、水洗する。
【００１８】乾燥後、（６Ｒ)-割合９９．４％及び含有
率９２．０％面積を有する（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸の
結晶性マグネシウム塩１８．０ｇが得られる。 〔例１０〕〔Ａｍ５９０〕 （６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸２０．０ｇを窒素下チオ
グリセリン２ｇを含有する水２００ｍｌ中に懸濁し、水
酸化マグネシウム２．７ｇを加え、５０℃に加熱する。
酢酸マグネシウム３０ｇの添加後、ｐＨ- 値を２５％ア
ンモニアで７．３に調整し、溶液を２０℃に冷却し、一
晩攪拌する。得られた懸濁液を吸引濾過し、水洗する。
率９２．０％面積を有する（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸の
結晶性マグネシウム塩１８．０ｇが得られる。 〔例１０〕〔Ａｍ５９０〕 （６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸２０．０ｇを窒素下チオ
グリセリン２ｇを含有する水２００ｍｌ中に懸濁し、水
酸化マグネシウム２．７ｇを加え、５０℃に加熱する。
酢酸マグネシウム３０ｇの添加後、ｐＨ- 値を２５％ア
ンモニアで７．３に調整し、溶液を２０℃に冷却し、一
晩攪拌する。得られた懸濁液を吸引濾過し、水洗する。
【００１９】乾燥後、（６Ｒ)-割合９４．８％及び含有
率９７．１％面積を有する（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸の
結晶性マグネシウム塩５．０ｇが得られる。 〔例１１〕〔Ａｍ５０６〕 （６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸２８．０ｇを窒素下チオ
グリセリン１８ｇを含有する水１１０ｍｌ及びメタノー
ル７５ｍｌ中に懸濁し、水酸化マグネシウム９．５ｇを
加え、５０℃で２５％アンモニアでｐＨ- 値９．３に調
整する。溶液を−５℃に冷却した後に生じる微細な懸濁
液を吸引濾過し、冷たいメタノール／水- 混合物で洗滌
する。
率９７．１％面積を有する（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸の
結晶性マグネシウム塩５．０ｇが得られる。 〔例１１〕〔Ａｍ５０６〕 （６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸２８．０ｇを窒素下チオ
グリセリン１８ｇを含有する水１１０ｍｌ及びメタノー
ル７５ｍｌ中に懸濁し、水酸化マグネシウム９．５ｇを
加え、５０℃で２５％アンモニアでｐＨ- 値９．３に調
整する。溶液を−５℃に冷却した後に生じる微細な懸濁
液を吸引濾過し、冷たいメタノール／水- 混合物で洗滌
する。
【００２０】乾燥後、（６Ｒ)-割合４９．５％及び含有
率９５．９％面積を有する（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉
酸の結晶性マグネシウム塩１０．５ｇが得られる。 〔例１２〕〔Ａｍ４９７〕 （６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸４．０ｇを窒素下水１６
ｍｌ中に懸濁し、水３．２ｍｌ中に塩化マグネシウム
３．２ｇを含有する溶液を加える。生じる澄明溶液をエ
タノール２００ｍｌ中に加える。得られた淡黄色懸濁液
を２時間攪拌後５℃で吸引濾過し、冷たいエタノール／
水- 混合物で洗滌する。
率９５．９％面積を有する（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉
酸の結晶性マグネシウム塩１０．５ｇが得られる。 〔例１２〕〔Ａｍ４９７〕 （６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉酸４．０ｇを窒素下水１６
ｍｌ中に懸濁し、水３．２ｍｌ中に塩化マグネシウム
３．２ｇを含有する溶液を加える。生じる澄明溶液をエ
タノール２００ｍｌ中に加える。得られた淡黄色懸濁液
を２時間攪拌後５℃で吸引濾過し、冷たいエタノール／
水- 混合物で洗滌する。
【００２１】乾燥後、（６Ｓ)-割合４９．３％及び含有
率９０．３％面積を有する（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉
酸の結晶性マグネシウム塩４．５ｇが得られる。
率９０．３％面積を有する（６Ｒ，Ｓ)-テトラヒドロ葉
酸の結晶性マグネシウム塩４．５ｇが得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ルードルフ・モーゼル スイス国、8200シャッフハウゼン、ラーン ハルデ、11 (72)発明者 トマース・アムマン スイス国、8460マルトハーレン、ゼーベス トラーセ、315
Claims (8)
- 【請求項１】 （６Ｒ，Ｓ)-，（６Ｓ)-及び（６Ｒ)-テ
トラヒドロ葉酸の結晶性カルシウム塩。 - 【請求項２】 （６Ｒ，Ｓ)-，（６Ｓ)-及び（６Ｒ)-テ
トラヒドロ葉酸の結晶性マグネシウム塩。 - 【請求項３】 （６Ｒ，Ｓ)-，（６Ｓ)-又は（６Ｒ)-テ
トラヒドロ葉酸を極性媒体中で７〜１０のｐＨ- 値で結
晶化することを特徴とする、（６Ｒ，Ｓ)-，（６Ｓ)-及
び（又は）（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸の結晶性カルシウ
ム又はマグネシウム塩の製造方法。 - 【請求項４】 結晶化を、高められた温度及び（又は）
希釈された溶液から実施する、請求項３記載の方法。 - 【請求項５】 結晶化を水中で又は水及び水と混和しう
る有機溶剤の混合物中で実施する、請求項４記載の方
法。 - 【請求項６】 水と混和しうる有機溶剤として酢酸又は
低級有機アルコールを使用する、請求項５記載の方法。 - 【請求項７】 薬剤の製造のための成分として（６Ｒ，
Ｓ)-，（６Ｓ)-又は（６Ｒ)-テトラヒドロ葉酸の結晶性
カルシウム- 又はマグネシウム塩を使用する方法。 - 【請求項８】 （６Ｒ，Ｓ)-，（６Ｓ)-又は（６Ｒ)-テ
トラヒドロ葉酸の結晶性カルシウム- 又はマグネシウム
塩を含有する製剤。
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH693255A5 (de) * | 1997-06-13 | 2003-05-15 | Eprova Ag | Verwendung von Tetrahydrofolaten in der natürlichenstereoisomeren Form zur Herstellung einer pharmazeutischenZubereitung geeignet zur Beeinflussung des Homocystein-Spiegels. |
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|---|---|---|---|---|
| US5124452A (en) * | 1978-07-10 | 1992-06-23 | Bioresearch S.P.A. | Process for producing d,1-5-methyltetrahydrofolic acid and its salts |
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| CH686672A5 (de) * | 1992-12-01 | 1996-05-31 | Cerbios Pharma Sa | Verfahren zur Herstellung von (6S)-5,6,7,8-Tetrahydrofolsaeure. |
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| JP2013047279A (ja) * | 1999-04-15 | 2013-03-07 | Merck Eprova Ag | 安定な結晶性５−メチルテトラヒドロ葉酸塩 |
| JP2013047280A (ja) * | 1999-04-15 | 2013-03-07 | Merck Eprova Ag | 安定な結晶性５−メチルテトラヒドロ葉酸塩 |
| JP2011512366A (ja) * | 2008-02-20 | 2011-04-21 | グノーシス・エツセ・ピー・アー | 葉酸塩、これらの組成物および使用 |
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